CATATAN

 TERKAIT  VAKSINASI  TDV  

UNTUK  PENCEGAHAN  DEMAM  BERDARAH  DENGUE  
 
Gea  Pandhita  S  
*)
 Cllinical  Epidemiologist  
 
 
Berdasarkan  analisis  kritis  artikel  penelitian:  
1. Villar   Luis,   dkk.,   2015.   Efficacy   of   a   Tetravalent   Dengue   Vaccine   in   Children   in   Latin  
America,  N  Engl  J  Med;372:113-­‐23  
2. Capeding  MR,  dkk.,  2014.  Clinical  efficacy  and  safety  of  a  novel  tetravalent  dengue  
vaccine   in   healthy   children   in   Asia:   a   phase   3,   randomised,   observer-­‐masked,  
placebo-­‐controlled  trial,  Lancet;  384:  1358–65  
 
Vaksin  Tetravalent  Dengue  Vaccine  (TDV)  pada  penelitian  tersebut  diberikan  kepada:  
1. Anak   sehat   dengan   usia   9-­‐16   tahun   (penelitian   di   Amerika   Latin),   atau   usia   2-­‐14  
tahun   (penelitian   di   Asia).   Namun   demikian,   usia   yang   direkomendasikan  
mendapatkan  vaksin  tersebut  adalah  pada  anak  usia  9-­‐16  tahun.  
2. Tidak  sedang  hamil  atau  menyusui,  
3. Tidak  sedang  mendapatkan  vaksin  lain  secara  bersamaan,  
4. Tidak  mempunyai  masalah  immunodefisiensi:  
a. tidak   sedang   mendapatkan   terapi   immunosupresif   (misal:   kemoterapi   atau  
radioterapi  anti-­‐kanker)  dalam  6  bulan  berjalan,    
b. tidak   sedang   dalam   terapi   kortikosteroid   selama   2   minggu   berturut-­‐turut  
dalam  3  bulan  terakhir.  
5. Tidak  menderita  infeksi  HIV  (seropositive  HIV)  
6. Tidak   terdapat   riwayat   hipersensitif   terhadap   komponen   dalam   vaksin   tersebut,  
atau  vaksin  sejenis  
7. Tidak  sedang  menderita  penyakit  kronis  yang  berat  
 
Tatacara  pemberian  vaksin  Tetravalent  Dengue  Vaccine  (TDV)  pada  penelitian  tersebut:  
1. Selama  tiga  kali  pemberian,  yaitu  bulan  ke-­‐0,  bulan  ke-­‐6,  dan  bulan  ke-­‐9  
2. Suntikan  dilakukan  secara  subkutan  di  otot  deltoideus  (lengan  atas)  
 
