MATA KULIAH FARMAKOLOGI TOKSIKOLOGI III

REVIEW JURNAL (KANKER)

DISUSUN OLEH :

KELOMPOK II

NURWANDIANSA PUTRI (G 701 15 055)

RISKY DERMAWATI (G 701 15 010)

REKHA MASITA (G 701 15 112)

WULAN PRATIWI BAGENDA (G 701 15 164)

LAURENSIANA LILING (G 701 15 197)

NAFTALI LAMBARAN (G 701 15 247)

FARMASI B

JURUSAN FARMASI

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS TADULAKO

PALU

2017
 Cancer drug resistance: an evolving paradigm

Resistensi obat kanker: paradigma berkembang

Abstrak | Resistensi terhadap kemoterapi dan terapi yang ditargetkan molekuler adalah
masalah utama yang dihadapi penelitian kanker saat ini. Mekanisme resistensi 'klasik'
sitotoksik chemotherapeutics dan terapi yang dirancang untuk selektif untuk target molekuler
tertentu berbagi banyak fitur, seperti perubahan dalam obat menargetkan, aktivasi dari jalur
prosurvival dan induksi kematian sel yang tidak efektif. Dengan meningkatnya gudang agen
antikanker, meningkatkan model praklinis dan munculnya teknik kuat tinggi-throughput
skrining, sekarang ada kesempatan yang belum pernah terjadi sebelumnya untuk memahami
dan mengatasi resistensi obat melalui klinis penilaian rasional terapeutik obat kombinasi dan
penggunaan prediktif biomarker untuk mengaktifkan stratifikasi pasien.

Kanker stem cells dan resistensi obat:

Dua model-model terbaru karsinogenesis adalah model stokastik, yang mengusulkan bahwa
setiap sel yang berubah dalam tumor memiliki potensi tumorigenic, dan kanker sel induk
(CSC) model, yang mengusulkan bahwa hanya sebagian kecil sel dapat menimbulkan tumor
baru. CSC model memiliki implikasi yang mendasar untuk resistensi obat dan terapi
kanker. CSCs (atau sel-sel kanker dengan stem-cell-seperti sifat) mewakili populasi target
penting untuk antikanker therapeutics sebagai terapi berikut ini sangat mungkin untuk
menghasilkan kambuh penyakit kelangsungan hidup mereka. Sel-sel induk seperti kanker
diyakini sangat tahan terhadap konvensional chemotherapies karena berbagai fitur penting,
termasuk ekspresi tinggi ATP mengikat kaset (ABC) transporter protein, Aldehida
dehidrogenase (ALDH) activity146, ekspresi protein anti-apoptosis seperti BCL-2 dan BCL-
XL, ditingkatkan perbaikan kerusakan DNA dan aktivasi kunci prosurvival signaling molekul
seperti TAKIK dan nuklir faktor-κB (NF-κB). Mereka juga relatif beristirahat dan oleh
karena itu tahan terhadap chemotherapies, target yang dengan cepat membagi sel. CSC
model juga memiliki implikasi untuk pengembangan terapi bertarget.

