Anda di halaman 1dari 20

INTERAKSI OBAT

INTERAKSI OBAT ARV (ANTIRETROVIRAL) DENGAN OBAT


LAINNYA BESERTA KASUSNYA

OLEH
KELAS B1-A

NI PUTU DEWI WAHYUNI 162200019


NI PUTU ERNA WIDIASMINI 162200020
NI PUTU OZZY CINTYA D. 162200021
NI PUTU AYU WIDYA GALIH MEGA PUTRI 162200022
NI PUTU IRMA RIANA RAHMADEWI 162200023
SANG PUTU GEDE ADI PRATAMA 162200024

JURUSAN S1 FARMASI
PROGRAM STUDI S1 FARMASI KLINIS
INSTITUT ILMU KESEHATAN MEDIKA PERSADA BALI
2017
BAB I
PENDAHULUAN

I.1 Latar Belakang


Penyebaran infeksi HIV terus berlangsung dan merenggut kekayaan setiap
negara karena sumber daya produktifitass penderita menurun. Saat ini tidak ada
negara yang terbebas dari masalah HIV/AIDS. HIV (Human Immunodeficiency
Virus) adalah virus yang menyerang/menginfeksi sistem kekebalan tubuh manusia
dan menimbulkan AIDS (Acquired Immune Deficiency Sindrome). AIDS adalah
kumpulan gejala penyakit yang merusak sistem kekebalan tubuh. Menurunnya
kekebalan tubuh mengakibatkan penderita sangat mudah terkena berbagai
penyakit infeksi oportunistik (IO) yang sering berakibat fatal (Kemenkes RI,
2014).
Infeksi HIV/AIDS telah menjadi masalah kesehatan global. Selama 25 tahun
virus ini berkembang dengan pesat, bermula dari beberapa kasus di daerah dan
populasi tertentu hingga menyebar ke seluruh negara di dunia. Hal ini disebabkan
oleh berbagai macam krisis yang terjadi secara bersamaan yaitu krisis kesehatan,
pembangunan, pendidikan, dan juga ekonomi. Indonesia adalah negara yang
berkembang sehingga kemungkinan masuknya AIDS cukup besar dan sulit
dihindari. Kasus pertama ditemukan di Bali, dimana penyebaran HIV meningkat
setelah tahun 1995 (Ningrum, 2016).
AIDS menyebabkan kematian lebih dari 20 juta orang selama setahun. Pada
juni 2011 tercatat terjadi 26.483 kasus AIDS dengan 5.056 orang korban
meninggal dunia. Di Sulawesi Selatan ditemukan 995 kasus dengan prevalensi
12,27%. Jumlah tersebut semakin bertambah seiring dengan banyaknya faktor dan
sarana penularan HIV/AIDS (Donel, dkk., 2010 dan Linda, dkk., 2009). Pada
pasien yang terdeteksi dalam keadaan AIDS, maka di rekomendasikan untuk
dilakukan terapi dengan menggunakan anti retroviral (ARV). Terapi ini terbukti
dapat menekan pertumbuhan virus HIV dan meningkatkan kualitas hidup
penderita (Ningrum, 2016)
Biasanya terapi ini digunakan pada pasien dengan jumlah sel CD4 <500
sel/mm3 dan disertai infeksi tuberkulosis, infeksi virus hepatitis B, kehamilan atau

2
usia kurang dari 5 tahun dan tidak jarang terapi ini juga dikombinasi dengan obat
lainnya tergantung dari komplikasi penyakit yang diderita pasien sehingga
penggunaan obat pasien menjadi lebih banyak (polifarmasi). Polifarmasi ini
meningkatkan risiko interaksi antara obat dengan obat atau obat dengan penyakit.
Interaksi obat-obat seringkali merupakan komplikasi serius dalam mengkonsumsi
beberapa obat dan menyebabkan 3% sampai 5% dari semua kesalahan pengobatan
di rumah sakit (Leape, dkk., 1995). Interaksi obat menjadi perhatian khusus pada
pasien yang terinfeksi HIV yang menerima terapi antiretroviral (ART) yang
sangat aktif. Dalam tinjauan ulang terapi antiretroviral (ARV) yang baru-baru ini
dilakukan secara retrospektif, analisis regresi logistik menunjukkan bahwa usia
melebihi 42 tahun, lebih dari tiga komorbiditas, dan pengobatan dengan tiga atau
lebih ARV atau PI (PI) secara independen meningkatkan risiko klinis secara
bermakna. interaksi obat (Miller, dkk., 2007). ARV yang digunakan dalam
pengobatan HIV sering rentan terhadap interaksi obat karena banyak di antaranya
dimetabolisme melalui sistem CYP450. Dari isoenzim CYP450, CYP3A4,
CYP2D, dan CYP2C9 / 19 dianggap sebagai isoenzim utama yang terlibat dalam
metabolisme obat-obatan (deMaat, 2003., dkk )
Dari makalah akan dijelaskan interaksi yang terjadi pada pengunaan
antiretroviral dan disertai dengan kasusnya.

