CLASE 4 (Enero 12)

FARMACODINAMIA

Se refiere al mecanismo de acción del fármaco.

Los receptores tienen dos estados: libre y ocupado.

La mayoría de las uniones molécula-receptor son interacciones débiles.

Velocidad de asociación y disociación

La velocidad depende de la afinidad química entre el fármaco y el receptor.

Potencia de un efecto

Los fármacos tienen potencia no magnitud, a excepción de los antibióticos que tienen espectro.

La potencia depende de:

1. La velocidad de asociación y disociación. Cuanto mayor es la velocidad mayor es la

potencia.
2. # Receptores ocupados.

EL organismo tiene una tasa de respuesta y una respuesta máxima. No todos los fármacos que
ocupan el receptor producen un efecto.

Agonista – Molécula que produce un efecto.

Agonista total - Molécula que produce un efecto máximo.

Agonista parcial – Molécula que produce un efecto inferior al efecto máximo.

El efecto máximo es malo para el organismo, un efecto máximo de morfina puede causar la
muerte, mientras que un efecto máximo de adrenalina puede causar una arritmia cardíaca,
también pueden producirse efectos tóxicos.

Normalmente lo que se hace con los agonistas es mejorar el efecto que tienen moléculas
endógenas naturalmente en el cuerpo.

Antagonista – Molécula que no activa el receptor al ocuparlo. El antagonista evita que la señal
del agonista se pueda recibir.

Antagonistas no competitivos hay muy pocos y la mayoría son tóxicos. Los antagonistas no son
totales, los que son totales son los agonistas.

Los antagonistas no competitivos pueden unirse irreversiblemente.

El agonista parcial puede causar sobredosis, hay que diferenciar sobredosis y efecto máximo.

Hay fármacos que pueden activar dos receptores distintos que produzcan efectos
contrapuestos. Ejemplo: dos receptores en la misma célula, B2 y a1, el primero produce
vasodilatación y el segundo vasoconstricción. Al aplicar un fármaco determinado éste puede
activar ambos receptores, uno en mayor medida que otro, produciendo solo un efecto final,
aunque realmente los dos efectos se producen.

En la célula puede haber más receptores de un tipo que de otro, lo que puede cambiar el efecto
del fármaco.

Eyder A. Rodríguez
La velocidad, afinidad y dosis son factores que intervienen en la capacidad de unión al receptor.

Las tabletas al no tener cubierta entérica son afectadas por los ácidos estomacales, pero su
absorción puede ser retardada, eso depende de los excipientes.

El aumento en la dosis del medicamento puede reducir el número de receptores, es un proceso

relacionado con tolerancia. Si hay poca dosis las células podrían en cambio aumentar su número
de receptores.

La célula está en su efecto máximo, pero este efecto máximo solo se puede mantener por cierto
tiempo, está determinado por el agotamiento de los mediadores bioquímicos.

La cafeína se absorbe a pH ácido porque es un medicamento muy pequeño con alta

liposolubilidad. Es una excepción, a pesar de ser una sustancia básica tiene un pKa muy pequeño.

Tipos de receptores

Ionotrópicos

Son receptores canal. No confundir con canales iónicos, tienen funciones muy similares pero son
diferentes. Estos son macroproteínas conformados por 5 proteínas o subunidades.

Requiere de un agonista para abrirse. Cuando el agonista se une al receptor hay un cambio en
la conformación del canal que permite el flujo de iones de un lado a otro de la membrana.

- Reacción celular rápida

- Efecto inmediato
- Todo o nada

El canal es el receptor. Son respuestas celulares rápidas. En la mayoría de los casos son
respuestas de todo o nada, el receptor se activa o inactiva de manera rápida.

Moduladores positivos

Hay fármacos que modulan la actividad del receptor, esto lo hacen mediante un sitio alósterico.
Cuando el agonista se une al receptor se permite el flujo de cierta cantidad de iones. Si el
modular positivo se une pero no se une el agonista no hay efecto. El agonista en presencia de
un modulador positivo aumenta conductancia de iones.

Hay varios aspectos que se cambian: tiempo, latencia, velocidad.

No hay moduladores negativos.

Receptores acoplados a proteínas G

Una proteína con 7 segmentos transmembrana. EN 3D forma un bolsillo donde se une el

agonista. Tiene una estructura terciaria.

¿En qué parte de la proteína se produce la interacción?

Puede haber un monómero o un dímero que se une a un receptor y que se acoplan a una
proteína G. Estos receptores tienen una molécula de GDP, cuando el agonista activa al receptor
la proteína G expulsa GDP y el GTP se une, aquí no se añade un fosfato porque no es una cinasa.
La proteína G que está compuesta por dos partes o subunidades, las dos se separan, cada una
de las dos tiene actividad enzimática que se activa cuando se separan, las dos son enzimas.

Eyder A. Rodríguez
Estas enzimas producen segundos mensajeros, estos regulan canales iónicos, realizan
transcripción de genes, entre otros.

Proteína G estimuladora (Gs)

Hay proteínas G que estimulan la producción de AMPc, son las proteínas Gs. En las células el
AMPc es producido por la Adenil ciclasa, que toma el ATP y lo convierte en AMPc, que es el
segundo mensajero. El AMPc como segundo mensajero activa una enzima, la proteinkinasa A
(PKA). Técnicamente esta última una enzima que fosforila proteínas.

La PKA fosforila canales de Na+ y Ca++ permitiendo el influjo de sodio y calcio, aunque no
siempre de sodio y calcio simultáneamente. El flujo se aumenta y tiene gran variabilidad.

