Aterosclerosis

TM  Herbert  Herlitz  Cifuentes  

Aterosclerosis/Arteriosclerosis  
“Desarrollo  de  una  placa  ateromatosa  en  el  reves<miento  interno  de  las  arterias”  

Enfermedad  crónica  de  la  pared  arterial,  principal  causa  de  muerte  y  perdida  de  años  
produc<vos  a  nivel  mundial  
Aterosclerosis  y  enfermedades  cardiovasculares  (ECV)  
“Grupo  heterogéneo  de  enfermedades  que  afectan  al    
sistema  circulatorio  y  corazón”  

Principales  Enfermedades  
Cardiovasculares:  
•  CardiopaQa  coronaria  
•  Enfermedades  
cerebrovasculares  
•  ArteriopaQas  periféricas  
•  Trombosis  venosas  
profundas  y  embolias  
pulmonares  

Cuando  la  demanda  de  flujo  sanguíneo  al  miocardio  

es  insuficiente,  se  produce  la  ISQUEMIA  
Riesgo  cardiovascular  global  

La  Organización  Mundial  de  la  Salud  dice  que  al  menos  un  tercio  de  todas  las  
enfermedades  presentes  en  los  países  desarrollados  pueden  atribuirse  a  5  factores  
de  riesgos  modificables:  
 
1.  CONSUMO  DE  TABACO  
2.  PRESION  ARTERIAL  
3.  NIVEL  DE  COLESTEROL  
4.  OBESIDAD  
5.  ABUSO  DE  ALCOHOL  
 
La  elección  de  cambio  de  estos  factores  es  decisión  consiente  de  los  pacientes,  y  
estas  decisiones  <enen  un  gran  impacto  en  su  salud,  en  la  efec<vidad  de  los  
tratamientos  y  en  el  uso  de  los  recursos  en  salud  pública.  
Evolución  de  las  enfermedades  cardiovasculares  

Factores  de  riesgo  

Disfunción  endotelial  
Aterosclerosis  
Enfermedad  Cardiovascular  
Isquemia  miocardica  
Trombosis  coronaria  
Infarto  al  miocardio  
Arritmias  y  pérdida  funcional  

Remodelamiento  músculo  
Dilatación  ventricular  
Falla  cardiaca  conges7va  
 
Estados  finales  
Desarrollo  de  aterosclerosis  
Estructura  normal  de  una  arteria  

Los  vasos  afectados  son  de  calibre  medio  o  grande:    

arco  aór<co,  ramificación  de  las  iliacas,  caró<das,  coronarias,  cerebrales,  etc.  
Endotelio  
Función  normal  
Membrana  basal  

Células  endoteliales  

Inflamación   Angiogénesis  

Permeabilidad     Hemostasia  
Resistencia  
periférica  

Estado  vasodilatador,  an<-­‐inflamatorio  y  an<-­‐trombó<co  

Efectos  an<aterogénicos  del  oxido  nítrico  

Óxido    
nítrico  

Arginina   Citrulina  
NAD(P)H  oxydase,  eNOS  
Disfunción  endotelial  
Membrana  basal  

Células  endoteliales  

↑ Inflamación   ↓ Angiogénesis  

↑ Permeabilidad     Δ Hemostasia  
↑ Resistencia  
periférica  

Estado  vasoconstrictor,  pro-­‐inflamatorio  y  pro-­‐trombo<co  

Secuencia  de  eventos  y  <pos  de  lesión  en  Aterosclerosis  

Proceso  

Tipo  I  
Cuando  existe  alteración  de  la  función  endotelial,  por  estrés  turbulento  o  
hipercolesterolemia  

Tipo  II  
Cuando  se  produce  denudación  endotelial  y  daño  en  la  in<ma,  agregación  
plaquetaria,  rompimiento  de  la  lesión  ateroscleró<ca  

Tipo  III  
Daño  en  la  media,  rompimiento  de  la  lesión  lipídica  con  formación  de  trombos  de  
gran  tamaño  que  pueden  ser  oclusivos  (infarto)  o  no  oclusivos  (angina  inestable)  
Ingreso  de  LDL  al  subendotelio  