Lini kedua perlawanan terhadap imatinib telah dikaitkan dengan kegigihan sel induk
leukaemic; Namun, penelitian lain menyarankan bahwa jangka panjang pengobatan imatinib
dan nilotinib dapat mengurangi kelimpahan sel-sel induk yang leukaemic pada pasien
tertentu. Namun, wilayah penelitian ini menghadapi banyak tantangan, dan banyak
pertanyaan tetap mengenai kelimpahan, karakteristik dan asal-usul sel-sel ini. Sebagai
contoh, dapat diandalkan CSC spidol memiliki belum didirikan, dan stabilitas fenotipe CSC
sedang dipertanyakan. Keliatan tumor adalah sedemikian rupa sehingga sel-sel tumor
dibedakan lagi mungkin kembali menjadi stem-cell-seperti, menunjukkan bahwa sebagian
besar sel tumor harus juga ditargetkan dalam hubungannya dengan agen penargetan sel induk
setiap novel.
Gambar 1: Prinsip-prinsip umum dari resistensi obat. Pharmacokinetic (PK) faktor-faktor
seperti penyerapan obat, distribusi, metabolisme dan penghapusan (ADME) membatasi
jumlah sistemik diberikan obat yang mencapai tumor. Di tumor, efek obat pada sel kanker
secara kolektif disebut sifat (PD) sfat. Aktivitas antikanker obat dapat dibatasi oleh masuknya
obat miskin atau berlebihan penghabisan; inaktivasi obat atau kurangnya aktivasi; perubahan
seperti perubahan dalam tingkat ekspresi target obat; aktivasi adaptif prosurvival tanggapan;
dan kurangnya induksi kematian sel karena apoptosis disfungsional, yang merupakan ciri
khas kanker.
Semua, leukimia lymphoblastic akut; CML, kronis leukemia myeloid; COT, kanker Osaka
tiroid onkogen (juga dikenal sebagai MAP3K8); EGFR, faktor pertumbuhan epidermal
reseptor; EML4-ALK, perpaduan biografi tokoh Indonesia terkait mikrotubulus protein
seperti 4 dan Anaplastik limfoma kinase; FGFR, faktor pertumbuhan fibroblast reseptor;
INTISARI, tumor stroma gastrointestinal; IGF1, faktor pertumbuhan insulin-seperti 1;
IGF1R, IGF1 reseptor; MDR1, resistensi obat multi 1; NSCLC lanjut, kanker paru-paru non-
sel kecil; PDGFR, faktor pertumbuhan diturunkan trombosit reseptor; PIK3CA, subunit
katalis PI3K-α; VEGF, faktor pertumbuhan endotel vaskular.
Gambar 2 | Ringkasan hilir faktor yang mempengaruhi resistensi obat. a | Kerusakan DNA
yang disebabkan oleh agen seperti cisplatin penyebab siklus sel penangkapan, yang mungkin
memberikan waktu sel kanker untuk memperbaiki kerusakan, mengakibatkan resistensi obat.
Disfungsional apoptosis dapat mengurangi efisiensi yang obat-induced kerusakan DNA
dihubungkan dengan kematian sel. Obat-obatan sitotoksik sering Aktifkan respons adaptif
prosurvival seperti aktivasi prosurvival sinyal, perubahan dalam morfologi (seperti epitel-
mesenchymal transisi (EMT)) dan autophagy. b | Mekanisme serupa membatasi efektivitas
terapi bertarget yang menghambat enzim-enzim khusus seluler dan reseptor. Mekanisme
resistensi obat tambahan yang sangat relevan untuk agen ditargetkan molekuler ini termasuk
jalur redundansi dan oncogenic bypass (juga dikenal sebagai kinome pemrograman), yang
memungkinkan sel kanker bertahan dampak target enzim inhibisi.

Mekanisme resistensi hilir:

Deregulasi apoptosis. Mengumpulkan bukti bahwa meskipun ketahanan terhadap apoptosis

