Anda di halaman 1dari 23

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Pengertian Kanker


Menurut WHO, kanker adalah istilah umum untuk satu kelompok
besar penyakit yang dapat mempengaruhi setiap bagian dari tubuh. Istilah
lain yang digunakan adalah tumor ganas dan neoplasma. Salah satu fitur
mendefinisikan kanker adalah pertumbuhan sel-sel baru secara abnormal
yang tumbuh melampaui batas normal, dan yang kemudian dapat
menyerang bagian sebelah tubuh dan menyebar ke organ lain. Proses
ini disebut metastasis. Metastasis merupakan penyebab utama kematian
akibat kanker (WHO, 2009).
Menurut National Cancer Institute (2009), kanker adalah suatu
istilah untuk penyakit di mana sel-sel membelah secara abnormal tanpa
kontrol dan dapat menyerang jaringan di sekitarnya.
Kanker adalah istilah umum yang dipakai untuk menunjukkan
neoplasma ganas, dan ada banyak tumor atau neoplasma lain yang tidak
bersifat kanker (Price et al., 2006).
Neoplasma secara harfiah berarti “pertumbuhan baru”. Suatu
neoplasma, sesuai definisi Wills, adalah “massa abnormal jaringan yang
pertumbuhannya berlebihan dan tidak terkoordinasikan dengan
pertumbuhan jaringan normal serta terus demikian walaupun rangsangan
yang memicu perubahan tersebut telah berhenti” (Kumar et al., 2007).

2.2 Kanker Payudara

Kanker payudara adalah tumor ganas yang berasal dari kelenjar


payudara. Termasuk saluran kelenjar air susu dan jaringan penunjangnya
yang tumbuh infiltratif, destruktif, serta dapat bermetastase (Suryana,
2008).
Jaringan payudara terentang dari sekitar iga kedua sampai keenam.
Perluasan kauda ( ekor ) jaringan ke dalam aksila dapat menyebabkan rasa
tidak nyaman pada masa lemak dan nifas dini saat jaringan tersebut
membengkak. Konstituen utama payudara adalah sel kelenjar disertai
duktus terkait serta jaringan lemak dan jaringan ikat dalam jumlah
bervariasi. Payudara dibagi menjadi bagian atau lobus oleh septum
fibrosa,yang berjalan dari belakang putting payudara kearah otot
pektoralis. Septum ini penting untuk melokalisasi infeksi, yang sering
terlihat sebagai meradang di permukaan payudara (Dunstall, 2007).
Secara anatomi fisologi payudara terdiri dari alveolusi, duktus
laktiferus, sinus laktiferus, ampulla, pori pailla, dan tepi alveolan.
Pengaliran limfa dari payudara kurang lebih 75% ke aksila. Sebagian lagi
ke kelenjar parasternal terutama dari bagian yang sentral dan medial dan
ada pula pengaliran yang ke kelenjar interpektoralis.setiap payudara
terdiri dari 15-20 lobulus dari jaringan kelenjar. Jumlah lobulus tidak
berhubungan dengan ukuran payudara. Setiap lobulus terbuat dari ribuan
kelenjar kecil yang disebut alveoli. Kelenjar ini bersama-sama
membentuk sejumlah gumpalan,mirip buah anggur yang merambat.
Alveoli (alveoli dan acinus singular) menghasilkan susu dan subtansi
lainnya selama menyusui . Setiap bola memberikan makanan ke dalam
pembuluh darah tunggal lactiferous yang mengalirkannya keluar melalui
putting susu. Sebagai hasilnya terdapat 15-20 saluran putting susu,
mengakibatkan banyak lubang pada putting susu. Di belakang putting
susu pembuluh lactiferous agak membesar sampai membentuk
penyimpangan kecil yang di sebut lubang-lubang lactiferous (lactiferous
sinuses). Lemak dan jaringan penghubung mengelingi bola-bola jaringan
kelenjar (Dunstall, 2007).
Gambar 1 lobulus dan duktus Payudara (Zuiedema, 1999)

Keterangan:

A. Duktus pembesaran

B. Lobulus A. sel-sel normal

C. Bagian duktus yang di latasi untuk menahan susu B. membrane sel

D. putting susu C. lumen

E. Jaringan lemak

F. Otot pektoralis mayor

G. Dinding dada

Sejumlah jaringan lemak tergantung pada banyaknya faktor


termasuk usia,persentase lemak tubuh, dan keturunan. Sendi tulang
cooper menghubungkan dinding dada pada kulit payudara dan
memberikan bentuk payudara dan keelatisannya (Long, 2000).

