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MATERIA QUÍMICA BIOLÓGICA - CICLO LECTIVO 2017

TEÓRICO 13

Metabolismo de aminoácidos
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METABOLISMO DE AMINOACIDOS
Comparativamente con los carbohidratos y los lípidos, el metabolismo de los aminoácidos es
considerablemente más complejo, porque si bien los aminoácidos son también utilizados
como fuente de energía, su función biológica está muy ligada al hecho de que los
aminoácidos son los constituyentes de las proteínas. Las proteínas, además de su función
estructural, son también necesarias para una gran variedad de funciones biológicas, tales
como la secreción de hormonas digestivas y proteínas plasmáticas, el transporte de
sustancias y la respuesta inmune, además de sus funciones como enzimas, entre muchas
otras. Por lo tanto, la incorporación de proteínas es indispensable para mantener la
estructura y función del organismo. El exceso de proteínas de la dieta puede ser utilizado
como fuente de energía, dado que como veremos más adelante, los aminoácidos
glucogénicos se pueden convertir en glucosa y los cetogénicos en ácidos grasos o
cetoácidos, o bien ser excretados como productos metabólicos (ej. urea). Una dieta libre de
proteínas produce una pérdida neta de proteínas corporales de alrededor de 0.34 g/kg de
peso/día.
El destino metabólico de las proteínas dietarias dependerá del ingreso energético. Un
aumento de este último permitirá la conservación de proteínas, en cambio, una disminución
en el aporte calórico resultará en la degradación proteica. Además, un factor importante es la
“calidad” de las proteínas dietarias que está determinada por su valor biológico y su facilidad
de absorción y digestión. El valor biológico de una proteína depende de la proporción en la
que se encuentran los aminoácidos esenciales. Por ejemplo, las proteínas del huevo y la
leche tienen mayor valor biológico que las proteínas de origen vegetal. Se recomienda que
entre el 10 al 15% del ingreso calórico provenga de proteínas.
Cuando la ingesta diaria de proteínas es baja, la mayoría de los aminoácidos se utiliza para
la síntesis proteica, debido a que los aminoacil-tRNA tienen una afinidad muy alta por los
aminoácidos. En cambio, cuando la ingesta proteica es alta, los aminoácidos son
catabolizados en reacciones catalizadas por enzimas de Km elevado.
El plasma contiene los 20 aminoácidos que se encuentran habitualmente en las proteínas,
además de otros como la citrulina, la ornitina, la taurina y la 3-metilhistidina.
Los aminoácidos se clasifican en esenciales (aquellos que no pueden ser sintetizados por el
hombre, y por lo tanto deben ser ingeridos en la dieta) y los no esenciales que en su
mayoría son sintetizados a partir de intermediarios anfibólicos por vías metabólicas cortas o
a partir de aminoácidos esenciales. La tabla siguiente indica a qué categoría pertenecen los
aminoácidos más abundantes.

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Esenciales No esenciales
Fenilalanina Alanina
Isoleucina Arginina
Leucina Asparragina
Lisina Aspartato
Metionina Cisteína
Treonina Glicina
Triptofano Glutamato
Valina Glutamina
Histidina (es esencial en lactantes y niños)
Prolina
Serina
Tirosina

La mayor parte de los aminoácidos utilizados por el organismo para sintetizar proteínas o
precursores derivados de aminoácidos se obtiene de la dieta o del recambio de proteínas.
Las mezclas de aminoácidos obtenidas de la dieta no están presentes en las proporciones
exactas requeridas por el organismo, pero se interconvierten a través de diversas reacciones
metabólicas. De hecho, la mezcla de aminoácidos liberados a la sangre portal desde el
intestino ya muestra cambios en su composición (por ejemplo: la concentración de alanina
es mayor en la sangre portal que la ingerida). El exceso de aminoácidos respecto a las
necesidades para la síntesis de proteínas no puede ser almacenado ni excretado como
tales, sino que son degradados a productos que pueden ser oxidados para obtener energía
o acumulados como grasas.
El catabolismo de aminoácidos está regulado por la inducción de las enzimas catabolizantes.
La velocidad de este proceso varía considerablemente entre las diversas proteínas y está
regulada por la demanda fisiológica. Todas las vías de degradación de los aminoácidos
involucran una etapa clave que es la separación del grupo amino del esqueleto
carbonado.
Virtualmente todos los tejidos producen amoníaco (NH3) por el catabolismo de los
aminoácidos. El NH3 es altamente tóxico sobre todo para el sistema nervioso, pero existen
mecanismos de detoxificación que lo eliminan o lo convierten en metabolitos no tóxicos. En
condiciones normales, la concentración de amoníaco se mantiene baja en la sangre
periférica, pero aumenta mucho en patologías hepáticas

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REACCIONES DEL CATABOLISMO DE AMINOACIDOS

A) Pérdida del grupo amino

Transaminación
El grupo amino de los aminoácidos se elimina por reacciones de transaminación, catalizadas
por enzimas denominadas aminotransferasas o transaminasas. En estas reacciones, el
grupo -amino de un aminoácido se transfiere al grupo carbonilo de un -cetoácido. Como
consecuencia, el aminoácido dador del grupo amino se convierte en un -cetoácido, y el -
cetoácido aceptor del grupo amino se transforma en un aminoácido.

aminoácido 1 + -cetoácido 2  aminoácido 2 + -cetoácido 1

(dador del amino) (aceptor del amino)