Ringkasan   hasil   penelitian   pemberian   vaksin   Tetravalent   Dengue   Vaccine   (TDV)   dalam  
menurunkan  risiko  menderita  infeksi  dengue  (VCD  =  virologically  confirmed  dengue):  
1. Kelompok   anak   yang   tidak   diberikan   vaksin   TDV   memiliki   risiko   mengalami   infeksi  
dengue   lebih   tinggi   sekitar   2   kali   (Penelitian   di   Asia   =   2,28   kali;   Penelitian   di   Amerika  
Latin  =  2,52  kali)  dibandingkan  kelompok  anak  yang  mendapatkan  vaksin  TDV.  
2. Seorang   anak   yang   mendapatkan   vaksin   TDV   dapat   menurun   risikonya   untuk  
menderita  infeksi  dengue  sebesar  56,5%  (penelitian  di  Asia)  dan  60,8%  (penelitian  di  
Amerika  Latin).  
3. Seorang   anak   yang   mendapatkan   vaksin   TDV   dapat   menurun   risikonya   untuk  
menderita   infeksi   dengue   berat   sebesar   70%   (penelitian   di   Asia)   dan   95,5%  
(penelitian  di  Amerika  Latin).    
4. Seorang   anak   yang   mendapatkan   vaksin   TDV   dapat   menurun   risikonya   untuk  
menderita   infeksi   dengue   yang   perlu   rawat   inap   sebesar   67,4%   (penelitian   di   Asia)  
dan  80,3%  (penelitian  di  Amerika  Latin).  
5. Efek   positif   pemberian   vaksin   tersebut   dapat   terlihat   pada   1   anak   diantara   sekitar  
45-­‐an   anak   (Satu   diantara   44   anak   =   penelitian   di   Asia;   Satu   diantara   46   anak   =  
penelitian  di  Amerika  Latin)  yang  mendapatkan  vaksin.  
6. Efek  Samping:  
Gea  Pandhita  S  -­‐   1  
 a. Pada  penelitian  di  Amerika  Latin:  
Diantara   sekitar   17.500-­‐an   anak   (17.687   anak)   yang   diberikan   vaksin   TDV  
terdapat  kemungkinan  1  anak  akan  mengalami  efek  samping  serius  sebagai  
efek  negatif  pemberian  vaksin  tersebut.  
b. Pada  penelitian  di  Asia:  
Diantara  sekitar  80-­‐an  anak  (80,56  anak)  yang  diberikan  vaksin  TDV  terdapat  
kemungkinan   1   anak   akan   mengalami   efek   samping   serius   sebagai   efek  
negatif  pemberian  vaksin  tersebut.  
7. Treatment   cost   pemberian   vaksin   TDV   (merk:   Dengvaxia   dari   Sanofi   Pasteur)   di  
Jakarta  adalah  sekitar  =  3  x  Rp.  1.150.000,00  =  Rp.  3.450.000,00  (biaya  harga  vaksin  
+  alat  kesehatan  +  jasa  medis).  
8. Vaksinasi   TDV   ini   masih   belum   dijadikan   program   vaksinasi   massal   untuk  
pencegahan   Demam   Berdarah   Dengue,   karena   biaya   yang   harus   dikeluarkan   oleh  
pemerintah  masih  tergolong  sangat  mahal.  
a. Untuk   memperoleh   manfaat   vaksinasi   TDV   dalam   mencegah   satu   orang  
anak  dari  kejadian  infeksi  dengue   tersebut,  pemerintah  harus  mengeluarkan  
biaya   sebesar   =   Rp.   151.800.000,00   –   Rp.   158.700.000,00   (dengan   asumsi  
biaya  vaksinasi  per  anak  sebesar  Rp.  3.450.000,00).    
b. Apabila   pemerintah   ingin   menghindarkan   1000   orang   anak   dari   kejadian  
infeksi   dengue   melalui   program   vaksinasi   TDV,   maka   biaya   yang   harus  
dikeluarkan  dapat  mencapai  =  Rp.  151,8  Milyar  –  158,7  Milyar.  
c. Oleh   karena   itu,   program   pencegahan   dengan   metode   3M   untuk   memutus  
rantai   penyebaran   virus   (melalui   pengendalian   nyamuk   demam   berdarah)  
masih  merupakan  langkah  utama  yang  paling  efektif  dan  efisien.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Gea  Pandhita  S  -­‐   2  

Lampiran  1.  
 
Villar   Luis,   dkk.,   2015.   Efficacy   of   a   Tetravalent   Dengue   Vaccine   in   Children   in   Latin  
America,  N  Engl  J  Med;372:113-­‐23  
 
Inclusion  Criteria:  
• Aged  9  to  16  years  on  the  day  of  inclusion  and  resident  of  the  site  zone  
• Subject  in  good  health,  based  on  medical  history  and  physical  examination  
Exclusion  Criteria:  
• Subject   is   pregnant,   or   lactating,   or   of   childbearing   potential   (to   be   considered   of  
non-­‐childbearing   potential,   a   female   must   be   pre-­‐menarche   for   at   least   1   year,  
surgically  sterile,  or  using  an  effective  method  of  contraception  or  abstinence  from  
at   least   4   weeks   prior   to   the   first   vaccination   until   at   least   4   weeks   after   the   last  
vaccination).  
• Participation  in  another  clinical  trial  investigating  a  vaccine,  drug,  medical  device,  or  
a  medical  procedure  in  the  4  weeks  preceding  the  first  trial  vaccination  
• Self-­‐reported   or   suspected   congenital   or   acquired   immunodeficiency;   or   receipt   of  
immunosuppressive  therapy  such  as  anti-­‐cancer  chemotherapy  or  radiation  therapy  
within   the   preceding   6   months;   or   long-­‐term   systemic   corticosteroids   therapy  
(prednisone   or   equivalent   for   more   than   2   consecutive   weeks   within   the   past   3  
months)  
• Self-­‐reported  seropositivity  for  Human  Immunodeficiency  Virus  (HIV)  infection  
• Self-­‐reported   systemic   hypersensitivity   to   any   of   the   vaccine   components,   or   history  
of   a   life-­‐threatening   reaction   to   the   vaccine   used   in   the   trial   or   to   a   vaccine  
containing  any  of  the  same  substances  
• Chronic   illness   that,   in   the   opinion   of   the   Investigator,   is   at   a   stage   where   it   might  
interfere  with  trial  conduct  or  completion  
• Receipt   of   blood   or   blood-­‐derived   products   in   the   past   3   months,   which   might  
interfere  with  assessment  of  the  immune  response  
• Current  alcohol  abuse  or  drug  addiction  that  may  interfere  with  the  subject's  ability  
to  comply  with  trial  procedures  
 
