MENGULAS ARTIKEL

diterbitkan: 30 Januari
2012 doi: 10,3389 /
fendo.2012.00007

mekanisme progesteron sinyal di otak dan perilaku

Shaila K. Mani 1,2 * dan Mario G. Oyola 1

1
Pusat Ketergantungan, Belajar dan Memori, Departemen Neuroscience, Baylor College of
Medicine, Houston, TX, USA
2
Departemen Biologi Molekuler dan Seluler, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA

Meisel et al., 1990 ; Pfaff et al., 1994 ; Blaustein dan

Mani, 2007 ;
Mani dan Portillo 2010 ). Selain reproduksi, P memainkan peran
pada fungsi
biologis lainnya termasuk agresi, perilaku ibu, pembelajaran dan memori, Ini klasik, genom tindakan P dimediasi oleh PR memiliki
onset tertunda dan suasana hati, dan diferensiasi seksual ( Fraile et al., 1987 ; Meisel et al., 1990 ; Banjir protractedprocess a.
studi korelasi temporal dan fungsional mendukung aksi et al., 1992 ; Vallee et al., 1997 ; Wagner et al., 1998 ; Numan et al., 1999
; Bloch et tertunda ini paradigmand menunjukkan bahwa fungsi PR mediator sebagai
al., 2000 ; Wagner, 2006 ; Dreher et al., 2007 ) .Sementara P-initiatedmechanisms transkripsi untuk mengatur transkripsi gen
target dan mempengaruhi jaringan berkontribusi terhadap efek fisiologis secara aktif sedang diselidiki, tubuh macam saraf
yang terlibat dalam kontrol perilaku reproduksi wanita ( Pfaff et al., 1994,
literatur ada pada tindakan P dalam perilaku reproduksi pada hewan pengerat 2002 ). Perjalanan waktu aktivasi dan penghentian
perilaku seksual sejajar E 2- diinduksi perempuan. perilaku reproduksi dapat dimanipulasi secara diprediksi dengan peningkatan dan
penurunan PR di ventrolateral regionof hipotalamus
pengobatan berurutan E 2 dan P ke tikus betina ovariektomi ( Young, 1969 ; ventromedial (VMH) dan daerah preoptic (POA) dari otak (
Dempsey et al., 1936 ; Blaustein dan Feder, 1980 ; Parsons et al., 1980 ; Rubin dan Bar lapangan, 1983 ; Brown et

nggunakan antagonis PR, protein dan sintesis RNA inhibitor,

Pfaff, 1980 ; Feder, 1984 ). Perilaku ini dapat diukur dengan tingkat tinggi oligonukleotida antisense untuk PR, dan tikus
mutan dengan penghapusan validitas dan reliabilitas, dan tetap model pilihan untuk penyelidikan ditargetkan dari gen PR telah
menyoroti keterlibatan mekanisme genomik
mekanisme aksi P di otak. PR-dimediasi dalam mediasi perilaku reproduksi P-difasilitasi ( Whalen, 1974 ; Rainbow et al., 1982 ; Meisel dan
Pfaff, 1984, 1985 ; Pollio et al., 1993 ; Mani et al., 1994c,

1996 ; Ogawa et al., 1994

).
SYARAF progestin RESEPTOR DAN MEKANISME
KLASIK progesteron ACTION

Meskipun mekanisme seluler yang beragam telah dianggap

berasal dari aksi P
di otak, mekanisme utama melibatkan interaksi dengan E 2- diinduksi, reseptor Peran coactivators reseptor steroid (SRCS)
dalam perilaku reproduksi intraselular progestin (PR), yang berfungsi sebagai faktor transkripsi, mengatur wanita PR-
dimediasi juga telah dilaporkan. Menggunakan oligonukleotida ekspresi gen dan jaringan saraf genom untuk memulai, dan /
atau antisense untuk SRC-1 dan cAMP respon elemen protein yang mengikat mempertahankan respon fisiologis ( Blaustein dan
Olster 1989 ; Pfaff et al., 1994 ).(CBP), Molenda et al. (2002) dan MolendaFigueira et al. (2006) menunjukkan PR menjalani
signifikan perubahan konformasi pada mengikat oleh kebutuhan kedua coactivators di P-fasilitasi perilaku reproduksi wanita.
progesteron, yang mengarah ke translokasi nuklir mereka, dimerisasi, dan DNA

mengikat ( Tsai dan O'Malley, 1994 ; Apostolakis et al. (2002) telah menunjukkan peran untuk SRC-2 dalam perilaku reproduksi
PR-dimediasi perempuan. Menariknya, kuat