Sólo tres -cetoácidos pueden actuar como aceptores de grupos amino en este tipo de
reacciones: el -cetoglutarato, el piruvato y el oxalacetato, dando como producto glutamato,
alanina, y aspartato, respectivamente. De estos tres -cetoácidos, el más importante
cuantitativamente es el -cetoglutarato, de manera tal que el grupo amino de la mayoría de
los aminoácidos termina formando glutamato.
Las reacciones de transaminación tienen constantes de equilibrio cercanas a 1, por lo tanto
son fácilmente reversibles. Por este motivo, este tipo de reacciones funciona tanto en el
catabolismo como en la biosíntesis de aminoácidos. Las transaminasas son responsables de
la redistribución de grupos amino de los aminoácidos y proveen al organismo de aquellos
aminoácidos no esenciales que están en déficit. Existen transaminasas específicas para el
aminoácido dador del grupo amino.
Todas las transaminasas requieren fosfato de piridoxal (forma activa de la vitamina B6 o
piridoxina) como grupo prostético. En el curso de la reacción, el aminoácido entrante se une
al sitio activo de la enzima, cediendo el grupo amino al fosfato de piridoxal (que se
transforma en piridoxamina) y saliendo como -cetoácido. Luego, el -cetoácido entrante
recibe al grupo amino del fosfato de piridoxal y sale como aminoácido y el grupo prostético
se recupera en su estado original, es decir como fosfato de piridoxal. La distribución de
algunas transaminasas se utiliza como indicio diagnóstico; la liberación de una enzima
específica como consecuencia de una lesión tisular, por ejemplo la glutamato-oxalacetato
aminotransferasa (GOT) en plasma, es un índice de lesión hepática. Las reacciones de
transaminación ocurren mayoritariamente a nivel citoplasmático.

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Desaminación oxidativa
Como ya dijimos, el producto más abundante que resulta de las reacciones de
transaminación es el glutamato. Éste, a su vez, es capaz de perder su grupo amino por una
reacción de desaminación oxidativa catalizada por la glutamato deshidrogenasa. Esta
enzima está altamente expresada en el hígado y se localiza en la matriz mitocondrial. Utiliza
NAD+ o NADP+ como cofactor que se reduce durante la reacción. El glutamato pierde el
grupo amino y el carbono  se oxida a carbonilo, dando -cetoglutarato como producto,
como se indica en la reacción:

glutamato-deshidrogenasa

glutamato -cetoglutarato

La glutamato deshidrogenasa es una enzima alostérica sujeta a control inhibitorio por GTP (y
ATP) y estimulatorio por ADP (y GDP). De esta forma, cuando los aminoácidos son
necesarios para la producción de energía, la actividad de la enzima aumenta y, por el
contrario cuando los niveles de nucleótidos trifosfatos son altos, su actividad disminuye. La
reacción de la glutamato deshidrogenasa es reversible y el sentido de la misma depende de
la concentración de reactivos y productos. Por lo tanto, la enzima forma parte tanto de la
degradación de aminoácidos como de su biosíntesis, dado que el glutamato puede participar
en reacciones de transaminación. La acción combinada de transaminasas y la glutamato
deshidrogenasa se conoce como transdesaminación, según se esquematiza en la
siguiente figura:

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aminoácido1 α-cetoácido1

vías de oxidación, gluconeogénesis

-cetoglutarato glutamato

AMONÍACO

Balance global de la transdesaminación:

aminoácido1 α- cetoácido1 + NH3

Otras reacciones de desaminación

En el hígado y el riñón existen L-aminoácido oxidasas de baja actividad, que requieren
flavina mononucleótido (FMN) como cofactor de óxido-reducción, y catalizan la siguiente
reacción:

L-aminoácido + H2O + Enzima-FMN -cetoácido + NH3 + Enzima-FMNH2

La reoxidación del grupo prostético se produce a partir de O 2 con formación de peróxido de

hidrógeno (H2O2):

Enzima-FMNH2 Enzima-FMN + H2O2

El H2O2 formado se desdobla en agua y oxígeno en una reacción catalizada por la catalasa:
H2O2 H2O + ½ O2

Ciertos aminoácidos hidroxilados como serina y treonina pueden ser desaminados en forma
no oxidativa por deshidratasas, generando piruvato y -cetobutirato.

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Por otra parte, la cisteína puede perder su grupo amino por la acción de una desulfhidrasa,
originando piruvato.

En estos últimos casos, el fosfato de piridoxal también actúa como coenzima, formándose
amoníaco y el correspondiente -cetoácido sin que haya una oxidación real de la molécula.
Por este motivo, se llama a estas reacciones desaminaciones no oxidativas.
De acuerdo a estas consideraciones, el metabolismo de los L-aminoácidos requiere un
proceso inicial de transaminación, generando mayoritariamente glutamato, y posteriormente
la desaminación oxidativa de éste, a través de reacciones reversibles. Esta vía es de gran
importancia desde el punto de vista de la economía celular. Al estar en equilibrio con sus
cetoácidos y entre sí, muchos aminoácidos pueden sintetizarse fácilmente a partir de otros
aminoácidos, o bien desaminarse, lo que depende del estado metabólico. Si el sistema
estuviera lejos del equilibrio, esta interrelación no existiría. Asimismo, el hecho de que el
glutamato sea el producto común de las reacciones de transaminación, reduce la cantidad
de enzimas necesarias. La reversibilidad de las reacciones de transaminación asegura la
utilización correcta de los aminoácidos-cetoácidos dependiendo de la situación metabólica:

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Proteínas de la dieta 1 CO2 + H2O

Aminoácido1 α-cetoácido1 4
2 5 CARBOHIDRATOS
Proteínas endógenas 6
LIPIDOS
3 α-cetoglutarato glutamato 7
GLUCOSA

