TEMA 2

LOS RECEPTORES Y ENZIMAS COMO OBJETIVOS DE LA ACCIÓN DE

LOS FÁRMACOS
Prácticamente todos los fármacos del SNC actúan de una o dos formas muy concretas sobre la
neurotransmisión química: primera, y principalmente, como estimulantes (agonistas) o bloqueadores
(antagonistas) de los receptores de los neurotransmisores; y segunda, y menos frecuentemente, como
inhibidores de los enzimas reguladores.

2.1 LA ORGANIZACIÓN DE UN RECEPTOR SIMPLE: LAS TRES PARTES DEL RECEPTOR

Los receptores son largas cadenas de aminoácidos y, por tanto, son un tipo de proteína y se alojan
parcialmente en las membranas neuronales. Están formados por tres porciones:
• Una porción extracelular
• Una porción transmembranaria
• Una porción intracelular
La cadena de aminoácidos que constituye el receptor no se dispone en línea recta, sino más bien en forma
helicoidal alfa, como una espiral alrededor de un núcleo central. El sitio de unión para el neurotransmisor
se encuentra dentro del núcleo central en muchos receptores, es decir, dentro de la hélice.

La porción extracelular de unión de un receptor es la parte localizada fuera de la célula. Originariamente

se creía que esta parte del receptor contenía el sitio de unión selectiva para su neurotransmisor; hoy se
sabe que los sitios de unión selectiva suelen estar localizados en la segunda porción del receptor, en sus
regiones transmembranarias. Algunos fármacos pueden competir con el neurotransmisor por su propio
sitio de unión, intentando o bien imitar al neurotransmisor que normalmente se une allí, o bien bloquearlo.
La localización de estos sitios de unión todavía es objeto de intensa investigación, pero podrían estar
localizados en las regiones transmembranarias, aunque separados del sitio de unión del neurotransmisor.
Este sitio de reconocimiento para el receptor del neurotransmisor es bastante específico para cada
receptor, y de hecho puede ser una de las principales características distintivas entre un receptor y otro.
Algunos receptores incluso tienen sitios de unión para dos neurotransmisores distintos, que en este caso
reciben el nombre de cotransmisores.

Probablemente, las regiones transmembranarias también desempeñan una función estructural,

manteniendo el receptor en su sitio o permitiendo ciertos movimientos al receptor con respecto a su
propia membrana. Las regiones transmembranarias pueden ser bastante similares a otras de otros
receptores, formando grandes familias de receptores (algunas veces llamadas superfamilias),
estructuralmente similares pero que usan diferentes neurotransmisores.
Un ejemplo de esto es la superfamilia de receptores formada por siete regiones transmembranarias,
estructura común a muchos receptores de neurotransmisores que utilizan sistemas de segundos
mensajeros y son de respuesta lenta (receptores de serotonina A2 y receptores adrenérgicos beta-2)
Un segundo ejemplo es el de cuatro regiones transmembranarias, común a muchos receptores de
neurotransmisores que interactúan con canales iónicos, donde múltiples copias de cada receptor de cuatro
regiones transmembranarias se agrupan en torno a un canal iónico central
Existe incluso un tercer ejemplo de cómo se puede organizar un receptor, a saber, los sistemas de
transporte de doce regiones transmembranarias.

La tercera parte del receptor de un neurotransmisor es intracelular, a veces llamada lazo citoplasmático,
puede interactuar con otras proteínas transmembranarias o con proteínas intracelulares a fin de evitar
sistemas de segundo mensajero

2.2 TRABAJO SINÁPTICO EN EQUIPO

La neurotransmisión química se puede describir más completamente como un equipo de jugadores

moleculares. Puede que el neurotransmisor sea el capitán del equipo, pero sólo es un jugador clave. Otros
jugadores moleculares del equipo de la transmisión sináptica incluyen los iones específicos que interactúan
con los canales iónicos, diversos enzimas, los sistemas de transporte, las bombas de transporte activo, los
segundos mensajeros, los receptores, los factores de transcripción, los genes y los productos génicos.
Además del papel desempeñado por estos jugadores en la neurotransmisión, cada molécula es un sitio
conocido o potencial de interacciones farmacológicas. Cada una de ellas constituye también un sitio
teórico de mal funcionamiento, que podría contribuir a un posible trastorno nervioso o mental.
Los jugadores moleculares posteriores al segundo mensajero son especialmente importante en la
regulación génica e incluyen tanto las formas activas como inactivas de proteína quinasa, un enzima que
fosforila varias proteínas intracelulares, y los enzimas proteína defosfatasas, que invierten este proceso.