3
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Tinjauan tentang HIV/AIDS


2.1.1 Deskripsi HIV/AIDS
Acquired immune deficiency syndrome (AIDS) adalah kumpulan gejala
penyakit defisiensi imunitas seluler yang disebabkan oleh Human
Immunodeficiency Virus (HIV) yang merusak sel yang berfungsi untuk sistem
kekebalan tubuh yaitu CD4 (Lymphocyte T-helper). Sejak awal HIV/AIDS
menjadi epidemik di seluruh negara di dunia, para klinis telah melakukan
pemeriksaan jumlah sel CD4 pasien sebagai indikator penurunan sistem imun dan
untuk memantau risiko progresivitas dari infeksi HIV. Pada pertengahan tahun
1990, para klinisi mulai juga memantau secara rutin viral load HIV, yang secara
langsung mengukur jumlah virus HIV dalam darah. Beberapa penelitian,
diantaranya yang dilakukan oleh John Mellors, MD dkk dan Bryan Lau, MD dkk
yang ditampilkan pada 14th Annual Conference on Retroviruses and
Oppurtunistic Infection (14th CROI) di Los Angeles Februari tahun 2007
menunjukkan bahwa pemeriksaan viral load HIV merupakan predikator yang
lebih baik untuk melihat progresivitas infeksi HIV dibandingkan pemeriksaan
jumlah sel CD4 (Linda, 2009)
2.1.2 Penatalaksanaan HIV/AIDS
Pada pasien yang telah terdeteksi dalam keadaan AIDS, maka di
rekomendasikan untuk dilakukan terapi dengan menggunakan anti retroviral
(ARV). Perkembangan dan percobaan klinis terhadap kemampuan obat anti
retroviral yang sering dikenal dengan highly active antiretroviral therapy
(HAART) untuk menghambat HIV terus dilakukan selama 15 tahun terakhir ini.
HAART menunujukkan adanya penurunan jumlah penderita HIV yang dirawat,
penurunan angka kematian, penurunan infeksi oportunistik, dan meningkatkan
kualitas hidup penderita. HAART bisa memperbaiki fungsi imunitas tetapi tidak
dapat kembali normal. Terapi HAART direkomendasikan untuk pasien dengan
jumlah sel CD4 <500 sel/mm3 jika disertai infeksi tuberkulosis, infeksi virus
hepatitis B, kehamilan, atau usia kurang dari 5 tahun (Ningrum, 2016).
Pemberian ARV terhadap pasien dengan HIV terbukti dapat meningkatkan
harapan serta kualitas hidup hingga mendekati normal. Selain itu, ARV kini
sedang diajukan untuk diberikan pada awal infeksi HIV sebagai pencegahan
progresivitas infeksi. Terapi obat ARV diberikan dengan memberikan terapi
kombinasi dengan menggunakan 3 ARV. Prinsipnya ialah dengan menggunakan 1
ARV golongan Non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor ( NNRTI) dan 2
ARV golongan Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (NRTI) (Permatasari,
2014 dan Coogan, 2005)
2.2 Tinjauan tentang Antiretroviral
2.2.1 Deskripsi Antiretroviral
Antiretroviral (ARV) adalah obat yang menghambat replikasi Human
Immunodeficiency Virus atau biasa disingkat HIV (Depkes, 2006). Tujuan terapi
ARV adalah menekan replikasi virus sebanyak mungkin dan selama mungkin,
meningkatkan jumlah CD4 menjadi normal/mendekati normal sehingga
menurunkan stadium penyakit/meniadakan gejala (Brunton L, 2007). Terapi ARV
diberikan apabila pengidap HIV/AIDS telah memenuhi criteria yang telah
ditetapkan oleh DHHS Guidelines dan IAS-USA Guidelines 2004. Kriteria tersebut
didasarkan pada stadium dan jumlah CD4, (Hasanah, 2010) yaitu:
1. Semua pasien HIV yang memiliki jumlah CD4 ≤200 sel/mm3 tanpa
memperhatikan gejala klinik
2. Pasien yang memperlihatkan gejala klinik (AIDS atau gejala yang lebih
parah)