LUZ  DEL  VASO  

LDL  

ENDOTELIO  

LDLmm   Ac<vación  endotelial  e  

inflamación  

Atrapamiento  de  algunas   Oxidación  de  LDL  por  ROS  y  

moléculas  de  LDL  en  la  matriz   formación  de  LDL  mínimamente  
extracelular   modificada  
Oxidación  de  LDL  

Factores  que  dependen  de  la   Factores  que  dependen  del  

lipoproteína:   medio:  
•  Contenido  en  ácidos  grasos    
poliinsaturados   •  Radicales  libres  
•  An<-­‐ox  liposolubles  (Vit  E,  b-­‐ •  Metales:  Cu2+,  Fe2+,    Se2+  
carotenos)   •  An<-­‐ox  plasmá<cos,  Vit  C,  SOD  
•  Grado  de  glicosilación   •  Producción  de  NO  
•  Modificaciones  en  su   •  Ac<vidad  an<  oxidante  de  HDL  
estructura    
•  LDL  pequeña  y  densa    
•  Can<dad  de  TG    
Efectos  proaterogénicos  de  LDLox:    
Disminuye  biodisponibilidad  de  NO  

Expresa  ligando  para  

receptores  de  macrófagos  

Acción  citotóxica  sobre  el  

endotelio  
Evidencia  de  LDLox    

Hallazgo  de  LDLox  y  lipoperóxidos  en  áreas  de  la  placa  ateromatosa  
Curr  Atheroscler  Rep.  2012;  (14):  150-­‐159  

Correlación  entre  altos  niveles  de  LDLox  y  Qtulos  de  an<cuerpos  an<-­‐LDLox  con  
enfermedad  de  arteria  coronaria  estable  
Clin  Chim  Acta.  2009;  406  (1-­‐2):  113-­‐118  

Incremento  en  la  suscep<bilidad  de  la  LDL  a  la  oxidación  en  pacientes  CAD  normo  y  
deslipidémicos  
Circula<on  1999;  (100):  1050-­‐1055  

Terapia  an<oxidante  en  conejos  hiperlipémico,  limito  la  oxidación  de  LDL  e  impidió  la  
formación  de  células  espumosas  
Proc  Natl  Acad  Sci  USA  1987;  84(16):  5928-­‐31  
Ac<vación  endotelial  e  Inflamación  

Fig. 1 Lectin-type oxidized LDL receptor (LOX-1) receptors present CD36, scavenger re
on the endothelium mediate uptake of oxidized low-density lipoprotein phages mediate ox-
(ox-LDL), which further upregulates the expression of LOX-1 recep- inflammatory cytok
tors and adhesion molecules. Circulating monocytes roll along the cause smooth musc
endothelial cells and move through inter-endothelial space into the plaque rupture and
subendothelial space and become transformed into tissue macrophages.
 insight review articles
Macrófagos  residentes  y  formación  de  células  espumosas  
s in
tizes

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sists

en
atory

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oma,

ole.

apedeses between intact endothelial cells to penetrate into the tunica intima, or innermost layer of the arterial wall. This directed migration requires a
Los  monocitos  se  convierten  en  macrófagos  residentes,  captan  LDL  vía  receptores  
chemokines seem to participate in this process, particularly interaction of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) with its receptor CCR2.
aQpicos,  una  vez  cebados  se  convierten  en  células  espumosas  
nocyte acquires characteristics of the tissue macrophage. In the atheroma in particular, the macrophage expresses scavenger receptors that bind
Las  cbyélulas  
odified for example oxidationeorspumosas  
glycation. Theseintentan   llegar  
processes give rise todthe
e  arterial
nuevo   a  cell,
foam la  caorriente  
hallmark of thesanguínea  
arterial lesion,yso  snamed
e  abren  
because of
microscope, which is the resultcamino   con  ofslipid
of accumulation ubstancias  
droplets withinhthe
istolí<cas,  
cytoplasm. Withinque  the
denudan   el  the
arterial intima, endotelio  
macrophage serves many
Proteólisis  y  apoptosis  