Proteínas

AMONIACO

Cuando la absorción intestinal de aminoácidos se incrementa luego de la dieta (1), el exceso

de aminoácidos que no se emplea en la síntesis de proteínas (3) podrán derivarse a la
obtención de energía (4) o la síntesis de lípidos (6) luego de la pérdida del grupo amino. En
ayuno, la velocidad de degradación de proteínas endógenas (2) supera la velocidad de
síntesis de proteínas (3), los aminoácidos perderán su grupo amino y los cetoácidos se
convertirán en glucosa por gluconeogénesis (5) para ser usada en el cerebro; en estas
condiciones la síntesis de ácidos grasos (6) y la oxidación del piruvato (4) estarán inhibidas.
Por otra parte, cuando la ingesta proteica no es adecuada, la síntesis de proteínas podría
mantenerse a expensas de la degradación de proteínas endógenas, sin embargo esto no
ocurre por la proximidad al equilibrio de las reacciones de transdesaminación. Es decir, es
imposible evitar que parte de los aminoácidos pierdan su grupo amino y se metabolicen.

B) REACCIONES DE FIJACION DEL GRUPO AMINO

Como ya mencionamos, el amoníaco es muy tóxico, pero existen reacciones que permiten
que éste reaccione formando compuestos no tóxicos, que llegan por sangre al hígado y al
riñón. Existen varias vías metabólicas para la fijación del grupo amino:
 Síntesis de glutamato
 Síntesis de glutamina
 Síntesis de alanina
 Síntesis de urea.

Síntesis de glutamato
Como ya dijimos, la reacción de la glutamato deshidrogenasa es reversible y la enzima
forma parte no sólo de la degradación de los aminoácidos, sino también de su biosíntesis.
De esta forma, es posible sintetizar glutamato a partir de -cetoglutarato, incorporando
amonio y oxidando NADPH o NADH.

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Síntesis de glutamina
La síntesis de glutamina a partir de glutamato es catalizada por la enzima glutamina
sintetasa, que se localiza a nivel mitocondrial y cataliza la siguiente reacción:

glutamina sintetasa

glutamato glutamina

La glutamina es una forma temporaria de transporte de amoníaco en condiciones no tóxicas,

y dado que es una molécula neutra, atraviesa con mayor facilidad las membranas que el
glutamato. La glutamina cumple distintas funciones:
- biosíntesis de nucleótidos de purinas y pirimidinas
- biosíntesis de hexosaminas
- biosíntesis de NAD
- ruptura con liberación de glutamato y amoníaco en riñón. Esta reacción es catalizada por la
glutaminasa.

Síntesis de alanina
En el músculo, se forma alanina a partir de piruvato y glutamato en una reacción catalizada
por la enzima alanina amino transferasa (ALAT). La alanina así sintetizada llega por la
sangre al hígado donde se utiliza como precursor en la gluconeogénesis.

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Síntesis de urea
La urea es el producto final no tóxico de eliminación del nitrógeno en el hombre y muchos
otros vertebrados superiores (a los que se denomina ureotélicos), en tanto que las aves y los
reptiles excretan el amoníaco como ácido úrico y por ello se los denomina uricotélicos.
Algunos peces y anfibios, eliminan directamente amoníaco (amonotélicos).
En los animales ureotélicos, el amoníaco proveniente de la pérdida de los grupos amino se
convierte en urea en las mitocondrias hepáticas a través del denominado ciclo de la urea.
El ciclo de la urea es un proceso que abarca dos compartimientos intracelulares. Se inicia en
el interior de las mitocondrias de los hepatocitos, donde se forma amoníaco a partir del
glutamato por desaminación oxidativa. Otro origen posible de amoníaco hepático es la
degradación bacteriana de los aminoácidos intestinales. El amoníaco así liberado, se
absorbe y llega al hígado por la vena porta. Asimismo, el amoníaco puede provenir del
catabolismo de algunos neurotransmisores como catecolaminas, serotonina e histamina, que
son degradadas por enzimas específicas localizadas a nivel cerebral o periférico. Estas
enzimas liberan amoníaco por oxidación de la amina. Finalmente, el amoníaco circulante
puede originarse a partir de la degradación de bases púricas y pirimidínicas.

EL CICLO DE LA UREA
En la primera reacción de este ciclo, el amoníaco se combina con bicarbonato para formar
carbamoil-fosfato, con consumo de 2 uniones fosfato de alta energía.

carbamoil-fosfato sintetasa I
O

2 ATP  HCO3 -  H2O NH2 C OPO32-  2ADP

carbamoil -fosfato  2H  Pi

Esta reacción es catalizada por la enzima carbamoil-fosfato sintetasa I que se encuentra en

la matriz mitocondrial (la carbamoil-fosfato sintetasa II es citosólica y participa en la síntesis
de novo de pirimidinas) y cataliza el paso limitante de esta vía. A continuación el carbamoil-
fosfato cede su grupo carbamilo (NH2—CO) a la ornitina, para formar citrulina y liberar
fosfato. Esta reacción es catalizada por la enzima ornitina carbamoil transferasa. La citrulina,
se transloca al citosol. Allí, se incorpora un segundo grupo amino proveniente del aspartato,
en una reacción catalizada por la arginino-succinato sintetasa, dando origen al arginino-
succinato. El aspartato se forma en la mitocondria por transaminación del oxalacetato en una
reacción catalizada por la aspartato aminotransferasa (ASAT), siendo el glutamato el dador
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del grupo amino. Ese aspartato sale al citosol. La reacción de la arginino-succinato sintetasa
emplea la energía de hidrólisis de dos uniones de alta energía liberada a partir de una
molécula de ATP para dar AMP y PPi. A continuación, la arginino succinato liasa cataliza la
ruptura de este compuesto dando arginina y fumarato. El fumarato puede incorporarse al
ciclo de Krebs del cual había salido originalmente como oxalacetato. La arginina, por su
parte, es sustrato de la enzima citosólica arginasa, que la escinde dando urea y ornitina. La
ornitina vuelve a entrar a la mitocondria donde se reinicia el ciclo, en tanto que la urea pasa
a la sangre y es excretada a nivel renal. La membrana mitocondrial interna contiene un
transportador que intercambia citrulina/ornitina. En resumen, en el ciclo de la urea, los
intermediarios ornitina, citrulina y arginina no sufren ganancia ni pérdida neta. En cambio, el
amoniaco y el bicarbonato se consumen en la síntesis de urea, en la que además se utilizan
4 uniones fosfato de alta energía provistas por el ATP.

