Anda di halaman 1dari 21

MAKALAH KRISTALOGRAFI

CRYSTAL HABIT AND TABLETING BEHAVIOR

Disusun oleh:
Kelompok 1C
Anggota:
Utari Widya Armypa 3311141101
Ardi Saputra 3311141103
Gabriella Natalie K 3311141103
Grasela Rohmalia 3311141104
Rosi Roisatunnisa 3311141105
Lidya Marcela 3311141106
Diani Desti Fuji A 3311141107
L.T Ribka Artha M 3311141108
Lisna Nurhaati 3311141109
Eza Riyeni 3311141110
Khania Asti Wahyuni 3311141111

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS JENDERAL ACHMAD YANI
CIMAHI
2017
KATA PENGANTAR

Segala puji dan syukur kepada Tuhan Yang Maha Esa atas kasih, anugerah
dan karunia-Nya, sehingga kami dapat menyelesaikan makalah kristalogafi yang
berjudul “Crystal habit and tableting behavior”.

Makalah ini bertujuan untuk memenuhi pelaksanaan mata kuliah


kristalogafi pada Program Studi Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Jenderal
Achmad Yani.

Kami menyadari bahwa tanpa bantuan, dukungan saran serta bimbingan


dari pihak lain maka kami tidak dapat menyelesaikan makalah ini dengan baik.
Maka melalui kesempatan ini kami dengan segala kerendahan hati akan
menyampaikan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Bapak Dr. Fikri
Alatas, MS., Apt. selaku pembina mata kuliah kristalografi. Semoga Tuhan selalu
melimpahkan kasih dan karunia-Nya atas semua kebaikan dan bantuan yang telah
diberikan.

Kami menyadari bahwa makalah ini masih jauh dari sempurna. Oleh karena
itu, diharapkan adanya saran dan kritik yang membangun. Akhir kata kami berharap
semoga makalah ini dapat bermanfaat, menambah dan memperluas wawasan serta
meningkatkan pengetahuan dalam bidang ilmiah dan tentunya bermanfaat bagi kita
semua.

Cimahi, 24 November 2017

Penyusun
DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR ............................................................................... i


DAFTAR ISI ............................................................................................... ii
BAB I PENDAHULUAN .......................................................................... 1
1.1 Latar Belakang ......................................................................... 1
1.2 Perumusan Masalah ................................................................. 2
1.3 Tujuan Penelitian...................................................................... 2
1.4 Manfaat Penelitian.................................................................... 2
BAB II METODE ...................................................................................... 4
2.1 Prosedur Kristalisasi ................................................................. 4
2.1.1 Ibuprofen ...................................................................... 4
2.1.2 Asetaminofen ............................................................... 4
2.2 Teknik Penandaan .................................................................... 5
2.2.1 Metode untuk Tableting. ................................................ 5
2.2.2 Kepadatan Sejati. ............................................................ 5
2.2.3 Kalorimetri Pemindaian Diferensial .............................. 5
2.2.4 Difraktometri sinar X . ................................................... 6
2.2.5 Daya Alir . ............................................................................. 6
2.2.6 Scanning Electron Microscopy (SEM) . ............................... 6
2.2.4 Membandingkan sifat Tablet . ............................................... 7
BAB III HASIL DAN PEMBAHASAN..................................................... 9
3.1 Perbandingan eksipien yang berbeda.. ...................................... 9
3.2 Kristal Habit Mempengaruhi Sifat Tablet Ibuprofen dan
Asetaminofen ................................................................................... 10
BAB IV KESIMPULAN DAN SARAN ................................................... 13
4.1 Kesimpulan............................................................................... 13
DAFTAR PUSTAKA ................................................................................ 14
LAMPIRAN ............................................................................................... 15

ii
BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar belakang

Dengan mengubah struktur Kristal dapat mempengaruhi kompresibilitas dan


sifat tablet tersebut. Misalnya pada Acetaminophen, memiliki dua bentuk
polimorfisme yaitu bentuk I (monoklinik) yang merupakan bentuk stabil tetapi
dapat berubah menjadi bentuk tidak stabil karena konstruksi kaku dari molekul di
dalam Kristal tersebut, dan terdapat bentuk II (orthorhombic) yang memiliki sifat
yang lebih baik.