rg Januari 2012 | Volume 3 | Pasal 7 | 1

Diedit oleh:
hormon steroid, progesteron, memodulasi fungsi neuroendokrin dalam sistem saraf pusat
Kazuyoshi Tsutsui, Waseda University,
Jepang yang mengakibatkan perubahan dalam fisiologi dan perilaku. Efek neuronal yang dimediasi
terutama oleh reseptor intraselular progestin (PR) dalam neuron steroid-sensitif, sehingga
Diperiksa oleh: tindakan genom transkripsi-dependent (mekanisme klasik). Selain progesteron, PR
Suguru Kawato, Universitas Tokyo,
intraseluler juga dapat diaktifkan dengan cara “ligan-independen” oleh neurotransmitter,
Jepang
faktor pertumbuhan peptida, nukleotida siklik, dan neurosteroids. Studi terbaru
Nobuhiro Harada, Fujita Health menunjukkan bahwa cepat, tindakan progesteron non-klasik yang melibatkan sitoplasma
University School
sinyal kinase dan / atau PR extranuclear dapat mengakibatkan kedua
of Medicine, Jepang
transcriptionindependent dan tindakan transkripsi tergantung. Cross-talk antara
* Korespondensi:
extranuclear dan jalur sinyal intraselular klasik mempromosikan perilaku progesteron
Shaila K. Mani, Departemen Biologi
Molekuler dan Seluler, Baylor College of tergantung pada mamalia. Ulasan ini berfokus pada mekanisme yang mekanisme signaling
Medicine, Satu Baylor Plaza, Houston, progesteron yang diprakarsai menyatu dengan PR di otak untuk memodulasi perilaku
TX 77030, USA. e-mail: smani@bcm.edu
reproduksi pada hewan pengerat perempuan.

Kata kunci: progesteron, reseptor progestin, dopamin, non-klasik, sinyal, cross-talk

PENGANTAR O'Malley et al., 1995 ; Mani dan O'Malley, 2002 ). Ketika terikat
DNA, PR
hormon steroid ovarium, estradiol (E 2) dan progesteron (P) mengatur fungsi berinteraksi dengan mesin transkripsi basal,
dibantu oleh molekul koaktivator
seluler dalam sistem saraf pusat yang mengakibatkan perubahan dalam fisiologi untuk memulai kromatin renovasi ( Horwitz et
al., 1996 ; Katzenellenbogen et
reproduksi dan perilaku dalam berbagai spesies ( Young, 1969 ; Pfaff, 1980 ; Blausteinal., 1996 ; McKenna et al., 1999 ). Fosforilasi dari
coactivators juga memainkan
dan Olster 1989 ; peran penting dalam aktivasi reseptor steroid ( Rowan et al.,
2000b ).
Mani dan Oyola aksi progesteron di dalam otak

1977, 1979 ;
Sodersten dan Eneroth 1981 ) Dan kehamilan ( Baum et al.,
1979 ). Tikus, hamster, marmut, andmice, menjadi tahan api
perilaku reproduksi, pada stimulasi lebih lanjut oleh
administrasi P atau E 2 dan P ( Dempsey et al., 1936 ; Goy et al.,
1966 ;

Reseptor membran yang tidak terkait

dengan PR KLASIK
Bukti terbaru menunjukkan keterlibatan dua jenis protein
membran baru yang tidak terkait dengan PR klasik,
progesteronemembrane komponen reseptor 1 (PGMRC1) dan
reseptor membran progesteron (MPRS), di P signaling di
beberapa jaringan reproduksi dan di otak. PGMRC1, tidak
berhubungan dengan PR klasik, awalnya diisolasi membran
fromporcine hati ( Falkenstein et al., 1996, 1998 ; Meyer et al.,
1996 ; Gerdes et al., 1998 ). Ekspresi 25-Dx, protein homolog
pada tikus ( Selmin et al., 1996 ) Telah terbukti diregulasi oleh
E 2 dan bawah diatur oleh P di VMH tikus betina ( Krebs et al.,
2000 ). Peran fungsional protein ini dan signaling jalur hilir
masih harus didirikan.

ThemPRs (Mw ~ 40 kDa), initiallydiscovered di ovarium teleost,

adalah protein ditambah reseptor G (GPCRs) yang termasuk ke dalam
tujuh transmembran adiponectinQreceptor (PAQR) keluarga, dan terdiri
dari setidaknya tiga subtipe, α, β, dan γ. MPRS melokalisasi ke
membran plasma, mengikat progesteron dengan tinggi