Gambar 2 payudara ( Zuidema, 1999)

Etiologi kanker payudara tidak diketahui dengan pasti. Namun


beberapa faktor resiko pada pasien diduga berhubungan dengan kejadian
kanker payudara (Erik ,2005) yaitu :
1. Tinggi melebihi 170 cm
Wanita yang tingginya 170 cm mempunyai resiko terkena kanker
payudara karena pertumbuhan lebih cepat saat usia anak dan remaja
membuat adanya perubahan struktur genetik (DNA) pada sel tubuh yang
diantaranya berubah ke arah sel ganas.
2. Usia
Usia dibawah 20 tahun jarang dijumpai kanker payudara, angka
kejadiannya meningkat sejalan dengan bertambahnya usia
3. Wanita yang belum mempunyai anak
Wanita yang belum mempunyai anak lebih lama terpapar dengan
hormon estrogen relatif lebih lama dibandingkan wanita yang sudah
punya anak.
4. Ibu yang menyusui
Ibu yang menyusui dapat mengurangi bahaya terkena kanker payudara
karena semakin lama ibu menyusui anaknya semakin kecil terkena
kanker payudara,saat menyusui terdapat perubahan hormonal salah
satunya yaitu penurunan esterogen.
5. Kelamin
Kelamin laki-laki hanya 1 % angka kejadian kanker payudara.
6. Faktor genetik
Faktor genetik kemungkinan untuk menderita kanker payudara 2 – 3 x
lebih besar pada wanita yang ibunya atau saudara kandungnya menderita
kanker payudara. Dan secara umum juga riwayat keluarga sangat
berperan dalam terjadinya kanker payudara.

Proses terjadinya kanker payudara dan masing-masing etiologi


antara lain obesitas, radiasi, hiperplasia, optik, riwayat keluarga dengan
mengkonsumsi zat-zat karsinogen sehingga merangsang pertumbuhan epitel
payudara dan dapat menyebabkan kanker payudara . Kanker payudara
berasal dari jaringan epithelial, dan paling sering terjadi pada sistem duktal.
Mula-mula terjadi hiperplasia sel-sel dengan perkembangan sel-sel atipik.
Sel-sel ini akan berlanjut menjadi karsinoma in situ dan menginvasi stroma.
Kanker membutuhkan waktu 7 tahun untuk bertumbuh dari sebuah sel
tunggal sampai menjadi massa yang cukup besar untuk dapat diraba ( kira-
kira berdiameter 1 cm ). Pada ukuran itu, kira- kira seperempat dari kanker
payudara telah bermetastase. Kebanyakan dari kanker ditemukan jika sudah
teraba, biasanya oleh wanita itu sendiri. Gejala kedua yang paling sering
terjadi adalah cairan yang keluar dari muara duktus satu payudara, dan
mungkin berdarah. Jika penyakit telah berkembang lanjut, dapat pecahnya
benjolan-benjolan pada kulit ulserasi (Price, 2006).
Karsinoma inflamasi, adalah tumor yang tumbuh dengan cepat
terjadi kira- kira 1-2% wanita dengan kanker payudara gejala-gejalanya
mirip dengan infeksi payudara akut. Kulit menjadi merah, panas,
edematoda, dan nyeri. Karsinoma ini menginfasi kulit dan jaringan limfe.
Tempat yang paling sering untuk metastase jauh adalah paru, pleura, dan
tulang ( Price, 2006 ).
Karsinoma payudara bermetastase dengan penyebaran langsung
kejaringan sekitarnya, dan juga melalui saluran limfe dan aliran darah.
Bedah dapat mendatangkan stress karena terdapat ancaman terhadap tubuh,
integritas dan terhadap jiwa seseorang. Rasa nyeri sering menyertai upaya
tersebut pengalaman operatif di bagi dalam tiga tahap yaitu preoperatif,
intra operatif dan pos operatif. Operasi ini merupakan stressor kepada tubuh
dan memicu respon neuron endokrine respon terdiri dari system saraf
simpati yang bertugas melindungi tubuh dari ancaman cidera. Bila stress
terhadap sistem cukup gawat atau kehilangan banyak darah, maka
mekanisme kompensasi dari tubuh terlalu banyak beban dan syock akan
terjadi. Anestesi tertentu yang di pakai dapat menimbulkan terjadinya
syock. Respon metabolisme juga terjadi. Karbohidrat dan lemak di
metabolism untuk memproduksi energi. Protein tubuh pecah untuk
menyajikan suplai asam amino yang di pakai untuk membangun jaringan
baru. Intake protein yang di perlukan guna mengisi kebutuhan protein untuk
keperluan penyembuhan dan mengisi kebutuhan untuk fungsi yang optimal.
Kanker payudara tersebut menimbulkan metastase dapat ke organ yang
deket maupun yang jauh antara lain limfogen yang menjalar ke kelenjar
limfe aksilasis dan terjadi benjolan, dari sel epidermis penting menjadi
invasi timbul krusta pada organ pulmo mengakibatkan ekspansi paru tidak
optimal (Mansjoer, 2000).
Adapun stadium dan klasifikasi kanker payudara adalah sebagai
berikut :
1. Stadium I (stadium dini)
Besarnya tumor tidak lebih dari 2 - 2,25 cm, dan tidak terdapat
penyebaran (metastase) pada kelenjar getah bening ketiak. Pada stadium
I ini, kemungkinan penyembuhan secara sempurna adalah 70 %. Untuk
memeriksa ada atau tidak metastase ke bagian tubuh yang lain, harus
diperiksa di laboratorium.
2. Stadium II
Tumor sudah lebih besar dari 2,25 cm dan sudah terjadi metastase pada
kelenjar getah bening di ketiak. Pada stadium ini, kemungkinan untuk
sembuh hanya 30 - 40 % tergantung dari luasnya penyebaran sel kanker.
Pada stadium I dan II biasanya dilakukan operasi untuk mengangkat sel-
sel kanker yang ada pada seluruh bagian penyebaran, dan setelah
operasi dilakukan penyinaran untuk memastikan tidak ada lagi sel-sel
kanker yang tertinggal.
3. Stadium III
Tumor sudah cukup besar, sel kanker telah menyebar ke seluruh tubuh,
dan kemungkinan untuk sembuh tinggal sedikit. Pengobatan payudara
sudah tidak ada artinya lagi. Biasanya pengobatan hanya dilakukan
penyinaran dan kemoterapi (pemberian obat yang dapat membunuh sel
kanker). Kadang-kadang juga dilakukan operasi untuk mengangkat
bagian payudara yang sudah parah. Usaha ini hanya untuk menghambat
proses perkembangan sel kanker dalam tubuh serta untuk meringankan
penderitaan penderita semaksimal mungkin (Smeltzer & Bare, 2002).