2.2.2 Jenis – Jenis Obat Antiretroviral


Kelompok ARV yang dikenal secara luas, ada 4 kelompok (Hasanah, 2010)
yaitu:
1. Nucleoside Reverse transcriptase inhibitors (NRTIs)
Mekanisme kerjanya, sebagai inhibitor kompetitif dari enzim reverse
transcriptase. Semua golongan NRTIs hanya sedikit memiliki gugus 3’-
hidroksil, sehingga penggabungan enzim ini pada proses perpanjangan
gugus DNA menghasilkan penghentian perpanjangan tersebut. Obat ini
memblok replikasi HIV dan kemudian menghentikan proses infeksi
terhadap sel baru, tapi hanya menghasilkan sedikit efek terhadap sel yang
telah terinfeksi. NRTIs menghambat polimerase seluler dan mitokondria
DNA berbagai kinase seluler sehingga menghasilkan toksisitas. Semua
NRTIs dapat berpotensi menghasilkan gejala yang fatal dari laktat asidosis
dan hepatomegali berat, yang berasal dari efek toksik obat-obat ini di
mitokondria. Contoh: abacavir (ABC), didanosin (ddI), lamivudin (3TC),
stavudin (d4T), zalcitabin (ddC), dan zidovudin (AZT, ZDV).
2. Nucleotide Reverse Transcriptase (NtRTIs)
Mekanisme kerjanya, berkompetisi dengan deoxyadenosine triphosphate
untuk masuk dalam enzim reverse transcriptase sehingga menghentikan
perpanjangan gugus DNA. Contoh: tenofovir (TDF)
3. Non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs)
Mekanisme kerjanya, menghambat enzim reverse transcriptase dengan
menginduksi perubahan konformasi yang menyebabkan inaktivasi enzim.
Contoh: delavirdin (DLV), efavirenz (EFV) dan nevirapin (NVP).
4. Protease inhibitors (PIs)
Mekanisme kerjanya, menghambat aktivitas enzim protease inhibitor HIV
Contoh: amprenavir (APV), atazanavir (ATV), fosamprenavir (FPV),
indinavir (IDV), nelfinavir (NFV), ritonavir (RTV), saquinavir (SQV), dan
tipranavir (TPV)
2.2.3 Tatacara Pemberian ARV
Tatacara pemberian ARV menurut Kemenkes, 2012, dapat diuraikan
sebgai berikut:
2.2.3.1 Saat Memulai Terapi ARV
Untuk memulai terapi antiretroviral perlu dilakukan pemeriksaan
jumlah CD4 (bila tersedia) dan penentuan stadium klinis infeksi HIV-nya.
Hal tersebut adalah untuk menentukan apakah penderita sudah memenuhi
syarat terapi antiretroviral atau belum. Berikut ini adalah rekomendasi cara
memulai terapi ARV pada ODHA dewasa.
a. Tidak tersedia pemeriksaan CD4
Dalam hal tidak tersedia pemeriksaan CD4, maka penentuan mulai
terapi ARV adalah didasarkan pada penilaian klinis.
b. Tersedia pemeriksaan CD4
Rekomendasi :
1. Mulai terapi ARV pada semua pasien dengan jumlah CD4 <350
sel/mm3 tanpa memandang stadium klinisnya.
2. Terapi ARV dianjurkan pada semua pasien dengan TB aktif, ibu
hamil dan koinfeksi Hepatitis B tanpa memandang jumlah CD4.

Tabel 1 Saat memulai terapi pada ODHA dewasa

2.2.3.2 Paduan ARV Lini Pertama yang Dianjurkan


Pemerintah menetapkan paduan yang digunakan dalam pengobatan ARV
berdasarkan pada 5 aspek yaitu:
1. Efektivitas
2. Efek samping / toksisitas
3. Interaksi obat
4. Kepatuhan
5. Harga obat
Prinsip dalam pemberian ARV adalah
1. Paduan obat ARV harus menggunakan 3 jenis obat yang terserap dan
berada dalam dosis terapeutik. Prinsip tersebut untuk menjamin
efektivitas penggunaan obat.
2. Membantu pasien agar patuh minum obat antara lain dengan
mendekatkan akses pelayanan ARV .
3. Menjaga kesinambungan ketersediaan obat ARV dengan menerapkan
manajemen logistik yang baik.