Study  Interventions:  
The  investigational  vaccine  consists  of  four  recombinant  dengue  vaccine  viruses  (CYD  
1   through   4),   each   constructed   by   substituting   genes   encoding   the   premembrane   and  
envelope  proteins  of  the  yellow  fever  17D  vaccine  virus  with  those  from  wild-­‐type  dengue  
viruses.  
These   formulations   were   combined   into   a   single   preparation   containing   5.0   log10  
median   cell-­‐culture   infectious   doses   (CCID50)   per   serotype   and   were   formulated   as   a  
powder  and  solvent  (0.4%  sodium  chloride)  for  suspension.    
Doses  of  vaccine  was  administered  subcutaneously  above  the  deltoid.  
All  children  were  scheduled  for  visits  at  months  0,  6,  and  12  for  vaccination  
 
Result:  
In   the   per-­‐protocol   analysis,   the   vaccine   efficacy   (1-­‐RR)   was   60.8%   (95%   CI,   52.0   to  
68.0).  
First  episode  of  virologically  confirmed  dengue  (VCD)  that  were  diagnosed  more  than  
28   days   after   the   third   dose,   were   reported   in   397   children:   176   of   12,574   children   in   the  
vaccine   group,   and   221   of   6,261   children   in   the   control   group.   Number   of   participants   for  
Per-­‐protocol  analysis  for  efficacy:  12,574  children.  

Gea  Pandhita  S  -­‐   3  

 Serious   adverse   events   (SAE)   within   28   days   after   an   injection   were   reported   in   121  
children:   81   of   13,915   children   (0.6%)   in   the   vaccine   group   and   40   of   6,939   (0.6%)   in   the  
control  group.  
 
Telaah  Kritis:  
 
Outcome  Responder  Rate:  
ARR   2,1%  (95%  CI,  1.6%  –  2.7%)  
RRR   60.8%  (95%  CI,  52%  –  68%)  
NNT  (VCD)   46  (95%  CI  38  –  61)  
RR   39.66%  (95%  CI  32.61%  –  48.23%)  
p-­‐value     <  0.0001  
   
NNH  (SAE)   17,687  (95%  CI  -­‐445  –  469)  
Ratio  of  
undesired  to  
17,893/46  =  384.5  
desired  
effects  
 
-­‐ Perbedaan   risiko   munculnya   VCD   (virologically   confirmed   dengue)   pada   hari   ke-­‐29  
atau   lebih   setelah   pemberian   vaksin   yang   ketiga   antara   kelompok   plasebo   dan  
kelompok  Tetravalent  Dengue  Vaccine  (=  ARR)  adalah  sebesar  2,1%.  
-­‐ Persen   pengurangan   risiko   terjadinya   VCD   pada   hari   ke-­‐29   atau   lebih   setelah  
pemberian   vaksin   yang   ketiga   pada   kelompok   Tetravalent   Dengue   Vaccine  
dibandingkan  dengan  kelompok  plasebo  (=  RRR)  adalah  sebesar  60,8%.  
-­‐ Jumlah   pasien   yang   harus   diberikan   vaksin   Tetravalent   Dengue   Vaccine   (ket:  
pemberian   sebanyak   tiga   kali;   bulan   ke-­‐0,   ke-­‐6,   dan   ke-­‐12)   untuk   mencegah  
terjadinya   satu   kejadian   VCD   pada   hari   ke-­‐29   atau   lebih   setelah   pemberian   vaksin  
yang  ketiga  (=  NNT)  adalah  sebanyak  46  anak.  
-­‐ Risiko   terjadinya   VCD   (virologically   confirmed   dengue)   pada   hari   ke-­‐29   atau   lebih  
setelah  pemberian  vaksin  yang  ketiga  pada  kelompok  plasebo  dibandingkan  dengan  
kelompok  Tetravalent  Dengue  Vaccine  (=  1/RR)  adalah  2,52  kali.  
-­‐ Perbandingan   terjadinya   keuntungan   tercegahnya   kejadian   VCD   pada   hari   ke-­‐29  
atau   lebih   setelah   pemberian   vaksin   yang   ketiga   dibandingkan   dengan   kerugian  
efek   samping   serious   adverse   events   (SAE)   dalam   28   hari   setelah   pemberian  
Tetravalent  Dengue  Vaccine  (=  Ratio  of  undesired  to  desired  effects)  adalah  sebesar  
384,5.  
 