ciri kanker dan dapat menyebabkan resistensi terhadap obat pengobatan, sel-sel kanker
biasanya 'kecanduan' untuk jumlah yang cukup kecil protein anti-apoptosis untuk survival73
mereka, memberikan alasan kuat untuk menargetkan protein ini terapi. Paling menonjol di
antaranya adalah anggota keluarga anti-apoptosis BCL-2, inhibitor protein apoptosis (IAPs)
dan caspase 8 inhibitor FLIP (FIG. 3). Mutasi, amplifications, translokasi kromosom dan
berlebih dari gen pengkodean protein ini telah dikaitkan dengan berbagai keganasan dan
dikaitkan dengan resistensi terhadap kemoterapi dan terapi yang ditargetkan. Selain itu, gen
ini adalah transcriptional target untuk faktor-faktor transkripsi prosurvival seperti nuklir
faktor-κB (NF-κB) dan sinyal transduser dan aktivator transkripsi 3 (STAT3). Selama
tumorigenesis, faktor-faktor transkripsi ini diaktifkan oleh oncogenic mutasi pada siklin yang
mengatur jalur signaling prosurvival hulu. Peran anggota keluarga BCL-2 dalam mengatur
tanggapan terhadap kemoterapi telah diteliti secara ekstensif. Studi awal menunjukkan bahwa
berlebih dari BCL-2 menjadikan sel-sel leukaemic dan thymocytes mouse tahan terhadap
agents74 kemoterapi sitotoksik, 75. Ini menunjukkan bahwa meskipun beragam mekanisme
aksi, obat-obatan sitotoksik semua sinyal ke jalan umum kematian sel. Jalur ini melibatkan
mitokondria membran luar permeabilization (MOMP) dan dapat diblokir oleh BCL-2.
Berbagai protein keluarga BCL-2 lain karena telah dibuktikan untuk memiliki peran dalam
mengatur apoptosis diinduksi kemoterapi. Ini termasuk anti-apoptosis BCL-2 anggota
keluarga (seperti BCL-XL dan MCL1) dan anggota keluarga pro-apoptosis (seperti BAX,
buruk dan BAK, serta berbagai BH3-hanya protein yang dapat memusuhi anti-apoptosis
BCL-2 anggota keluarga) 76-78. Ini adalah interaksi antara anggota keluarga ini yang sangat
penting dalam menentukan nasib sel dengan menghambat atau memfasilitasi MOMP
induction79. Dalam studi baru, peran penting untuk BCL-2 keluarga protein dalam
menentukan apakah pasien menanggapi konvensional kemoterapi ditunjukkan.

Gambar 3 | Sinyal apoptosis dan penargetan terapeutik. A | Ikhtisar dari sinyal apoptosis.
Reseptor kematian CD95 (juga dikenal sebagai FAS), kematian reseptor 4 (DR4), DR5 dan
tumor nekrosis faktor reseptor 1 (TNFR1) dapat semua menginduksi apoptosis ketika terikat
oleh ligan mereka. Sebagai contoh, ketika TNF-terkait menginduksi apoptosis ligan (TRAIL)
mengikat DR4 atau DR5, reseptor merekrut protein FAS yang terkait dengan kematian
domain (FADD). Kompleks yang dihasilkan, disebut kematian-merangsang sinyal kompleks
(DISC), monomer procaspase 8 anggota, yang kemudian diaktifkan dengan
homodimerizationinduced untuk membentuk caspase 8. Subsatuan procaspase 8 di DISC
dihambat oleh FLIP. Mitokondria-dimediasi apoptosis dikendalikan oleh keluarga protein pro
- dan anti-apoptosis BCL-2. Ketika pro-apoptosis BAX dan BAK oligomerize, mereka
membentuk pori-pori di mitokondria membran luar yang memungkinkan rilis ke sitoplasma
sitokrom c (Cyt c), kedua aktivator mitokondria yang diturunkan dari caspases (SMAC) dan
faktor pro-apoptosis lainnya. BAX dan BAK oligomerization dikendalikan oleh anti-
apoptosis BCL-2 protein, termasuk BCL-2 dan BCL-XL. TAWARAN, yang merupakan
BH3-hanya protein, juga dapat diurai oleh caspase 8 untuk membentuk terpotong tawaran
(tBID), yang translocates dengan mitokondria untuk mempromosikan oligomerization BAX
dan BAK. Sitokrom c bentuk kompleks dengan apoptosis protease-mengaktifkan faktor 1
(APAF1) dan procaspase 9 yang disebut apoptosome, di mana procaspase 9 dimerizes dan
menjadi diaktifkan. Aktivasi inisiator caspases 8 dan 9 hasil dalam aktivasi caspases hilir
algojo 3 dan 7, yang selektif membelah berbagai protein yang membawa tentang karakteristik
morfologi apoptosis. Aktivasi caspases 3, 7 dan 9 dihambat oleh inhibitor protein apoptosis
(IAPs), terutama XIAP. XIAP sendiri adalah benci oleh SMAC dilepaskan dari mitokondria.
IAP1 dan IAP2 mempromosikan ubiquitination dari reseptor-berinteraksi Serin Treonina
protein kinase 1 (RIPK1) di TNFR1 'kompleks 1', dan ini menyebabkan aktivasi hilir nuklir
faktor-κB (NF-κB) dan jalur MAPK. Dalam ketiadaan IAP1 dan IAP2, RIPK1
deubiquitylated dan membentuk sebuah kompleks yang kedua, '2 kompleks', yang
mengandung FADD yang dapat merekrut dan mengaktifkan procaspase 8. B | Menargetkan
protein anti-apoptosis. Histone deacetylase (HDAC) inhibitor dapat memicu degradasi cepat
FLIP oleh sistem ubiquitin-proteasome (UPS) (). Agen ditargetkan yang meniru aktivitas
SMAC ('SMAC mimetics') menghambat XIAP dan juga memicu degradasi cepat IAP1 dan
IAP2. Dengan menghambat XIAP, SMAC mimetics derepress caspases 9, 3 dan 7, dan
mempromosikan degradasi IAP1 dan IAP2, mereka menginduksi pembentukan caspase 8-
mengaktifkan kompleks 2 (b). BH3-mimetis obat seperti ABT-737 dan ABT-263 telah
dikembangkan yang memusuhi protein anti-apoptosis BCL-2, dengan demikian memicu
BAX dan BAK oligomerization, mitokondria membran luar permeabilization (MOMP) dan
pelepasan faktor apoptogenic mitokondria (c). CD95L, CD95 ligan.