afi
nitas

Januari 2012 | Volume 3 | Pasal 7 | 2

hubungan antara PR dan coactivators, SRC-1 dan SRC-2, telah dibuktikan MEKANISME NON-KLASIK progesteron ACTION
menggunakan pull down tes ( Molenda-Figueira et al., 2008 ; Dahulu kala et al., Sementara efek genom ditandai dengan onset tertunda
secara tradisional
2010 ). Selain hipotalamus, coactivators juga diungkapkan di berbagai daerah telah dianggap jalur utama untuk aksi progesteron di
dalam otak, studi terbaru
di otak, termasuk hippocampus, amygdala, dan dentate gyrus ( Ogawa et al., menunjukkan keterlibatan “non-klasik” mekanisme aksi
progesteron. Efek
2001 ; Dahulu kala et al., 2010 ). pendek latency non-klasik progesteron secara luas mempengaruhi fungsi
sel,
melalui modulasi reseptor putatif permukaan sel, saluran ion,
andmechanisms
Beberapa isoform PR telah dilaporkan di berbagai jaringan P-sensitif dan digabungkan ke sitoplasma utusan sinyal kaskade
kedua, independen dari
merupakan hasil dari situs translasi transkripsi fromdifferent dari gen tunggal PR ( Conneelytranskripsi gen ( Schumacher et al., 1999 ;
Beyer et al., 2003 ; Leonhardt et al.,
et al., 1989 ; Kastner et al., 1990 ; Kraus et al., 1993 ). Dua isoform utama, PR-A 2003 ; Boonyaratanakornkit et al., 2008 ). Extranuclear
aktivasi cepat dan
dan PR-B, telah dilaporkan dalam otak tikus. PR-B adalah protein full-length yangtransien telah ditunjukkan untuk melibatkan
mitogenactivated protein kinase
terdiri dari 933 asam amino, sedangkan PR-A tidak memiliki 165 asam amino (MAPK), independen dari PR transkripsi aktivitas dalam
sel mamalia in vitro ( Migliaccio
dalam N-terminus. Isoform memiliki pola ekspresi diferensial dan diatur secara fi c et al., 1998 ;
wilayah-spesifik di otak ( Mani et al., 2006 ; Mani, 2008 ). Studi pada tikus di mana
PR-A dan PR-B telah bermutasi telah menetapkan peran penting untuk PR-A
isoform di P-fasilitasi perilaku reproduksi wanita pada tikus betina ( Mani et al., Boonyaratanakornkit et al., 2001 ). P signaling dimediasi
oleh protein G βγ subunit
2006 ). Penelitian juga menunjukkan bahwa PR-A isoform itu perlu, tapi tidak telah ditunjukkan untuk mengaktifkan MAPK kaskade hilir
selama perkembangan
mencukupi, untuk menengahi besarnya penuh dari respon perilaku dengan tidak meiosis di Xenopus oosit, menunjukkan peran penting secara
biologis untuk
adanya PR-B isoform ( Mani et al., 2006 ). Menariknya, menggunakan Gproteins di signaling non-klasik ( Blackmore, 1998 ; Ferrell dan
Machleder 1998 ;
oligonukleotida antisense toPR isoform, Guerra-Araiza et al. (2009) melaporkan
bahwa PR-B adalah mencukupi untuk P-fasilitasi respon lordosis pada tikus Ferrell, 1999 ; Lutz et al., 2000 ). efek yang cepat dari
hormon steroid juga telah
betina. Selanjutnya, oligonukleotida antisense ke PR-B atau PR-A + PR-B ditunjukkan pada rilis LHRH ( Ramirez et al., 1990 ),
Dopamin dan asetilkolin ( Meiri,
kombinasi terhambat tidak hanya P, tetapi juga ringa reducedmetabolite nya 5 α- pregnan1986-3,), Pelepasan asam amino rangsang (
Smith et al., 1987 ), Dan perubahan
20-dion (5 α- DHP) -, dan 5 β, aktivitas neuron ( Kelly et al., 1977a, b ; Havens dan Rose, 1988 ). Selain
P,
beberapa cincin-A dikurangi metabolitnya telah terbukti memfasilitasi
respon
lordosis di diovariektomi, E 2- prima tikus betina melalui aktivasi jalur MAPK ( Gonzalez-Flores
et al., 2004, 2009 ). Orang lain dan kami telah melaporkan keterlibatan
3 β- pregnan-20-satu (5 β, 3 β- PGL) -facilitated lordosis di E 2- prima tikus betina ( Guerrasetidaknya-Araiza empat sistem kinase extranuclear,
protein kinase A (PKA), protein
et al., 2009 ). Laporan ini menunjukkan pentingnya PR pada umumnya, dan PR-B kinase C (PKC), kalsium dan kalmodulin kinase II
(CaMKII), dan protein kinase
isoform di spesifik, di P metabolit-difasilitasi perilaku menerima perempuan pada G (PKG) dalam efek P cepat di VMH dan POA dari tikus
betina ( Beyer dan
tikus. Gonzalez-Mariscal, 1986 ; Petitti dan Etgen, 1989, 1990 ; Schumacher et
al.,
Progesteron juga memainkan peran dalam penghentian perilaku seksual selama 1990 ; Kow et al., 1994 ; Chu dan Etgen 1997 ; Chu et
al., 1999 ; Gonzalez-Flores
et al., 2006 ; Balasubramanian et al., 2008a, b ). Sejak
inisiasi efek non-klasik terjadi dengan cepat (dalam hitungan
detik atau menit) dan dipicu pada permukaan membran,
model klasik nuklir PR-mediasi tidak memadai untuk
memperhitungkan efek ini.

