Anda di halaman 1dari 39

BAB 16

BIAS DAN PERANCU DI FARMAKOEPIDEMIOLOGI

PENDAHULUAN

Tujuan utama dari farmakoepidemiologi adalah untuk memperkirakan

efek dari obat ketika mereka diresepkan setelah pemasaran. Ini sulit karena

paparan obat tidak dalam fenomena yang stabil dan mungkin berhubungan dengan

faktor yang mungkin berhubungan dengan hasil ketertarikan seperti indikasi dari

peresepan. Contoh lain dari faktor yang harus diperhitungkan yaitu kepatuhan,

publisitas, dan penyebab alami dari penyakit. Tantangan besar dari

farmakoepidemiologi adalah untuk mendapatkan estimasi yang akurat, "tanpa

kesalahan," dari hubungan antara paparan obat dan status kesehatan. Ada dua tipe

kesalahan: kesalahan acak berkaitan dengan konsep presisi dan kehandalan,

sementara kesalahan sistematis berkaitan dengan konsep validitas dan bias.

Akurasi adalah tidak adanya kedua kesalahan acak dan sistematis. Pengukuran

selalu merupakan isu kunci di epidemiologi; Rothman menulis “ Satu cara untuk

menformulasi tujuan dari studi epidemiologi adalah untuk melihat studi sebagai

latihan dalam pengukuran. Proses keseluruhan dari estimasi adalah bagian dari

proses pengukuran” (Rothman dan Greenland, 1998).

MASALAH KLINIS YANG DISIKAPI DENGAN PENELITIAN

FARMAKOEPIDEMIOLOGI

1
Contoh berikut ini akan mengilustrasikan bagaimana studi

farmakoepidemiologi berkontribusi dalam kebutuhan data oleh klinisi,

administrator kesehatan publik dan penasihat hukum. Pada tahun 1981,

Alderslade dan Miller menjelaskan hasil dari National Childhood Encephalopathy

Study (NCES), studi case control nasional di Inggris oleh Komite dari Keamanan

Obat dan Komite Vaksinasi dan Imunisasi. Penelitian ini dilakukan untuk

menjawab pertanyaan dari hubungan yang mungkin antara vaksin difteri-tetanus-

pertussis (DTP) dan berkembangnya gangguan neurologis. NCES menemukan

bahwa resiko kejadian neurologis akut yang berat meningkat secara signifikan

dalam tujuh hari setelah vaksin DTP (resiko relatif (RR) 2,3; 95% interval

kepercayaan (CI) 1,4-3,2), dan bahwa, satu tahun setelah vaksin , 7 dari 241 kasus

(2,9%) yang telah meninggal atau telah terjadi defisit perkembangan telah

memulai penyakit mereka dalam tujuh hari setelah vaksin DTP dibandingkan

dengan hanya 3 dari 478 kontrol (0,6%), menghasilkan resiko relatif 4,7 (95 % CI

1,1-28,0). Hasilnya telah digunakan di banyak sidang pengadilan oleh orang tua

dari anak-anak cacat yang mencari kompensasi akan hal tersebut.

Mengingat pentingnya penelitian klinis di atas, tidak mengherankan bahwa

perdebatan yang sengit dan banyak kontroversi yang dipublikasikan meletus

ketika kredibilitas studi ini dipengaruhi oleh kecurigaan bias. Banyak potensi bias

diidentifikasi dan terlibat yang bertanggung jawab, seluruhnya atau sebagian,

untuk hasil yang akan diamati. Ini termasuk:

2
 Bias rujukan: dokter telah waspada terhadap tujuan studi dan ini mungkin

akan mempengaruhi penyerahan dari kasus dan kemudian meningkatkan

resiko relatif dengan jelas.

 Bias informasi: pewawancara tidak buta akan tujuan studi atau status

klinik subjek dan waktu onset dari gangguan neurologi yang sulit untuk

untuk memastikan (berpotensi meningkatkan resiko relatif jelas).

 Bias Protopatik: kemungkinan adanya penyakit neurologis subklinis

sebelum vaksinasi, bisa memalsukan peningkatan dari resiko relatif.

 Kurangnya ketepatan dari definisi penyakit dan inklusi dari kasus dipikir

untuk tidak masuk akal terkait dengan vaksin DTP (seperti sindrom Reye,

hipsaritmia, atau ensefalopati virus akut), berpotensi memberikan hasil

yang tidak dapat diinterpretasi.

