UNIVERSITAS PEMBANGUNAN NASIONAL “VETERAN” JAKARTA

JURNAL

PERAN PRODUKSI ASAM LAKTAT OLEH SPESIES PROBIOTIK LACTOBACILLUS

PADA KESEHATAN VAGINA

Disusun untuk Memenuhi Syarat Mengikuti Ujian Kepaniteraan Klinik

di Bagian Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin

Rumah Sakit Umum Daerah Ambarawa

Diajukan Kepada :

Pembimbing

dr. Hiendarto, Spkk

Disusun Oleh :

Dina Farhana NRP.121 0221 011

Kepaniteraan KlinikDepartemen Penyakit Kulit dan Kelamin

FAKULTAS KEDOKTERAN – UPN ”VETERAN” JAKARTA

Rumah Sakit Umum Daerah Ambarawa

 LEMBAR PENGESAHAN KOORDINATOR KEPANITERAAN

ILMU PENYAKIT KULIT

Presentasi jurnal dengan judul:

Peran Produksi Asam Laktat Oleh Spesies Probiotik Lactobacillus pada Kesehatan Vagina

Disusun untuk Memenuhi Syarat Mengikuti Ujian Kepaniteraan Klinik

di Bagian Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin

Rumah Sakit Umum Daerah Ambarawa

Disusun Oleh:

Dina Farhana 121 0211 011

Telah disetujui oleh Pembimbing:

Nama pembimbing Tanda Tangan Tanggal

dr. Hiendarto Spkk ............................. .............................

 KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa karena berkat
limpahan rahmat dan hidayah-Nya penulis dapat menyelesaikan penulisan Jurnal dengan judul
“Peran Produksi Asam Laktat Oleh Spesies Probiotik Lactobacillus pada Kesehatan Vagina” ini
merupakan salah satu syarat dalam mengikuti ujian kepaniteraan klinik Pendidikan Profesi
Dokter di Bagian Ilmu Penyakit Kulit Rumah Sakit Umum Daerah Ambarawa.
Jurnal ini sedikit banyak membahas mengenai penyakit yang menjadi masalah-masalah di
berbagai Negara berkembang termasuk Indonesia. Hanya sebagian masalah kecil yang penulis
bahas, namun diharapkan Laporan journal reading ini bisa memberikan sedikit pengetahuan
kepada para pembaca mengenai penyakit ini.
Dalam menyelesaikan tugas ini penulis mengucapkan rasa terima kasih yang sebesar-
besarnya kepada dr. Hiendarto SpKK selaku dokter pembimbing dan teman-teman CoAss yang
telah membantu dalam proses pembuatan Jurnal ini. Bahwa dalam penyusunan Jurnal ini banyak
terdapat kekurangan dan juga masih jauh dari kesempurnaan, sehingga penulis mengharap kritik
dan saran yang bersifatmembangun dari pembaca.Semoga Jurnal Reading ini dapat bermanfaat
bagi teman-teman dan semua pihak yang berkepentingan bagi pengembangan ilmu kedokteran.
Amin.

Ambarawa, Januari 2018

Penulis
Peran Produksi Asam Laktat Oleh Spesies Probiotik Lactobacillus pada Kesehatan Vagina

Abstrak

Eubiosis vagina ditandai dengan mikrobiota yang didominasi lactobacillus yang

menguntungkan. Sebaliknya, disbiosis vagina (misalnya bakteri vaginosis,BV), ditandai dengan
pertumbuhan berlebih bakteri anaerob multipel, dikaitkan dengan peningkatan risiko yang
merugikan untuk kesehatan urogenital dan reproduksi. Perbedaan antara lingkungan vagina
antara eubiosis dan dibiosis adalah kosentrasi laktat yang tinggi diproduksi oleh lactobacilli,
yang mengasamkan vagina pada mikroba eubiosis sedangkan dapat terjadi penurunan tajam
asam laktat dan peningkatan pH pada disbiosis. Literaratur ini untuk meninjau sifat antimikroba,
antivirus dan imunomodulator dari asam laktat dan penggunaan asam laktat dan probiotik
lactobacillus dalam mencegah dan mengobati BV.

1. Pendahuluan

Eubiosis vagina ditandai dengan adanya mikrobiota penghasil asam laktat terutama dari
genus Lactobacillus. Lactobacillus spp., Alami atau membenghasilkan probiotik, dapat
menyebabkan eubiosis vagina dan membunuh mikroba disbiotik, dan banyak jenis pathogen ,
dengan asam asam laktat. Mereka mungkin juga melepaskan antimikroba lainnya seperti
bakteriosin. Sementara banyak probiotik berbasis lactobacillus telah dipilih berdasarkan produksi
hidrogen peroksida (H2O2), studi terbaru menunjukkan bahwa asam laktat merupakan faktor
antimikroba utama yang diproduksi oleh lactobacilli. Tinjauan ini berfokus pada antimikroba,
antivirus dan sifat imunomodulator dari asam laktat metabolit asam organik utama yang
diproduksi oleh lactobacilli. Efek diferensial dilaporkan dalam bentuk isomer asam laktat dan
bentuk terprotonasi akan dibahas, begitu juga bagaimana lactobacilli menghasilkan asam laktat,
dengan menggunakan produk amylase merusak glikogen Kami juga mengulas studi klinis yang
telah dievaluasi penggunaan asam laktat atau probiotik laktobasil dalam mencegah atau
mengobati vaginosis bakteri, dan penelitian yang memberikan pemahaman yang lebih jelas
tentang sifat produksi asam laktat oleh Lactobacillus spp. yang bisa mengarah pada
perkembangan memperbaharui probiotik vagna.