De esta forma, el balance final del ciclo es:

CO2 + NH4+ + 3 ATP + aspartato + 2 H2O  UREA + 2 ADP + 2 Pi + AMP+ PPi + fumarato

Las enzimas citosólicas y las mitocondriales del ciclo de la urea forman complejos
multienzimáticos, de forma tal que el producto de una reacción pasa inmediatamente a ser el
sustrato de la reacción siguiente sin difundir, lo que asegura una gran eficiencia de todo el
proceso. La urea no puede ser metabolizada en el organismo y se elimina por la orina. Si
algo de urea penetra en el tracto intestinal, ésta puede ser degradada por bacterias
intestinales que contienen ureasa y el amoníaco resultante es reabsorbido y utilizado en el
hígado.

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Regulación del ciclo de la urea

El flujo de nitrógeno a través del ciclo de la urea varía considerablemente con la composición
de la dieta. Con una dieta rica en proteínas, el uso de los esqueletos carbonados de los
aminoácidos como fuente de energía, genera una elevada producción de urea a partir del
exceso de aminoácidos. En estado de ayuno severo, cuando la degradación de proteínas del
músculo constituye una de las fuentes de energía, la producción de urea también aumenta,
así como en la diabetes mellitus no controlada. El aumento de la actividad del ciclo de la
urea está vinculado a un aumento en la actividad de las enzimas involucradas en el ciclo. La

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expresión de las cinco enzimas que participan en el ciclo aumenta en los casos de dietas
ricas en proteínas o en caso de ayuno severo. Estos mecanismos regulatorios se hacen
evidentes a tiempos relativamente prolongados. En cambio, a tiempos cortos, la actividad del
ciclo está regulada por mecanismos alostéricos. En este sentido, la carbamoil-fosfato
sintetasa I es activada alostéricamente por N-acetilglutamato. Este modulador se sintetiza a
partir de glutamato y acetil-CoA, en una reacción catalizada por la N-acetilglutamato
sintetasa. Esta enzima, a su vez es activada por arginina, que se acumula cuando la
producción de urea es muy baja.
Se han descripto deficiencias de origen genético en las enzimas del ciclo de la urea. Los
pacientes que poseen estas alteraciones no toleran dietas ricas en proteínas, pues un
exceso de aminoácidos generaría una sobreproducción de amoníaco a nivel hepático que no
llegaría a ser metabolizado. Por otra parte, una deficiencia a nivel renal puede provocar la
acumulación de urea en sangre. En esos casos, es crítico frenar la acumulación de urea,
que puede ser tóxica en concentraciones elevadas y puede aumentar la concentración de
amoníaco en forma indirecta. Para ello, es importante un control estricto de la dieta con
cantidades adecuadas de proteínas de alto valor biológico, es decir cuya composición
aminoacídica sea similar a las proteínas del ser humano, evitando excesos y defectos de
determinados aminoácidos.

Relación entre el ciclo de la urea y el ciclo de los ácidos tricarboxílicos

Como ya mencionamos, en el ciclo de la urea, el aspartato se combina en el citoplasma con
la citrulina para dar arginino-succinato. Este aspartato proviene de una reacción de
transaminación mitocondrial catalizada por la ASAT, en la que el oxalacetato recibe el grupo
amino del glutamato, formando aspartato y -cetoglutarato. El aspartato sale al citosol,
donde se incorpora al ciclo de la urea. Sin embargo, el esqueleto carbonado del aspartato se
desprende del ciclo como fumarato. De esta forma, el fumarato puede retornar a la
mitocondria e incorporarse al ciclo de Krebs, para volver a transformarse en oxalacetato,
nuevamente generar aspartato y reiniciar el proceso.