Contoh ilustrasi diatas menjelaskan bagaimana isu desain studi

mempengaruhi validitas dari hasil dalam penelitian farmakoepidemiologi. Studi

sumber dari bias dan pendekatan perbedaan untuk mencegah bias adalah aspek

fundamental dalam farmakoepidemiologi. Pertanyaan bias dalam epidemiologi

telah dibahas dalam beberapa buku pelajaran epidemiologi klasik, dan dibahas

dalam beberapa artikel penting. Studi farmakoepidemiologi, bagaimanapun, dapat

dipengaruhi oleh bias tertentu lebih sering daripada studi epidemiologi lainnya.

Selain itu, dinamika terjadinya bias dari waktu ke waktu tampaknya mewakili

fenomena sangat penting dalam farmakoepidemiologi.

Dalam bab ini, kami akan pertama-tama menjelaskan bias yang sangat

penting yang dapat mempengaruhi studi farmakoepidemiologi. Kami akan fokus

3
pada perancu dan menunjukkan kadang-kadang tidaklah mudah untuk

memisahkan ancaman terhadap validitas studi dari tipe bias lainnya (terutama bias

seleksi). Kami juga akan mendiskusikan dinamika dari bias di

farmakoepidemiologi dan kami akan menunjukkan bagaimana untuk

menyelesaikan masalah dalam bias dan perancu pada desain dan tahap analisis.

MASALAH METODOLOGI YANG DISIKAPI DENGAN PENELITIAN

FARMAKOEPIDEMIOLOGI

BIAS DI FARMAKOEPIDEMIOLOGI

Pada umumnya bias dapat dikelompokkan menjadi tiga kategori: bias

seleksi, bias informasi dan perancu. Gambar 16.1 menunjukkan bahwa bias

seleksi berhubungan dengan perekrutan subjek studi atau hilang dari follow up,

bias informasi berhubungan dengan keakuratan informasi yang didapatkan dari

paparan, status kesehatan dan covariat yang mungkin merancu atau modifikasi

efek dan perancu berhubungan dengan mekanisme patofisiologi dari

perkembangan penyakit, dimana satu atau beberapa faktor bekerja bersama-sama

dapat menghasilkan efek yang diobservasi yang mungkin dihubungkan dengan

tidak tepat pada paparan dari ketertarikan.

Bias Seleksi

Bias seleksi adalah distorsi dari pengukuran dari perkiraan efek, yang

karena seleksi ke dalam studi kelompok subjek yang berbeda dalam karakteristik

4
dari orang-orang dalam populasi target (bias ini juga disebut bias distorsi sampel).

Dalam farmakoepidemiologi, empat tipe dari bias seleksi tampaknya sangat

penting: bias rujukan, self-selection, bias studi prevalensi, dan kasus khusus yaitu

"bias protopatik."

Bias rujukan dapat terjadi jika alasan untuk merujuk pasien, ke rumah

sakit misalnya, adalah terkait dengan status paparan obat, misalnya, ketika

penggunaan obat kontribusi untuk proses diagnosis. Ini adalah masalah ketika

penyakit dijelaskan dengan cara sedemikian rupa sehingga diagnosis yang akurat

tidak selalu dapat diperoleh. Misalnya, pasien mengonsumsi obat antiinflamasi

non steroid dan menunjukkan gejala nyeri perut mungkin lebih cenderung

dicurigai memiliki tukak lambung. Oleh karena itu pasien ini lebih mungkin untuk

dikirim ke rumah sakit untuk dites untuk diagnosis ini dibandingkan pasien lain

dengan nyeri yang sama yang tidak menggunakan obat anti inflamasi non steroid.

Sebuah penelitian menggunakan pasien di rumah sakit yang menunjukkan

hubungan yang kuat namun bias antara tukak lambung tidak pendarahan yang

ringan dan penggunaan obat antiinflamasi non steroid. Di samping itu, jika satu

mempelajari pendarahan gastrointestinal serius, ini mungkin bukan merupakan

suatu masalah.

Demikian pula, pengetahuan tentang hubungan yang dijelaskan dengan

baik antara trombosis vena dalam dan kontrasepsi oral membuat penggunaan

kontrasepsi oral sebagai elemen kunci dalam diagnosis, sehingga perempuan yang

terpapar mungkin lebih cenderung menjadi sasaran tes diagnostik untuk trombosis

vena.