2. Vaginal eubiosis and dysbiosis

Vagina dan ektoserviks, merupakan bagian bawah saluran reproduksi (FRT), terdiri dari
keratinis yang jarang epitel skuamosa bertingkat, bertumpu pada lamina propria, kolonisasi
mikrobiota yang ada dalam lendir dapat memiliki mikroba komensal (manfaat salah satu
organisme, tanpa efek untuk yang lain), mutualistic (baik organisme menguntungkan) atau
parasit (keuntungan mikroba dengan biaya tuan rumah). Mikrobiota vagina, selama eubiosis
pada usia reproduktif wanita, biasanya didominasi oleh Lactobacillus spp yang berbeda,
Lactobacillus crispatus, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus iners dan Lactobacillus jensenii,
masing-masing, sebagian besar yang menghasilkan sejumlah besar asam laktat. Sebaliknya,
disbiosis vagina ditandai dengan adanya populasi polimikroba dengan lactobacillus sederhana
(intermediate microbiota) atau tidak ada lactobacilli (bacterial vaginosis, BV), BV adalah kondisi
yang sangat umum namun kurang dipahami pada wanita usia subur yang dikaitkan dengan hasil
kesehatan seksual dan reproduksi yang merugikan [10]. BV dapat diklasifikasikan sebagai
asimtomatik atau simtomatik, dimana diagnosis yang terakhir mencakup adanya keputihan
abnormal yang berbau busuk. Tinjauan bahwa mikroba vagina pada wanita tanpa gejala adalah
sebagian besar tersusun dari bakteri yang mampu memproduksi asam laktat mengarah pada
pernyataan bahwa asam laktat memiliki kunci potensial fungsi ekologis dalam mikroba vagina
yang terkait dengan eubiosis

Mikroba vagina yang terdapat pada wanita bisa berbeda berdasarkan faktor budaya, perilaku
dan genetik. Wanita kaukasia didominasi oleh mikroorganisme L. crispatus, sementara
perempuan Afrika dan Hispanik cenderung dengan kolonisasi iners L. atau mikrobiomik
polimikroba [5,12]. Komunitas mikroba vagina berbeda dalam stabilitasnya bergantung faktor
intrinsik (misalnya hormon seks, menstruasi) dan ekstrinsik (misalnya, hubungan seksual,
praktik kebersihan vagina) gangguan. Mikrogenom yang didominasi oleh L. crispatus relative
stabil, sementara kebanyakan, tapi tidak semua, strain L. iners tampak kurang efektif dalam
mencegah episode disbiosis bakteri.
3. Mikrobiomi vagina berhubungan dengan eubiosis dan disbiosis memiliki profil metabolit
asam organik yang berbeda
Hal utama membedakan wanita dengan vagina Mikrobiomes yang terkait dengan
eubiosis, yaitu lactobacillus didominasi mikrobiomial vagina versus disbiosis ditandai
oleh BV, pH vagina 4.5 dan asam organik bakteri yang berbeda profil metabolit,
khususnya asam alfa hidroksi, laktat asam, versus asam lemak rantai pendek (SCFAs)
seperti asam asetat [15]. Perubahan metabolit asam organik dilaporkan untuk
lactobacillus dibandingkan dengan BV termasuk penurunan dramatis asam laktat dari ~
110 mM ke <20 mM dan peningkatan asam asetat SCFA( 0-4 ke 40 – 120 mM ), asam
propionat (<1 sampai 2-4 mM), asam butirat (<1 sampai 2-4 mM), dan asam suksinat
(<1-20 mM), serta amina yang dapat menyebabkan peningkatan peningkatan ph vagina.
SCFAs vagina dan asam suksinat adalah asam lemah dibanding asam laktat (asam
disosiasi konstan, pKa 3.89), yaitu asam asetat (pKa 4.76), asam propionat (pKa 4,87),
asam butirat (pKa 4,82) dan asam suksinat (pKa 4.16 dan 5.61). keterkaitan tingkat asam
laktat tinggi dengan mikroba lactobacillus menunjukkan bahwa metabolit asam organik
ini berkontribusi pada sifat menguntungkan yang berasal dari lactobacillus, seperti
penurunan kerentanan host terhadap patogen urogenital, yang akan menjadi karakteristik
yang diinginkan untuk probiotik vagina.

4. Asam laktat adalah asam utama dari FRT yang di dominasi oleh lactobacilli
Lactobacilli adalah anaerob yang menghasilkan asam laktat melalui fermentasi glukosa
[18]. Mikroba vagina didominasi oleh Lactobacillus spp yang berbeda. mengasamkan
vagina ke tingkat pH yang berbeda, dengan keasaman yang diraih L. crispatus, rata-rata,
paling tinggi dibanding L.iners, L. jensenii dan L. gasseri. Pada wanita dengan mikroba
yang didominasi lactobacillus, konsentrasi asam laktat berbanding terbalik dengan pH,
menunjukkan bahwa asam laktat terutama bertanggung jawab untuk pengasaman pada
vagina [19]. O'Hanlon dkk. [19] menunjukkan bahwa rata-rata konsentrasi asam laktat
vagina pada wanita dengan mikroba yang didominasi lactobacillus, ditentukan oleh skor
Nugent dari 0-3, adalah 1,0% ± 0,2% (w / v) dan pH 3,5 ± 0,3 (mean ± SD). Konsentrasi
asam laktat ini 11 kali lebih tinggi dan pH jauh lebih rendah dari yang dilaporkan
sebelumnya [20], Pengukuran terakhir ini terbatas pada wanita dengan Nilai Nugent 0-3,
 dan mempertimbangkan kehilangan CO2 dan minimnya paparan sekret serviksovaginal
dalam kondisi aerobic.