Tetapi perubahan kisi Kristal tidak hanya mempengaruhi sifat fisikokimia. Kristal
isofomorfik dapat menunjukkan perubahan ketika terdapat perubahan dalam habit
Kristal. Habit adalah bentuk luar/penampilan dari Kristal tersebut. Apabila bentuk
luar Kristal tanpa merubah struktur internal Kristal maka diperoleh habit Kristal
yang berbeda. Oleh karena itu variasi dari struktur eksternal Kristal akan
mengoptimalkan sifat zat. Garekani et al (1999) membandingkan kompresibilitas
kristal acetaminophen bentuk polyhedral dan bentuk kristal tinggi dan rata. Kristal
polyhedral memiliki ukuran partikel 100 sedangkan Kristal tinggi rata memiliki
ukuran partikel 200. Terdapat perbedaan antara Kristal polyhedral dan Kristal tinggi
rata, Kristal polyhedral memiliki kemiringan yang lebih tinggi dibandingkan Kristal
tinggi rata. Untuk ibuprofen dilakukan pengembangan kompresibilitas oleh Jbilou
et al menggunakan teknik penggumpalan sedang.

Terutama pada obat dengan dosis tinggi sifat dari zat aktif tersebut harus
diperhatikan. Kebanyakan sediaan obat dapat tersedia dalam bentuk polimorfisme
maupun pseudomorfisme, tetapi bentuk isomorfisme pun dapat menghasilkan habit
kristal yang berbeda. Pemilihan dari bentuk kristal dapat mempengaruhi sifat
fisikokimia sehingga penting untuk mengetahui bentuk dari kristal yang digunakan.
Pada fasa awal pengembangan sediaan perlu diketahui bentuk kristal dengan cara
menganalisa karakterisasi dari kristal tersebut meliputi laju alir, disolusi.

1
Untuk memilih proses pembuatan tablet harus didasarkan pada karakterisasi dari
zat tersebut. Kompresibilitas merupakan pengurangan volume ketika punch
digerakkan dan menekan die. Hal tersebut dapat dilihat dari perbandingan antara
densitas serbuk dan tekanan yang diberikan, dan kompaktibilitas dari tablet yang
dihasilkan tergantung dari kekuatan punch mengenai die. Hal penting lain nya
dalam proses pembuatan tablet adalah hubungan antara deformasi energy plastic
dan elastic. Deformasi elastic adalah fenomena reversible yang menghambat
pembentukan tablet stabil, sedangkan deformasi plastic dan kerapuhan merupakan
irreversible.

Untuk mengkarakterisasi kompresibilitas terdapat beberapa metode diantaranya


Heeckel plot. Dihasilkan densitas serbuk yang berbeda dengan penggunaan punch
yang berbeda. Kemiringan yang tinggi menunjukkan kompresibilitas yang baik.
Untuk membandingan habit kristal acetaminophen dan habit kristal ibuprofen
dilihat dari kekuatan punch antara zat murni dan serbuk campuran menggunakan
instrumen single-punch tablet.

Dengan perhitungan dari data yang diperoleh dapat dilihat karakteristik dari
kompak yang dihasilkan. Hasil dari metode ini dapat dievaluasi menggunakan
eksipien yang berbeda.

1.2 Rumusan masalah

Dari latar belakang di atas di dapatkan rumusan masalah sebagai berikut:

1. Apakah habit Kristal ibuprofen dan acetaminophen dapat dilakukan


pengempaan secara langsung dengan sedikit bahan tambahan?

2. Bagaimana hasil perbedaan antara habit Kristal ibuprofen dan acetaminophen


settelah dikarakterisasi dan dievaluasi?

2
1.3 Tujuan

1. Untuk mengetahui Kristal yang cocok untuk dilakukan pengempaan secara


langsung dengan sedikit bahan tambahan.

2. Untuk mengetahui hasil perbedaan antara habit Kristal ibuprofen dan


acetaminophen setelah dilakukan karakterisasi dan evalusi.

I.4 Manfaat

Penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi dan manfaat kepada


berbagai pihak mengenai habit kristal dan pengaruhnya dalam pembuatan tablet.