5
Menghargai potensial dari bias rujukan membantu dalam menginterpretasi

hasil studi epidemiologi berturut yang gilakukan di berbagai titik waktu. Studi

inisial melaporkan hubungan positif antara obat dan penyakit dapat memulai

fenomena bias rujukan dimana dari waktu ke waktu peningkatan dapat terjadi

dalam kekuatan hubungan, bahkan jika hubungan yang benar tetap konstan dan

bahkan jika itu benar-benar nol.

Sebuah solusi umum untuk pertanyaan bias rujukan adalah untuk

membatasi studi untuk kasus yang lebih serius dari penyakit. Hal ini dapat

diharapkan bahwa untuk sebagian besar penyakit, terlepas dari paparan obat

sebelumnya, semua kasus yang serius akhirnya akan didiagnosis dengan benar.

Bias self selection dapat terjadi ketika partisipan studi sendiri yang

memutuskan untuk berpartisipasi atau untuk meninggalkan studi berdasarkan pada

paparan obat dan perubahan status kesehatan. Oleh karena itu, hubungan yang

diobservasi dalam sampel penelitian mungkin tidak dipilih mewakili hubungan

yang nyata dalam populasi sumber. Masalah ini sangat penting dalam studi case

control atau studi kohort historis, karena kedua hasil dan paparan telah

memanifestasikan ketika subjek studi direkrut. Misalnya, defek kelahiran

dipelajari, kami dapat dengan mudah membayangkan bahwa ibu dari anak-anak

yang terkena dampak yang juga memiliki "sesuatu untuk dilaporkan" (yaitu,

penggunaan obat) mungkin lebih (atau kurang) cenderung untuk berpartisipasi

(lihat juga Bab 27) . Masalah ini sering terjadi pada farmakoepidemiologi harus

dikontrol pada tingkat desain dengan identifikasi secara sistematis dan merekrut

semua kasus yang memenuhi syarat. Hilang pada saat follow up dalam studi

6
kohort mungkin sama dengan bias studi jika mereka yang drop out termasuk

dalam kategori paparan penyakit. Mengandalkan pendaftaran berdasarkan

populasi untuk pemastian dari kasus dan peresepan obat adalah cara terbaik untuk

meminimalkan terjadinya bias seleksi (lihat Contoh Kasus 16.1).

CONTOH KASUS 16.1: STUDI UNTUK MENENTUKAN EFEK DARI

OBAT ANTIINFLAMASI NON STEROID (NSAID) PADA RESIKO

KANKER KOLOREKTAL

Latar Belakang

 Bukti dari uji kontrol randomisasi dan studi observasional menjelaskan

bahwa NSAID memiliki sifat protektif terhadap kanker kolorektal tetapi

hasil ini tidaklah konsisten.

Isu

 Mengumpulkan data yang secara akurat menjelaskan paparan NSAID

adalah tantangan sejak detail dari gambaran penggunaan (seperti waktu,

durasi, penggunaan dahulu dari formulasi spesifik dan dosis) tidak

dilaporkan secara akurat oleh partisipan studi.

 NSAID mungkin diresepkan atau dibeli sebagai preparat dengan

perhitungan yang berlebihan.

7
 Beberapa covariat potensial yang mungkin merancukan dalam hubungan

antara NSAID dan insidens dari kanker kolorektal juga perlu untuk

diperhitungkan.

Pendekatan

 Penggunaan dari database peresepan obat berdasarkan populasi yang

memberikan informasi yang jelas mengenai dosis presepan, waktu

pembuangan dan formulasi.

 Mengidentifikasi kasus insidens kanker kolorektal menggunakan register

data berdasarkan populasi; mengidentifikasi kontrol berdasarkan populasi

(sampel yang akan mendapatkan orang-waktu resiko).

Hasil

 Adanya paparan yang lama dari NSAID > 10 tahun, muncul menjadi

protektif untuk kanker kolorektal, dengan efek menjadi lebih protektif

dengan peningkatan dari dosis.

 Paparan yang lebih baru tidak memberikan efek protektif.

Kekuatan

 Kasus insidens yang mengidentifikasi penggunaan dari register

berdasarkan populasi akan mengeliminasi rujukan, self selection dan bias

prevalensi kasus.