Asam laktat vagina ada sebagai isomer L dan D secara dominan

diproduksi oleh lactobacilli dengan <15% L-lactic yang diproduksi oleh sel epitel vagina
[21]. Rasio D-to L- asam laktat dan pH asimtotik adalah karakteristik spesifik spesies
Lactobacillus [21- 23], yaitu, lactobacilli yang mengasamkan vagina memperlambat
produksi asam laktat mereka sampai produksi sesuai dengan tingkat di mana asam laktat
hilang dari vagina. Pada kondisi ini, hampir semua lactobacilli masih bertahan dan
tumbuh perlahan [22]. Secara axenic kultur, L. crispatus dan L. gasseri menghasilkan D -
dan L- asam laktat, sedangkan L. iners hanya menghasilkan L-isomer dan L. jensenii
hanya isomer D, Penelitian oleh Witkin dkk. [23] menunjukkan bahwa L. iners
menghasilkan lebih sedikit asam laktat dibandingkan L. crispatus, meskipun harus diingat
bahwa ini adalah penelitian in vitro, yang mungkin tidak sepenuhnya rekapitulasi situasi
in vivo Memang, orang akan berharap lebih rendah pH vagina saat didominasi oleh L.
crispatus. Namun, sementara Ravel dkk. bentuk terprotonasi asam laktat mendominasi
pH nilai di bawah pKa 3.9 dan anion laktat (dibebankan, tidak terprotonasi) pada nilai pH
di atas pKa. Studi in vitro menunjukkan bahwa bentuk terprotonasi Asam laktat dan anion
laktat memiliki sifat yang berbeda. Kita telah menunjukkan bahwa bentuk protonasi dari
asam laktat dan bukan anion laktat yang memiliki antimikroba dan imunomodulator
aktivitas, dengan sifat serupa dilaporkan untuk L dan D isomer asam laktat [3,27].
Berbeda dengan anion laktat, asam laktat yang terprotonasi adalah merman permeabel
dan kemungkinan masuk ke sel tanpa menggunakan transporter monokarboksilat atau
GPR81 reseptor yang mengikat laktat [28,29]. Setelah masuk, asam laktat mengasamkan
sitosol dari kebanyakan bakteri yang mengganggu fungsi intraselular dan menyebabkan
kematian sel [30], dan juga bertindak. dengan permeabilising membran bakteri [31].
Untuk memaksimalkan sifat antibakteri asam laktat, laktobasilus probiotik perlu
mengasamkan vagina sampai pH 3,9 untuk mencapai suatu kondisi dimana bentuk
protonasi dari asam laktat yang mendominasi

5. Asam laktat merupakan faktor antimikroba utama yang dihasilkan oleh laktobasilus
 Sampai saat ini pandangan yang berlaku adalah bahwa H2O2 adalah faktor
antimikroba utama yang dihasilkan oleh lactobacilli [32,33]. Penelitian sebelumnya
dengan H2O2 dilakukan dibawah aerob meski kondisi di vagina menjadi hipoksia
[32,33]. Peran antimikroba yang dominan untuk H2O2 tidak masuk akal karena beberapa
temuan baru-baru ini. Di bawah hipoksia kondisi yang ditemukan di vagina, lactobacilli
menghasilkan sedikit atau tidak H2O2. Selain itu, mendekati kondisi ex vivo, Asam laktat
saja, tanpa bakteriosin, efektif melawan bakteri BV dalam sekresi BV (Kevin De Long,
data yang tidak dipublikasikan). Asam laktat dan bukan H2O2 aktif melawan bakteri
IMS. Produksi asam laktat oleh L. crispatus dan L. gasseri, dan tidak H2O2,
menginaktivasi Chlamydia trachomatis [4,36] dan Neisseria gonorrhoeae [37] serta
Escherichia coli in vitro [38]. Asam laktat, yang diproduksi oleh L. crispatus,
menargetkan pertumbuhan bakteri dalam jaringan hidup, seperti yang ditunjukkan oleh
penghambatan N. gonorrhoeae dan Gardnerella vaginalis, di mukosa vagina.
Studi in vitro dan ex vivo ini menyarankan bahwa asam laktat baik secara
langsung atau melalui probiotik memiliki potensi untuk mempertahankan eubiosis vagina
atau sebaliknya disbiosis dan melindungi terhadap bakteri IMS. Awal klinis penelitian,
menunjukkan bahwa wanita dengan h2o2 dari lactobacilli berisiko rendah terhadap
mikrobiota disbiotik, secara tidak langsung menyarankan bahwa asosiasi ini mungkin
timbul dari mikrobiota vagina didominasi oleh Lactobacillus spp., seperti L. crispatus, itu
bisa menghasilkan H2O2 dalam kondisi aerobic

Patogen oportunistik urogenital lainnya termasuk kelompok B Streptococcus

(GBS) dan Candida albicans yang menyebabkan morbiditas dan mortalitas neonatal [40]
dan vulvovaginal kandidiasis (VVC) [41], masing-masing. Sementara GBS bersifat tahan
asam dan menghasilkan asam laktat sebagai faktor virulensi [42], Konsentrasi asam laktat
yang dihasilkan lebih rendah dibandingkan dengan lactobacilli tumbuh di bawah kondisi
yang sama [43]. Lactobacilli menghambat GBS in vitro [43-45], dan penghambatan ini
dikaitkan dengan produksi asam laktat dan penurunan dalam pH, yang melibatkan bentuk
protonasi asam laktat [43,45]. Namun, apakah asam laktat diproduksi secara komensal
atau Probiotik berbasis lactobacillus berperan dalam mengurangi kolonisasi di urogenital
oleh GBS in vivo tidak jelas. Dalam hal ini, ada bukti bahwa pertumbuhan C. albicans
dihambat oleh laktat asam yang diproduksi oleh lactobacilli pada pH rendah [48] atau
 tidak dihambat [45]. Candida spp vagina menunjukkan tingkat asam yang berbeda
toleransi dan beradaptasi dengan keasaman rendah melalui beberapa mekanisme,
termasuk aktivitas pompa proton membran plasma tinggi [49]. Dengan demikian,
kemampuan asam laktat menghambat pertumbuhan Candida Mungkin tergantung pada
tingkat toleransi asam pada spesies. Meskipun data in vitro ini, penelitian epidemiologi
juga dilakukan tidak mendukung peran protektif untuk lactobacillus vagina VVC.
Kolonisasi vagina dengan Candida spp. Lebih biasa terjadi pada wanita dengan vagina
yang didominasi lactobacillus mikrobiota dibandingkan wanita dengan BV [25]. Sebagai
tambahan studi prospektif menunjukkan bahwa lactobacilli vagina tidak melindungi
terhadap VVC, sementara BV memberikan perlindungan [50]. Meskipun ada pengamatan
ini, probiotik berbasis laktobasilus sedang dikejar sebagai tambahan antimikroba
konvensional pengobatan untuk VVC berulang.

