BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Imunosupresan adalah kelompok obat yang digunakan untuk menekan

respon imun seperti pencegah penolakan transpalansi, mengatasi penyakit
autoimun dan mencegah hemolisis rhesus dan neonatus. Imunosupresan adalah
kelompok obat yang digunakan untuk menekan respon imun seperti pencegah
penolakan transpalansi, mengatasi penyakit autoimun dan mencegah hemolisis
rhesus dan neonatus. Sebagain dari kelompok ini bersifat sitotokis dan digunakan
sebagai antikanker.
Dalam ilmu kedokteran, imunitas pada mulanya berarti resistensi relative
terhadap suatu mikroorganisme. Resistensi terbentuk berdasarkan respons
imunologik. Selain membentuk resistensi terhadap suatu infeksi, respons imun
juga dapat mengakibatkan terjadinya berbagai penyakit. Oleh karena itu, pada
masa sekarang arti respons imun sudah lebih luas yang pada dasarnya mencakup
pengertian pengaruh zat atau benda asing bagi suatu makhluk hidup, dengan
segala rangkaian kejadian yang melibatkan sistem retikuloendotelial. Rangkaian
kejadian yang dimaksud mencakup netralisasi, metabolisme ataupun penyingkiran
zat asing tersebut dengan atau tanpa akibat berupa gangguan pada makhluk hidup
yang bersangkutan.
Dalam makalah ini dibicarakan obat yang menekan respons imun.
Walaupun umumnya imunosupresan merupakan sitostatik atau turunannya,
pembahasan akan dibatasi pada hal-hal yang berhubungan dengan sifat
imunosupresinya saja dengan terlebih dulu meninjau dasar-dasar imunologi secara
singkat. Beberapa obat antikanker ataupun imunosupresan yang tersedia masih
banyak menimbulkan efek samping dibandingkan manfaat obat karena dibutuhkan
dosis tinggi untuk jangka pemberian yang cukup lama.

1.2 Rumusan Masalah

1. Apa pengertian dari Iunosupresan ?
2. Apa saja macam- macam obat Imunosupresan tersebut ?

1
1.3 Tujuan

1.3.1 Tujuan Umum

Mahasiswa mampu memahami dan menjelaskan tentang obat imunopresan
pada sistem imun.

1.3.2 Tujuan Khusus

1. Untuk mengetahui dan memahami definisi/pengertian dari Iumnosupresan.

2. Siswa mengetahui dan memahami macam – macam obat Imunosupresan
mulai dari mekanisme kerja, interaksi, penggunaan klinis, efek samping, serta
contoh penyakit yang di obati oleh Imunosupresan tersebut.

1.4 Manfaat

1. Bagi Bidang Akademik

Laporan Pendahuluan ini diharapkan dapat memberikan tambahan daftar

kepustakaan yang bermanfaat dan dapat menjadi referensi dari perbandingan
dalam pembuatan laporan tugas akhir selanjutnya, khususnya bagi intitusi dan
mahasiswa Stikes HangTuah Surabaya.

2. Bagi Institusi Rumah Sakit/Bidang Pelayanan Masyarakat

Dapat dijadikan masukan dan informasi bagi seluruh praktisi kesehatan dalam
menentukan kebijakan atau dapat dijadikan dalam pengambilan keputusan
untuk pemberian asuhan keperawatan pada pasien transplantasi ginjal.

3. Bagi Profesi Keperawatan

Memberi masukan dan sumbangan bagi perkembangan ilmukeperawatan dan

profesi keperawatan yang profesional.

2
 BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi

Imunosupresan adalah kelompok obat yang digunakan untuk menekan

respon imun seperti pencegah penolakan transpalansi, mengatasi penyakit
autoimun dan mencegah hemolisis rhesus dan neonatus. Sebagain dari kelompok
ini bersifat sitotokis dan digunakan sebagai antikanker. Immunosupresan
merupakan zat-zat yang justru menekan aktivitas sistem imun dengan jalan
interaksi di berbagai titik dari sistem tersebut. Titik kerjanya dalam proses-imun
dapat berupa penghambatan transkripsi dari cytokin, sehingga mata rantai penting
dalam respon-imun diperlemah. Khususnya IL-2 adalah esensial bagi
perbanyakan dan diferensial limfosit, yang dapat dihambat pula oleh efek
sitostatis langsung. Lagi pula T-cells bisa diinaktifkan atau dimusnahkan dengan
pembentukan antibodies terhadap limfosit.Imunosupresan digunakan untuk tiga
indikasi utama yaitu, transplanatasi organ, penyakit autoimun, dan pencegahan
hemolisis Rhesus pada neonatus.