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glutamato
Acetil-CoA

N-acetil
glutamato
sintetasa

N-acetilglutamato

carbamoil-fosfato
sintetasa I

Ciclo de la urea y ciclo del ácido cítrico

α-cetoácido
citrulina
0 aspartato
Carbamoil aminoácido
fosfato

Arginino oxalacetato
ornitina succinato

malato

arginina fumarato

DESTINO DE LOS ESQUELETOS CARBONADOS DE LOS AMINOACIDOS

Luego de la pérdida del grupo amino, los esqueletos carbonados resultantes de los
aminoácidos pueden ser canalizados hacia la síntesis de glucosa o hacia el ciclo de Krebs,
para su degradación a través de 7 compuestos: piruvato, acetil-CoA, acetoacetato, -
cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato y oxalacetato. En muchos casos, las reacciones de
transaminación de un determinado aminoácido da directamente un intermediario del ciclo de
Krebs, en otros, en cambio, los procesos de degradación son mucho más complejos.
Además, dado que las reacciones de degradación de los aminoácidos son reversibles, los
intermediarios del ciclo de Krebs pueden ser utilizados para la síntesis de aminoácidos no
esenciales. De acuerdo al destino final del esqueleto carbonado, los aminoácidos se
clasifican en cetogénicos y glucogénicos. Los cetogénicos son aquellos aminoácidos que
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se degradan a acetil-CoA o a acetoacetil-CoA, y pueden dar origen a cuerpos cetónicos. Los
aminoácidos glucogénicos son aquellos que se degradan a piruvato, -cetoglutarato,
succinil-CoA, glutamato u oxalacetato, todos compuestos que pueden ser utilizados para la
síntesis de glucosa (gluconeogénesis). La mayoría de los aminoácidos son glucogénicos; la
leucina y la lisina son cetogénicos y la fenilalanina, tirosina, isoleucina y triptofano son
cetogénicos y glucogénicos. Por lo tanto, los aminoácidos no sólo son importantes para la
síntesis de compuestos nitrogenados sino también para la síntesis de compuestos de
reserva energética.

METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS EN LOS DIFERENTES TEJIDOS

No todos los tejidos captan y metabolizan aminoácidos en forma similar. Por el contrario,
cada órgano tiene funciones especializadas, con requerimientos energéticos y de
precursores biosintéticos diferentes. Por lo tanto, es necesario diferenciar el metabolismo de
los aminoácidos en cada tejido en particular.

1) INTESTINO
El intestino es un órgano de alto recambio celular debido a la continua descamación de las
células de su epitelio. Por ese motivo, la síntesis de ADN, ARN y proteínas ocurre a alta
velocidad. El intestino capta preferencialmente aquellos aminoácidos que intervienen en la
síntesis de bases nitrogenadas, glutamina y aspartato, así como sus derivados, glutamato y
asparagina, que provienen de la digestión de las proteínas de la dieta. Durante períodos de
ayuno, la glutamina que se utiliza en el intestino para la síntesis de purinas y pirimidinas,
proviene del músculo. Por otra parte, el nitrógeno liberado en el intestino a partir del
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metabolismo de las bases nitrogenadas es captado por el piruvato, que se transforma en
alanina, o bien se libera a la sangre portal directamente como amoníaco, que es captado y
detoxificado en el hígado. Además, las bacterias entéricas descomponen compuestos
nitrogenados y liberan amoníaco que se absorbe y contribuye a la síntesis de urea. De
acuerdo a estas consideraciones, es evidente que el intestino modifica marcadamente la
proporción de aminoácidos que provienen de las proteínas de la dieta, incrementando la
carga de alanina y disminuyendo la de los aminoácidos diácidos y sus amidas.
La glutamina se transforma en glutamato en una reacción catalizada por la glutaminasa o
bien por las enzimas que participan en la síntesis de bases. Posteriormente, el glutamato se
desamina por la glutamato deshidrogenasa o se transamina a -cetoglutarato. En cuanto al
aspartato, luego de ceder el nitrógeno a la síntesis de bases, se transforma en fumarato.
Ambos compuestos resultantes (fumarato y -cetoglutarato) son intermediarios del ciclo de
Krebs, de manera que terminan transformados en malato, y éste produce CO 2, NADPH y
piruvato por acción de la enzima málica (malato deshidrogenasa descarboxilante). Parte del
piruvato resultante puede transaminarse con glutamato, formando -cetoglutarato (que se
reincorpora al proceso) y alanina, que sale a la sangre portal. El resto del piruvato, se
consume en el ciclo de Krebs y sirve como fuente de energía. De esta manera, el intestino
obtiene hasta el 50% de la energía necesaria para su funcionamiento, el resto proviene de la
utilización de cuerpos cetónicos y glucosa, ya que no utiliza cantidades apreciables de
ácidos grasos como combustible energético.

2) HÍGADO
El hígado es el primer destinatario de los aminoácidos absorbidos en el intestino que llegan
por vía portal. También es el sitio primario de captación de la alanina liberada en el músculo
que se utiliza para gluconeogénesis cuando se agota el glucógeno hepático. En el hígado
hay una activa síntesis de proteínas, no sólo propias, sino también de exportación (proteínas
plasmáticas, enzimas de coagulación, etc.). También en el hígado hay una síntesis
considerable de diversos compuestos nitrogenados. El exceso de aminoácidos es
desaminado en el hígado y los esqueletos carbonados generados pueden ser utilizados para
la síntesis de glúcidos o cuerpos cetónicos (dependiendo de la estructura de su esqueleto
carbonado), o bien utilizados como fuentes de energía. La actividad de las transaminasas y
de otras enzimas que participan en la degradación de aminoácidos disminuye cuando el
aporte proteico de la dieta es bajo. Esto permite priorizar, en estas condiciones, la síntesis
de proteínas.