8
 Prospektif mendokumentasi informasi rinci berkaitan dengan dosis dan

waktu NSAID diresepkan digunakan untuk memastikan paparan akan

menghilangkan masalah yang berhubungan dengan recall dan bias

protopatik, meminimalkan kesalahan klasifikasi nondiferensial dan

diferensial dari penggunaan NSAID, dan memungkinkan untuk memeriksa

resiko di berbagai waktu, termasuk mereka di masa lalu.

Keterbatasan

 Penggunaan NSAID yang berlebihan, tidak dapat diperoleh, menghasilkan

potensial dari kesalahan klasifikasi nondiferensial dari penggunaan aktual

NSAID (walaupun penggunaan berat kemungkinan besar diresepkan).

 Potensi perancu dari sejarah keluarga dan faktor gaya hidup (obesitas,

aktivitas fisik, dan diet) tetap.

Poin Kesimpulan

 Penggunaan dari database peresepan obat berdasarkan populasi akan

menurunkan berbagai bentuk dari bias seleksi, yang mana beberapa

ancaman untuk validitas dari studi.

 Kemungkinan dan adanya perancu dari covariat tidak dapat ditangkap

dengan database harus dipertimbangkan dalam interpretasi dari penemuan

dari studi ini.

 Desain studi yang lebih komplikasi seperti metode menggunakan sampling

two stage (didiskusikan nanti pada bab ini), dapat dipertimbangkan untuk

9
mewawancarai subsampel partisipan studi yang akan memberikan

informasi tentang pentingnya covariat.

Bias prevalensi adalah tipe lain dari bias seleksi yang mungkin terjadi

pada studi case control ketika kasus prevalensi dibandingkan kasus baru pada

kondisi dipilihnya studi. Sejak prevalensi sebanding dengan kejadian dan durasi

penyakit, sebuah hubungan dengan prevalensi mungkin terkait dengan durasi

penyakit daripada insiden. Hubungan antara penggunaan obat dan kasus

prevalensi bisa mencerminkan hubungan dengan faktor prognostik daripada

dengan insiden. Hal ini dimungkinkan bahwa hubungan signifikan dengan "kasus

prevalensi prognosis baik" tidak mungkin dikonfirmasi di seluruh kelompok

pasien yang didefinisikan oleh insiden. Membatasi perekrutan studi untuk kasus

yang baru didiagnosis atau kasus insidens yang didokumentasikan dengan baik

dengan waktu kalender dari diagnosis akan memastikan paparan yang relevan

terhadap insidens penyakit.

Bias protopatik adalah istilah yang pertama kali digunakan oleh Feinstein

(1985). Ini mungkin terjadi “jika pengobatan atau paparan dimulai, dihentikan

atau diubah karena manifestasi baseline yang disebabkan oleh penyakit atau

kejadian hasil lainnya”. Misalnya, orang bisa berhenti mengonsumsi aspirin

karena adanya darah dalam feses mereka. Jika adanya darah adalah ekspresi

pertama dari kanker usus besar, kami kemudian akan menemukan hubungan

negatif antara penggunaan aspirin saat ini dan kanker usus besar. Skenario ini

dapat terjadi di farmakoepidemiologi karena penyakit sering diidentifikasi

terlambat setelah ekspresi klinis pertama mereka dan karena paparan obat dapat

10
berubah dari hari ke hari, sering dengan perubahan status kesehatan aktual atau

yang dirasakan. Kemungkinan seperti ini menunjukkan pentingnya pemahaman

penuh dari mekanisme patofisiologis perkembangan dari penyakit dalam

mendesain studi farmakoepidemiologi.

Informasi dan Bias Kesalahan Klasifikasi

Setiap waktu partisipan dalam studi akan diklasifikasikan berdasarkan pada

paparan dan status kesehatan mereka, ada kemungkinan terjadi kesalahan, seperi

orang yang tidak terpapar mungkin dipertimbangkan terpapar dan sebaliknya.

Status kesehatan mungkin juga diklasifikasikan dengan tidak tepat. Tipe dari

kesalahan dapat mengarahkan bias kesalahan klasifikasi. Ini mungkin sama

menpengaruhi baik studi case control dan studi kohort. Ketika kesalahan terjadi

secara acak (seperti hubungan paparan dan hasil yang independen), ini akan

mengarahkan ke hal yang disebut kesalahan klasifikasi nondiferensial. Ketika

tingkat kesalahan dalam mengukur penyakit atau paparan dipengaruhi oleh

pengetahuan tentang paparan atau status hasilnya, kesalahan klasifikasi yang

dihasilkan dikatakan sebagai kesalahan klasifikasi diferensial. Misalnya, ini

mungkin terjadi dalam studi kohort selama proses pengumpulan data, ketika

pengetahuan dari paparan mempengaruhi kualtias sistematik dari informasi yang

dikumpulkan tentang hasil dari penyakit. Atau, ini dapat terjadi dalam studi case

control ketika pengetahuan tentang status penyakit mempengaruhi kualitas

informasi yang dikumpulkan tentang paparan. Kesalahan klasifikasi diferensial ini

11
juga disebut bias informasi. Kami akan menjelaskan dua jenis bias kesalahan

klasifikasi secara lebih rinci.