Imunosupresan adalah kelompok obat yang digunakan untuk menekan

respon imun seperti pencegah penolakan transpalansi, mengatasi penyakit
autoimun dan mencegah hemolisis rhesus dan neonatus. Sebagain dari kelompok
ini bersifat sitotokis dan digunakan sebagai antikanker.

Prinsip umum penggunaan imunosupresan untuk mencapai hasil terapi

yang optimal adalah sebagai berikut :

1. Respon imun primer lebih mudah dikendalikan dan ditekan dibandingkan

dengan respon imun sekunder. Tahap awal respon primer mencakup:
pengolahan antigen oleh APC, sintesis limfokin, proliferasi dan diferensiasi
sel-sel imun. Tahap ini merupakan yang paling sensitif terhadap obat
imunosupresan. Sebaliknya, begitu terbentuk sel memori, maka efektifitas
obat imunosupresan akan jauh berkurang.

3
2. Obat imunosupresan memberikan efek yang berbeda terhadap antigen yang
berbeda. Dosis yang dibutuhkan untuk menekan respon imun terhadap suatu
antigen berbeda dengan dosis untuk antigen lain.
3. Penghambatan respon imun lebih berhasil bila obat imunosupresan
diberikan sebelum paparan terhadap antigen. Sayangnya, hampir semua
penyakit autoimun baru bisa dikenal setelah autoimuitas berkembang,
sehingga relatif sulit diatasi.
2.2 Macam- macam obat Imunosupresan

2.2.1 Obat Imunosupresan

1. Azatioprin
Azatioprin sudah digunakan selama 20 tahun untuk menekan penolakan
cangkok organ ginjal dan sudah merupakan prosedur yang diterima. Juga
digunakan untuk pengobatan artritis reumatoid berat yang refrakter.Toksisitas
terhadap darah seperti leukopenia dan trombositopenia harus dimonitor
dengan baik sebagai petunjuk penentuan dosis azatioprin.
a) Mekanisme kerja.
Azotioprin adalah antimetabolit golongan purin yang merupakan prekursor
6-merkaptopurin. Azotioprin dalam tubuh diubah menjadi 6-
merkaptopurin(6-MP) yang merupakan metabolit aktif dan
bekerjaMenghambat sintesis de novo purin.
b) Interaksi
Penggunaan bersama allopurinol menyebabkan hambatan Xantin oksidase
yang juga merupakan enzim penting dalam metabolisme 6-
merkaptopurin,sehingga kombinasiIni meningkatkan toksisitas azotioprin
dan merkaptopurin.
c) Penggunaan klinis
Azotioprin digunakan antara lain untuk mencegahPenolakan
transplantasi,lupus nefritis.GNA, AR,Penyakit Crohn,dan sklerosis
multipel.Obat ini kadang2 digunakan untuk ITP dan AIHA yangRefrakter
terhadap steroid.Untuk profilaksis digunakan dosis 3-10 mg/KgBB per
hari1 atau 2 hari sebelum transplantasi.Dosis pemeliharaan 1-3 mg/KgBB
per hari.Obat ini tersedia dalam bentuk tablet 50 mg dan iv100mg/vial