Karsinogenesis

Dalam kondisi normal, pembelahan, poliferasi, dan diferensiasi sel


dikontrol secara ketat (Price et al., 2006). Kerusakan genetik nonletal
merupakan hal sentral dalam karsinogenesis. Kerusakan atau mutasi genetik
semacam ini mungkin didapat akibat pengaruh lingkungan, seperti zat
kimia, radiasi, atau virus, atau diwariskan dalam sel germinativum (Kumar
et al., 2007; Price et al., 2006).
Telah diidentifikasi empat golongan gen yang memainkan peranan
penting dalam mengatur sinyal mekanisme faktor pertumbuhan dan siklus
sel itu sendiri, termasuk protoonkogen yang mendorong pertumbuhan,
gen penekan kanker ( tumor suppressor gene) yang menghambat
pertumbuhan ( antionkogen), gen yang mengatur kematian sel terencana
(programmed cell death), atau apoptosis dan gen yang mengatur perbaikan
DNA yang rusak (Kumar et al., 2007; Price et al., 2006).
Karsinogenesis adalah suatu proses banyak tahap, baik pada tingkat
fenotipe maupun genotype. Suatu neoplasma ganas memiliki beberapa sifat
fenotipik, misalnya pertumbuhan berlebihan, sifat invasi lokal, dan
kemampuan metastasis jauh. Sifat ini diperoleh secara bertahap, suatu
fenomena yang disebut tumor progression. Pada tingkat molekular, progresi
ini terjadi akibat akumulasi kelainan genetik yang pada sebagian kasus
dipermudah oleh adanya gangguan pada perbaikan DNA. Perubahan
genetik yang mempermudah tumor progression melibatkan tidak saja gen
yang mengendalikan angiogenesis, invasi, dan metastasis. Sel kanker juga
harus melewatkan proses penuaan normal yang membatasi pembelahan sel
(Kumar et al., 2007).
Dalam kondisi fisiologis normal, mekanisme sinyal sel yang
memulai proliferasi sel dapat dibagi menjadi langkah- langkah sebagai
berikut: (1) faktor pertumbuhan, terikat pada reseptor khusus pada
permukaan sel; (2) reseptor faktor pertumbuhan diaktifkan yang sebaliknya
mengaktifkan beberapa protein transduser; (3) sinyal ditransmisikan
melewati sitosol melalui second messenger menuju inti sel; (4) faktor
transkripsi inti yang memulai pengaktifan transkripsi asam
deoksiribonukleat (DNA) (Price et al., 2006)..
Ketika keadaan menguntungkan untuk pertumbuhan sel, sel terus
melalui fase replikasi sel, Siklus sel tersebut dibagi menjadi empat fase: G1
(gap 1), S (sintesis), G2 (gap 2), dan M (mitosis). Sel tidak aktif yang
terdapat dalam keadaan tidak membelah disebut G0 (Price et al., 2006).
Banyak yang telah diketahui tentang gen RB karena merupakan gen
penekan tumor yang pertama kali ditemukan. Produk gen RB adalah suatu
protein pengikat-DNA yang diekspresikan pada semua sel yang diteliti;
protein tersebut berada dalam bentuk terhipofosforilasi aktif dan
terhiperfosforilasi tidak aktif. Pada keadaan aktif, RB berfungsi sebagai rem
untuk menghambat melajunya sel dari fase G1 ke S pada siklus sel. Apabila