6. Aktivitas HIV virucidal pada asam laktat

Pada wanita, kolonisasi vagina di dominasi oleh dengan lactobacillus yang cenderung
tidak mendapatkan HIV dari pasangan laki-laki mereka [53]. Selain itu, penurunan viral
load ke dalam FRT yang diamati yang terinfeksi HIV pada wanita mikrobiota yang
didominasi lactobacillus [24,54,55] bisa melindungi terhadap penularan HIV secara
seksual ke pasangan laki-laki mereka dan untuk melahirkan neonatus. Kami telah
menunjukkan konsentrasi fisiologis asam laktat memiliki aktivitas luas virucidal HIV
yang secara dramatis lebih banyak cepat dan ampuh dibanding media yang diasamkan
sampai pH yang sama dengan HCl atau dengan asam asetat. Baik isomer asam D-dan L-
laktat menunjukkan aktivitas virucidal HIV-1 serupa pada 1% (w/ w) Meskipun asam l-
laktat 17 kali lipat lebih kuat daripada asam D-laktat pada ambang batas konsentrasi 0,3%
(w / w) terhadap HIVBa-L [27]. Mirip dengan aktivitas bakterinya, virucidal HIV
aktivitas asam laktat dimediasi oleh bentuk terprotonasi.
Aktivitas virucidal asam laktat diamati pada sekresi genital. Aktivitas virucidal
yang kuat dipertahankan dengan adanya sekresi serviks 50%, dan 0,75% plasma mani
(SP) pada konsentrasi akhir dari 1% (w / w) asam l-laktat. Namun, aktivitas virucidal SP
dilemahkan pada konsentrasi asam laktat yang lebih rendah karena efek penyangga kuat
semen yang meningkatkan pH [27]. Sebuah campuran asam organik mikrobiota vagina
(misalnya asam asetat dan SCFA lainnya serta asam suksinat) yang biasanya ada di BV,
saat diuji pada pH khas BV (yaitu pH 5.0), gagal untuk menonaktifkan HIV-1 [56].
Sebaliknya, HIV-1 secara poten tidak aktif saat campuran mikrobiota vagina asam
organik (termasuk asam laktat), hadir saat laktobasilus mendominasi, diuji pada pH khas
eubiosis (yaitu pH 3.8) Kurangnya aktivitas virucidal HIV-1 dari asam di bawah kondisi
BV adalah kombinasi dari virucidal yang melekat lebih rendah potensi SCFA dan asam
suksinat dibandingkan dengan asam laktat dan berkurangnya tingkat bentuk protonasi
terproteksi SCFAs dan asam suksinat pada nilai pH di atas pKa. Inaktivasi HIV-1 oleh
asam laktat ireversibel [27], namun tidak menyebabkan HIV-1 atau hilangnya gp120
protein permukaan dari virion [57]. Penelitian kami yang sedang berlangsung
menyarankan agar mekanisme inaktivasi HIV-1 kemungkinan terjadi multifaktorial,
berpotensi secara langsung mempengaruhi fungsi protein permukaan virus dan fusi dan /
atau, secara tidak langsung, dengan mengubah integritas dari amplop lipid dan juga
Menolak fungsi protein virus terbungkus dalam inti virus (Aldunate, data tidak
dipublikasikan). HIV dengan dikurangi kerentanan terhadap asam laktat, penting
mekanisme penghambatan yang paling menonjol asam organik vagina.
Penularan HIV dapat terjadi melalui sel bebas dan sel yang terkait virus yang
ditumpahkan ke dalam vagina yang terinfeksi HIV atau disimpan oleh air mani yang
netral kedalam saluran vagina yang asam, sehingga sementara meniadakan aktivitas
virucidal bergantung pH asam laktat [27,58]. Limfosit,monosit dan makrofag, permisif
terhadap HIV infeksi, dengan cepat diimobilisasi dengan pH kurang dari 5,8 dan
terbunuh saat pH turun di bawah 5.5 [59]. Jadi, pada orang yang terinfeksi HIV wanita,
pengasaman vagina dengan asam laktat diproduksi oleh lactobacilli diharapkan bisa
mengurangi beban dari keduanya bebas sel dan HIV terkait sel, sehingga menurun risiko
penularan HIV dari ibu ke anak. Selanjutnya, itu telah diusulkan bahwa sel terkait HIV
mungkin lebih kemungkinan untuk membangun infeksi dibandingkan dengan virus bebas
sel di konteks penularan HIV dari laki-laki ke perempuan. Jadi, pada orang yang
terinfeksi HIV wanita, pengasaman vagina dengan asam laktat diproduksi oleh
lactobacilli diharapkan bisa mengurangi beban dari keduanya bebas sel dan HIV terkait
sel, sehingga menurun risiko penularan HIV dari ibu ke anak. Selanjutnya, itu telah
diusulkan bahwa sel terkait HIV mungkin lebih kemungkinan untuk membangun infeksi
dibandingkan dengan virus bebas sel di Konteks penyebaran HIV dari laki-laki ke
 perempuan. Lendir cervicovaginal asam (CVM) dari lactobacillus didominasi microbiota
vagina mengimunisasi HIV-1, sebaliknya untuk CVM yang dinetralisir [57]. Rasio asam
laktat D / L meningkat terlibat sebagai penanda pengganti untuk faktor yang dihasilkan
oleh L. crispatus yang menghambat dan menjebak partikel HIV-1. mobilisasi oleh faktor
ini dapat mengganggu kemampuan virus untuk mencapai sel target HIV pada mukosa
vagina, dan menunjukkan bahwa L. crispatus, yang juga paling ampuh Vaginal acidifier
[5], mungkin mewakili spesies probiotik superior dibandingkan dengan lactobacillus
vagina lainnya.