Posteriormente se da la modificación de factores de transcripción, alteración de la expresión de

ciertos genes.

Proteína G inhibitoria (Gi)

Bloque o inactiva a la adenil ciclasa, por lo que no hay síntesis de AMPc, no hay activación de
PKA y por tanto no hay activación de canales de Na+ y Ca++.

La proteína Gi activa a la guanil ciclasa, que toma otro GTP y lo convierte en GMPc, que es otro
segundo mensajero que activa dos enzimas, principalmente proteinkinasa C (PKC) y
proteinkinasa G (PKG). Estas enzimas permiten el flujo de K del interior celular al exterior celular.

Proteína Gq

Gq activa a fosfolipasa C (PLC), esta enzima metaboliza los fosfolípidos de la membrana

produciendo iP3, que es un segundo mensajero. El segundo mensajero activa una secuencia de
eventos en el RE, permitiendo salida de Ca++ desde éste. Este sistema está muy asociado a la
contracción del músculo liso. La PLC produce otro segundo mensajero, DAG, que activa a la
proteinkinasa C (PKC). Esta última produce modificación en la transcripción de genes y activar la
conductancia de calcio desde el espacio extracelular. La PLC produce IP3 y DAG a partir de un
mismo fosfolípido, el primero va al RE y el segundo activa PCK.

Gs, Gi y Gq son los tres tipos principales, hay muchos otros.

Receptores nucleares

Los receptores nucleares son receptores para hormonas esteroideas, tiroideas, etc. Está en el
citoplasma, cuando la hormona llega ocupa al receptor y lo activa, se forma un complejo
Receptor Activado que viaja al núcleo, en el núcleo se une a fragmentos de ADN específicos o
‘elementos de respuesta’, estos complejos actúan en dímeros, modificando la expresión de
genes acoplados al receptor, activando o silenciando genes. Esto explica porque se tienen
cambios drásticos en la fisiología a nivel hormonal.

Receptores de aldosterona se expresan en células del túbulo colector y túbulo distal.

Receptores tirosin kinasa (TKR)

Son receptores extremadamente selectivos a su sustrato endógeno. Por ejemplo, el receptor de

insulina. Tienen señales de transducción complejas.

Eyder A. Rodríguez
INTERACCIÓN FÁRMACO – CANAL IÓNICO

No confundir canal iónico con receptor ionotrópico, no son lo mismo, tienen función parecida
pero los canales dependen de cambios de potencial de membrana.

Están conformados por 4 subunidades, cada una tiene 6 dominios transmembranales.

Normalmente el potencial de membrana es negativo, al existir un estímulo que cambie las cargas
se altera la estructura de la proteína, unos aminoácidos se disponen hacia el centro del canal
formando un poro y permitiendo el flujo de iones.

Los aminoácidos que quedan en el centro tienen una carga negativa que atraen a iones positivos
como el Na+, pero del lado citoplasmático del canal las cargas son positivas, repelen al sodio
hacia el interior.

El fármaco puede afectar de diferentes formas el canal, generalmente bloqueándolo y

aumentando el tiempo en que éste está en su estado cerrado.

Si el canal se bloquea no hay paso de iones. Para que el fármaco bloquee el canal no es necesario
que éste esté activado.

INTERACCIÓN FÁRMACO-TRANSPORTADORES

Para un sustrato que no tiene la capacidad de difundir a través de membrana hay un

transportador de membrana, este transporte requiere gasto de energía.

El transporte puede ser a favor o en contra del gradiente, si es en contra del gradiente hay gasto
de energía.

Un sustrato falso es una molécula que engaña al transportador, puede ser un fármaco, el
transportador en este caso no discrimina entre el sustrato endógeno y el fármaco. EL
transportador funciona aleatoriamente.

El fármaco altera las concentraciones. Si un determinado sustrato endógeno produce un efecto

cuando cruza la membrana este efecto se disminuye si la concentración del fármaco aumenta
en el mismo lado, porque disminuye la posibilidad de que ingrese más sustrato endógeno.

Segunda interacción: Bloqueo del transportador

El fármaco bloquea el transportador impidiendo la función del transportador. Mientras el

fármaco esté unido el transportador deja de funcionar, se obtiene por tanto una diferencia en
las concentraciones del sustrato endógeno. Mucho en un lado de la membrana, poco en el otro
lado. Por lo general este proceso es reversible.

El omeprazol por ejemplo bloquea la bomba de protones aumentando el pH.

Interacción fármaco – enzimas

Las enzimas actúan en cadenas de reacción. En la cadena enzimática se puede bloquear una
enzima impidiendo la generación del producto final y el efecto de dicho producto no se presenta,
lo que genera un efecto farmacológico. EL mecanismo de acción es bloqueo enzimático.

Cuando se bloquea una enzima que degrada el sustrato se evita que se degrade el sustrato, pero
el mecanismo sigue siendo el mismo que en el caso anterior.

Eyder A. Rodríguez
Reacciones enzimáticas

Con las enzimas se puede tener un sustrato falso también, por lo que la enzima lo reconoce
como un sustrato verdadero pero me produce un producto anormal. El efecto logrado es que se
acumula el sustrato endógeno o que se acumule el producto anormal.

En una cadena enzimática cuando se recibe un producto falso por una de las enzimas no
necesariamente se interrumpe la cadena.

Cuando se realiza tratamiento para Parkinson con l-dopa y carbidopa se da carbidopa como un
sustrato falso para que se mejore la disponibilidad de l-dopa en el SNC.

El bloqueo es reversible.

Eyder A. Rodríguez