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Los enzimas son muy importantes para el funcionamiento de la célula, ya que algunos crean moléculas (es
decir, las componen), y otros destruyen moléculas (es decir, las descomponen). Un enzima responsable
del uso de energía es la ATPasa.
También se incluyen los factores de transcripción, que activan los genes permitiendo que entre en acción
el ARN polimerasa que transcribe el ADN en ARN.
Los genes precoces inmediatos (genes de respuesta precoz), con nombres tan exóticos como cJun y cFos,
son algunos de los primeros que pueden transcribirse inmediatamente después de la acción del
neurotransmisor en los receptores postsinápticos. De hecho, los propios productos génicos de los genes
precoces, como el producto génico Fos del gen cFos, y el producto génico Jun del gen cJun, pueden
formar factores de transcripción con nombres no menos exóticos, como la cremallera de leucina.
Los genes de inicio tardío son activados por dichos productos de los genes de inicio rápido para perpetuar
la cascada iniciada anteriormente por el neurotransmisor. Los genes de inicio tardío son los reguladores
últimos de la neurona postsináptica, ya que sus productos génicos incluyen todas las proteínas
importantes que fabrican las neuronas diana, incluyendo enzimas, receptores, factores de transcripción,
factores de crecimiento, proteínas estructurales y muchos más.
La configuración espacial de estas diferentes moléculas, unas con respecto a las otras, facilita sus
interacciones mutuas y pueden organizarse para cooperar en equipos que lleven a cabo diversos aspectos
de la neurotransmisión química.

2.2.1 Canales iónicos

Algunas proteínas transmembranarias forman canales que recubren la membrana neuronal para posibilitar
que los iones cargados atraviesen la membrana. Existen canales para muchos iones (Na, Ca, K y Cl) y
pueden ser modulados para que el canal se halle en algunas ocasiones abierto o permeable y cerrado o
impermeable en otras. Hay dos formas principales de regular la apertura y el cierre de los canales: por
medio de electricidad (de acceso controlado por voltaje), o mediante un “guardabarrera” molecular (los
que utilizan un ligando neurotransmisor que se une a un receptor cercano al canal iónico que se llaman de
acceso controlado por ligando)

2.2.2 Sistemas de transporte y bombas de transporte activo

Normalmente las membranas sirven para conservar constante el medio interno de la célula, impidiendo la
invasión de moléculas del exterior y contra la fuga de moléculas del interior. Sin embargo, es necesaria la
permeabilidad selectiva de la membrana para permitir tanto la recaptación como la expulsión de moléculas
específicas a fin de responder a las necesidades del funcionamiento celular (p.e.: la glucosa se transporta
al interior de la célula con el fin de aportar energía para la neurotransmisión).
Con el fin de conseguir un desplazamiento selectivo de ciertas moléculas a través de la membrana por lo
demás impermeable, otras moléculas conocidas como sistemas de transporte o transportadores, se
dedican a unirse a esas moléculas que necesitan viajar al interior de la célula. El propio transportador
constituye un tipo de receptor. Bomba de transporte activo es el término utilizado para el tipo de
asociación de dos neurotransmisores, uno es el sistema de transporte y el otro proporciona energía,
funcionando como un equipo para lograr transportar una molécula al interior de la célula.

2.2.3 La recaptación sináptica del neurotransmisor como ejemplo de transporte molecular

que utiliza una bomba de transporte activo
En el caso de la bomba de transporte activo para el transporte presináptico de neurotransmisor, la tarea
consiste en expulsar las moléculas de neurotransmisor sináptica fuera de la sinapsis y devolverlas al
interior de la neurona presináptica. La bomba de recaptación (sodio-potasio ATPasa) contiene un
transportador para el neurotransmisor. Sin embargo, en ausencia de sodio no puede unirse muy bien a
ese neurotransmisor. En cambio, en presencia de sodio el transportador sí se une a las moléculas del
neurotransmisor. Esta bomba de recaptación puede también ser inhibida de manera que las moléculas del
neurotransmisor ya no puedan unirse al transportador de recaptación. Muchos antidepresivos actúan
apuntando a alguna de las bombas de recaptación de los neurotransmisores monoaminérgicos,
especialmente el transportador de serotonina, el de norepinefrina y el de dopamina.