sel dirangsang oleh faktor pertumbuhan, protein RB diinaktifkan melalui
fosforilasi, rem dilepas, dan sel melewati tahap G1 ke S. saat masuk fase S,
sel bertekad (committed) untuk membelah tanpa memerlukan stimulasi
faktor pertumbuhan tambahan. Selama fase M berikutnya, gugus fosfat
dikeluarkan dari RB oleh fosfat selular sehingga kembali dihasilkan bentuk
RB terdefosforilasi (Price et al., 2006)..
Dasar molekul efek perngereman ini telah diungkapkan secara rinci
dan elegan. Sel tenang (quiescent, pada G0 atau G1) mengandung RB
bentuk terhipofosforilasi yang inaktif. Pada status ini, RB mencegah
replikasi sel dengan mengikat, dan mungkin menyebabkan sekuestrasi,
family E2F dari faktor transkripsi. Apabila sel yang tenang ini dirangsang
oleh faktor pertumbuhan, konsentrasi siklin D dan E meningkat, dan
aktivasi siklin D/CDK4, siklin D/CDK6, dan siklin E/CDK2 yang terjadi
menyebabkan fosforilasi RB. RB bentuk terhiperfosforilasi membebaskan
faktor transkripsi E2F dan mengaktifkan transkripsi beberapa gen sasaran.
Apabila tidak terdapat protein RB, atau apabila kemampuannya untuk
menyingkirkan faktor transkripsi terganggu akibat mutasi, rem molecular
terhadap siklus sel akan lepas, dan sel berpindah secara bersemangat ke
dalam fase S (Price et al., 2006).
Gambar 2.1 Skema Sederhana Dasar Molekular Kanker.
(Kumar et al., 2007).

Gen penekan tumor TP53 (dulu P53) adalah salah satu gen yang paling
sering mengalami mutasi pada kanker manusia. Gen ini memiliki banyak
fungsi dan tidak dapat di klasifikasikan dengan mudah ke dalam kelompok
fungsional tertentu yang serupa dengan gen lain. TP53 dapat menimbulkan
efek anti proliferasi, tetapi yang tidak kalah penting, gen ini juga
mengendalikan apoptosis. secara mendasar, TP53 dapat dipandang sebagai
suatu monitor sentral untuk stress, mengarahkan sel untuk memberikan
tanggapan yang sesuai, baik berupa penghentian siklus sel maupun apoptosis.
Berbagai stress dapat memicu jalur respons TP53, termasuk anoksia, ekspresi
onkogen yang tidak sesuai, dan kerusakan pada integritas DNA. Dengan
mengendalikan respons kerusakan DNA, TP53 berperan penting dalam
mempertahankan integritas genom. TP53 normal di dalam sel yang tidak
mengalami stress memiliki waktu paruh yang pendek (20 menit). Waktu paruh
yang pendek ini disebabkan oleh ikatan dengan MDM2, suatu protein yang
mencari TP53 untuk menghancurkannya. TP53 mengalami modifikasi
pascatranskripsi yang membebaskannya dari MDM2 dan meningkatkan waktu-
paruhnya. Selama proses pembebasan dari MDM2, TP53 juga menjadi aktif
sebagai suatu faktor transkripsi. Sudah ditemukan lusinan gen yang
transkripsinya dipicu oleh TP53. Gen tersebut dapat dikelompokkan menjadi
dua kategori umum-gen yang menyebabkan penghentian siklus sel dan gen
yang menyebabkan apoptosis (Kumar et al., 2007).