7. Efek penghambatan asam laktat pada HSV

BV adalah prediktor independen virus herpes simpleks 2 (HSV-2) [62], sedangkan
wanita dengan vagina Mikrobiota yang didominasi lactobacilli cenderung tidak terinfeksi
HSV-2 [24]. Pengamatan ini menunjukkan lactobacillus vagina dan produknya mungkin
berperan menonaktifkan IMS virus ini. Lactobacilli menghambat HSV-2 melalui
mekanisme virucidal secara langsung dan tidak langsung, yang terakhir melibatkan
penghambatan masuknya virus dan replikasi yang terkait ke kapasitas adhesi dari strain
lactobacillus atau melalui efek langsung dari asam laktat. aktivitas penghambatan asam
laktat HSV-2 berkorelasi dengan pH asam, sekali lagi menunjukkan bahwa itu adalah
bentuk terprotonasi asam laktat [64,65]. Asam laktat juga memiliki efek virucidal HSV-1
pada pH <4,5. Berbeda dengan penelitian sebelumnya dengan HSV-2 dan HIV-1 [27,65],
kami mengamati hal yang sama potensi virucidal HSV-2 saat medium diasamkan pada ph
yang sama dengan asam laktat dan HCl. Alasan perbedaan ini dapat dijelaskan oleh
sistem eksperimen yang digunakan, yang melakukan inaktivasi HSV-2 pada HCl-
acidified phosphate- buffered saline. dibandingkan dengan medium kultur yang
dimurnikan HCl dengan osmolalitas yang mendekati cairan servikovaginal untuk
penelitian kami mengenai HSV-2 dan HIV [27]. Karena asam laktat dapat menghambat
HSV-1 dan HSV-2 secara in vitro, ini menunjukkan bahwa baik probiotik penghasil asam
laktat atau per vaginam langsung dari asam laktat dapat mengurangi HSV-1 dan HSV-2
tingkat di FRT.

8. Sifat imunomodulator dari asam laktat

Lactobacilli umumnya berhubungan dengan noninflammatory lingkungan vagina [66-
68], sedangkan kehadirannya mikroba vagina polimikroba (misalnya BV) dihubungkan
ke lingkungan pro-inflamasi yang dikaitkan dengan peningkatan HIV dan IMS lainnya.
Apalagi, wanita Afrika muda dengan mikroba yang didominasi oleh G. crispatus tidak
mendapatkan HIV, berbeda dengan wanita dengan L. iners dan beragam komunitas
bakteri yang didominasi oleh anaerob [70]. Analisis protein dari cairan servikovaginal
telah dikaitkan peningkatan sitokin inflamasi dan keragaman bakteri vagina dengan
perubahan protein mucin, protease, protease inhibitor dan mucosal barrier protein.
Perubahan mucosal barrier protein termasuk penurunan dalam faktor amplop involucrin
(INV) dan small proline-rich protein 1A (SPR1A) yang terlibat dalam perbaikan
penyembuhan luka [73]. Pengamatan ini konsisten dengan kemampuan faktor yang
mudah larut diproduksi oleh G. vaginalis, tapi tidak L. iners, untuk menghambat
penyembuhan luka, seperti yang ditentukan pada monolay sel serviks [73]. Tingkat yang
lebih tinggi dari mediator proinflammatory yang mempromosikan perekrutan dan
pengaktifan sel target HIV. dilaporkan oleh Gosmann dkk. [70], dan gangguan vagina
integritas epitel yang akan mendorong invasi patogen, menyediakan mekanisme yang
masuk akal untuk meningkatkan kerentanan terhadap HIV dan IMS lainnya pada wanita
dengan disbiosis vagina dibandingkan dengan mereka yang menderita eubiosis.
Epitel serviksovaskinal memberikan imunologi serta penghalang fisik patogen di
FRT. Studi in vitro menunjukkan bahwa beberapa strain lactobacilli mereda respon pro-
inflamasi yang ditimbulkan oleh toll like reseptor (TLR) agonis dari sel epitel
cervicovaginal [74-78]. Studi kami menunjukkan bahwa efek imunomodulator ini
mungkin terjadi sebagian dianggap berasal dari asam laktat. Kami telah menunjukkan
peningkatan dramatis dalam sitokin anti-inflamasi, antagonis reseptor interleukin-1 (IL-
1RA), tanpa signifikan peningkatan pro-inflamasi IL-1b, dari manusia sel epitel
cervicovaginal yang dikultur di transwells, bila diobati secara apikal dengan asam laktat
dalam kondisi fisiologis yang ditoleransi oleh sel-sel ini (0,3% asam laktat, pH 3,9)
[79,80]. Selanjutnya, perlakuan asam laktat terprotonasi pada serviks vaginal Sel epitel
meredam produksi proinflammatory sitokin dan kemokin yang ditimbulkan oleh TLR 1/2
agonist Pam3CSK4 yang meniru virus dan bakteri pola molekuler terkait patogen
(PAMPs) HIV (mis. gp120) dan bakteri terkait BV. Efek antiinflamasi asam laktat
berbeda dengan pH rendah sendiri, karena mengasamkan media terhadap pH yang sama
dengan HCl tidak menyebabkan efek yang sama [79,80]. Dari catatan, kekebalannya
serupa respon modulasi diamati untuk kedua L – dan Isomer asam-asam laktat. Data kami
berbeda dari penelitian lain yang melaporkan proinflammatory efek asam laktat pada
kekebalan tubuh dan vagina sel epitel [83,84], yang tampaknya bertentangan dengan
mengamati efek non-inflamasi dari lactobacilli vagina [74,78]. Perbedaan yang jelas ini
dapat dijelaskan oleh penggunaan konsentrasi asam laktat yang bersifat sitotoksik di
bawah kondisi yang digunakan secara in vitro atau bahwa asam laktat tidak diuji pada
konsentrasi fisiologis dan pH rendah yang diamati pada wanita dengan microba yang
didominasi lactobacillus, dimana terprotonasi asam laktat dan bukan anion laktat yang
dominan. Sementara penyelidikan kami belum mengungkapkan perbedaan besar antara
sifat imunomodulator dari keduanya isomer asam laktat pada sel epitel cervicovaginal,
dua studi telah menemukan perbedaan. Yang pertama melaporkan bahwa pengobatan sel
epitel vagina dengan asam D-laktat, namun tidak l- lactic acid, memblok infeksi klamidia
melalui efek pada sel epitel yang bergantung pada pH dan berbeda dari itu aktivitas
bakterisida. Studi kedua menunjukkan bahwa Dlactic Asam memiliki peran dalam
memodulasi kemampuan asam L-laktat untuk menghasilkan produksi metalloproteinase
matriks ekstraselular induser (EMMPRIN) dari sel epitel vagina. EMMPRIN memiliki
dua fungsi. Ini adalah kofaktor penting untuk transporter monokarboksilat-1 (MCT-1)
yang mengangkut anion laktat keluar dari sel, sehingga mencegah kematian sel itu bisa
diakibatkan oleh peningkatan keasaman sitosol. EMMPRIN juga menginduksi produksi
metaloproteinase matriks-8 (MMP-8) yang terlibat dalam menghambat sumbatan di
vagina, dan oleh karena itu pengaturan ulang EMMPRIN pada akhirnya dapat
menyebabkan pelepasan bakteri secara bebas dari FRT bagian ke atas, yang
menyebabkan infeksi dan kelahiran prematur pada wanita hamil. L. crispatus, yang lebih
protektif dari pada iners L. Disbiosis vagina [14], menghasilkan lebih banyak D-vs. Asam
l-laktat, sedangkan L. iners tidak menghasilkan asam D-laktat [23]. Asam l-laktat tingkat
dan rasio asam L-to D-laktat dilaporkan sebagai peningkatan pada wanita dengan
vaginosis sitolitik, meskipun hal ini terjadi tidak berkorelasi dengan kenaikan signifikan
pada EMMPRIN dan MMP-8. Studi ini telah mengarah pada gagasan bahwa D-lactic
Asam mungkin memiliki sifat pelindung yang superior dibandingkan dengan Lactic
asam, meskipun isomer asam laktat memiliki HIV-1 yang serupa virilidal dan aktivitas
bakterisidal terhadap bakteri yang berhubungan dengan BV.
 Analisis transkripsi dari sel cervicovaginal diobati dengan asam D-versus L-laktat
dan rasio yang berbeda dari keduanya isomer, serta menggambarkan efek anion laktat dan
bentuk asam laktat yang tidak berkapur, akan dibutuhkan untuk membangun apakah ada
perbedaan dalam imunomodulator dan mereka sifat pensinyalan pada sel epitel
cervicovaginal. Ini penelitian dapat menginformasikan pemilihan strain lactobacillus
sebagai probiotik untuk mengatasi aspek tertentu dari kesehatan vagina, tergantung pada
rasio isomer asam laktat yang dihasilkan dan tingkat pengasaman tercapai.