4
 d) Efek Samping
Menghambat proliferasi sel-sel yang cepat tumbuh sepertiMukosa
usus,dan sumsum tulang dengan akibatleukopeni dan
trombositopeni.Ruam kulit,mual.mutah dan diare.Dapat terjadi
peningkatan enzim transaminase,kolestasis. Efek samping lain dapat
terjadi peningkatan risikoInfeksi dan efek mutagenisitas dan
karsinogenisitas.
2. Metotreksat (MTX)
Digunakan sebagai obat tunggal atau kombinasi dengan siklosporin dalam
mencegah penolakan cangkok sumsum tulang. MTX juga berguna untuk
penyakit autoimun dan peradangan tertentu. Saat ini disetujui untuk digunakan
dalam pengobatan artritis reumatoid yang aktif dan berat pada orang dewasa
dan pada psoriasis yang sudah refrakter terhadap obat lain.
a. Nama : 4-amino-4-deoxy–10-methylpteoryl-L-glutamic acid
b. Struktur kimia : C20H22N8O5
c. Sifat Fisikokimia : Serbuk kristal berwarna kuning atau oranye,
higroskopis. Praktis tidak larut dalam air, alkohol, diklorometan, terurai
dalam larutan asam mineral, basa hidroksida dan karbonat.
d. Golongan/Kelas Terapi :
Antineoplastik, Imunosupresan dan obat utnuk terapi
e. Nama dagang :
Emthexate-Combiphar/Pharmachemie, Methotrexat-Ebewe, Methotrexate
Kalbe
f. Indikasi :
Pengobatan untuk neoplasma trofoblatik, leukemia, psoriasis, reumatoid
artritis, termasuk terapi poliartikular juvenile reumatoid artritis (JDR);
karsinoma payudara, karsinoma leher dan karsinoma kepala,karsinoma
paru, osteosarkoma, sarcoma jaringan lunak, karsinoma saluran
gastrointestinal, karsinoma esofagus, karsinoma testes, karsinoma
limfoma.
g. Dosis, cara pemberian dan lama pemberian :

5
 Dosis 100 – 500 mg/m² membutuhkan leucovorin rescue, > 500 mg/m²
harus menggunakan leucovorin rescue baik secara iv, im, maupun oral.
Leucovorin 10 mg/m² setiap 6 jam untuk 6-8 dosis dimulai 24 jam setelah
pemberian metotreksat. Pemberian leucovorin dilanjutkan sampai kadar
metotreksat dalam darah sebesar < 0.1 micromolar. Jika kadar metotreksat
setelah 48 jam > 1 mikromolar atau setelah 72 jam > 0.2
micromolar,berikan leucovorin 100 mg/m² setiap 6 jam sampai kadar
metotreksat sebesar < 0.1 micromolar.
h. Farmakologi :
− Onset kerja : Antirematik: 3-6 minggu; tambahan perbaikan bisa
dilanjutkan lebih lama dari 12 minggu.
− Absorpsi : Oral: cepat : diserap baik pada dosis rendah (<30 mg/m2);
tidak lengkap setelah dosis tinggi ; I.M.: Lengkap
− Distribusi : Penetrasi lambat sampai cairan fase 3 (misal pleural efusi,
ascites), eksis lambat dari kompartemen ini (lebih lambat dari plasma),
melewati plasenta, jumlah sedikit masuk kelenjar susu, konsentrasi
berangsur-angsur dikeluarkan di ginjal dan hati.
− Ikatan protein: 50%
− Metabolisme: <10%: Degradasi dengan flora intestinal pada DAMPA
dengan karboksipeptida, oksidasi aldehid konversi metotreksat
menjadi 7-OH metotreksat di hati; poliglutamat diproduksi secara
mempunyai kekuatan samadengan metotreksat, produksinya
tergantung dosis, durasi dan lambat dieliminasi oleh sel.T ½ eliminasi:
Dosis rendah: 3-10 jam; I.M.: 30-60 menit.
− Ekskresi : Urin (44%-100%); feses (jumlah kecil)
− Stabilitas penyimpanan :
Tablet dan vial disimpan pada suhu kamar (15-25°C), hindari cahaya
matahari langsung.
− Kontra Indikasi :
Hipersensitifitas dari metotreksat dan komponan lain dari sediaan;
kerusakan hebat ginjal dan hati,pasien yang mengalami supresi sum-