Penghentian siklus sel yang diperantarai oleh TP53 dapat dianggap


sebagai respons primordial terhadap kerusakan DNA. Hal ini terjadi pada akhir
fase G1 dan disebabkan terutama oleh transkripsi CDK1 dependen-TP53
CDKN1A(p21). Gen CDKN1A, seperti telah dijelaskan, menghambat
kompleks siklin/CDK dan mencegah fosforilasi RB yang penting agar sel dapat
masuk ke fase G1. Penghentian siklus sel ini disambut baik karena “member
napas” bagi sel untuk memperbaiki kerusakan DNA. TP53 juga membantu
proses dengan menginduksi protein tertentu, seperti GADD45( penghentian
pertumbuhan dan kerusakan DNA), yang membantu perbaikan DNA. Apabila
kerusakan DNA berhasil diperbaiki, TP53 meningkatkan ( upregulate )
transkripsi MDM2, yang kemudian menkan (down regulate) TP53, sehingga
hambatan terhadap siklus sel dapat dihilangkan. Apabila selama jeda
kerusakan DNA tidak dapat diperbaiki, TP53 normal mengarahkan sel ke
“liang kubur” dengan memicu apoptosis. Protein ini melakukannya dengan
memicu gen pencetus seperti BAX (Kumar et al., 2007).

Secara singkat, TP53 mendeteksi kerusakan DNA melalui mekanisme


yang tidak diketahui dan membantu perbaikan DNA dengan menyebabkan
penghentian G1 dan memicu gen yang memperbaiki DNA. Sel yang
mengalami kerusakan DNA dan tidak dapat diperbaiki diarahkan oleh TP53
untuk mengalami apoptosis. Berdasarkan aktivitas ini, TP53 layak disebut
“pengawal genom”. Apabila terjadi kehilangan TP53 secara homozigot,
kerusakan DNA tidak dapat diperbaiki dan mutasi akan terfiksasi di sel yang
membelah sehingga sel akan masuk jalan satu-arah menuju transformasi
keganasan (Kumar et al., 2007).

Gambar 2.2 Peran TP53 dalam Mempertahankan Integritas Genom.


(Kumar et al., 2007).
2.3 Kandungan Zat Aktif Benalu Dan Kunyit Sebagai Antikanker

2.3.1 Benalu

Tanaman benalu (Dendrophtoe pentandra L. Miq.) yang selama ini

sering dikenal sebagai parasit pada beberapa inang ternyata memiliki khasiat

yang sama, yaitu mampu menurunkan laju pertumbuhan penyakit kanker

karena mengandung kuersetin (Sudaryono, 2011). Kuersetin merupakan

kandungan utama dari flavonoid Dendrophthoe pentandra L. Miq. Flavanoid

adalah senyawa polifenol yang banyak terdapat pada sayuran dan buah-

buahan. Flavonoid telah menunjukan perannya sebagai antioksidan,

antimutagenik, antineoplastik dan aktifitas vasodilatator (Miller, 1996).

Salah satu senyawa flavonoid utama yang terkandung dalam benalu

adalah kuersetin (Jamilah, 2003). Kuersetin merupakan suatu aglikon yang

apabila berikatan dengan glikonnya akan menjadi suatu glikosida. Senyawa ini

dapat beraksi sebagai antikanker pada regulasi siklus sel, berinteraksi dengan

reseptor estrogen (ER) tipe II dan menghambat enzim tirosin kinase. Kuersetin

juga memiliki aktivitas antioksidan yang dimungkinkan oleh komponen

fenoliknya yang sangat reaktif. Kuersetin akan mengikat spesies radikal bebas

sehingga dapat mengurangi reaktivitas radikal bebas tersebut. senyawa

kuersetin juga mampu menginhibisi proses karsinogegesis. karsinogen

merupakan senyawa yang mampu mengoksidasi DNA sehingga terjadi mutasi

(Kakizoe, 2003).
Gambar 1. Senyawa kuersetin ( 3,3’,4’,5,7-

pentahydroxyflavone ) (Lamson, et al.2000)

Kuersetin sebagai antioksidan dapat mencegah terjadinya oksidasi

pada fase inisiasi maupun propagasi. Pada tahap inisiasi kuersetin mampu

menstabilkan radikal bebas yang dibentuk oleh senyawa karsinogen seperti

radikal oksigen, peroksida dan superoksida (Gordon, 1990).

Kuersetin menstabilkan senyawa-senyawa tersebut melalui reaksi

hidrogenasi maupun pembentukan kompleks (Ren, et al., 2003). Melalui

reaksi tersebut radikal bebas diubah menjadi bentuk yang lebih stabil sehingga

tidak mampu mengoksidasi DNA. Selain itu, didapatkan turunan radikal

antioksidan yang relatif memiliki keadaan yang lebih stabil dibandingkan

radikal bebas yang dibentuk senyawa karsinogen tadi (Gordon, 1990).