Paduan yang ditetapkan oleh pemerintah untuk lini pertama adalah:


Mulailah terapi antiretroviral dengan salah satu dari paduan di bawah ini:

Paduan Lini Pertama yang direkomendasikan pada orang dewasa yang belum
pernah mendapat terapi ARV (treatment-naïve)
2.3 Tinjauan tentang Interaksi Obat
2.3.1 Definisi interaksi obat
Interaksi obat merupakan efek satu obat diubah (modifikasi) oleh adanya
obat lain, jamu, makanan, minuman atau oleh beberapa agen kimia lingkungan,
keefektifan atau toksisitas satu obat atau lebih berubah (Baxter, 2010).
Interaksi obat dapat menghasilkan efek yang memang dikehendaki
(Desirable Drug Interaction), atau efek yang tidak dikehendaki
(Undesirable/Adverse Drug Interactions = ADIs) yang lazimnya menyebabkan
efek samping obat dan/atau toksisitas karena meningkatnya kadar obat di dalam
plasma, atau sebaliknya menurunnya kadar obat dalam plasma yang menyebabkan
hasil terapi menjadi tidak optimal (Gitawati, 2008).
2.3.2 Mekanisme interaksi obat
Dengan mengetahui efek farmakodinamik dan mekanisme farmakokinetika
obat-obat tersebut sebelumnya dapat memprediksi kejadian interaksi obat. Karena
mekanisme interaksi obat merupakan interaksi yang melibatkan aspek
farmakokinetika obat dan interaksi yang mempengaruhi respons farmakodinamik
obat. Mekanisme interaksi obat dapat melalui beberapa cara, yakni interaksi
secara farmasetik (inkompatibilitas), interaksi secara farmakokinetik, dan
interaksi secara farmakodinamik (Gitawati, 2008).
2.3.2.1 Interaksi farmasetik
Interaksi farmasetik (inkompatibilitas) bersifat langsung dan dapat secara
fisik atau kimiawi, misalnya terjadinya presipitasi, perubahan warna, tidak
terdeteksi (invisible), yang selanjutnya menyebabkan obat menjadi tidak aktif.
(Gitawati, 2008).
2.3.2.2 Interaksi farmakokinetik
Interaksi farmakokinetik terjadi jika salah satu obat mempengaruhi absorpsi,
distribusi, metabolisme, atau eksresi obat kedua sehingga kadar plasma kedua
obat meningkat atau menurun. Akibatnya terjadi peningkatan toksisitas atau
penurunan efektifitas obat tersebut (Setiawati, 2007). Interaksi obat secara
farmakokinetik yang terjadi pada suatu obat tidak dapat diekstrapolasikan (tidak
berlaku) untuk obat lainnya meskipun masih dalam satu kelas terapi, disebabkan
karena adanya perbedaan sifat fisikokimia, yang menghasilkan sifat
farmakokinetik yang berbeda (Gitawati, 2008).
1. Interaksi yang terjadi pada proses absorpsi obat
Mekanisme interaksi yang melibatkan absorpsi gastrointestinal dapat terjadi
melalui beberapa cara yaitu secara langsung (sebelum absorpsi), terjadi
perubahan pH cairan gastrointestinal, penghambatan transport aktif
gastrointestinal, adanya perubahan flora usus, dan efek makanan (Gitawati,
2008).
2. Interaksi yang terjadi pada proses distribusi obat
Mekanisme interaksi yang melibatkan proses distribusi terjadi karena
pergeseran ikatan protein plasma. Interaksi obat yang melibatkan proses
distribusi akan bermakna klinik jika obat indeks memiliki ikatan protein
sebesar > 85%, volume distribusi (Vd) obat < 0,15 L/kg dan memiliki batas
keamanan sempit dan obat presipitan berikatan dengan albumin pada tempat
ikatan (binding site) yang sama dengan obat indeks, serta kadarnya cukup
tinggi untuk menempati dan menjenuhkan binding-site nya (Gitawati, 2008).
3. Interaksi yang terjadi pada proses metabolisme obat
Mekanisme interaksi pada proses metabolisme obat dapat berupa
penghambatan (inhibisi) metabolisme, induksi metabolisme, dan perubahan
aliran darah hepatik. Hambatan ataupun induksi enzim pada proses
metabolisme obat terutama berlaku terhadap obat-obat atau zat-zat yang
merupakan substrat enzim mikrosom hati sitokrom P450 (CYP). Interaksi
inhibitor CYP dengan substratnya akan menyebabkan peningkatan kadar
plasma atau peningkatan bioavailabilitas sehingga memungkinkan aktivitas
substrat meningkat sampai terjadinya efek samping yang tidak dikehendaki.
Induktor atau zat yang menginduksi enzim pemetabolis (CYP) akan
meningkatkan sistensis enzim tersebut. Interaksi induktor CYP dengan
substratnya menyebabkan laju kecepatan metabolisme obat (substrat)
meningkat sehingga kadarnya menurun dan efikasi obat akan menurun,
ataupun sebaliknya (Gitawati, 2008).
4. Interaksi yang terjadi pada proses ekskresi obat
Mekanisme interaksi obat dapat terjadi pada proses ekskresi melalui empedu
dan pada sirkulasi enterohepatik, sekresi tubuli ginjal, dan karena terjadinya
perubahan pH urin. Gangguan dalam ekskresi melalui empedu terjadi akibat
kompetisi antara obat dan metabolit obat untuk sistem transport yang sama,
terutama sistem transport untuk obat bersifat asam dan metabolit yang juga
bersifat asam. Perubahan pH urin akibat interaksi obat akan menghasilkan
perubahan klirens ginjal melalui perubahan jumlah reabsorpsi pasif di tubuli
ginjal. Interaksi ini akan bermakna klinik jika fraksi obat yang diekskresi
utuh oleh ginjal cukup besar (> 30%), dan obat berupa basa lemah dengan
pKa 7,5-10 atau asam lemah dengan pKa 3,0 - 7,5 (Gitawati, 2008).
2.3.2.3 Interaksi farmakodinamik
Interaksi farmakodinamik adalah interaksi antara obat yang bekerja pada
sistem reseptor, tempat kerja atau sistem fisiologik yang sama sehingga terjadi
efek yang aditif, sinergistik, atau antagonistik, tanpa ada perubahan kadar plasma
ataupun profil farmakokinetik lainnya. Interaksi farmakodinamik umumnya dapat
diekstrapolasikan ke obat lain yang satu golongan dengan obat yang berinteraksi,
karena klasifikasi obat adalah berdasarkan efek farmakodinamiknya. Selain itu,
umumnya kejadian interaksi farmakodinamik dapat diprediksi sehingga dapat
dihindari sebelumnya jika diketahui mekanisme kerja obat tersebut (Gitawati,
2008).
BAB III
INTERAKSI OBAT ANTIRETROVIRAL