Carter et al., 1976 ; Blaustein andWade 1977 ; Morin, 1977 ; Baum et

al., 1979 ; Fadem et al., 1979 ; Blaustein, 1982a ; Fabre-Nys dan
Gelez 2007 ). Efek ini umumnya disebut sebagai
postestrousrefractoriness ( Morin, 1977 ) Atau inhibisi
berurutan ( Blaustein dan Wade, 1977 ; Blaustein dan Feder,
1979b ) Dari P, diyakini untuk membatasi durasi estrus
perilaku dan diduga terjadi karena P-dependent down-
regulasi PR ( Blaustein dan Wade, 1977 ; Blaustein dan Feder,
1979b ; Blaustein, 1982a ). The hyposensitivity ke P selama
periode ini bisa menjadi disebabkan akumulasi yang tidak
memadai PR nuklir diduduki, dalam menanggapi P ( Blaustein
dan Feder, 1979a, 1980 ). Administrasi dosis farmakologis
tinggi P, tidak hanya re-instated P responsif, tetapi juga
mengakibatkan peningkatan PR hipotalamus P-diduduki (
Blaustein, 1982b ). Selanjutnya, agen farmakologis yang
mencegah degradasi PR dengan menghambat aktivitas 26S
proteosome, tidak hanya stabil konsentrasi PR dalam
hipotalamus dan POA, tetapi juga mencegah refractoriness P-
diinduksi pada tikus betina, con fi rming bahwa refractoriness
perilaku kausal berkaitan dengan down-regulasi PR (
Gonzalez-Flores et al., 2004, 2008 ; Etgen et al.,
2006 ; Gomez-Camarillo et al., 2011 ).
Frontiers di Endokrinologi | Ilmu
neuroendokrin
Mani dan Oyola aksi progesteron di dalam otak