Gambar 4 | Mekanisme resistensi terhadap ditargetkan molekuler terapi sebagai dicontohkan

oleh EGFR, RAF dan MEK inhibitor. a | Pengikatan ligan seperti transformasi faktor
pertumbuhan-α (TGFα), faktor pertumbuhan epidermal (EGF) dan amphiregulin (AREG)
untuk reseptor EGF (EGFR) mempromosikan aktivasi hilir jalur signaling prosurvival. Ini
termasuk kinase RAS-RAF-MEK – ERK, PI3K-AKT, SRC dan Janus (JAK) – sinyal
transduser dan aktivator transkripsi 3 (STAT3) jalur. Aktivasi dari jalur ini mempromosikan
kelangsungan hidup, proliferasi, invasi dan metastasis. Penghambatan EGFR —
menggunakan antibodi monoklonal (mAbs) untuk blok reseptor subsatuan atau tirosin kinase
inhibitor molekul kecil (TKIs)-adalah strategi yang secara klinis relevan untuk memblokir
EGFR signaling. b | Namun, ada berbagai mekanisme resistensi seperti bypass oncogenic,
yang melibatkan aktivasi alternatif reseptor tirosin siklin (RTKs) (misalnya, reseptor insulin-
seperti faktor pertumbuhan 1 (IGF1R) atau diturunkan trombosit faktor pertumbuhan
reseptor-β (PDGFRΒ)) (waktu panel). Penghambatan siklin MEK1 atau MEK2 di oncogenic-
KRAS-driven kanker, atau penghambatan kinase BRAF pada kanker BRAF-driven, adalah
pendekatan klinis penting lainnya. Namun, ada juga beberapa perlawanan mekanisme untuk
terapi ini ditargetkan, seperti mutasi diperoleh di jalur-relevan siklin (panel tengah) dan
aktivasi RTKs oleh faktor pertumbuhan stroma yang diturunkan (kanan panel). GSK3,
glikogen sintase kinase 3; HGF, faktor pertumbuhan hepatosit.