Kesalahan klasifikasi nondiferensial atau acak terjadi ketika tingkat

kesalahan klasifikasi adalah sama untuk semua pasien dan independen dari

paparan dan status kesehatan (karena instrumen tersebut tidak terlalu diandalkan,

misalnya). Hal ini dapat menyebabkan penurunan kekuatan hubungan antara obat

dan hasil (bias terhadap nilai null). Dalam keadaan ekstrim, ini bahkan mungkin

membalikkan pengukuran dari efek. Dalam farmakoepidemiologi, sejumlah faktor

dapat berkontribusi pada kesalahan klasifikasi nondiferensial dari paparan obat.

Gambar 16.2 menggambarkan kemungkinan yang berbeda untuk paparan obat

yang salah dalam klasifikasi. Ini juga dibahas secara lebih rinci dalam Bab 15.

Kesalahan klasifikasi penting lainnya dapat terjadi ketika paparan pasien

dikotom sebagai "terkena / tidak terkena" tanpa memperhitungkan waktu dari

paparan. Ini akan mengarahkan kepada kurangnya ketepatan dalam menentukan

paparan akan menyebabkan bias informasi yang penting yang dapat menyebabkan

hubungan yang tidak signifikan secara keseluruhan, padahal, dalam jangka waktu

tertentu, ada hubungan yang sangat kuat antara obat dan hasilnya. Demikian pula,

kejadian hasil juga harus dipastikan dalam waktu yang relevan. Reaksi anafilaksis

terjadi dengan cepat setelah paparan obat, resiko yang sangat tinggi selama

periode waktu yang singkat dan nol setelah periode awal ini. Untuk hasil lainnya,

risiko kemungkinan akan menurun seiring waktu. Misalnya, pengguna jangka

panjang obat antiinflamasi yang diberikan cenderung berada pada resiko yang

lebih rendah dari pendarahan gastrointestinal daripada pengguna baru, karena efek

12
keselamatan. Ini juga mungkin pada beberapa situasi resiko akan meningkat

seiring waktu karena efek akumulasi dari paparan obat (seperti resiko toksisitas

miokard setelah penggunaan dari doxorubicin).

Kesalahan klasifikasi diferensial atau sistematik dapat terjadi ketika

kesalahan klasifikasi berhubungan dengan hubungan paparan-hasil. Ketika

pengetahuan tentang status penyakit di studi case control atau status paparan pada

studi kohort dapat mempengaruhi validitas dari informasi yang dikumpulkan,

kesalahan klasifikasi diferensial akan diperkenalkan. Pada farmakoepidemiologis,

dua situasi yang berpengaruh untuk tipe dari bias: “recall diferensial” dan “deteksi

diferensial”.

 Bias recall menjadi perhatian penting dalam studi retrospektif, misalnya,

dalam studi case control, kasus dan kontrol mungkin memiliki memori

selektif terhadap paparan mereka yang lampau. Dalam studi cacat pada saat

lahir, misalnya, ibu dengan anak yang mengalami gangguan dapat

memberikan laporan yang lebih valid dan lengkap dari paparan mereka

terhadap obat selama kehamilan sebagai akibat dari menyediakan lebih

banyak waktu untuk mencari penyebab dari cacat lahir. Tipe bias ini dapat

diminimalkan dengan kontrol yang terpilih yang cenderung memiliki

proses kognitif yang sama yang mempengaruhi memori dari paparan obat

masa lalu (misalnya, cacat lahir alternatif) (lihat juga Bab 15 dan 27).

 Bias deteksi dapat mempengaruhi baik studi kohort atau studi case control.