3.1 Interaksi Obat ARV

Pasien dengan HIV atau AIDS sering mengalami keadaan atau infeksi lain
yang memerlukan terapi dengan obat-obatan atau zat lain bersamaan dengan obat
ARV-nya. Hal yang sering terjadi dan terlupakan adalah bahwa ada kemungkinan
terjadinya interaksi antar obat atau zat yang digunakan yang bisa memberikan
efek berupa perubahan kadar masing-masing obat atau zat dalam darah. Secara
definisi, Interaksi obat adalah perubahan (dalam kadar atau lamanya) aksi satu
obat oleh karena adanya zat lain (termasuk obat, makanan dan alcohol) sebelum
atau bersamaan dengan obat tersebut.
Interaksi obat dapat memberikan dampak baik berupa kegagalan pengobatan
karena dosis terapeutik yang suboptimal dan atau sebaliknya dapat terjadi efek
yang menguntungkan. Lopinavir/ritonavir merupkan contoh interaksi obat yang
menguntungkan dimana ritonavir digunakan untuk memperbaiki profile dari
lopinavir.
Secara umum, interaksi obat terjadi mulai dari tahap absorpsi (misal ddI dari
golongan NRTI dibuat dalam bentuk alkali karena tidak dapat diserap pada
keadaan pH rendah), tahap metabolism oleh sitokrom P450 (misal Obat yang
digunakan dalam pengobatan HIV dan penyakit terkait HIV, mayoritas dari obat-
obat tersebut dimetabolisme di hati melalui sitokrom P 450, misal antara
Rifampisin dengan PI atau NNRTI atau antara PI dengan NNRTI), distribusi yang
dipengaruhi oleh protein yang mengikat obat (pada keadaan hipoprotein obat
bebas/free drug akan beredar dalam kadar yang lebih tinggi sehingga efek
samping akan lebih sering timbul pada kondisi hipoprotein) dan tahap ekskresi.
Berbagai interaksi obat ARV dengan obat lain selengkapnya dapat dilihat pada
Tabel 3.1.
Tabel 3.1 Interaksi Obat ARV dengan Obat Lain (Kemenkes RI, 2012)
3.2 Kasus Interaksi Obat Efavirenz dengan Itraconazole
Case Report (Koo, dkk., 2007):
Seorang pria berusia 42 tahun dengan riwayat AIDS dibawa ke rumah
sakit dengan gangguan pernafasan dan hipotensi. Pasien telah menerima terapi
antiretroviral yang terdiri dari efavirenz, lamivudine, dan stavudine. Hasil
pemeriksaan menunjukkan terjadi takikardia dan hipotensi, saturasi oksigen
100%, dan tidak disertai demam. Lesi makulopotensiular dicatat di dahi
pasien. Pemeriksaan laboratorium menunjukkan pansitopenia (jumlah WBC,
1200 sel / μL; kadar hemoglobin, 5,6 g / dL; jumlah trombosit, 87.000
trombosit / μL) dan tingkat alkalin fosfatase yang meningkat dan tingkat
dehidrogenase laktat (363 U / L). Beban RNA HIV pasien adalah <400, dan
jumlah CD4-nya adalah 13 sel / μL. Radiografi dada menunjukkan infiltrat
interstisial bilateral. Tingkat urin Histoplasma polisakarida pasien meningkat
(15 U; MiraVista Diagnostics). Pemeriksaan spesimen biopsi kulit dari lesi
dahi menunjukkan koleksi nodular histiosit dan beberapa organisme jamur
yang konsisten dengan Histoplasma capsulatum. Pengobatan dengan
amfoterisin B deoksikolat dimulai, dengan respon klinis yang baik. Setelah 14
hari pengobatan amfoterisin B, pasien dipulangkan dari rumah sakit,
menerima kapsul itrakonazol (200 mg sekali sehari).
Selama beberapa bulan berikutnya, terjadi perbaikan gejala klinis,
pansitopenia, dan jumlah CD4 pasien (sampai 140 sel / μL). Tingkat antigen
histoplasma urin pasien menurun dari tingkat antigen awalnya menjadi 4,28 U.