(K d ~ 5 nM) dan terlibat dalam induksi progesteron-dimediasi laut trout meiosis Ligan-independen aktivasi PR juga telah diamati di stimuli
perilaku yang
pematangan ( Zhu et al., 2003a, b ) Dan motilitas sperma ( Tubbs dan Thomas, relevan seperti vagina-serviks stimulasi (VCS; Auger et al., 1996,
1997 ).
2008 ). MPRS secara langsung digabungkan dengan protein G dan mengaktifkan Administrasi progesteron antagonis RU38486 ke tikus betina
estradiol-prima
protein hambat pertusis-sensitif (G i / o), todown-mengatur aktivitas adenilat diblokir tanggapan menerima seksual terhadap rangsangan kawin
dengan VCS
adenilat ( Thomas et al., 2007 ). analog manusia dari MPRS, jika dinyatakan atau pemasangan oleh tikus jantan, menunjukkan bahwa
somatosensori
dalam sel-sel kanker payudara manusia, yang kurang PR klasik, menengahi informationprovidedby baik dari rangsangan couldbe karena
untuk aktivasi
aktivasi P-dimediasi cepat dan transien MAPK, dan penghambatan produksi ligandindependent dari PR. Induksi awal gen segera (IEG) “Fos”
berkurang di
cAMP. endogen MPR α dan MPR β di miometrium manusia juga terbukti daerah yang kaya PR seperti POA themedial dan nukleus ventromedial dari
memediasi penghambatan cAMP dan untuk meningkatkan rantai fosforilasi hipotalamus pada pengobatan RU38486 ( Auger et al., 2000 ).
Berdasarkan studi
cahaya myosin mengakibatkan kontraksi miometrium ( Karteris et al., 2006 ). PR immunostaining, Auger et al. (2000) menunjukkan bahwa PR
dapat diaktifkan
Progestin peningkatan regulasi MPR telah dilaporkan mempotensiasi PR-B secara berbeda oleh mekanisme progesteron-dependent atau
transactivation klasik dengan mekanisme yang melibatkan G saya protein dan progesteron-independen, mungkin menyebabkan konsekuensi
neuronal yang
penurunan SRC-2 tingkat koaktivator, menunjukkan cross-talk antara membran berbeda.
dan nuklir PR ( Karteris et al., 2006 ).
Sementara mechanismof aktivasi ligan-independen tepat PR tetap
sulit
dipahami, beberapa penelitian menunjukkan keterlibatan PR fosforilasi
dalam
Sleiter et al. (2009) telah melaporkan keberadaan MPR α andmPR β mekanisme ini. PKA inhibitor menghambat aktivasi PR, menunjukkan
bahwa
pesan di hipotalamus basal medial dan keterlibatan mereka dalam efek umpan transkripsi PR-dimediasi dapat dipengaruhi oleh
fosforilasi PR atau protein lain
balik negatif dari P pada gonadotropin releasing hormone (GnRH) sekresi. di kompleks transkripsi ( Dennis et al., 1990a, b ; Rowan
et al., 2000a, b ).
Menggunakan tikus PR knockout dan sel GT1-7, penulis menunjukkan bahwa Faktor-diprakarsai pertumbuhan jalur sinyal (EGF dan
heregulin)
efek P MPR-dimediasi menghambat akumulasi cAMP (melalui G saya) dan meningkatkan fosforilasi PR pada asam amino yang berbeda (
Hagan et al.,
independen dari isoform PR nuklir klasik, PR-A dan PR-B. 2011 ). Ditingkatkan fosforilasi dapat mengakibatkan translokasi nuklir
cepat
PR unliganded dan ekspor nuklir PR liganded, menunjukkan bahwa
kinase
signaling bisa mengatur PR penyerapan nuklir, dengan mengubah
shuttling
AKTIVASI ligan-INDEPENDEN PR Nucleo-sitoplasma ( Labriola et al., 2003 ; Qiu dan Lange, 2003 ; Qiu et
al.,
Studi di dekade terakhir telah menunjukkan bahwa PR dapat diaktifkan oleh 2003 ). PR penyerapan dalam inti melindungi PR tidak
aktif dan aktif dari
faktor lain selain P (aktivasi ligan-independent). Sejumlah molekul pembawa degradasi oleh jalur 26S proteosome ( Qiu dan Lange,
2003 ; Qiu et al., 2003 ).
pesan kedua, termasuk 3 '- 5 '- Diaktifkan kalsium tergantung kinase 2 (Cdk2) memediasi aktivasi
transkripsi
siklik adenosin monofosfat (cAMP), 3 '- 5 '- siklik guanosin monofosfat (cGMP), dari PR oleh fosforilasi Ser400 bagian di PR dengan cara
ligan-independen ( Pierson-Mullan
oksida nitrat (NO), dan neurotransmitter telah terbukti menggantikan P dalam dan Lange, 2004 ). Selanjutnya, aktivasi cAMPdependent
PR tidak melibatkan
fasilitasi perilaku reproduksi pada tikus betina ( Mani et al., 1994a, b ; Chu fosforilasi langsung PR, tetapi melibatkan fosforilasi
SRC-1, untuk membawa
andEtgen 1997 ; Gonzalez-Flores et al., 2009 ). Inhibitionof MAPK sinyal hasil tentang kerjasama fungsional SRC-1 dan protein CREB-
binding ( Bai dan
jalur pengurangan P, dibutyryl-cAMP (dbcAMP) -, prostaglandin E 2( PGE 2) -, atauWeigel, 1995 ; Rowan et al., 2000a,
b ; Narayanan et al., 2005 ). GnRH-difasilitasi perilaku reproduksi wanita pada tikus ( Gonzalez-Flores et
al., 2008 ). Studi-studi ini menunjukkan keterlibatan
beberapa jalur transduksi sinyal dalam perilaku reproduksi
wanita.
 Selama beberapa tahun terakhir, penelitian dari
laboratorium kami telah menunjukkan bahwa selain P,
neurotransmitter dopamin (DA) dapat mengaktifkan PR saraf
untuk memfasilitasi perilaku reproduksi ( Mani et al., 1994a,
b, c ). Menggunakan antagonis PR, oligonukleotida antisense
dan mutan null untuk PR, kami menunjukkan persyaratan
penting dari PR klasik sebagai mediator transkripsi di cross-
talk antara P dan jalur DA-dimulai pada fasilitasi perilaku
reseptif perempuan seksual ( Mani et al., 1994a, b, c, 1996 ).
Studi dari laboratorium kami juga menunjukkan bahwa utusan
kedua DA-diprakarsai signaling cascade melibatkan aktivasi
PKA dan phosphoprotein neuronal, dopamin dan 3 '- 5 ' siklik
adenosin monofosfat (cAMP) diatur phosphoprotein-32
(DARPP-32), yang mengarah ke perubahan dalam dinamika
fosforilasi dan aktivasi PR dan / atau coregulators di
hipotalamus ( Mani et al., 1996,
2000 2006 ; Mani, 2006 ). Menariknya, menggunakan PR-A
dan PR-B tikus mutan Mani et al. (2006) menunjukkan bahwa
kedua PR-A dan PR-B isoform sangat penting untuk ekspresi
lengkap DA-difasilitasi perilaku reproduksi wanita.
INTEGRASI MEKANISME NON-KLASIK DAN KLASIK DARI P
ACTION
PR klasik tidak kinase, juga tidak memiliki fitur lain yang dikenal
dari molekul sinyal, yang mengarah ke pertanyaan tentang
bagaimana mereka dapat berinteraksi dengan molekul sinyal
dengan cara P-dependent dan bagaimana interaksi ini dapat
memicu kaskade sinyal. Jawaban mungkin berbohong tidak hanya
di MPR-dimediasi sinyal, tetapi juga dalam kaya prolin motif PXXP
terletak di domain N-terminal PR. Studi telah terlibat c-sarcoma
(Src) tyrosine kinase sebagai molekul kunci dalam mediasi P-
diprakarsai sinyal yang cepat ( Thomas dan Brugge, 1997 ).
Unliganded dan liganded PR klasik telah ditunjukkan untuk
berpartisipasi dalam sitoplasma atau membraneassociated sinyal
kompleks yang mengaktifkan Src / Ras / Raf / MAPK signaling jalur
dalam sel mamalia oleh interaksi langsung dengan homologi Src 3
(SH3) domain dari Src tirosin kinase melalui PXXPmotif yang .
aktivasi MAPK dapat menyebabkan fosforilasi PR dan / atau
coactivators transkripsi, yang dapat mengaktifkan transkripsi
langsung dengan mengikat elemen respon progesteron.
www.frontiersin.org Januari 2012 | Volume 3 | Pasal
7|3
Mani dan Oyola aksi progesteron di dalam otak