3
BAB II

METODE

2.1 Prosedur Kristalisasi

Kristal yang tersedia di pasaran disebut habit I (Acetaminophen


crystal resp. Ibuprofen 50, BASF). Bentuk kristal lainnya disiapkan dengan
metode berikut : semua kristalisasi dilakukan menggunakan pelarut dengan
metode yang berbeda. Sebuah bejana kaca berdinding ganda dengan
termostat telah digunakan. Pertama, obat itu dilarutkan dalam pelarut.
Konsentrasi dibawah konsentrasi untuk menghindari kristal yang tersida
yang akan mempengaruhi proses kristalisasi. Setelah presipitasi dengan
penambahan air, kristal dikumpulkan dengan penyaringan di bawah vakum,
lalu dikeringkan di desikator dengan vakum.

2.1.1 Ibuprofen

Sebanyak 45 g Ibuprofen dilarutkan dalam 100 mL isopropil alkohol


pada suhu kamar. Preisipitasi dilakukan dengan perubahan metode pelarut
seperti yang telah dijelaskan olh Rasenack dkk. (2001).

2.1.2 Asetaminofen

2.1.2.1 Kristal Prismatik Besar (Habit II)

Asetaminoen (30 g) dilarutkan dalam 100 mL metanol pada suhu 40


C. Pengendapan dilakukan dengan menambahkan 300 mL air (5 C) terus
menerus lebih dari 120 menit di bawah kondisi pengadukan. Selama proses
ini, suhu diturunkan terus menerus sampai 10 C. Kristal segera
dikumpulkan.

2.1.2.2 Kristal Prismati Kecil (Habit III)

Total 30 g asetaminofen dilarutkan dalam 100 mL metanol pada


suhu 40 C. Pengendapan dilakukan dengan menambahkan 300 mL air (5 C)
secara terus menerus sampai lebih dari 30 menit di bawah kondisi

4
pengadukan. Selama proses, suhu diturunkan terus sampai 20 C. Kristal
segera dikumpulkan.

2.1.2.3 Kristal seperti piring besar ( Habit IV )

Asetaminofen (30 g) dilarutkan dalam 100 mL metanol pada suhu


40 C. Pengendapan dilakukan dengan menambahkan 300 mL air (5 C) lebih
dari 30 detik di bawah kondisi mengaduk. Suspensi yang dihasilkanpun
didinginkan sampai 2 C dibawah pengadukan selama 2 jam unutk
menginduksi kristalisasi dan pertumbuhan kristal lebih lanjut.

2.1.2.4 Kristal seperti piring kecil ( Habit V )

Asetaminofen (30 g) dilarutkan dalam 100 mL metanol pada suhu


40 C. Pengendapan dilakukan dengan menambahkan 300 mL air (5 C) lebih
dari 30 detik di bawah kondisi mengaduk. Kristal segera dikumpulkan.

2.2 Teknik Penandaan

2.2.1 Metode untuk tableting

Penekanan dilakukan dengan menggunakan Fette Exacta 11


(Wilhelm Fette Inc., Schwarzenbek, Jerman) punch tunggal dilengkapi
dengan punch datar berdiameter 12 mm. Untuk mengukur sifat mekanik
(kekuatan menghancurkan) dari Pharma Test PTB300 (Frankfurt, Germany)
telah digunakan. Untuk mendapatkan data yang sebanding maka volume
konstan ditambahkan secara manual ke die yang telah dibersihkan. Jumlah
serbuk yang dibutuhkan adalah dihitung dari kepadatan sebenarnya. Setiap
serbuk telah dibuat tablet sepuluh kali. R.S.D yang dihitung dari T-faktor
adalah 5%.

2.2.2 Kepadatan sejati

Kepadatan sejati dari eksipien dan zat obat ditentukan menggunakan


hellium gaspycnometer AccyPyc 1330 (Micromeritics Instrument Corp.,
Norcross).

2.2.3 Kalorimetri pemindaian diferenisial (DSC)

5
Sebuah kalorimeter pemindaian diferensial (DSC7,Perkin Elmer,
CT) digunakan. Peralatannya dikalibrasi menggunakan indium dan seng.
Sampelnya dipanaskan pada suhu 10 C / menit di panci aluminium tertutup
di bawah atmosfir nitrogn. Onset dari titik leleh dan entalphi fusi dihitung
oleh perangkat lunak (Pyris, Perkin Elmer).