Esta bomba de recaptación toma parte activa en el proceso de neurotransmisión, que se inicia con la
descarga de la neurona presináptica y la liberación del neurotransmisor. Éste se difunde a través de la
sinapsis, se une selectivamente a sus receptores y desencadena todos los acontecimientos subsiguientes
que traducen ese mensaje químico en otro impulso neuronal en la neurona postsináptica, activan los
genes postsinápticos y regulan diversas funciones celulares en la neurona diana. Luego el neurotransmisor
se difunde apartándose de su receptor, y puede ser destruido por enzimas o transportado de nuevo hacia
la neurona presináptica.
Cuando el neurotransmisor vuelve a difundirse con éxito a la neurona presináptica, un sistema de
transporte que le ha estado esperando allí se une a él en presencia de sodio, y con la ayuda de su
compañero de equipo –el sistema enzimático sodio-potasio ATPasa, que proporciona energía- traslada al

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neurotransmisor de nuevo al interior de la neurona para su empaquetado y reutilización, mientras que al
mismo tiempo intercambia Na por K con la neurona.

2.2.4 Sistemas de segundo mensajero

El receptor de un neurotransmisor puede también cooperar con un equipo de moléculas especializadas
que forman lo que se conoce como sistema de segundo mensajero. Se considera que el primer mensajero
es el propio neurotransmisor, que entrega su mensaje a un segundo mensajero que es intracelular, y lo
hace por medio de dos receptores, que cooperan entre sí. Éstos dos receptores son el propio receptor del
neurotransmisor y otro receptor asociado a la membrana interna de la célula, conocido como proteína G.
Una vez que estos receptores han interactuado, permite una interacción más, la de ambos con un enzima.
El enzima fabrica un segundo mensajero en respuesta a sus interacciones con los dos receptores en
cooperación, pero no puede hacerlo interactuando con ninguno de los dos receptores por separado.

Un sistema de segundo mensajero incluye:

• El primer mensajero (neurotransmisor)
• El receptor del neurotransmisor
• Un segundo receptor denominado proteína G, que interactúa con el receptor del neurotransmisor
• Un enzima activado por la interacción de los dos receptores
• Una molécula segundo mensajero fabricada por este enzima

Los dos ejemplos mejor conocidos de segundos mensajeros son: el Adenosín monofosfato cíclico (AMPc) y
el fosfatidinilinositol (PI).
Aunque aquí se muestran las acciones de una proteína estimulante, otros tipos de proteína son inhibidores
y retardan o impiden el acoplamiento del receptor con el enzima que fabrica el segundo mensajero.

Por lo tanto, el traspaso del primer mensajero al segundo mensajero se realiza por medio de una cascada
molecular: del neurotransmisor al receptor del neurotransmisor; del receptor del neurotransmisor a la
proteína G; del complejo binario de dos receptores a un enzima y del enzima a la molécula segundo
mensajero.

2.2.5 Regulación iónica

Por si esto no fuera bastante complejo, la cascada puesta en marcha no se detiene aquí. La cascada
continúa debido a que los segundos mensajeros modifican diversas actividades celulares. Normalmente el
siguiente paso es que el segundo mensajero active enzimas que son capaces de alterar prácticamente
cualquier función del interior celular. Una de las funciones más importantes desencadenadas por enzimas
activados por segundos mensajeros consiste en modificar la permeabilidad de la membrana a iones como
el Ca. Alterar el flujo de iones en la neurona es uno de los procedimientos clave para modificar la
excitabilidad de la neurona sobre la que el segundo mensajero trata de influir. Esto ocurre no mucho
tiempo después de que haya tenido lugar la neurotransmisión.