Mutasi sinyal lokalisasi nuklir PR, yang memaksa PR ke sitoplasma, 1994 ; Etgen et al., 2006 ), Neurotransmitter ( Mani et al., 1994a, b,
memungkinkan aktivasi P-dependent c-Src dan MAPK con fi rming bahwa 1996 2000 ; Chu et al., 1999 ) Dan hormon peptida
( Chappell dan Levine, 2000 ;
lokalisasi sitoplasma adalah penting untuk c-Src-dimediasi sinyal kaskade ( BoonyaratGonzaleznakornkit-Flores et al., 2009 )
Menunjukkan bahwa mekanisme klasik dan
et al., 2001 ). non-klasik tidak saling eksklusif dan sinyal yang dihasilkan pada
membran
meningkatkan ekspresi gen diatur oleh reseptor hormon intraselular
klasik.
tindakan progesteron muncul untuk melibatkan integrasi membran yang Sitoplasma sistem utusan kedua telah terbukti
memodulasi faktor transkripsi
cepat dan tindakan genomik lebih lambat dari P. cepat aktivasi non-klasik jalur gen expressionviamultiple atau coactivators
transkripsi ( Watters et al., 1997 ; Watters
sinyal sitoplasma oleh P dapat mengubah kedua tindakan dan Dorsa 1998 ). Di beberapa daerah di otak tikus kurang PR klasik,
E 2 menyebabkan
transkripsi-independen dan transkripsi-dependent ( Boonyaratanakornkit et al., peningkatan pesat dalam p-CREB tanpa kenaikan
bersamaan di tingkat
2001 ; Faivre et al., 2005 ; Proietti et al., 2005 ; Faivre dan Lange, 2007 ; Hagan et protein atau mRNA ( Gu et al., 1996 ; Zhou et al.,
1996 ). P, di sisi lain,
al., 2011 ). Cepat signaling dapat meningkatkan transkripsi PR klasik melalui tampaknya memiliki efek bimodal pada fosforilasi
CREB, membawa tentang
aktivasi kaskade sinyal yang pada akhirnya memfosforilasi PR klasik per se ( Dennisrapiddecrease diikuti dengan peningkatan ( Gu et
al., 1996 ). Efek cepat pada
et al., 1990b ) Dan / atau fosforilasi dari coactivators ( Dennis et al., 1990b ; Font CREB fosforilasi juga tampak reseptor nuklir sejak
anti-hormon untuk ER dan
de Mora dan Brown, 2000 ; Rowan et al., 2000a, b ; Xu et al., 2000 ). Interaksi PR memblokir efek hormonal pada CREB fosforilasi
menyarankan cross-talk
antara efek P membran yang diprakarsai dan PR klasik intraseluler telah diamati antara jalur sinyal yang berbeda. P telah terbukti
menginduksi transkripsi dari
dalam fasilitasi perilaku seksual pada hamster betina ( DeBold dan Frye, 1994a, IEG mengandung CREsequences seperti c-fos dan c-
jun ( Meredith et al., 1997 ).
b ) Menunjukkan bahwa kedua mekanisme klasik dan non-klasik bertindak dalam Gen-gen ini mengkodekan faktor transkripsi, Fos dan
Jun, yang dapat
konser daripada secara mandiri. Studi pada aktivasi PR oleh faktor pertumbuhan membentuk
( Zhang et al.,
GAMBAR 1 | Sebuah representasi skematis dari cross-talk antara jalur progesteron menyebabkan penurunan aktivitas fosfatase dan peningkatan fosforilasi PR dan / atau coactivators nya.

sinyal ekstraseluler dan intraseluler dalam perilaku reproduksi wanita. Mekanisme rangsangan kawin (VCS) dan dopamin D 1 agonis dapat merangsang aktivasi PKA. D 1 agonis-dirangsang