6
 sum tulang dengan psoriasis atau reumatoid artritits,penyakit alkoholik
hati,AIDS,darah diskariasis,kehamilan,menyusui.
− Efek samping : Efek samping beragam sesuai rute pemberian dan
dosis.
− Hematologi dan/atau toksisitas gastrointestinal : sering terjadi pada
penggunaan umum dari dosis umum metotreksat; reaksi ini lebih
sedikit terjadi ketika digunakan pada dosis topikal untuk reumatoid
artritis.
1. SSP : (dengan pemberian intratekal atau terapi dosis tinggi):
Arachnoides: Manifestasi reaksi akut sebagai sakit kepala hebat,
rigidity nuchal, muntah dan demam, dapat alleviated dengan
pengurangan dosis.
2. Subakut toksisitas: 10% pasien diobat dengan 12-15 mg/m2 dari
intratekal metotreksat bisa membuat ini dalam minggu kedua atau
ketiga dari terapi; konsis dari paralisis motor dari ekstremites,palsy
nerve kranial, seizure, atau koma.Hal ini juga terlihat pada
pediatrik yang menerima dosis tinggi IV metotreksat.
3. Demyelinating enselopati: telihat dalam bulan atau tahun setelah
menerima metotreksat; biasanya diasosiasikan dengan iradiasi
kranial atau kemoterapi sistemik yang lain.
4. Dermatologi: Kulit menjadi kemerahan.Endokrin dan metabolik:
Hipoerurikemia,detektif oogenesis, atau spermatogenesis.
5. GI: Ulserativ stomatitis, glossitis, gingivitis, mual, muntah, diare,
anoreksia, perforasi intestinal, mukositis (tergantung dosis; terlihat
pada 3-7 hari setelah terapi, terhenti setelah 2 minggu).
6. Hematologi: Leukopenia, trombositopenia.Ginjal: Gagal ginjal,
azotemia,nefropati.Pernafasan: Faringitis. 1%-10%.
7. Kardiovaskular: Vaskulitis.SSP, pusing, malaise, enselopati,
seizure, demam, chills.
8. Myelosupresif : Terutama faktor batas-dosis (bersama dengan
mukositis) dari metotreksat, terjadi sekitar 5-7 hari setelah terapi,
dan harus dihentikan selama 2 minggu 10.

7
 9. WBC : Ringan, Platelet: Sedang, Onset: 7 hari, Nadir: 10 hari,
Recovery: 21 hari.
10. Hepatik : Sirosis dan fibrosis portal pernah diasosiasikan dengan
terapi kronik metotreksat, evaliasi akut dari enzym liver adalah
biasa terjadi setelah dosis tinggi dan biasanya resolved dalam 1
hari.Neuromuskular dan skeletal: Arthalgia. Okular: Pandangan.
11. Renal : Disfungsi ginjal. Manifestasi karena abrupt rise pada serum
kreatinin dan BUN dan penurunan output urin, biasa terjadi pada
dosis tinggi dan berhubungan dengan presipitasi dari obat.
12. Respirator (Penumositis) : Berhubungan dengan demam, batuk,
dan interstitial pulmonari infitrates; pengobatan dengan
metotreksat selama reaksi akut; interstitial pneumisitis pernah
dilaporkan terjadi dengan insiden dari 1% pasien dengan RA (dosis
7.5-15 mg/minggu) <1% (terbatas sampai penting untuk
penyelamatan hidup): Neurologi akut sindrom (pada dosis tinggi-
simptom termasuk kebingungan, hemiparesis, kebutaan transisi,dan
koma); anafilaksis alveolitis; disfungsi kognitif (pernah dilaporkan
pada dosis rendah),penurunan resistensi infeksi,eritema
multiforma, kegagalan hepatik, leukoenselopati (terutama
mengikuti irasiasi spinal atau pengulangan terapi dosis
tinggi),disorder limpoproliferatif, osteonekrosis dan nekrosis
jaringan lunak (dengan radioterapi), perikarditis, erosions plaque
(Psoriasis), seizure (lebih sering pada pasien dengan ALL),sindrom
Stevens – Johnson, tromboembolisme.
a. Interaksi :
1. Dengan Obat lain
Efek meningkatkan/toksisitas: Pengobatan bersama dengan
NSAID telah menghasilkan supresi sum-sum tulang berat,
anemia aplastik dan toksisitas pada saluran gastrointestinal.
NSAID tidak boleh digunakan selama menggunakan
metotreksat dosis sedang atau tinggi karena dapat meningkatkan
level metotreksat dalam darah (dapat menaikkan