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El hígado carece de las enzimas necesarias para la metabolización de aminoácidos
ramificados. Estos últimos se metabolizan principalmente en el músculo, que controla la
concentración sanguínea de estos compuestos y los utiliza como fuentes de energía.
Cuando se ingiere un exceso aminoácidos cetogénicos, sus esqueletos carbonados se
transforman en el hígado en acetil-CoA, que dependiendo del estado metabólico puede ser
utilizado para la síntesis de ácidos grasos (por ejemplo en estado de saciedad) o para la
síntesis de cuerpos cetónicos (en estado de ayuno o en una diabetes no controlada) que
pueden utilizarse en tejidos periféricos como fuente de energía. Indudablemente, una función
clave del hígado en el metabolismo de los aminoácidos es la eliminación del amoníaco a
través del ciclo de la urea. El amoníaco, no sólo proviene de los aminoácidos, sino también
de la descomposición bacteriana intestinal de compuestos nitrogenados. La urea es una
sustancia no tóxica y altamente soluble, que se elimina en la orina. En un individuo normal,
los niveles plasmáticos de urea no superan los 40 mg/100 ml, valores mayores indican
alteraciones a nivel renal. Cuando la función hepática está deteriorada, como en la cirrosis,
la detoxificacion del amoníaco es insuficiente y su concentración aumenta marcadamente.
Del total de aminoácidos que llegan al hígado por sangre portal, aproximadamente el 75% es
metabolizada en el hígado y el resto en los demás tejidos. Por lo tanto, el destino de los
aminoácidos hepáticos involucra las siguientes opciones:
1) síntesis de proteínas hepáticas
2) síntesis de proteínas plasmáticas
3) detoxificación del amoníaco como urea
4) síntesis de ácidos grasos
5) síntesis de glucosa
6) síntesis de cuerpos cetónicos

3) MÚSCULO
El músculo capta los aminoácidos ramificados (leucina, isoleucina y valina) provenientes de
la dieta y no captados por el hígado. Estos aminoácidos son transformados, parte se utiliza
como fuente de energía y otra parte se libera a la circulación como alanina, glutamina y
glicina. En el músculo las reacciones de transaminación son muy activas. En general, las
transaminasas para aminoácidos ramificados del músculo esquelético son más afines por el
-cetoglutarato que por el piruvato, por lo que se forma mayoritariamente glutamato. El
glutamato se transamina con piruvato regenerando -cetoglutarato y formando alanina que
sale a la circulación. El esqueleto carbonado de los aminoácidos ramificados es degradado
por diversas enzimas, dando intermediarios del ciclo de Krebs, fundamentalmente
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oxalacetato. El oxalacetato se transforma en fosfoenolpiruvato en una reacción catalizada
por la enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa) y posteriormente en piruvato por la piruvato
quinasa. El piruvato derivado de aminoácidos ramificados, contiene los átomos de carbono
que originarán alanina por transaminación, de manera que el nitrógeno de la alanina también
provendrá del mismo aminoácido, en forma indirecta. Parte del piruvato puede utilizarse en
la obtención de energía. En una dieta normal, es posible que la mayor parte del piruvato
formado por esta vía se oxide en el músculo y sirva como fuente de energía, dada la alta
capacidad del músculo de degradar aminoácidos ramificados. En cambio, en una dieta pobre
en glúcidos o en estado de ayuno, la oxidación del piruvato es poco probable, dado que la
piruvato deshidrogenasa estará en estado inactivo, por el aumento en los niveles de acetil-
CoA provenientes de la -oxidación e incluso de la cetólisis. En estas condiciones, el
piruvato preferentemente se transaminará para formar alanina. La alanina resultante llega al
hígado donde se transamina para dar piruvato que se utiliza como sustrato de
gluconeogénesis. La glucosa resultante puede derivarse a otros tejidos incluso al propio
músculo. Se ha postulado que en el músculo, la glucosa se oxida y forma piruvato, que
nuevamente genera alanina a partir de aminoácidos ramificados, lo que se denomina ciclo
glucosa-alanina, que se esquematiza a continuación:

HÍGADO MÚSCULO
glucosa glucosa
urea glucólisis

gluconeogénesis piruvato

aminoácido
NH3 + piruvato cetoácido
alanina alanina

Sin embargo, es poco probable que el ciclo glucosa-alanina ocurra en ayunas, dado que la
velocidad de entrada de la glucosa al músculo es baja por falta de insulina. Tampoco es muy
probable que este ciclo funcione luego de una buena alimentación, porque las enzimas de la
gluconeogénesis no se encontrarán en estado activo en el hígado. En ayuno, es más
probable que la alanina generada en el músculo llegue al hígado y allí se utilice para la
gluconeogénesis, pero la glucosa así formada podría ser captada por otros órganos insulino-
independientes y glucosa-dependientes, como el cerebro o los eritrocitos. Otra posibilidad es

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que este mecanismo opere en el músculo en actividad, porque en este estado, la entrada de
glucosa al músculo no depende de insulina. En estas condiciones, se genera lactato por
glucólisis anaeróbica y a partir del amoníaco de los aminoácidos aromáticos se forma
alanina. En el hígado, se genera piruvato (precursor de glucosa) a partir de la alanina y los
grupos amino se eliminan como urea.
En el músculo también se puede producir glutamina a partir de aminoácidos ramificados a
través de un mecanismo complejo que se represente en el siguiente esquema. En el
músculo, se puede sintetizar glutamina a partir de los aminoácidos ramificados leucina y
valina. La leucina se desprende de su grupo amino por transaminación con -cetoglutarato,
generando glutamato y el -cetoácido correspondiente. La degradación de su esqueleto
carbonado genera acetil-CoA, que se combina con oxalacetato para dar citrato, que a través
de las reacciones del ciclo de Krebs puede generar -cetoglutarato. Por su parte, la valina se
puede transaminar con ese -cetoglutarato para dar glutamato y su cetoácido
correspondiente, el -ceto-3-metil butirato. Los pasos metabólicos que siguen son complejos
y dan como producto succinil-CoA, otro intermediario del ciclo de Krebs. Es decir que la
leucina y la valina pueden aportar los carbonos y el nitrógeno necesario para la síntesis de
glutamato, que a su vez se transforma en glutamina por acción de la glutamina sintetasa.