2.2.4 Difraktometri sinar-X

Pola difraksi sinar-X bubuk (PXRD) dikupulkan dalam transmisi


menggunakan sinar-X difraktometer denan radiasi Cu K1 yang dihasilkan
pada 30 mA dan 40 kV. Serbuk dikemas ke dalam pemegang sampel
berputar antara dua film (PETP).

2.2.5 Daya alir

Daya alir diukur menggunakan analisis avalanche untuk mengukur


daya alir serbuk (AeroFlow - TSI Modell 3250, TSI, Aachen, Jerman).
Sampel bubuk dimasukkan ke dalam drum klinis yang diputar perlahan
secara horizontal pada kecepatan yang konstan. Bila sudut kemiringan
permukaan bubuk menjadi terlalu besar karena struktur molekularnya untuk
mendukung, bedak itu menempel ke bagian bawah. ini disebut sebagai
'longsoran salju'. Selang waktu antara longsoran dan amplitudo longsor
dicatat. Sebelum pengukuran, serbuk disaglomerasi melalui saringan (710).
Sebanyak 60 ml setiap bubuk digunakan dan pengukuran dilakukan di atas
300 s dengan 1UpM. Faktor yang mencirikan daya alir adalah waktu rata-
rata antara longsoran, penyebaran dan waktu maksimum. Kohesivitas
menunjukkan tinggi dan tinggi; Karakteristik aliran tidak beraturan dalam
scatter tinggi.

2.2.6 Scanning Electron Microscopy (SEM) dan Mikroskopi

Elektron-mikrograf kristal diperoleh dengan menggunakan


mikroskop elektron scanning (Philips XL20, Philips, Eindhoven, Belanda).
Sampel dipasang pada tangkai aluminium dengan pita perekat dua sisi
konduktif (Leit-Tabs, Plannet GmbH, Wetzlar, Jerman) dan dilapisi dengan
emas dalam suasana argon (50 Pa) pada 50 mA untuk 50 s (Sputter Coater,

6
Bal- Tec AG, Liechtenstein). Foto-foto dari kristal asetaminofen besar
(kebiasaan II dan IV) diperoleh dengan menggunakan ruang lingkup mikro
(Zeiss, Heidenheim, Jerman).

2.2.7 Metode untuk membandingkan sifat tablet

Karena sebagian besar cara yang umum hanya menganalisa


kompresibilitas dan tidak melihat ke kompakan yang dihasilkan (=
tabletability). Untuk penentuan sifat tableting (terutama mengingat
kecocokan untuk kompresi langsung) obat, ini adalah aspek yang penting.
Untuk alasan ini, sebuah metode dikembangkan yang mencakup kualitas
kekompakan yang dihasilkan (dimasukkan dalam persamaan sebagai
kekuatan penghancur).

T-faktor [J × cm4] dihitung dari data karakteristik (Tabel 2) dengan


menggunakan Persamaan. (1). Nilai yang tinggi menunjukkan perilaku
tablet yang baik. Persamaan ini cocok untuk membandingkan bedak yang
berbeda pada parameter mesin yang sama: nilai parameter yang paling
penting sepertinya tidak dapat dipindahtangankan bila menggunakan
penyesuaian yang berbeda. Jadi untuk komparatif, set-up eksperimental
yang sama (penyesuaian yang sama dengan punch atas dan bawah, volume
sebenarnya dari setiap zat yang dikompres) adalah wajib.