9. Glikogen dikaitkan dengan peningkatan kadar lactobacilli dan asam laktat di vagina
Estrogen meningkat selama pubertas dan bertepatan dengan peningkatan deposisi
glikogen pada sel epitel vagina sebagai juga kolonisasi FRT yang lebih rendah dengan
lactobacilli [88] Meskipun penelitian generasi berikutnya melaporkan hal itu, mikroba
didominasi oleh Lactobacillus spp ada sebelum menarche pada tahap awal sampai tengah
pubertas [89]. Glikogen bebas bisa dilepaskan dari epitel vagina sel melalui detasemen
yang dimediasi oleh MMP-8 dan hyaluronidase-1, serta dengan lisis sel melalui aksi
konsentrasi tinggi asam laktat dan degradasi membrane sitolysin diproduksi oleh
lactobacilli. Wanita memiliki kadar glikogen vagina yang lebih tinggi daripada kera
betina dan primata dan mamalia lainnya [73,91], yang mungkin menjelaskan kurangnya
dominasi lactobacillus, dan pH vagina yang kurang asam spesies non-manusia. Tingkat
Lactobacillus sangat berkorelasi dengan tingkat pH dan glikogen vagina yang rendah
[92,93], dengan kadar yang lebih tinggi kadar glikogen yang sesuai dengan beban L. yang
lebih tinggi crispatus dan L. jensenii tapi tidak L. iners.
Vagina lactobacilli tidak secara langsung memetabolisme glikogen [94];
Sebaliknya, mereka memetabolisme kerusakan amilase manusia, glukosa dan maltosa
[95,96] melalui fermentasi yang menghasilkan asam laktat. Asam laktat juga merupakan
sumber energy untuk beberapa bakteri terkait-BV lebih menipiskan asam laktat tingkat
[15,18]. Glikogen meningkat selama kehamilan dan menurun di menopause bertepatan
dengan naik turunnya oestrogen. Tingkat median glikogen bebas pada cairan genital
wanita premenopause dan pascamenopause adalah 0,065 dan 0,002 mg per mikroliter,
masing-masing dan berkorelasi positif dengan tingkat lactobacillus. Selain itu, pada
wanita pra-menopause, ada korelasi negatif yang kuat antara tingkat glikogen bebas pada
cairan genital dan pH vagina. glikogen juga merupakan sumber energi untuk bakteri BV-
associated [99] dan BV terkait dengan tingkat kadar glikogen bebas di vagina. Telah
 diusulkan bahwa muatan BV yang lebih tinggi terkait bakteri mengkonsumsi glikogen
lebih cepat dibandingkan ke mikrobiota yang didominasi lactobacillus yang lebih rendah,
dan bahwa deplesi glikogen ini mungkin membuat lactobacilli kelaparan dari sumber
energi. Mengingat peran glikogen sebagai sumber energy untuk lactobacilli, merawat
wanita dengan cairan glikogen vagina meningkatkan kolonisasi dengan lactobacilli dan
mempromosikan kesehatan vagina. meskipun apakah glikogen juga akan memberi BV
terkait Bakteri merupakan keuntungan pertumbuhan yang tidak jelas. Namun, Gynoflor,
kombinasi lactobacilli hidup dan dosis rendah oestriol, yang bisa mempromosikan
produksi glikogen, telah dilaporkan menormalisasi mikrobiota vagina pada wanita
dengan vagina infeksi, termasuk BV mengikuti standar antiinfektif terapi.