Meskipun demikian radikal kuersetin memiliki energi untuk bereaksi

dengan radikal antioksidan lain. Radikal-radikal antioksidan dari kuersetin

dapat saling bereaksi membentuk produk nonradikal (Hamilton, 1983). Pada

tahap propagasi kuersetin mencegah autooksidasi, yaitu mencegah

pembentukan radikal peroksida melalui pengikatan senyawa radikal secara


cepat agar tidak berikatan dengan oksigen. Dengan adanya kuersetin maka

reaksi oksigenasi yang berjalan secara cepat dapat di cegah sehingga

pembentukan radikal peroksida pun dapat dicegah. Kuersetin juga berikatan

dengan radikal peroksida yang telah terbentuk dan menstabilkannya sehingga

reaksi autooksidasi yang secara cepat dan berantai dapat dihambat. Senyawa

kuersetin dapat berfungsi sebagai agen antikanker karena mampu

mengaktifkan ekspresi protein p53 dan pada regulasi siklus sel mampu

menghambat enzim tirosin kinase (Saifillah, 2011).

Pada kondisi wild type, protein ini merupakan protein yang penting

dalam kontrol siklus sel, yaitu dengan memacu sel untuk berhenti (arrested)

atau apoptosis. Namun apabila terjadi mutasi maka protein ini menjadi sebuah

penanda abnormalitas yaitu siklus memacu sel ke fase G2-M (penggandaan

sel) dan apabila sel terus menerus pada fase ini maka akan terjadi proliferasi

(pembelahan tak terkendali). Kuersetin dalam konsentrasi serum 248 μM

dapat menekan ekspresi dari mutan protein p53 yang dibentuk oleh sel kanker

payudara sampai tidak terdeteksi pada sel tersebut (Lamson, et al., 2000).

Kuersetin juga dapat digunakan sebagai antiinflamasi dan anti alergi sehingga

dapat menaikkan imunitas. Kuersetin lebih selektif menghambat COX

(cyclooxygenase) dari pada lipooksigenase, sehingga dapat dikembangkan

sebagai agen inhibitor COX yang merupakan agen kemoterapetik yang

berpotensi terutama pada kanker kolon (Taketo, 1998).

Kuersetin mampu menghambat produksi heat shock protein (HSP)

pada banyak sel kanker yang ganas, termasuk kanker payudara (Hansen, et al.,
1997), leukemia (Elia, 1996) dan kanker kolon (Koishi, et al., 1992) .

HSPsendiri terbentuk melalui ikatan kompleks dengan mutan p53.

Penghambatan HSP menginduksi sel tumor yang mulanya mampu melewati

mekanisme normal dari siklus sel istirahat (G0) menjadi tidak mampu

melewatinya. Selain itu HSP yang menyebabkan sel kanker mampu

berkembang dan hidup pada kondisi berbeda (sirkulasi rendah, demam) serta

berasosiasi dengan penyakit lain untuk bertahan hidup (Ciocca, 1993) mampu

dihentikan. Heat shock protein pada kanker payudara menyebabkan obat

kemoterapi menjadi resisten (Oesterreich, 1993).

2.3.2 Kunyit

Kunyit putih (Curcuma zidoaria) termasuk kedalam family

zingiberacea yang dapat tumbuh di daerah tropis. Ciri-ciri morfologi tanaman

herbal ini terdiri dari batang, daun, bunga, akar, dan rimpang. Berbagai bagian

tanaman iniditemukan sebagai antikanker, antifungal, antiamebik,

antimikroba,analgetik, antialergi (Majority, 2014).

Kunyit putih dapat membantu proses penyembuhan kanker karena

mengandung senyawa seperti, kurkuminoid, ethyl p-methoxycinnamate

bisdemothxycurcumin, flavonoid, dan demothxycurcumin yang didapatkan

dari ekstrak ethanol. Kunyit putih ini juga mengandung Ribosome Inacting

Protein (RIP) yang berfungsi menonaktifkan perkembangan sel kanker dan

menghambat pertumbuhan sel kanker (Majority, 2014).

Kurkumin merupakan salah satu senyawa yang diisolasi dari tanaman

Curcuma sp dan pemberi warna kuning pada tanaman kunyit Curcuma longa
L. Kurkumin banyak digunakan sebagai rempah-rempah dan pemberi warna

pada makanan dan juga pemberi warna pada tekstil. Secara tradisional

kurkumin juga digunakan dalam pengobatan berbagai penyakit seperti

anoreksia, batuk, diabetes, hepatitis, rematik dan sinusitis (Shishodia dkk,

2005).