Cost  Effectiveness  Analysis:  (catatan  untuk  Pemerintah  RI  c.q  Kemenkes  RI)  
Misal:  Treatment  cost  =  3  x  Rp.  1.150.000,00  (biaya  harga  vaksin  +  alkes  +  jasa  medis)  
 
Cost  of  preventing  one  bad  outcome  
=  NNT  x  Treatment  Cost  
=  46  x  Rp.  3.450.000,00    
=  Rp.  158.700.000,00  
 
Biaya   untuk   pencegahan   terjadinya   satu   kejadian   VCD   (pada   hari   ke-­‐29   atau   lebih  
setelah  pemberian  vaksin  yang  ketiga),  adalah  sebesar  =  Rp.  158.700.000,00  
 
 
 

Gea  Pandhita  S  -­‐   4  

Lampiran  2.  
 
Capeding  MR,  dkk.,  2014.  Clinical  efficacy  and  safety  of  a  novel  tetravalent  dengue  vaccine  
in   healthy   children   in   Asia:   a   phase   3,   randomised,   observer-­‐masked,   placebo-­‐controlled  
trial,  Lancet;  384:  1358–65  
 
Inclusion  Criteria:  
• Aged  2  to  14  years  on  the  day  of  inclusion  and  resident  of  the  site  zone  
• Subject  in  good  health,  based  on  medical  history  and  physical  examination  
 
Exclusion  Criteria:  
• Subject   is   pregnant,   or   lactating,   or   of   childbearing   potential   (to   be   considered   of  
non-­‐childbearing   potential,   a   female   must   be   pre-­‐menarche   for   at   least   1   year,  
surgically  sterile,  or  using  an  effective  method  of  contraception  or  abstinence  from  
at   least   4   weeks   prior   to   the   first   vaccination   until   at   least   4   weeks   after   the   last  
vaccination).  
• Participation  in  another  clinical  trial  investigating  a  vaccine,  drug,  medical  device,  or  
a  medical  procedure  in  the  4  weeks  preceding  the  first  trial  vaccination  
• Self-­‐reported   or   suspected   congenital   or   acquired   immunodeficiency;   or   receipt   of  
immunosuppressive  therapy  such  as  anti-­‐cancer  chemotherapy  or  radiation  therapy  
within   the   preceding   6   months;   or   long-­‐term   systemic   corticosteroids   therapy  
(prednisone   or   equivalent   for   more   than   2   consecutive   weeks   within   the   past   3  
months)  
• Self-­‐reported  seropositivity  for  Human  Immunodeficiency  Virus  (HIV)  infection  
• Self-­‐reported   systemic   hypersensitivity   to   any   of   the   vaccine   components,   or   history  
of   a   life-­‐threatening   reaction   to   the   vaccine   used   in   the   trial   or   to   a   vaccine  
containing  any  of  the  same  substances  
• Chronic   illness   that,   in   the   opinion   of   the   Investigator,   is   at   a   stage   where   it   might  
interfere  with  trial  conduct  or  completion  
• Receipt   of   blood   or   blood-­‐derived   products   in   the   past   3   months,   which   might  
interfere  with  assessment  of  the  immune  response  
• Current   alcohol   abuse   or   drug   addiction   that   might   interfere   with   the   ability   to  
comply  with  trial  procedures  
 
Study  Interventions:  
The   study   sponsor   supplied   vaccine   as   a   powder   and   solvent   for   suspension   for  
injection   (stored   between   2oC   and   8oC).   Qualifi   ed   trial   personnel   administered   injections  
subcutaneously  in  the  deltoid  region,  promptly  after  reconstitution  in  0.5  mL.    
Participants  received  three  doses  of  vaccine  or  placebo  at  months  0,  6,  and  12.  
Doses  of  vaccine  was  administered  subcutaneously  above  the  deltoid.  
 