El nitrógeno también puede provenir en forma indirecta de la leucina. Existe otro mecanismo
alternativo para la síntesis de glutamina en el músculo. Por ejemplo, la glucosa puede
aportar los carbonos necesarios para sintetizar -cetoglutarato, que necesita de un nitrógeno
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amínico y amoníaco para sintetizar glutamina. El nitrógeno amínico puede provenir de
cualquier aminoácido que se transamine con -cetoglutarato para dar glutamato y el
amoníaco tiene varias fuentes posibles:
1) fuentes exógenas
2) desaminación oxidativa del glutamato (que es poco importante en el músculo)
3) desaminación de la adenosina a inosina por acción de la adenosina deaminasa. Esta
enzima que interviene en la degradación de nucleótidos de adenina es muy importante
en el músculo en actividad que consume grandes cantidades de ATP.

Sintetizada a través de cualquiera de las vías mencionadas, la glutamina generada en el

músculo puede ser captada en el intestino o en el riñón. En conclusión, en el músculo se
generan sobre todo aceptores de nitrógeno (piruvato y -cetoglutarato) que se combinan con
amoníaco para formar compuestos no tóxicos (alanina y glutamina, respectivamente) que
son transportados a la sangre, sin riesgo. El uso de alanina como transportador de grupos
amino desde el músculo en trabajo activo al hígado resulta muy beneficioso en términos de
economía de energía. De esta forma, el músculo en contracción opera anaeróbicamente
generando lactato y amoníaco. Ambos compuestos llegan al hígado como alanina y permiten
generar glucosa y urea. De esta forma, el gasto energético para realizar la gluconeogénesis
lo realiza el hígado, mientras que el ATP muscular se utiliza para la contracción.

4) RIÑÓN
El riñón capta glutamina, prolina y glicina de la circulación. La glutamina es metabolizada
en el riñón como parte del mecanismo de regulación del equilibrio ácido-base. Esto ocurre a
nivel de los túbulos renales, dado que el amoníaco que aparece en la orina no proviene del
filtrado glomerular. La glutamina es captada desde la sangre e incluso del filtrado glomerular
y es convertida en glutamato y amoníaco por la glutaminasa que es de localización
mitocondrial en el riñón. Existe un sistema de transporte de glutamina a través de la
membrana mitocondrial interna. El glutamato se metaboliza a -cetoglutarato (reacción
catalizada por la glutamato deshidrogenasa), liberando una nueva molécula de amoníaco. El

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-cetoglutarato se convierte en malato a través del ciclo de Krebs y éste último sale de la
mitocondria y se transforma en oxalacetato (malato deshidrogenasa citoplasmática). A
continuación, el oxalacetato se convierte en fosfoenolpiruvato y luego en piruvato,
generando finalmente ATP. También puede ocurrir que el malato se convierta directamente
en piruvato por la enzima málica (malato deshidrogenasa descarboxilante). Por cualquiera
de estas vías, se genera piruvato que permite la obtención de energía. En ayuno, la piruvato
deshidrogenasa está inactiva y entonces el fosfoenolpiruvato entra a la vía de
gluconeogénesis. De acuerdo a estos mecanismos la glutamina en el riñón genera dos
moléculas de amoníaco que captan protones para formar el ión amonio y de esta manera se
excretan usando cloruro como contraión. De esta forma se elimina el exceso de ácido. Este
es uno de los mecanismos compensatorios en la acidosis metabólica, según se representa
en el siguiente esquema:

El transporte de glutamina a través de la membrana mitocondrial interna y plasmática, y las

reacciones catalizadas por la glutaminasa, la -cetoglutarato deshidrogenasa y la
fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, no están en equilibrio, en tanto que las otras reacciones
involucradas si lo están. En acidosis, aumenta la actividad de la -cetoglutarato
deshidrogenasa, favoreciendo el consumo de glutamato por la glutamato deshidrogenasa.
Dado que no se acumula glutamato, deja de inactivarse la glutaminasa porque bajan los
niveles de un modulador alostérica negativo. La conversión de -cetoglutarato en otros
intermediarios del ciclo de Krebs permitirá que disminuya su efecto inhibitorio sobre el

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transporte de glutamina a través de la membrana mitocondrial interna, acelerando de esta
forma la generación de amoníaco. De esta forma, un descenso agudo de pH que no puede
ser compensado por mecanismos rápidos de regulación (proteínas plasmáticas, sistemas
buffer plasmáticos) desencadenará la degradación de glutamina por el riñón.
Además de este mecanismo de regulación aguda, la capacidad del riñón de excretar amonio
se incrementa si la acidosis continúa por varios días, probablemente a través de la inducción
de enzimas y transportadores de glutamina.
Es muy importante remarcar que el metabolismo de la glutamina está fuertemente integrado
entre el músculo, el riñón y el intestino. El origen de la glutamina para su metabolización
renal durante la acidosis es preponderantemente muscular. El músculo incrementa en estas
condiciones la producción del aminoácido por un mecanismo concertado con el riñón que
todavía se desconoce. En estas condiciones, el intestino, que es el principal consumidor de
la glutamina producida por el músculo en condiciones de no acidosis, reduce su consumo
por la falta de disponibilidad del sustrato que es consumido en mayor medida por el riñón. En
la siguiente se representa la interrelación de distintos tejidos respecto a la producción y
consumo de glutamina y alanina.