2.2.6 Regulación génica

Los segundos mensajeros frecuentemente activan enzimas y hacen que éstos fosforilen proteínas y otros
enzimas en el interior de la célula. Esto puede alterar la síntesis de varias moléculas de la célula que son
objeto de regulación por el segundo mensajero. Concretamente, con el fin de modificar el funcionamiento
de una neurona, esas moléculas deben alterar los genes que controlan la síntesis de las proteínas que
realizan todas las funciones que puede llevar a cabo la célula postsináptica. Eventualmente el mensaje va
pasando de mensajero a mensajero, hasta que la información alcanza el núcleo celular y el ADN (genes)
que allí se encuentra. Una vez que el mensaje ha sido recibido en este lugar, prácticamente es posible
cualquier cambio bioquímico concebible, ya que el ADN es el centro de mando de la célula y tiene el poder
de cambiar todos y cada uno de los acontecimientos bioquímicos de los que la célula es capaz.

Así pues, los genes no regulan directamente el funcionamiento celular, sino que más bien regulan
directamente las proteínas que provocan dicho funcionamiento. Por lo tanto, los cambios en la función han
de esperar hasta que ocurran los cambios en la síntesis de proteínas y empiecen a producirse los
acontecimientos que éstas originan.

2.3 LOS RECEPTORES COMO SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

Un ejemplo común de un cambio inducido por un neurotransmisor es la regulación del número de los
propios receptores del neurotransmisor. Al pedir más o menos copias de sus receptores, el
neurotransmisor permite que el proceso de neurotransmisión vuelva de nuevo del receptor al gen, y luego
otra vez al receptor. Los fármacos que actúan sobre un receptor también pueden afectar al número de
dichos receptores de neurotransmisores disminuyendo parecidamente la tasa de síntesis del receptor,
cuando la tasa de síntesis del receptor de un neurotransmisor disminuye, se le suele denominar regulación

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a la baja o desensibilización. Este proceso requiere varios días. Los cambios en la tasa de síntesis del
receptor pueden modificar fuertemente la neurotransmisión química en la sinapsis. Es decir, una tasa de
síntesis del receptor reducida da como resultado que se fabrique menos receptor y que se transporte
menos receptor por el axón hasta el terminal para su inserción en la membrana. Teóricamente esto
diminuiría la sensibilidad de la neurotransmisión. Un neurotransmisor o fármaco también puede causar
una forma más rápida de desensibilización activando un enzima que fosforile al receptor, haciendo a dicho
receptor inmediatamente insensible a su neurotransmisor.

Cuando la tasa de síntesis del receptor de un neurotransmisor se incrementa, se le suele denominar

regulación al alza. De hecho, en determinadas condiciones los receptores se pueden sintetizar en exceso,
especialmente si dichos receptores son bloqueados por un fármaco durante un largo período de tiempo.
Demasiada síntesis del receptor puede no sólo incrementar la sensibilidad de la neurotransmisión, sino
también producir una enfermedad. Se sospechas que precisamente esta es la causa de la afección
conocida como discinesia tardía, aparentemente originada cuando los fármacos que bloquean los
receptores dopaminérgicos provocan cambios anormales en el número o en la sensibilidad de los
receptores dopaminérgicos.

Las cascadas moleculares inducidas por el neurotransmisor en el núcleo celular producen, evidentemente,
no sólo cambios en la síntesis de los propios receptores del neurotransmisor, sino también cambios en la
síntesis de muchas otras proteínas postsinápticas importantes, incluyendo enzimas y receptores para otros
neurotransmisores.

En resumen, los sistemas de segundo mensajero tienen la característica general de utilizar los
neurotransmisores, o primeros mensajeros, que ocupan sus receptores para precipitar la cascada de
eventos moleculares, realizada por un equipo de jugadores moleculares que interactúan cooperando unos
con otros y entregando el mensaje de una molécula a otra. Esto logra la transferencia de información que
una neurona transmisora envía por medio de un neurotransmisor desde el exterior de la neurona
receptora hasta el interior de esa neurona receptora, con numerosos efectos potenciales sobre los
procesos intracelulares. En cada punto de este camino hay sitios potenciales de acción para los fármacos
psicotrópicos o para las disfunciones que pueden causar enfermedades psiquiátricas y neurológicas.