Los  macrófagos  mueren  y  su  contenido  lipídico  queda  en  el  espesor  de  la  pared.      
Hay  intensa  reacción  inflamatoria,  acumulación  de  debris  celulares  y  migración  de  
células  musculares  lisas  
Núcleo  lipídico  y  progreso  de  la  placa  
El  endotelio  denudado  agrega  a  las  plaquetas  y  permite  entrada  de  más  
monocitos  

Placas  vulnerables   Placas  estables  

Placas  vulnerables  
Placas  propensas  a  la  ruptura  
Placas  estables  lesiones  avanzadas  

Calcificación  de  las  placas;  se  forma  un  centro  necrobió<co  con  abundantes  células  
inflamatorias.    
Las  placas  crecen  lentamente:  de  placas  jóvenes  ricas  en  lípidos  se  transforman  en  
lesiones  viejas,  con  escaso  lípido  pero  abundantes  fibras  cicatrízales  
n June 28, 2005
Consecuencias  clínicas  

Placa  estable/ Isquemia  

Estenosis   •  Angina  de  pecho  
•  Pocas   •  Test  de  esfuerzo  
•  Fibro<cas  y  capa  gruesa   posi<vo  
•  Menor  compensación   •  Defectos  en  
por  ampliación   perfusión  

Placa  vulnerable/No   Infarto:  

estenosis   •  Cardiovascular  
•  Muchas   •  Cerebrovascular  
•  Rica  en  lípidos  
•  Capa  delgada  
•  Ampliación  compensatoria  
hema of diversity of lesions in human coronary atherosclerosis. This schematic depicts 2 morpholo
En  el  desarrollo  de  la  aterosclerosis  <enen  un  papel  significa<vo  las  
lipoproteínas  LDL  y  HDL  
Colesterol  LDL  principal  factor  de  riesgo  en  ECV  
Colesterol  LDL  y  HDL  en  el  riesgo  CV  
Rol  protector  del  colesterol  HDL  

•  Transporte  reverso  de  colesterol  desde  los  tejidos  al  hígado,  para  su  
excreción  a  través  de  la  bilis  

•  Protección  frente  a  daño  oxida7vo  de  las  LDL:  

•  Inac<vación  de  lípidos  peroxidados  
•  Transferencia  de  colesterol  oxidado  a  las  HDL  

•  Rol  protector  vascular  directo  por  mecanismos  independientes  del  

transporte  de  colesterol  y  lípidos  oxidados  
Blanco  terapéu<co  para    
disminuir  los  niveles  de  colesterol  LDL  

Esta<nas  
Efectos  pleiotropicos  de  las  esta<nas  

monocyte
blood flow
statins
collagen
CCR2 ?
FasL-Fas

MCP-1 MMPs, TF
MCP-1

differentiation

apoptosis
Manejo  integral  de  las  ECV  por  el  uso  de  esta<nas    
 Mediadores  
proinflamatorios  
que  promueven  el  
avance  de  la  
enfermedad  
ateroscleró7ca  
 
Arterias  
Tejido  Adiposo  
Hígado  
Biomarcadores  de  riesgo  cardiovascular  

PCR  us  
 Fosfolipasa  A2  asociada  a  lipoproteínas  

Potencial  biomarcador  de  enfermedades  cardiovasculares  

Explorado  en  la  patogénesis  de  placas  vulnerables  

e A2 (Lp-PLA2) in the breakdown of oxidized phospholipids. Reprinted, with perm

" oxidized low-density lipoprotein.
Determinación   por  ELISA  de  Lp-­‐PLA2  masa,  en  muestras  de  plasma,  
muestran  una  alta  correlación  con  la  ac<vidad  de  la  enzima  
SE A2 shows a high correlation with Lp-PLA2 activity
Lipoproteína  (a)  

Lipoproteína  de  baja  densidad  (1.055-­‐1.085  g/ml)  que  posee  una  Apo  A  unida  a  Apo  B  
por  puentes  disulfuros  

Se  compone  de  27%  proteínas,  65%  lípidos,  8%  carbohidratos  

Altamente  aterogénica,  por  su  suscep<bilidad  a  la  oxidación  

Apo  (a)  <ene  homología  estructural  con  el  plasminógeno,  otorgándole  un  rol  
trombogénico  
Sinergismo  entre  factores  de  riesgo  aumenta  el  riesgo  
rela<vo  de  eventos  CV