Hubungan antara pembesaran elastis dan plastis sangat penting


untuk perilaku pemadatan zat apapun. Selain itu, nilai absolut energi plastik
(dalam kaitannya dengan maksimum punch) sangat penting. Faktor
(deformasi plastis [%] × energi total [Nm]) menunjukkan keefektifan proses
kompresi. Faktor (sFmax (atas) [mm] / Fmax [kN]) mengkarakterisasi
kompresibilitas (analog dengan Heckel- plot): perpindahan tinggi pukulan
atas pada gaya maksimal rendah menunjukkan kompresibilitas yang baik
(sesuai dengan tinggi lereng di Heckel-plot). Faktor (Fc [N] / Fmax [kN])
mewakili sifat dari compact yang dihasilkan (mencirikan kemampuan
tabletability). Penyesuaian mesin tablet dan volume bubuk terkompresi
(volume benar) harus sama dalam satu putaran - penyimpangan kecil dalam
berat dikoreksi oleh faktor e. Jika die overfilled, kekuatan pukulan

7
maksimum meningkat dan dengan demikian deformasi plastis menurun. Hal
ini akan mempengaruhi faktor T yang salah. Oleh karena itu, volume
dimasukkan ke dalam persamaan untuk koreksi penyimpangan kecil dalam
volume terkompresi.

8
BAB III

PEMBAHASAN

3.1 Perbandingan eksipien yang berbeda


Eksipien dipilih untuk karakteristik deformasi - mikrokristalin selulosa
(Avicel®) dan pregelatini pati (PharmDC® 93000) menunjukkan deformasi plastik
yang tinggi.Bahkan pada punch kekuatan rendah sekalipun mampu membentuk
tablet yang stabil. Dicalciumphosphate(Emcompress®), sieved lactose
(SpheroLac® 100) dan laktosa preaglomerasi (Tablettose®) adalah bahan yang
mudah rapuh .Tablettose® menunjukkan penampilan yang lebih baik dibanding
tabletability dibanding sieved lactose. Metode yang digunakan untuk menghitung
faktor-T mampu menunjukan perbedaan (T-faktor 0,35 untuk sieved danT = 0,50
untuk laktosa preaglomerasi, P =0.0012). Granulatum simpleks (laktosa / kentang
/PVP) adalah contoh granulasi. Gambar 1 (b) menunjukkan faktor T yang dihitung
untuk eksipien dan beberapa obat . Karakteristik gaya / perpindahan-profil eksipien
dan asetaminofen disajikan pada Gambar 1 (a). Volume sebenarnya dari masing-
masing substansi tablet dengan penyesuaian mesin yang sama.

Gambar 1. (a) Karakteristik gaya / perpindahan-profil eksipien dan asetaminofen.(b)


menunjukkan faktor T yang dihitung untuk eksipien dan beberapa obat

9
3.2 Kristal Habit Mempengaruhi Sifat Tablet Ibuprofen dan Asetaminofen
Obat analgesik ibuprofen dan asetaminofen memiliki manufaktur yang
buruk. Ibuprofen bersifat kohesif dan adesif (daya lekat), sehingga daya alirnya
buruk dan memiliki kecenderungan menempel pada punch saat pencetakan. Jika
dilakukan dengan cetak langsung, tidak akan stabil dan beresiko, maka proses
pembuatan tablet ibuprofen dilakukan dnegan metode granulasi. Kemampuan daya
alir asetaminofen jauh lebih buruk daripada ibuprofen. Hal tersebut dapat dilihat
pada nilai Faktor-T. Oleh karena itu, kedua obat tersebut harus digranulasi sebelum
dibuat tablet.
Dalam penelituan ini, kedua habit ibuprofen dan kelima bentuk kristal
asetaminofen yang berbeda.Kristal ini adalah isomorf, ditentukan dengan DSC
(Tabel 3) dan difraksi sinar X serbuk.
Table 3. DSC-data

(a) DSC-data ibuprofen (b) DSC-data acetaminophen

Needle-shaped Plate-shaped Habit I Habit II Habit III Habit IV Habit V

habit habit

Onset of Tm 75.20.1 75.10.1 169.5 0.1 169.3 0.1 169.4 0.1 169.7 0.1 169.2 0.1

(°C) ( S.D.)

Hf (J/g) 125.8 3.3 126.12.9 177.7 4.3 173.7 5.6 175.7 3.9 176.1 5.4 172.7 3.7

( S.D.)

Results: mean of three measurements.