klasik aksi oleh progesteron dan cincin-A kelas progestin, dimediasi oleh PR nuklir, PKA-dimediasi jalur memfosforilasi DARPP-32, yang menghambat PP1, yang mengarah ke aktivasi CREB /
mempromosikan interaksi dengan coactivators, dan memainkan peran dominan. PR / coactivators. VCS-dirangsang aktivasi PKA juga dapat berinteraksi dengan MAPK cascade.
efek progesteron dimediasi oleh utusan kedua (cAMP, cGMP) dan extranuclear
Neuropeptida, nukleotida, GnRH, dan PGE 2 dapat bertindak melalui berbagai reseptor dan / atau kedua
sinyal kinase (PKA, PKC, CaMKII), mengaktifkan sinyal MAPK transduksi kaskade,
utusan (cAMP, cGMP, NO) dan mengirimkan sinyal ke PR nuklir atau TF lainnya. Interaksi antara jalur
fosforilasi faktor nuklir transkripsi (TF), PR / coactivators PR, dan CREB.
transduksi sinyal dapat berfungsi sebagai mekanisme fi kasi penguat untuk berkumpul di TF nuklir dan /
Progesteron dan progestin, tindakan melalui kinase Src, berinteraksi dengan PR
atau coactivators untuk mengatur transkripsi gen dan terjemahan untuk memfasilitasi perilaku
extranuclear untuk mengaktifkan MAPK kaskade. Progesteron bertindak melalui
reproduksi wanita.
extranuclear PKA / MAPK / DARPP-32 jalur bisa
Frontiers di Endokrinologi | Ilmu neuroendokrin Januari 2012 | Volume 3 | Pasal 7 |
4
Mani dan Oyola aksi progesteron di dalam
otak
heterogen atau homodimers dan mengatur ekspresi gen hilir
dengan bertindak pada target AP-1 pengakuan DNA urutan
dekat elemen promotor. Selain itu, studi terbaru juga
menunjukkan bahwa coregulators reseptor nuklir juga bisa
mengintegrasikan steroid sinyal hormon melalui CBP ( Torchia
et al., 1997 ; Mahajan dan Samuels, 2000 ; Xu et al., 2000 ).
kerjasama fungsional antara MAPK fosforilasi cascade-
dimediasi koaktivator SRC-1 dan CBP telah dibuktikan dalam
PR nuklir aktivasi
in vitro ( Rowan et al., 2000a ).
RINGKASAN
Integrasi extranuclear dan intranuclear steroid mekanisme
signaling aktivasi PR sangat penting untuk regulasi
neuroendokrin perilaku reproduksi wanita. Interaksi antara
jalur non-klasik dan klasik diaktifkan oleh P bisa menjadi
“memperkuat” mekanisme untuk mencapai integrasi
neuroendokrin diperlukan untuk perilaku kompleks seperti
perilaku reproduksi. Proses fi kasi penguat melibatkan sinyal
extranuclear mungkin membebaskan kebutuhan untuk
ekspresi PR klasik produktif pada tahap awal tindakan P.
Amodel menggambarkan interaksi diberikan dalam Gambar 1.
jalur genom klasik dimediasi oleh PR intraseluler, berfungsi
sebagai faktor transkripsi, menginduksi perubahan
konformasi, translokasi nuklir, dimerisasi, dan mengikat Pres
di promotor gen target. Hilir terjun signaling sitoplasma
dapat memediasi mekanisme non-klasik. Atau, subpopulasi
PR klasik lokal dalam sitoplasma dapat menyebabkan
aktivasi kaskade kinase hilir. Konsekuensi biologis dari
kaskade sinyal sitoplasma adalah pengaruh gen transkripsi.
Beberapa mekanisme signaling intra dan antar berbagi sinyal
komponen untuk memastikan bahwa perempuan adalah di estrus
perilaku pada waktu yang tepat. Sementara peran fungsional beberapa
jalur sinyal dapat dijelaskan dengan kemampuan mereka untuk
menyampaikan, memperkuat, dan mengintegrasikan sinyal dari
berbagai rangsangan ekstraseluler, mekanisme molekuler dimana
sinkronisasi ini terjadi masih belum jelas. Ini akan menjadi penting
untuk memahami bagaimana signalingmechanisms extranuclear
mengatur equilibriumbetween negara transcriptionally aktif dan tidak
aktif dari PR dan coregulators mereka, dalam mengatur perilaku
reproduksi wanita. wawasan lebih jauh ke dalam mekanisme dengan
mana beberapa sinyal konvergen dan memperkuat, tanggapan neuronal
peristiwa lingkungan dan perilaku, untuk mengubah efek hormon
steroid pada perilaku reproduksi wanita.
UCAPAN TERIMA KASIH
Karya ini didukung oleh Dinas Kesehatan hibah dari
National Institutes of Health HD 062.512 (Shaila K. Mani).
REFERENSI
Apostolakis, EM, Ramamurphy, M.,
Zhou, D., Onate, S., dan O'Malley,
Balasubramanian, B.,
BW (2002). gangguan akut pilih
coactivators reseptor steroid
mencegah perilaku reproduksi
pada tikus dan membuka kedok
adaptasi genetik pada tikus
knockout. Mol. Endocrinol.
16, 1511-1523.
Auger, AP, LaRiccia, LM, Moffatt,
CA, dan Blaustein, JD (2000).
Progesteron, tetapi aktivasi tidak
progesteroneindependent dari
progestin reseptor oleh stimulus
Baum, MJ, de Greef, WJ, Kloet,
kawin, cepat menurun progestin
immunoreactivity
hipotalamus tikus betina.
Endokrinologi 149, 5509-5517.
Portillo, W., Reyna, A.,
Chen, JZ, Moore, A.
N., Dash, PK, dan Mani, SK
(2008b). Mekanisme non-klasik
aksi progesteron di otak:
II. Peran kalmodulin-dependent
protein kinase II di signaling
progesteronemediated di
hipotalamus dari tikus betina.
Endokrinologi
149, 5518-5526.
GA, dan Schretlen, PJ (1979).
Bukti bahwa faktor selain
progesteron, prolaktin, atau
dengan modulasi reseptor progestin Reseptor dan Perilaku Sosial.
hipotalamus. Otak Res. 243, 287-300. Berlin: Springer-Verlag. Blaustein,
JD, dan
Blaustein, JD (1982b). progesteron Wade, GN
(1977). penghambatan berurutan
perilaku
dalam dosis tinggi dapat mengatasi efek seksual oleh progesteron pada tikus
betina:
desensitisasi progesteron pada lordosis perbandingan dengan antiestrogen
sintetis. J.
oleh translokasi reseptor progestin Comp. Physiol. Psychol. 91, 752-760.
hipotalamus. Horm. Behav. 16, 175-190.
Bloch, M., Schmidt, PJ, Danaceau, M.,
Blaustein, JD, dan Feder, HH Murphy, J., Nieman, L., dan
Rubinow, DR
(1979a). reseptor progestin sitoplasma di otak (2000). Efek steroid
gonad pada wanita
kelinci percobaan perempuan dan hubungan dengan riwayat
depresi postpartum. Saya.
mereka dengan refrakter dalam ekspresi J. Psikiatri 157, 924-930.
perilaku seksual wanita. Otak Res. 177,
489-498. Boonyaratanakornkit, V., Bi, Y., Rudd,
 reseptor di otak tikus betina. Horm. protein plasmaestradiol Blaustein, JD, dan Feder, HH M., dan Edwards, DP (2008). Peran
Behav. 37,
mengikat menghambat (1979b). progestinreceptors dan mekanisme aktivasi reseptor
135-144. penerimaan seksual estrogen- sitoplasma di otak kelinci progesteron jalur sinyal ekstra-
Auger, A. P., Moffatt, CA, diinduksi pada tikus hamil. J. percobaan: karakteristik dan nuklir dalam mengatur transkripsi
dan Blaustein, JD (1996). Comp. Physiol. Psychol. 93, hubungan dengan induksi perilaku gen dan progresi siklus sel. steroid
278-294. seksual. Otak
 Reproduktif yang relevan rangsangan Res. 169, 481-497. 73, 922-928. Boonyaratanakornkit, V.,
menyebabka Fos-immunoreactivity Beyer, C., Gonzalez-Flores, O., Garcia- Scott,
n
dalam progestin reseptor Juarez, M., dan Gonzalez-Mariscal, Blaustein, JD, dan Feder, HH MP,
mengandung neuron di daerah lokal G. (2003). aktivasi non-ligan (1980). reseptor progestin nuklir
tikus perilaku estrus
di otak kelinci percobaan diukur
otak depan perempuan. J. pada hewan pengerat: crosstalk Ribon, V., Sherman, L., Anderson,
Neuroendocrinol. 8, pada oleh tes pertukaran in vitro
831-838. reseptor progesteron. setelah perawatan hormonal yang SM, Maller, JL, Miller, WT, dan
Auger, AP, Moffatt, CA, dan Scand. J. Psychol. 44, 221-229. mempengaruhi lordosis. Edwards, DP (2001). reseptor