Hal ini terjadi dalam studi case control ketika prosedur untuk penilaian

paparan yang tidak sama dalam kasus dan kontrol (misalnya, penilaian

13
paparan yang lebih pada kasus). Dalam studi kohort, itu terjadi ketika

prosedur follow up untuk mendeteksi efek samping berbeda sesuai dengan

status paparan dari partisipan. Misalnya, perempuan yang menggunakan

suplemen hormonal pasca menopause cenderung akan bertemu dengan

dokter mereka lebih sering daripada perempuan lainnya. Oleh karena itu

perempuan ini lebih mungkin untuk diperiksa untuk kanker payudara atau

kanker endometrium, atau untuk resiko penyakit kardiovaskular. Follow up

yang berbeda dapat menyebabkan kelebihan sejumlah penyakit yang

didiagnosis pada kelompok pengobatan dan akan meningkatkan resiko

palsu secara salah, atau perawatan pencegahan untuk lebih lengkap akan

menyebabkan penurunan resiko.

PERANCU

Perancu terjadi ketika estimasi dari pengukuran hubungan antara paparan

obat dan status kesehatan didistorsi oleh efek dari satu atau beberapa variabel

ekstra yang juga faktor resiko dari hasil ketertarikan. Pada bagian berikut, kami

akan menjelaskan sejumlah contoh yang bertujuan untuk menunjukkan

mekanisme dari perancu dan prinsip statistik untuk membenarkan efek ini. Kami

juga akan menjelaskan beberapa perancu penting di dalam farmakoepidemiologi

dan kami akan menunjukkan bahwa ini kadang-kadang sulit untuk membedakan

antara perancu dan bias seleksi.

14
Mekanisme Perancu

Untuk variabel yang berperan sebagai perancu, ini harus berhubungan

dengan paparan obat dan hasil ketertarikan, tanpa menjadi jalur kausal antara

paparan obat dan hasil. Dengan kata lain, ini harus menjelaskan faktor resiko

independen. Gambar 16.3 menunjukkan hubungan klasik antara tiga variabel.

Sebagai contoh, ketika mempelajari hubungan antara penggunaan dari obat

antiinflamasi dan terjadinya tukak lambung, riwayat personal dari masalah

lambung dapat menjadi perancu karena (i) riwayat personal dari masalah lambung

adalah faktor resiko dari tukak lambung, dan (ii) riwayat dari masalah lambung

akan modifikasi kemungkinan dari dokter untuk meresepkan obat antiinflamasi

non steroid.

Tabel 16.1 akan menjelaskan contoh fiksi dari perancu. Studi kohort dari

kematian yang berhubungan dengan penggunaan obat A dilakukan. Perbandingan

kelompok terdiri dari pasien yang diobati dengan obat B. Ketika data dari seluruh

pasien dipertimbangkan bersama, hasil yang diobservasi: resiko kematian adalah

202/1100= 18 % pada pasien yang menggunakan obat A dan 8/110= 7 % pada

pengguna obat B. Resiko relatif adalah berkisar 18% / 7% = 2.5, menunjukkan

efek berbahaya dari obat A. Populasi studi kemudian dibagi lagi menjadi dua

strata: subjek dengan bentuk yang parah dari penyakit yang diobati, dan dengan

bentuk yang lebih jinak dari penyakit. Ketika analisis dilakukan dalam masing-

masing dua strata ini, arah efek terbalik. Antara subjek dengan penyakit parah,

masing-masing resiko kematian adalah 20% dan 40%, untuk obat A dan B, untuk

15
resiko relatif 0,5. Resiko kematian lebih rendah untuk subjek dengan bentuk

penyakit yang lebih jinak, tetapi resiko relatif juga 0,5.

Data ini merupakan contoh ekstrim dari perancu. Jelas, jika perkiraan dari

ukuran efek, yaitu, resiko relatif, 0.5 antara subjek dengan penyakit parah dan

juga 0.5 antara subjek dengan penyakit jinak, keseluruan estimasi dari efek, bila

data untuk semua subjek telah dikumpulkan, juga harus 0,5. Estimasi 2.5 tidak

valid, karena pembauran dengan tingkat keparahan penyakit. Inspeksi Tabel 16.1

menunjukkan bahwa subjek dengan pengalaman penyakit yang berat memiliki

tingkat kematian yang jauh lebih tinggi daripada tingkat di antara mereka dengan

penyakit yang jinak. Selain itu, bagaimanapun, distribusi subjek penelitian

berdasarkan kategori obat tidak seimbang. Seribu subjek dengan penyakit berat

menerima obat A. Jumlah subjek dari populasi studi yang jauh lebih kecil. Karena

itu, perkiraan kasar dari resiko relatif diperoleh ketika data dari dua strata yang

dikumpulkan sangat dipengaruhi oleh pengalaman mortalitas di antara 1.000

subjek, dan hasil ini dalam perkiraan terdistorsi dari 2.5.