Result:  
In  the  per-­‐protocol  analysis,  the  vaccine  efficacy  (1-­‐RR)  was  56.5%  (95%  CI  43.8–66.4).  
First  episode  of  virologically  confirmed  dengue  (VCD)  that  were  diagnosed  more  than  
28  days  after  the  third  dose,  were  reported  in  250  cases:  117  of  6,710  children  in  the  vaccine  
group,   and   133   of   3,350   children   in   the   control   group.   Number   of   participants   for   Per-­‐
protocol  analysis  for  efficacy:  10,060  children.  
Serious   adverse   events   (SAE)   within   28   days   after   an   injection   were   reported   in   575  
children:  355  of  6,848  children  (5%)  in  the  vaccine  group,  and  220  of  3,424  children  (6%)  in  
the  control  group.  

Gea  Pandhita  S  -­‐   5  

 We  recorded  647  serious  adverse  events:  402  events  (62%)  in  the  vaccine  group,  and  
245  events  (38%)  in  the  control  group.  
 
Telaah  Kritis:  
 
Outcome  Responder  Rate:  
ARR   2.2%  (95%  CI,  1.5%  –  3%)  
RRR   56.5%  (95%  CI  43.8  –  66.4)  
NNT  (VCD)   44  (95%  CI  33  –  65)  
RR   43.92%  (95%  CI  34.38%  –  56.11%)  
p-­‐value     <  0.0001  
   
NNH  (SAE)   80.56  (95%  CI  45.78  –  335.01)  
Ratio  of  
undesired  to  
80.56  /44  =  1.83  
desired  
effects  
 
-­‐ Perbedaan   risiko   munculnya   VCD   (virologically   confirmed   dengue)   pada   hari   ke-­‐29  
atau   lebih   setelah   pemberian   vaksin   yang   ketiga   antara   kelompok   plasebo   dan  
kelompok  Tetravalent  Dengue  Vaccine  (=  ARR)  adalah  sebesar  2,2%.  
-­‐ Persen   pengurangan   risiko   terjadinya   VCD   pada   hari   ke-­‐29   atau   lebih   setelah  
pemberian   vaksin   yang   ketiga   pada   kelompok   Tetravalent   Dengue   Vaccine  
dibandingkan  dengan  kelompok  plasebo  (=  RRR)  adalah  sebesar  56,5%.  
-­‐ Jumlah   pasien   yang   harus   diberikan   vaksin   Tetravalent   Dengue   Vaccine   (ket:  
pemberian   sebanyak   tiga   kali;   bulan   ke-­‐0,   ke-­‐6,   dan   ke-­‐12)   untuk   mencegah  
terjadinya   satu   kejadian   VCD   pada   hari   ke-­‐29   atau   lebih   setelah   pemberian   vaksin  
yang  ketiga  (=  NNT)  adalah  sebanyak  44  anak.  
-­‐ Risiko   terjadinya   VCD   (virologically   confirmed   dengue)   pada   hari   ke-­‐29   atau   lebih  
setelah  pemberian  vaksin  yang  ketiga  pada  kelompok  plasebo  dibandingkan  dengan  
kelompok  Tetravalent  Dengue  Vaccine  (=  1/RR)  adalah  2,28  kali.  
-­‐ Perbandingan   terjadinya   keuntungan   tercegahnya   kejadian   VCD   pada   hari   ke-­‐29  
atau   lebih   setelah   pemberian   vaksin   yang   ketiga   dibandingkan   dengan   kerugian  
efek   samping   serious   adverse   events   (SAE)   dalam   28   hari   setelah   pemberian  
Tetravalent  Dengue  Vaccine  (=  Ratio  of  undesired  to  desired  effects)  adalah  sebesar  
1,83.  
 
Cost  Effectiveness  Analysis:  (catatan  untuk  Pemerintah  RI  c.q  Kemenkes  RI)  
Misal:  Treatment  cost  =  3  x  Rp.  1.150.000,00  (biaya  harga  vaksin  +  alkes  +  jasa  medis)  
 
Cost  of  preventing  one  bad  outcome  
=  NNT  x  Treatment  Cost  
=  44  x  Rp.  3.450.000,00    
=  Rp.  151.800.000,00  
 
Biaya   untuk   pencegahan   terjadinya   satu   kejadian   VCD   (pada   hari   ke-­‐29   atau   lebih  
setelah  pemberian  vaksin  yang  ketiga),  adalah  sebesar  =  Rp.  151.800.000,00  
 
 
 
 

Gea  Pandhita  S  -­‐   6