Finalmente, alterando las tasas de síntesis de enzimas que pueden o bien crear o bien destruir a los
neurotransmisores, se puede afectar a la cantidad de neurotransmisor químico disponible para la
neurotransmisión y, en consecuencia, alterar el propio proceso de neurotransmisión química.

2.4 LOS ENCIMAS COMO SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

Los enzimas están involucrados en múltiples aspectos de la neurotransmisión química. Cada enzima es el
blanco teórico para un fármaco que actúe como inhibidor enzimático. Sin embargo, en la práctica sólo una
minoría de los fármacos actualmente conocidos son inhibidores enzimáticos.

Los enzimas más importantes en el proceso de neurotransmisión son aquellos que fabrican y destruyen
neurotransmisores. De este modo, los precursores son transportados al interior de la neurona con la
ayuda de una bomba transportadora asistida por enzimas, y convertidos en neurotransmisores por una
serie de enzimas sintetizadores de neurotransmisores. Cuando la síntesis del neurotransmisor está
completa, éste se almacena en vesículas, donde permanece hasta ser liberado por un impulso nervioso. En
la vesícula el neurotransmisor también está protegido de los enzimas capaces de descomponerlo. Sin
embargo, una vez liberado el neurotransmisor está libre no sólo para difundirse hasta sus receptores y
realizar sus acciones sinápticas, sino también para llegar a los enzimas capaces de destruir al
neurotransmisor o hasta la bomba de recaptación.

La actividad enzimática es, por tanto, la conversión de una molécula en otra, es decir, la conversión de un
sustrato en un producto. Los sustratos para cada enzima son muy exclusivos y selectivos, como también lo
son los productos. Los inhibidores de un enzima son asimismo muy selectivos para ese enzima en
comparación con otros. Los enzimas en su funcionamiento normal, se unen a sus sustratos antes de
convertirlos en productos. Sin embargo, en presencia de un inhibidor enzimático el enzima puede también
unirse a los inhibidores, lo cual impide la unión al sustrato y la formación de productos. La unión con los
inhibidores puede ser reversible o irreversible.
En el caso de inhibidores enzimáticos reversibles, un sustrato enzimático es capaz de competir con ese
inhibidor reversible por la unión con el enzima y, literalmente, empujarlo fuera del enzima. Que “gane” o
predomine el sustrato o el inhibidor dependerá de cuál de los dos tenga una mayor afinidad por el enzima
y/o esté presente en mayor concentración.
Sin embargo, cuando un inhibidor irreversible se une al enzima, no puede ser desplazado por el sustrato, y
por tanto, ese inhibidor se une irreversiblemente. Al tipo irreversible de inhibidor enzimático se le llama

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alguna veces “inhibidor suicida”, ya se une covalente e irreversiblemente a la proteína enzimática,
inhibiéndola permanentemente y, por tanto, en esencia, matando al enzima al hacer que no funcione
nunca más. En este caso la actividad enzimática sólo se recupera cuando se sintetizan nuevas moléculas
enzimáticas.

2.5 RESUMEN: CÓMO MODIFICAN LOS FÁRMACOS LA NEUROTRANSMISIÓN QUÍMICA

La importancia de comprender los fundamentos de cómo los receptores y enzimas afectan a la

neurotransmisión no debe subestimarse, ya que una gran parte de la neurofarmacología contemporánea
está basada en la premisa de que la mayoría de los fármacos y muchas de las enfermedades que afectan
al SNC lo hacen a nivel de la sinapsis, así como en el proceso de la neurotransmisión química.

Se ha revisado específicamente cómo los receptores y los enzimas constituyen el blanco de las acciones
farmacológicas en psicofarmacología. Se han explorado los componentes de los receptores individuales y
se ha visto cómo funcionan dichos receptores en cuanto miembros de un equipo de neurotransmisión
como capitán y a los receptores como principales jugadores del equipo, como los iones, los canales
iónicos, los sistemas de transporte, las bombas de transporte activo, los sistemas de segundo mensajero y
los enzimas. También se debería poder apreciar la elegante, aunque compleja, cascada molecular
precipitada por un neurotransmisor, con una transferencia molécula a molécula del mensaje transmitido
dentro de la neurona que recibe dicho mensaje, que, eventualmente, altera la maquinaria bioquímica de
esa célula para poder ejecutar las instrucciones que el mensaje contiene.