Setelah <1 tahun pengobatan itrakonazol, konsentrasi itrakonazol plasma 12-
jam diukur, tetapi itrakonazol tidak terdeteksi (<0,05 μg / mL). Dosis kapsul
itrakonazol pasien kemudian ditingkatkan menjadi 200 mg dua kali sehari.
Namun, kadar antigen histoplasma pasien tidak berubah, dan konsentrasi
plasma itrakonazolnya tetap tidak terdeteksi. Selain itu, tidak ada efek yang
terlihat saat formulasi itrakonazol diubah menjadi larutan.
Diduga bahwa interaksi obat-obatan antara itrakonazol dan reverse-
transcriptase inhibitor nonnukleosida berkontribusi terhadap konsentrasi
itrakonazol plasma rendah. Akibatnya, rejimen antiretroviral pasien diubah
menjadi atazanavir (300 mg sekali sehari), ritonavir (100 mg sekali sehari),
dan emtricitabine-tenofovir (200 mg / 300 mg sekali sehari). Dua bulan
kemudian, konsentrasi itrakonazol plasma pasien meningkat menjadi 3 μg /
mL. Tiga bulan setelah perubahan pengobatan antiretroviral (ART), kadar
antigen pasien Histoplasma pasien turun menjadi 0,6 U.
3.3 Analisa Kasus
Pada kasus ini dibahas mengenai interaksi obat antara efavirenz, yang
merupakan antiretrovirus golongan Non-nucleoside reverse transcriptase
inhibitors (NNRTI), dengan itrakonazol, yang merupakan golongan obat anti
jamur. Itraconazole merupakan komponen penting pengobatan untuk infeksi
oportunistik pada pasien yang positif HIV, setelah terapi induksi dengan
amfoterisin B dan sebagai terapi pemeliharaan jangka panjang untuk orang
yang terinfeksi HIV. Meskipun satu studi menunjukkan keamanan penghentian
terapi pemeliharaan untuk pasien terinfeksi HIV, profilaksis sekunder seumur
hidup masih dianjurkan bagi pasien terinfeksi HIV yang memiliki riwayat
infeksi histoplasma. Akibatnya, sangat mungkin bahwa banyak pasien HIV
dengan histoplasmosis pada akhirnya akan menerima terapi itraconazole dan
antiretroviral secara bersamaan di beberapa titik.
Itrakonazol sebagian besar dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450 3A4
(CYP3A4) terhadap hidroksiitrakonazol dan metabolit lainnya. Jalur enzim ini
juga dialami pada metabolisme obat antiretrovirus golongan NNRTI, termasuk
efavirenz dan nevirapine. Berdasarkan penelitian, ditemukan interaksi obat
antara efavirenz dengan itrakonazol, yaitu efavirenz menginduksi metabolisme
itrakonazol, yang menyebabkan bioavailabilitas itrakonazol berkurang.
Efavirenz menyebabkan berkurangnya konsentrasi itrakonazol dengan
menginduksi enzim CYP3A4 yang memetabolisme itrakonazol, di mana
interaksi ini termasuk interaksi obat dengan obat yang melibatkan proses
farmakokinetik.
Interaksi farmakokinetik terjadi jika salah satu obat mempengaruhi
absorpsi, distribusi, metabolisme, atau eksresi obat kedua sehingga kadar
plasma kedua obat meningkat atau menurun. Akibatnya terjadi peningkatan
toksisitas atau penurunan efektifitas obat tersebut (Setiawati, 2007). Pada
kasus ini, interaksi efavirenz dengan itrakonazol menyebabkan penurunan efek
dari itrakonazol.
a. Is this interaction established or not?
Pada kasus ini terjadi penurunan konsentrasi itrakonazol akibat
interaksinya dengan efavirenz yang digunakan secara bersamaan merupakan
interaksi yang potensial.
b. What is its incidence?
Pada kasus tersebut dinyatakan bahwa beberapa bulan selama pasien
mengonsumsi itrakonazol, terjadi perbaikan gejala klinis, pansitopenia, dan