8
 toksisitas):NSAID digunakan selama pengobatan dari reumatoid
artritis tidak pernah amati, tapi kelanjutan dari regimen
terdahulu pernah diikuti pada beberapa keadaan, dengan
peringatan monitoring. Salisilat bisa meningkatkan level
metotreksat, bagaimanapun penggunaan salisilat untuk
profilaksis dari kejadian kardiovaskular tidak mendapat
perhatian.
2. Dengan Makanan
Level metotreksat bisa menurun jika bersama dengan makanan.
Makanan dengan banyak susu dapat menurunkan absorpsi
metotreksat. Folat dapat menurunkan respons obat. Hindari
echinacea (mempunyai sifat sebagai imunostimulan).
b. Pengaruh :
1. Kehamilan : Faktor resiko X
2. Ibu menyusui :
Metotreksat didistribusikan ke dalam air susu,
dikontraindikasikan untuk ibu menyusui.
3. Bentuk Sediaan : Tablet 2.5 ml, Vial 5 mg/2ml, Vial 50 mg/2
ml, Ampul 5 mg/ml, Vial 50mg/5ml.
a) Siklofosfamid
Secara umum siklofosfamid mengurangi respon imun
humoral dan meningkatkan respon imun selular. Selain
pada bedah cangkok, obat ini juga digunakan pada artritis
reumatoid, sindrom nefrotik dan granulomatosis Wegener.
b) Kortikosteroid
Yang digunakan sebagai imunosupresan adalah golongan
glukokortikoid yaitu prednison dan prednisolon.
Kortikosteroid (glukokortikoid) digunakan sebagai
obatTunggal atau dalam kombinasi dengan
imunosupresanLain untuk mencegah reaksi penolakan
transplantasi danUntuk mengatasi penyakit aoutoimun.
1. Mekanisme Kerja

9
 Glukokortikoid dapat menurunkan jumlah limfosit
secaraCepat, terutama bila diberikan dalam dosis
besar.Studi terbaru menunjukkan bahwa kortikosteroid
menghambatProliferasi sel limfosit T,imunitas seluler.
2. Penggunaan Klinik
Kortikosteroid biasanya digunakan bersama
imunosupresanLain dalam mencegah penolakan
transplantasi.Untuk ini diperlukan dosis besar untuk
beberapa hari.Kortikosteroid juga digunakan untuk
mengurangi reaksi Alergi yang bisa timbul pada
pemberian antibodi monoklonal Atau antibodi
antilimfosit.juga digunakan untuk berbagai Penyakit
autoimun.
3. Toksisitas
Penggunaan steroid dalam jangka panjang
seringMenimbulkan berbagai efek samping,seperti
meningkatnyaRisiko infeksi.
a) Siklosporin (Cyclosporin A)
Berasal dari jamur Tolypocladium inflatum gams. Siklosporin
punya efek imunosupresan karena mempunyai kemampuan yang
selektif dalam menghambat sel T. Siklosporin digunakan terutama
dalam kombinasi denga prednison untuk mempertahankan ginjal,
hati dan cangkok jantung pada transplantasi.Siklospurin
(sandimun).Sediaan iv terdapat dalam bentuk larutan
dalamEthanol-polyxyethylated castor oil dengan kadar 50
mg/ml.Dan sediaan oral berupa kapsul lunak 25-100 mg dan
larutan100 mg/mlPemberian peroral kadar puncak tercapai setelah
1,3-4 jam. Adanya makanan berlemak sangat mengurangi
absorbsiSiklospurin kapsul lunak.Waktu paruh kurang lebih 6
jam.Ekskresi terutama melalui empedu dan feces,hanya 6%Yang
melalui urin
b) Rho (D) imunoglobulin

10
 Antibodi ini merupakan bentuk spesifik dalam pengobatan
imunologi untuk ibu dengan Rho (D) negatif yang terpapar darah
Rho (D) positif pada perdarahan karena abortus, amniosintesis,
trauma abdomen atau kelahiran biasa dari janin.
c) Tacrolimus (prograf)
a. Senyawa makrolida ini diekstraksi dari jamur streptomyces
tsukubaensis
b. (1993). Khasiat dan mekanisme immunosupressivenya sama
dengan sikolosporin, tetapi ca lebih kuat 50x dalam hal
pencegahan sintesa IL-2 yang mutlak perlu untuk proliferasi sel
–T. Juga bersifat sangat lipofil dan sama efektifnya dengan
siklosporin pada transplantasi hati, jantung, paru-paru, dan
ginjal. Terutama digunakan bersama kortikosteroida. Lebih
sering menimbulkan efek samping berupa toksisitas bagi ginjal
dan saraf.Dosis : infuse i.v. 0,05-0,1 mg /kg/hari, 6 jam setelah
transplantasi selama 2-3 hari, lalu dilanjutkan oral 0,15-0,3
mg/kg/hari dalam 2 dosis.
d) Mycofenolat-mofetil (CellCept)
 Obat terbaru ini (1996) adalah prodrug dengan khasiat
menekan perbenyakan dari khusus limfosit melalui inhibisi
enzim dehidrogenasi yang diperlukan untuk sintese purin
(DNA/RNA). Ternyata sangat efektif untuk melawan
penolakan akut setelah transplantasi ginjal. Dibandingkan
dengan obat-obat lainya , yaitu azatioprin dan siklosporin ( dan
prednisone), persentase penolakan dikurangi sampai 50%. Lagi
pula efek sampingnya lebih sedikit. Mungkin berdaya pula
untuk menghambat penolakan menahun (jangka panjang) yang
smpai kini merupakan maslah besar.
 Resorpsinya dari usus baik, dengan BA 90%. Dalam hati
segera diubah menjadi asam mycofenolat aktif . Ekskresinya
berlangsung melaluiurin sebagai glukuronidanya (inaktif),
sesudah mengalami resirkulasi enterohepatis. Plasma – t1/2