10. Penggunaan probiotik untuk mengobati dan mencegah bakteri vaginosis

Pemilihan probiotik berbasis lactobacillus sebagian besar telah dilakukan berpusat
pada karakteristik in vitro mereka, termasuk produksi faktor antimikroba (H2O2,
bakteriosin), kemampuan untuk menempel ke sel epitel vagina dan aktivitas antimikroba
melawan patogen. Kriteria alternatif yang diinginkan untuk probiotik meliputi
kemampuan mereka untuk sangat mengasamkan vagina dengan asam laktat sehingga
untuk memiliki efek positif pada host, seperti imunomodulator aktivitas, kemampuan
bertahan dan bergaul lainnya bakteri, agregasi dan kerentanan terhadap antibiotik,
terpisah dari yang digunakan untuk merawat BV [101,104] Beberapa strain dan spesies
lactobacillus (misalnya Lactobacillus rhamnosus GR-1, Lactobacillus reuteri RC-14,
Lactobacillus acidophilus, L. brevis, Lactobacillus plantarum, L. gasseri, L. crispatus,
Lactobacillus fermentum) telah dievaluasi sebagai vagina probiotik untuk mengobati atau
mencegah BV. Probiotik berbasis lactobacillus ini telah dikirim langsung ke saluran
vagina dengan kapsul, aplikator dan tampon dimuat dengan lactobacilli beku-kering atau
secara itu probiotik oral dapat ditransfer dari saluran pencernaan Saluran melalui rektum
ke FRT. Probiotik berbasis Lactobacillus, diformulasikan dengan single atau multiple
strain, telah dievaluasi secara acak uji klinis untuk pengobatan BV, sendiri atau sebagai
tambahan antibiotik terapi (baik metronidazol atau klindamisin), dan untuk pencegahan
kambuhan BV berikut pengobatan antibiotik.
Banyak kandidat probiotik lactobacillus Strain tidak beradaptasi untuk tumbuh
dan bertahan di FRT. Sebaliknya, probiotik berdasarkan Lactobacillus spp. mirip dengan
 yang ditemukan di FRT (yaitu LACTIN-V, yang terdiri dari Strain L. crispatus CTV-05),
mungkin tidak stabil kolonisasi mukosa vagina karena persaingan dengan endogen L.
crispatus, dan kolonisasi dapat terkena dampak negatif oleh pertukaran mikroba yang
terjadi selama aktivitas seksual.
Kurangnya manfaat klinis yang konsisten diamati Dalam beberapa, tapi tidak
semua, uji coba probiotik kemungkinan dapat diatribusikan untuk sejumlah faktor,
termasuk penggunaan probiotik yang berbeda strain lactobacillus termasuk spesies non-
vagina, mode pengiriman mereka, beragam metodologi uji coba, populasi klinis yang
berbeda dan titik akhir BV yang berbeda dan seringkali tidak terstandarisasi. Percobaan
klinis yang cukup kuat dibutuhkan dengan karakteristik yang baik probiotik, dalam
populasi penelitian yang didefinisikan dengan kriteria inklusi yang jelas dan metodologi
percobaan, standarisasi titik akhir dan durasi tindak lanjut yang memadai untuk
mengevaluasi efek pengobatan yang bermakna secara klinis. Dalam kasus ini, LACTIN-
V yang dikirim melalui aplikator vagina ini saat ini sedang dievaluasi dalam multicentre
yang disponsori oleh NIAID percobaan terkontrol plasebo double-blind fase II-b di
Amerika Serikat untuk menilai keamanan dan khasiatnya dalam mencegah BV rekuren
dibandingkan dengan plasebo setelah mengikuti penelitian 5 hari gel metronidazol.
Subjek penelitian adalah wanita non hamil usia reproduksi yang akan menerima
LACTIN-V dioleskan secara vaginal selama 5 hari, kemudian dua kali seminggu selama
10 hari minggu. Titik akhir primer adalah pengurangan 12 minggu kejadian kambuhan
BV dibandingkan dengan plasebo. Sekunder Tujuannya meliputi kolonisasi LACTIN-V,
fluktuasi lebih dari 12 minggu sebagai tanggapan terhadap menstruasi dan koitus serta
LACTIN-V jangka panjang pada 24 minggu.