5) SISTEMA NERVIOSO
El cerebro está relativamente aislado de la circulación general por un sistema de filtración
selectivo, la barrera hematoencefálica. La mayoría de las moléculas que llegan al cerebro, lo
hacen a través de sistemas de transporte específico. Existen 3 sistemas de transporte de
aminoácidos al cerebro, según sean ácidos, básicos o neutros. Entre estos últimos, los
aminoácidos ramificados se captan con gran afinidad. La concentración de aminoácidos en
el cerebro es mayor que en el plasma y las proporciones son también diferentes. Además, el

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cerebro es capaz de sintetizar muchos aminoácidos no esenciales a partir de los
correspondientes cetoácidos, que a su vez derivan de la glucosa.
El amoníaco del cerebro proviene de la sangre o es de origen endógeno, principalmente a
partir de glutamina, glutamato o aspartato. También se produce a partir de AMP por la
adenosina deaminasa, como en el músculo.
La intoxicación por amoníaco responde a distintas causas en niños y en adultos. En el
primer caso, la causa más frecuente es la deficiencia de alguna de las enzimas del ciclo de
la urea, en cambio, en adultos suele estar causada por el daño hepático provocado por el
alcohol, venenos o procesos infecciosos. La intoxicación por amoníaco se caracteriza por un
estado comatoso debido a la alcalinización del medio intracelular y a la disminución de los
intermediarios del ciclo de Krebs. Para la detoxificación del amonio, éste se combina con -
cetoglutarato para formar glutamato (a través de la reversión de la reacción catalizada por la
glutamato deshidrogenasa). El glutamato se convierte en glutamina por acción de la
glutamina sintetasa. Ambas enzimas tienen alta actividad en el cerebro. La formación de
glutamato a partir de -cetoglutarato consume equivalentes de reducción que, por otra parte,
son necesarios para la síntesis de ATP:

-cetoglutarato + NH4+ + NADH + H+ glutamato + NAD+

Además, para la síntesis de glutamina se requiere ATP. Cuando la capacidad de la enzima

se satura, se acumula amoníaco en el cerebro. Es importante señalar que en el cerebro, los
aminoácidos cumplen funciones particulares, como precursores de algunos
neurotransmisores.
En el cerebro, existe además una compartimentalización del metabolismo del amoníaco. Las
neuronas generan amoníaco, mientras que las células de la glia lo remueven. De esta forma,
los astrocitos sintetizan glutamina a partir de glutamato por acción de la glutamina sintetasa
(1) y la glutamina vuelve a las neuronas, donde da origen a neurotransmisores
aminoacídicos: glutamato, GABA y aspartato. El excedente pasa a la sangre o al líquido
cefalorraquídeo.

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Líquido cefalorraquídeo

sangre astrocito neurona otros

neurotransmisores

NH3 NH3
+ +

Glutamato glutamato glutamato

(1) (2)

glutamina glutamina

(1) Glutamina sintetasa

(2) glutaminasa

La glutaminasa (2) está sujeta a un complejo control alostérico inhibitorio por los productos
glutamato y amoníaco, de manera tal que si se acumula amoníaco puede frenarse la síntesis
de neurotransmisores.

glutaminasa
Glutamina glutamato + NH3 neurotransmisores

6) SANGRE
La concentración plasmática de aminoácidos está sujeta a control hormonal. Las hormonas
anabólicas como la insulina, promueven la incorporación de aminoácidos del plasma a
proteínas tisulares, particularmente en el músculo e inhibe la proteólisis muscular. Las
hormonas catabólicas como el cortisol, en cambio, estimulan la degradación de proteínas
musculares, aumentando la oxidación de aminoácidos en el músculo y su liberación a la
sangre.

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INTEGRACION DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS EN ESTADOS DE AYUNO Y
SACIEDAD
Dieta rica en proteínas
Luego de la digestión, los aminoácidos absorbidos en el intestino pasan directamente al
hígado a través de la vena porta, aunque el intestino retiene gran proporción de glutamina.
En una dieta rica en proteínas, habrá sustrato disponible para las enzimas catabolizantes de
aminoácidos. Dado que no existen reservas de proteínas en el organismo, los aminoácidos
en exceso perderán sus grupos amino por transdesaminación, y a partir de ellos se
sintetizará urea, que se eliminará a la sangre y de allí a la orina. Los esqueletos carbonados
podrán ser oxidados para obtener energía, o bien usados en la síntesis de ácidos grasos
(dependiendo de la estructura de su esqueleto carbonado). En los tejidos periféricos, la
insulina aumentará la captación de aminoácidos, que se utilizarán para la síntesis de
proteínas. Dado que el hígado no metaboliza aminoácidos ramificados, estos serán captados
preferencialmente en los músculos

Ayuno
Luego de varias horas post-ingesta, el metabolismo de aminoácidos en el músculo genera
alanina y glutamina. La alanina puede pasar al hígado donde podrá convertirse en glucosa
por gluconeogénesis. La glutamina puede ser captada por el intestino, y se utilizará para la
síntesis de bases nitrogenadas y obtención de energía.
En la medida en que el ayuno persista, el metabolismo de aminoácidos se acelerará, lo que
incluye la proteólisis muscular. Como consecuencia de ello, se libera glicina, alanina y
glutamina que se emplean en la gluconeogénesis hepática y renal. La glicina puede
transformarse en serina y luego en glucosa en el riñón. En el intestino se incrementa el
consumo de glutamina como fuente de energía, y su transformación parcial en alanina
puede servir como fuente de carbonos para la gluconeogénesis hepática. En estas
condiciones, se inducen las enzimas del ciclo de la urea, cuyos niveles aumentan como
resultado de la utilización de aminoácidos como fuente de energía. Finalmente, en un ayuno
muy prolongado, dejarán de sintetizarse proteínas plasmáticas y de regenerarse el epitelio
intestinal. La proteólisis muscular es el último aporte de esqueletos carbonados para la
gluconeogénesis.

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