11
 mycofenolat adalah ca 16 jam.Dosis : dalam waktu 72 jam
setelah transplantasi 2 dd 1ga.c dengan minyak air.
e) Talidomida (synovir)
Derivat-piperidin ini (1957) adalah obat tidur dengan efek
teratogen sangat kuat (peristiwa softenon, 1962, lihat edisi empat),
yang berdasarkan khasiat anti-angiogenesisnya. Juga berdaya
imunosupresif (anti-TNF). Dan antiradang. Setelah dilarang
peredaranya selama lebih dari 25 tahun, sejak awal tahun 1990-an
talidomida mulai digunakan lagi antara lain untuk menekan reaksi
lepra dan meringankan gejala AIDS seperti (aphtae) dimulut ,
kerongkongan, dan kemaluan, serta diare dan kehilangan bobot
serius. Di AS penggunaanya pada lepra disahkan kembali sejak
akhir tahun 1997 dengan syarat- syarat ketat. Dewasa ini
efektivitasnya sedang diselidiki secara klinis untuk berbagai
penyakit auto-imun.
f) Sulfalazin (sulcolon)
Sulfalazin adalah persenyawaan sulfapiridin dengan 5- ASA yang
bersifat antiradang dengan jalan blokade siklo-oksigenase serta
lipoksigenase dan dengan demikian mencegah sintesis
prostaglandin dan leukotrien . Sulfalazin mempengaruhi fungsi
limfosit, mungkin lewat cytokine, juga berdaya antioksidans ( ‘
Menangkap’ radikal bebas O2). Zat ini digunakan khusus pada
penyakit usus beradang kronis (crohn, colitis) dan pada rema.

12
 BAB 3

PENUTUP

3.1 Kesimpulan
Imunosupresan adalah kelompok obat yang digunakan untuk menekan
respon imun seperti pencegah penolakan transpalansi, mengatasi penyakit
autoimun dan mencegah hemolisis rhesus dan neonatus. Imunosupresan
digunakan untuk tiga indikasi utama yaitu, transplanatasi organ, penyakit
autoimun, dan pencegahan hemolisis Rhesus pada neonatus.
Prinsip umum penggunaan imunosupresan untukmencapai hasil terapi
yang optimal adalah sebagai berikut:
− Respon imun primer lebih mudah dikendalikan dan ditekan
dibandingkan dengan respon imun sekunder.
− Obat imunosupresan memberikan efek yang berbeda terhadap antigen
yang berbeda.
− Penghambatan respon imun lebih berhasil bila obat imunosupresan
diberikan sebelum paparan terhadap antigen.
− Beberapa contoh obat imunosupresan antara lain Azatioprin ,
Metotreksat (MTX) , Siklofosfamid, Kortikosteroid , Siklosporin
(Cyclosporin A) , Rho (D) imunoglobulin, Tacrolimus (prograf) ,
Mycofenolat-mofetil (CellCept) , Talidomida (synovir), Sulfalazin
(sulcolon) .
3.2 Saran
Semoga dengan adanya makalah ini dapat memberikan manfaat yang
sangat besar bagi pembaca khususnya mahasiswa keperawatan terutama
pengaplikasiannya dalam dunia kesehatan.

13