jumlah CD4 pasien (sampai 140 sel / μL). Tingkat antigen histoplasma urin
pasien menurun dari tingkat antigen awalnya menjadi 4,28 U. Namun, setelah
<1 tahun pengobatan itrakonazol, konsentrasi itrakonazol plasma 12-jam
diukur, tetapi itrakonazol tidak terdeteksi (<0,05 μg / mL). Dosis kapsul
itrakonazol pasien kemudian ditingkatkan menjadi 200 mg dua kali sehari.
Namun, kadar antigen histoplasma pasien tidak berubah, dan konsentrasi
plasma itrakonazolnya tetap tidak terdeteksi. Selain itu, tidak ada efek yang
terlihat saat formulasi itrakonazol diubah menjadi larutan.
c. How important is it?
Dampak dari interaksi obat efavirenz dengan itrakonazole terjadi secara
signifikan. Berdasarkan sebuah penelitian serupa yang dilakukan pada subyek
sehat, efavirenz 600 mg sehari menurun level plasma maksimum mapan dan
AUC itrakonazol 200 mg dua kali sehari masing-masing 37% dan 39%, dan
menyebabkan penurunan yang sama di tingkat metabolit,
hydroxyitraconazole. Keadaan mapan kadar plasma maksimum dan AUC
efavirenz tidak terpengaruh oleh itraconazole. Sebuah penelitian retrospektif
mengidentifikasi 10 pasien HIV-positif yang memakai obat-obatan
antiretrovirus dengan itrakonazol 200 mg atau 400 mg setiap hari, sebagian
besar mengalami histoplasmosis Keempat pasien yang memakai rejimen
berbasis NNRTI (efavirenz atau nevirapine) memiliki tingkat itraconazole
subtherapeutik (kurang dari 0,05 mikrogram/mL). Dua pasien yang memakai
protease inhibitor dengan NNRTI memiliki kadar itrakonazol antara 0,5 dan
0,7 mikrogram/mL (Baxter, 2010).
d. How can it be manage?
Interaksi kedua obat efavirenz dengan itraconazole membutuhkan
monitoring yang ketat. Pada kasus ini, telah dipertimbangkan bahwa dosis
rendah itrakonazol (200 mg sekali sehari) dan penggunaan formulasi kapsul
mungkin telah menghasilkan sedikit peningkatan antigen urin histoplasma,
sehingga dosis itraconazole pasien ditingkatkan. Namun dengan peningkatan
dosis itrakonazol yang pertama belum menunjukkan perubahan tingkat
antigen, sehingga kemudian dilakukan penggantian bentuk sediaan kapsul
menjadi formulasi solusi, namun juga tidak berpengaruh.
e. And what, if any, are the non interacting alternatives?
Terdapat beberapa laporan yang menggambarkan interaksi antara protease
inhibitor dan itraconazole. Crommentuyn dkk menggambarkan bagaimana
lopinavir-ritonavir meningkatkan konsentrasi itrakonazol dengan menghambat
CYP3A4, walaupun tidak ada perubahan konsentrasi lopinavir-ritonavir.
sehingga pada kasus ini diduga bahwa kombinasi atazanavir dan ritonavir juga
akan menghasilkan peningkatan konsentrasi itrakonazol yang serupa melalui
penghambatan jalur enzim hati ini.
Berdasarkan hal tersebut, rejimen antiretroviral pasien diubah menjadi
atazanavir (300 mg sekali sehari), ritonavir (100 mg sekali sehari), dan
emtricitabine-tenofovir (200 mg / 300 mg sekali sehari). Dua bulan kemudian,
konsentrasi itrakonazol plasma pasien meningkat menjadi 3 μg / mL. Tiga
bulan setelah perubahan pengobatan antiretroviral (ART), kadar antigen pasien
Histoplasma pasien turun menjadi 0,6 U. Konsentrasi itrakonazol ini dianggap
sudah cukup, karena Wheat et al. menyatakan bahwa konsentrasi plasma
terapeutik dari itrakonazol harus paling sedikit 2 μg / mL.
BAB IV
KESIMPULAN