Sifat yang mempengaruhi proses manufaktur sangat bervariasi. Hal tersebut


dapat diamati bahwa bentuk kristal yang berbeda, memiliki karakteristik daya alir
yang berbeda. Karena itu aliran yang buruk dari ibuprofen, karakteristik daya alir
sangat penting.
Perbedaan sifat tablet yang murni antara obat ibuprofen dan asetaminofen pada
bentuk atau habit yang berbeda ditunjukkan pada gambar 5 dan 6. Untuk obat
ibuprofen nilai faktor-T pada habit II lebih tinggi daripada kristal habit I. Dalam
kasus obat ibuprofen kristal habit II memiliki daya alir yang lebih baik (bentuk
plate). Karena daya alir yang baik, maka pada saat pencetakan, die diisi sangat
homogen dan kontak antar kristal menjadi intensif.

10
Fig. 6. Force/displacement-profiles of different crystal forms of acetaminophen. Same true
volumes of each substance were tableted with same machine adjustments. (b) Tableting properties
of acetaminophen.

Dalam kasus asetaminofen kristal bentuk small plate (Habit V) atau kristal
bentuk prisma (Habit III) lebih disukai (Gambar 6) dan berdasarkan nilai faktor-T
yang dihitung (Gambar 6b). Untuk menguji kesesuaian pada proses cetak langsung
serbuk dengan kandungan obat 91% dengan Avicel® 4% PH 102, 4% AcDiSol®,
0.5% Aerosil® dan 0,5% magnesium stearat. Dalam kasus obat ibuprofen kristal
Habit I memiliki daya alir yang lebih rendah, maka dihasilkan S.D yang lebih tinggi
(1,1,%) .
Karena proses tableting yang bagus dari eksipien, nilai faktor-T lebih tinggi
daripada obat murni. Selama proses tableting, pada habit I ibuprofen ada substansi
yang menempel pada punch saat pencetakan sehingga tabletnya rusak. Pada kasus
habit seperti bentuk plate pada permukaan tablet tidak ada substansi yang
menempel saat pencetakan.
Untuk membandingkan perilaku tablet serbuk campuran dengan eksipien dan
obat asetaminofen dicampur dengan eksipien (80% kandungan obat: 15.5%
Avicel® PH 102, AcDiSol® 4% dan 0,5% magnesium stearat; 60% kandungan
obat: 34% Avicel® PH 102, 5,5% AcDiSol® dan magnesium 0,5% stearat) dan
dianalisis. Faktor-T menunjukkan nilai yang lebih tinggi karena eksipien yang lebih

11
baik. Tetapi pada gambar 8b dapat dilihat bahwa perbedaan antara kristal masih
terdapat serbuk campuran.

Fig. 8. Ibuprofen-tablets (drug content 91%). (b) Acetaminophen tablets.

12
BAB 3
KESIMPULAN

3.1 Kesimpulan

1. Perbedaan modifikasi kristal dapat mempengaruhi sifat obat seperti isomorfik, sifat
aliran, dan kecenderungan menggumpal, meskipun obat obat dengan padatan yang
buruk, habit kristal obat bisa menunjukkan sifat tablet yang baik.
2. Pemilihan bentuk kristal yang optimal harus dilakukan pada tahap awal formulasi
3. Penentuan sifat tablet menggunakan perhitungan yang tepat, faktor ekonomi dan
kemurnian obat atau campuran serbuk dapat membentuk kristal yang sesuai dan
kompresibel.

13
DAFTAR PUSTAKA

Rasenack, N., & Müller, B. W. (2002). Crystal habit and tableting behavior.
International Journal of Pharmaceutics, 244(1–2), 45–57.
https://doi.org/10.1016/S0378-5173(02)00296-X

14
LAMPIRAN 1

SEM Ibuprofen

Gambar SEM dari iburofen (a) Habit I (b) Habit II

15
LAMPIRAN 2

SEM dari Asetaminofen

Gambar SEM dari asetaminofen (a) Habit I ; (b) Habit II ; (c) Habit III ; (d) Habit
IV ; (e) Habit V

16
LAMPIRAN 3

Karakteristik aliran serbuk ibuprofen.

Gambar Karakteristik aliran tepung ibuprofen. (a) Habit I ; (b) Habit II

17
LAMPIRAN 5

SEM dari permukaan tablet ibuprofen

Gambar Foto SEM dari permukaan tablet ibuprofen. (a) Habit I; (b) habit II

18