11. Pemberian asam laktat intravaginal untuk perawatan dan mencegah BV

Penggunaan asam laktat, yang bisa dianggap sebagai Metabolit "postbiotik" dengan
antimikroba yang menguntungkan dan Sifat imunomodulator, menghadirkan alternatif
pendekatan yang mengelakkan peraturan dan kolonisasi tantangan stabilitas yang
dipaparkan oleh probiotik. Mengingat bahwa Produksi 'asam laktat' lebih banyak pada
kebanyakan mikrobiota vagina terkait dengan eubiosis [5], Asam laktat mungkin
merupakan strategi untuk mengembalikan fungsi mikrobiota vagina secara independen
dari kekhawatiran seputar pengenalan probiotik yang mungkin terjadi asing dan efek
samping lainnya yang merugikan perempuan. Gel yang mengandung asam laktat topikal
telah dievaluasi pada beberapa uji klinis untuk pengobatan BV. Ini termasuk Lactacyd gel
vagina (LVG), mengandung 225 mg asam laktat dan 5 g glikogen prebiotik untuk
meningkatkan pertumbuhan lactobacillus. LVG dinilai untuk efikasi dan tolerabilitas
pada 90 wanita Filipina saat diberikan sebagai tambahan untuk metronidazol untuk
perawatan BV dalam multicentre, open-labeled, controlled, studi komparatif acak [136].
penelitian adalah metronidazol oral (500 mg dua kali sehari) selama 7 hari, LVG pada
waktu tidur selama 7 hari, dan kombinasi metronidazol dan LVG. Kohort studi terdiri dari
wanita > 18 tahun dengan BV yang didefinisikan oleh kriteria Amsel. LVG ditoleransi
dengan baik dibandingkan dengan antibiotik terapi metronidazol. Sedangkan kombinasi
metronidazol dan LVG menunjukkan beberapa bukti superior untuk mengobati BV
dibandingkan dengan LVG atau metronidazol saja, perubahan signifikan hanya
dilaporkan untuk dua dari empat kriteria Amsel. kombinasi metronidazol dan LVG lebih
unggul dari metronidazol sendiri dalam mengurangi proporsi wanita dengan sebuah tes
positif pada hari ke 14 dibandingkan dengan metronidazol (p =0,0410) serta LVG (p=
0,0134) saja.
Penurunan signifikan pada wanita dengan clue sel positif diamati pada semua
pengobatan pada hari ke 3 (p <0,001). Sementara pH vagina turun untuk ketiga kelompok
(p <0,001), di sana ada perbedaan yang signifikan dalam persentase wanita dengan pH
<4,7 di antara kelompok perlakuan pada hari ke 14. Awal studi label terbuka pada 54
wanita usia subur dengan BV dan 42 kontrol wanita menemukan bahwa pengobatan
sehari-hari dengan 5 ml Gel asam laktat (pH 3,5) selama 7 hari sama efektifnya dengan
oral metronidazol untuk pengobatan BV berdasarkan tidak adanya tiga kriteria (yaitu tes
amina positif, sel petunjuk di vagina cairan, dan pH 5.0) pada 1 minggu setelah mulai
pengobatan.
Studi ketiga mengevaluasi asam laktat gel (Lactal) untuk pengobatan dan
pencegahan kambuhan BV, Wanita dengan riwayat BV berulang diobati setiap hari
dengan gel asam laktat selama 7 hari, setelah itu mereka memasuki double blind clinical
trial dimana mereka diacak untuk perawatan intermiten oleh insersi intravaginal 5 ml gel
asam laktat atau gel placebo sekali sehari setiap malam selama 3 hari berturut-turut
segera mengikuti menstruasi BV, sebagaimana didefinisikan oleh kriteria Amsel,
diselesaikan pada 88% (15/17) wanita dalam kelompok pengobatan dibandingkan dengan
10% (1/10) pada kelompok plasebo setelah 6 bulan (p <0,001). Lactobacilli juga
ditunjukkan untuk melakukan rekolonisasi FRT pada 83% wanita yang diobati
dibandingkan dengan 10% pada kelompok plasebo [135]. Aplikasi vagina secara
intermiten Laktal ditemukan bebas dari efek samping [135]. Rekolonisasi oleh
lactobacilli setelah beberapa hari saja dilaporkan dalam sebuah penelitian yang lebih
kecil terhadap 10 wanita hamil sebentar-sebentar diolah dengan 5 ml gel asam laktat yang
sama (Ph 3.8) Secara kolektif, percobaan ini menunjukkan bahwa secara intravaginal
disampaikan Asam laktat mungkin memiliki efek positif pada pemecahan BV . Gel yang
mengandung asam laktat sudah tersedia counter di beberapa negara untuk mengobati
gejala yang terkait dengan BV. Namun, gel ini tidak disetujui untuk BV perawatan oleh
pihak berwenang seperti Pusat untuk Pengendalian Penyakit di A.S. Mengingat hasil
yang menjanjikan dari percobaan di atas, penyelidikan lebih lanjut lebih besar uji coba
terkontrol plasebo double-blind secara acak diperlukan untuk memberikan data definitif
untuk penggunaan gel asam laktat untuk diadopsi dalam praktek klinis utama untuk BV.
Strategi alternatif telah dikembangkan untuk bertahan melepaskan pengiriman asam
laktat daripada dosis harian. Ini termasuk asam oligomerat laktat (OMLA) yang bisa
diberikan sekali atau dua kali seminggu [140], dan lacticacid- melepaskan cincin
intravaginal. OMLA membentuk gel mukoadhesif saat berhubungan dengan vagina
lendir, dan asam laktat kemudian dihidrolisis dilepaskan dari OMLA. Dalam open label
secara acak, OMLA dilaporkan aman dan berkhasiat dalam membersihkan BV, seperti
yang didefinisikan oleh kurang dari tiga kriteria Amsel. Dalam evaluasi efikasi (n = 105),
rasio clearance BV satu minggu pada wanita yang mengelola pessary seminggu sekali
adalah 70,6% (p <0,001 vs tidak diobati kontrol), dibandingkan dengan 80% (p <0,001 vs
kontrol yang tidak diobati) untuk wanita yang menggunakan pessary dua kali seminggu.
melepaskan asam laktat racemic, dievaluasi dalam percobaan klinis fase I di enam wanita
pramenopause sehat, menunjukkan bahwa itu aman seperti yang ditentukan oleh
kolposkopi pemantauan untuk perubahan mukosa cervicovaginal yang terlihat [142].
Studi lebih lanjut dengan gel asam laktat dibutuhkan untuk mengetahui apakah asam
laktat bisa menormalkan mikrobiota vagina dan membalikkan proinflammatory
lingkungan pada wanita dengan disbiosis vagina. Sementara Pemberian asam laktat
sebentar-sebentar saja mungkin terbukti efektif dalam pengobatan BV dan untuk
mencegah kekambuhan BV [135,140], kemungkinan paling efektif bila digunakan dalam
kombinasi dengan antimikroba untuk perawatan BV.

Kesimpulan
Probiotik lactobacilli yang menghasilkan asam laktat dengan yang diinginkan rasio asam
D-to L-lactic dapat dianggap sebagai pabrik "asam laktat" yang dapat menghasilkan
metabolit metabolit yang berkelanjutan ini mukosa serviks. Namun, tantangan tetap ada
untuk kemajuan probiotik melalui jalur regulasi sebagai "biotherapeutics" yang diadopsi
dalam mainstream klinis praktek
Tantangan lainnya termasuk mencapai penjajahan yang stabil dari probiotik yang
diinginkan dalam menghadapi intrinsik dan ekstrinsik gangguan vagina, serta
mengidentifikasi strain ideal untuk wanita, banyak di antaranya berbeda dengan mereka
yang "normal microbiota ", mungkin membutuhkan obat yang dipersonalisasi
pendekatan. Antiviral multifaset, antibakteri dan imunomodulator sifat asam laktat dalam
konteks FRT yang lebih rendah menjamin penyelidikan lebih lanjut. Studi dibutuhkan
menggambarkan aktivitas asam yang terprotonasi versus laktat anion, serta sifat spesifik
asam D dan L-laktat isomer, pada sel epitel dan kekebalan yang relevan dengan yang
lebih rendah FRT untuk seleksi strain probiotik yang paling optimum. Beberapa uji klinis
menunjukkan sinyal positif untuk kemampuan asam laktat untuk membangun kembali
eubiosis vagina dan meredakan gejala pada wanita dengan BV. Pekerjaan selanjutnya
akan dibutuhkan untuk mengevaluasi asam laktat mengandung gel, pessaries dan cincin
dengan kuat dan cukup percobaan bertenaga yang menggunakan titik akhir standar untuk
BV. ni juga penting untuk menentukan dampaknya pada vagina microbiome, mis.
menggunakan teknologi sequencing generasi berikutnya, dan untuk mengevaluasi
pengaruhnya terhadap mediator imun di FRT yang lebih rendah, jika kita ingin
memajukan penggunaannya untuk perawatan dan pencegahan BVas baik alternatif
bonafide atau adjuncts ke terapi antimikroba.