Gambar 2.4 Struktur curcumin (Katsuyama et al., 2007)

Kurkumin terdapat pada berbagai genus Curcuma dalam jumlah yang

relatif kecil yaitu pada tanaman kunyit sekitar 3-4% yang terdiri dari

kurkumin I 94%, kurkumin II 6% dan kurkumin III 0,3% (Chattopadhyay dkk,

2004). Kurkumin merupakan senyawa metabolit sekunder, dan secara kimia

termasuk golongan fenolik. Kurkumin [1,7-bis(4-hidroksi-3’-metoksifenil)-

1’,6’-heptadien-3’,5’-dion] diisolasi oleh Vogel dan Pellettier pada tahun 1818

tapi ditemukan dalam bentuk kristal oleh Daube pada tahun 1870. Sintesis

kurkumin pertama kali dilakukan oleh Milobedzka dkk pada tahun 1910.

Kurkumin memiliki rumus molekul C21H20O6 dengan berat molekul 368,37.


Kurkumin tidak larut dalam air namun larut dalam kloroform, diklorometan,

metanol, etanol, etil asetat, dimetilsulfoksida dan aseton (Pandey dkk, 2010).

Kurkumin di alam terdapat bersama-sama dengan dua senyawa lain

yaitu demetoksi kurkumin dan bis-demetoksi kurkumin, yang dikenal dengan

nama kurkuminoid (Badreldin dkk,2006). Berdasarkan hasil penelitian

senyawa kurkumin yang diisolasi tersebut memiliki berbagai aktivitas biologis

seperti antibakteri, antiprotozoa, antivirus, antikoagulan, antioksidan,

antitumor dan antikarsinogenik. Sedangkan untuk senyawa demetoksi

kurkumin dan bis-demetoksi kurkumin memiliki aktivitas antioksidan

(Chattopadhyay dkk, 2004).

Kurkumin mempunyai efek yang poten sebagai antiinflamasi,

antioksidan dan antikanker. Kurkumin yang dikonsumsi secara oral

mempunyai kadar yang rendah dalam plasma dan jaringan, hal ini dikarenakan

absorbsi yang jelek, metabolisme yang cepat dan eliminasi sistemik yang

cepat (Preetha et al., 2007).

Mekanisme aksi dari kurkumin adalah dengan menginduksi apoptosis

sel, mengaktivasi penghambatan nuclear factor kappa B (NFκB), serta

menurunkan kadar dari sitokin proinflamasi (IL-6, IL-8, and TNFα) (Bisht et

al., 2007).

Studi terkini yang dilakukan oleh Song et al. (2011), kurkumin dapat

menghambat proliferasi dan menginduksi apoptosis pada sel K1 (sel kanker

tiroid kapiler) tergantung dosis. Dengan konsentrasi kurkumin yang


meningkat, kelangsungan hidup sel menurun secara signifikan dan apoptosis

terus meningkat. Pada penelitian ini, digambarkan bahwa kurkumin memicu

pembentukan ROS sangat cepat dan signifikan dalam sel K1, yang dapat

segera dideteksi hanya 5 menit setelah terapi obat, menyebabkan sinyal

apoptosis. Temuan ini menguatkan kesimpulan yang serupa yang diperoleh

oleh (Hosseinzadeh, 2011) yang baru-baru melaporkan bahwa curcumin

meingkatkan apoptosis dengan doxorubicin melalui generasi ROS. Oleh

karena itu, hasil ini mendukung hipotesis bahwa curcumin mengarah ke

pembentukan yang cepat dari ROS dan ini dapat memainkan peran penting

dalam induksi apoptosis pada sel K1.

ROS, yang sebagian besar diproduksi di mitokondria, jika berlebihan,

dapat menyebabkan serangan radikal bebas dari membran fosfolipid dan

mengakibatkan hilangnya potensial membran mitokondria, yang melepaskan

apoptosis-inducing faktor yang mengaktifkan jalur caspase dan menyebabkan

kondensasi inti (Thayyullathil et al., 2008). Di sinilah menariknya, ROS yang

dihasilkan oleh mitokondria (melalui proses fosforilasi oksidatif), ternyata

menargetkan juga pada dirinya sendiri (mitokondria).


Gambar 2.6 Mekanisme antikanker kurkumin (Thayyullathil et al., 2008)

Hasil isolasi tanaman Curcuma longa diperoleh berbagai senyawa

kurkumin lainnya seperti sodium kurkuminat yang memiliki aktivitas

antiinflamasi dan antibakteri, dan metil kurkumin yang memiliki aktivitas

antiprotozoa (Chattopadhyay dkk, 2004).