Blaustein, JD (1997). Beyer, C., dan Gonzalez-Mariscal, G. Endokrinologi 106, 1061-1069. progesteron mengandung
aktivasi prolinerichmotif yang secara
Blaustein, JD, dan Mani, SK (2007).
Progesteroneindependent dari otak (1986). Elevasi di hipotalamus langsung interactswith SH3
tikus siklik AMP “Perilaku seksual Feminine dari
domain dan
progestin reseptor oleh rangsangan sebagai faktor umum di lordosis neuroendokrin andmolecular
perspektif neurobiologis,” di mengaktifkan c-Src tirosin keluarga
reproduksi. Endokrinologi 138, 511- facilitationof pada hewan
514. pengerat: kinase. Mol. Sel 8, 269-280. Brown,
Handbook of neurokimia dan
Bai, W., andWeigel, NL (1995). fosfat hipotesis kerja. Ann. NY Acad. Sci. TJ, Moore, MJ, dan
Molekuler Neurobiologi: Perilaku
474,
phorylation dan tindakan hormon 270-281. neurokimia, Neuroendocrinology
steroid. Vitam. dan Molekuler Neurobiologi, ed.
Horm. 51, 289-313. Blackmore, PF (1998). Berita dan pandangan JD Blaustein Blaustein, JD (1987).
Balasubramanian, B., reseptor progesteron non- dan A. Lajtha (New York: Pemeliharaan perilaku seksual
Portillo, W., genomik pada progesteron yang difasilitasi pada
Springer), 95-150. Blaustein, JD,
Reyna, A., Chen, JZ, spermatozoa. Andrologi 30, 255-
dan Olster, DH tikus betina memerlukan sintesis
Moore, A. 261.
protein hipotalamus lanjutan dan
N., Dash, PK, dan Mani, SK (2008a).
pendudukan reseptor progestin
Mekanisme non-klasik aksi Blaustein, JD (1982a). perubahan
progesteron di (1989). Gonad steroid Hormon nuklir. Endokrinologi 121, 298-
otak: kepekaan terhadap progesteron 304.
fasilitasi
I. Protein kinase C lordosis pada marmut
aktivasi di
www.frontiersin.org Januari 2012 | Volume 3 | Pasal
7|5