4.1 Kesimpulan
Berdasarkan analisa terkait interaksi obat ARV golongan Non-nucleoside
reverse transcriptase inhibitors (NNRTI) dengan golongan obat anti jamur, yaitu
efavirenz dengan itrakonazol, seperti yang ditunjukkan oleh laporan kasus ini,
dibutuhkan monitoring yang ketat pada peresepan kedua rejimen obat tersebut.
Harus dilakukan pemantauan status klinis pasien secara hati-hati karena
penurunan bioavailabilitas itrakonazol yang terjadi tergolong potensial, dengan
memperhatikan kadar antigen histoplasma. Dapat dilakukan perubahan terapi
antiretroviral golongan NNRTI menjadi rejimen golongan protease inhibitor untuk
menghindari dampak dari interaksi obat tersebut.
DAFTAR PUSTAKA

Baxter, K. (2010). Stockley’s Drug Interactions. 9th ed. Great Britain: PhP
Pharmaceutical Press.

Brunton L. 2007. Goodman & Gilman’s Manual of Pharmacology and


Therapeutics. McGraw Hill: San Diego.

Coogan, M., John, G., Stephen JC. 2005, Oral Lesions in Infection with Huan
Immunodeficiency Virus. Ulletin Of The World Health Organization

de Maat MM, Ekhart GC, Huitema AD, et al. 2003. Drug Interactions Between
Antiretroviral Drugs And Comedicated Agents. Clin Pharmacokinet.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 2006. Keputusan Menteri Kesehatan


Republik Indonesia Nomor 494/Menkes/SK/ VII/ 2006 Tentang Penetapan
Rumah Sakit dan Satelit Uji Coba Pelayanan Terapi Rumatan Metadon
Serta Pedoman Program Terapi Metadon. Jakarta: Depkes RI

Donel, S., Maya, S., dan Sofie, K., 2010. Pencegahan dan Penatalaksanaan
Infeksi HIV/AIDS Pada Kehamilan, J Kedokteran

Gitawati, R., 2008. Interaksi Obat Dan Beberapaimplikasinya. Media Litbang


Kesehatan Volume XVIII Nomor 4.

Hasanah, N. 2010. Pengaruh Obat Antiretroviral Lini Pertama Terhadap Dosis


Metadon Pasien Program Terapi Rumatan Metadon Di Rsko Jakarta dan
RSUP Fatmawati Periode 2003-2009 (Studi Pendahuluan). Tesis. Depok:
Fakultas Matematika Dan Ilmu Pengetahuan Alam Program Studi Ilmu
Kefarmasian Depok

Kementerian Kesehatan RI DITJEN P&PL. 2014. Info DATIN Pusat Data dan
Informasi Kementerian Kesehatan RI: Situasi dan Analisis HIV AIDS

Kementerian Kesehatan RI 2012. Pedoman Nasional Tatalaksana Klinis Infeksi


HIV dan Terapi Antiretroviral pada orang Dewasa dan Remaja. Jakarta:
Kemenkes RI

Koo, Hoonmo L, Hamill, R.J., Andrade, R.A. 2007. Drug-Drug Interaction


between Itraconazole and Efavirenz in a Patient with AIDS and
Disseminated Histoplasmosis. Texas: Section of Infectious Diseases, Baylor
College of Medicine, Houston

Leape LL, Bates DW, Cullen DJ, et al. 1995. Systems Analysis Of Adverse Drug
Events. ADE Prevention Study Group. JAMA
Linda, A., Sawitri, Yunia, E.S, dan Desy, H. 2009. Viral load pada infeksi HIV. J
Berkala Ilmu kesehatan kulit & kelamin

Miller CD, El-Kholi R, Faragon JJ, Lodise TP. 2007. Prevalence and Risk Factors
for Clinically Significant Drug Interactions with Antiretroviral Therapy.
Pharmacotherapy

Permatasari D. 2014. Pharmacologic Treatment for Acquired Immune Deficiency


Syndrome Patient with Chronic Diaarhea and Oral Thrusts. Medula Vol.2
No.3

Setiawati, A. 2007. Interaksi Obat. Dalam: Farmakologi dan Terapi. Departemen


Farmakologi dan Terapeutik FKUI. Jakarta. Halaman 862- 867.

Yuli Wahyu Ningrum, Y.W. 2016. Hubungan Jumlah Cluster Of Differentiation 4


(Cd4) Dengan Perkembangan Kandidiasis Oral Pada Penderita HIV/AIDS
Di Rumah Sakit Dr Wahidin Sudirohusodo. Skripsi. Makasar: Universitas
Hasanuddin