Selain kurkumin di alam ditemukan pula berbagai senyawa analog

kurkumin dengan berbagai aktivitas biologis seperti dibenzolylmetan dengan

aktivitas antiinflamasi dan anti tumor, capsaicin yang memiliki aktivitas

antiinflamasi dan menghambat radikal superoksida. Yakuchinon A yang dapat

menghambat produksi induksi LPS (Lipopolisakarida) nitrit oksida, induksi

TPA (12-O-tetradekanoilporbol-13-asetat) superoksida dan lipid peroksidasi.

Cassumuin A dan B lebih baik dibandingkan kurkumin sebagai antitoksisitas

(Anand dkk, 2008).


Biosintesis kurkumin menurut Roughly and Whiting terbentuk melalui

2 jalur, jalur pertama yaitu asam sinamat dengan 5 malonyl Co-A, dan jalur

kedua antara dua sinamat dan malonyl Co-A.

Kurkumin terdapat pada berbagai genus Curcuma dalam jumlah yang

relatif kecil juga variasi struktur yang terbatas. Hal ini merupakan kendala

bagi penggunaan kurkumin dalam bidang pengobatan mengingat aktivitas

biologis kurkumin yang sangat beragam. Selain jumlah yang cukup juga

dibutuhkan variasi struktur yang beragam. Kondisi ini sulit diperoleh melalui

isolasi bahan alam. Selain kurang menguntungkan dari segi biaya juga

membutuhkan banyak bahan kimia yang berbahaya bagi lingkungan. Sintesis

dapat digunakan untuk menanggulangi masalah tersebut.

Robinson dkk (2005) membagi struktur kurkumin menjadi tiga bagian

yaitu bagian A, B dan C (Gambar 2). Bagian A dan C merupaka gugus

aromatis dan B adalah ikatan dien-dion. Hubungan struktur dan aktivitas

kurkumin terkait dengan gugus-gugus fungsional senyawa tersebut, yaitu

sebagai berikut:

a. Gugus hidroksi pada cincin aromatik menunjukkan aktivitas antioksidan


pada senyawa kurkumin
b. Gugus keton dan ikatan rangkap berperan dalam aktivitas biologis sebagai
antiinflamasi, antikanker dan antimutagenik (Pandey dkk, 2010)
c. Dua cincin aromatis simetris ataupun tidak simetris menentukan potensi
ikatan antara senyawa obat dengan reseptor .
Hasil penelitian Seo et al (2005) menyatakan bahw aasupan ekstrak air

rimpang Curcuma zedoaria dengan dosis 250 dan 500 mg/kg selama 42 hari

dari 14 hari sebelum tumor inokulasi dapat mengurangi jumlah metastasis

permukaan nodul di paru-paru secara signifikan. Sedangkan penelitian yang

dilakukan oleh Carvalho et al(2010) menunjukkan bahwa ekstrak sederhana

rimpang Curcuma zedoaria0,1–0,2% yang diberikan secara intraperitoneal

pada hewan percobaan tikus yang diinduksi oleh sel melanoma B16F10

murine meningkatkan jumlah limfosit pada hari ke 15 dan 30 setelah

pemberian, jumlah neutrofil meningkat setelah 15 hari pemberian, dan

pemberian ekstrak selama 15–60 harimeningkatkan jumlah sel darah merah

dan leukosit. Selain itu, pemberian secara oral selama 30–45 hari juga

meningkatkan jumlah limfosit dan produksi NO oleh makrofag sehingga

menghambat mediator sitotoksik sel melanoma B16F10 serta memiliki efek

antimigrasi sel kanker yang dapat menghambat metastasis.

Ekstrak methanol Curcuma zedoariajuga memiliki efek antiinflamasi

karena menghambat aktifitas jalur COX-2 dan biosintesis prostaglandin.Selain

itu, kandunganethyl p-methoxycinnamat, kurkuminoid, bisdemothxycurcumin,

isocurcumenol,demothxycurcumin pada Curcuma zedoariaini dapat

menghambat pertumbuhan sel OVCAR-3 (human ovarian cancer), leukemia

(HL–60)metaplasia sel fibroblas NIH 3T3, sel kanker kolon HCT-15 dan HT-
29, keganasan sel embrional ginjal (HEK293), dan kandungan beta

tumeronepada ekstrak ethanol Curcuma zedoaria menunjukkan efek dalam

menghambat sel Hep-2 dan sel karsinoma hepatoselular.

Penelitian oleh Kim et al (2005) terhadap tikus yang diinduksi sel

sarkoma S–180 menunjukkan bahwa kandungan fraksi polisakarida pada

Curcuma zedoariadengan dosis pemberian 6.25 mg/kg/hari dapat 50%

menghambat pertumbuhan solidtumor sehingga mengurangi ukuran tumor dan

mencegah mutasi kromosom.