Tabel 16.2 memberikan contoh lain dari perancu. Dalam studi kohort ini,

hubungan antara penggunaan obat dan resiko alergi ditentukan. Subjek dengan

dan subjek tanpa pengobatan dibandingkan. Data ini menunjukkan perancu karena

usia. Subjek dengan umur lebih tua mengalami resiko tinggi alergi, dan kelompok

yang sangat besar dari subjek yang lama tanpa pengobatan termasuk dalam studi

ini. Karena itu, resiko relatif secara keseluruhan adalah kurang dari resiko relatif

pada subjek yang lebih muda dan juga kurang dari relatif resiko diantara subjek

yang lebih tua. Perancu ini namun lebih lemah daripada contoh sebelumnya. Pada

16
contoh yang ada, arah dari hubungan adalah sama untuk seluruh populasi studi

dan untuk dua strata, dimana pada contoh sebelumnya ada kebalikan dari efek.

Tabel 16.2 menunjukkan fenomena lainnya. Estimasi dari resiko relatif

tidak sama untuk subjek yang muda dan tua ( masing-masing 4 dan 2). Ini

menunjukkan modifikasi efek atau interaksi: besarnya efek obat pada resiko dari

alergi berbeda-beda diantara strata. Tes statistik heterogenitas (seperti Breslow-

Day atau Woolf) selalu digunakan untuk menilai apakah variasi antara strata dapat

berpengaruh di dalam fluktuasi yang acak atau apakah ini menjelaskan efek yang

sebenarnya.

Perancu oleh Indikasi dari Peresepan

Indikasi untuk peresepan mungkin merupakan faktor perancu yang penting

dalam farmakoepidemiologis sejak, secara teori, selalu ada alasan untuk

peresepan dan karena alasan sering dikaitkan dengan hasil yang menarik. Ini juga

telah disebut sebagai "bias indikasi," "penyaluran," "perancu oleh beratnya," atau

"bias kontraindikasi."

Masalah perancu oleh indikasi dapat dikonsepsual dengan cara yang mirip

dengan bias seleksi, karena keputusan untuk meresepkan dapat dilihat sebagai

sarana dalam memilih sekelompok pasien. Jika proses seleksi ini juga terkait

dengan hasil (yang sering terjadi, terutama ketika mempertimbangkan kemanjuran

dari obat; lihat Bab 21), ada bias. Ini penting untuk dicatat bahwa untuk obat yang

diberikan, sifat perancu oleh indikasi tidak universal, tetapi secara langsung

17
berkaitan dengan hasil dari studi, resep praktik yang dapat berubah dari waktu ke

waktu, atau dari satu negara ke negara lain.

Karakteristik lain dari perancu oleh indikasi adalah kesulitan ekstrim

mengendalikan kehadirannya. Meskipun secara teoritis adalah mungkin untuk

mengendalikan itu, dalam prakteknya sering tidak mungkin untuk mendapatkan

estimasi yang akurat dari efek perancu ini, bahkan ketika alasan resep tampaknya

sangat mudah. Itu karena "indikasi" adalah fenomena yang kompleks dan

multifaktorial yang melibatkan pengetahuan dokter dan banyak faktor yang

mungkin tidak sepenuhnya jelas dan yang dapat bertindak dalam arah yang

berbeda. Miettinen (1983) memberikan contoh bahwa penggunaan pencegahan

dari warfarin dapat dikaitkan dengan peningkatan 27 kali lipat dalam resiko

kejadian trombosis, kondisi yang harus benar-benar dicegah dengan antikoagulan.

Hasil paradoks ini dijelaskan oleh efek perancu negatif yang kuat, yaitu, hanya

pasien sangat rentan, atau mereka yang sudah menunjukkan gejala pertama dari

trombosis (lihat "bias protofatik") menerima terapi.

Contoh ini menggambarkan bahwa hal itu bisa sangat sulit untuk mengukur

secara akurat alasan untuk peresepan. Konsekuensinya, diperlukan penelitian

untuk menjelaskan faktor-faktor penentu praktik peresepan dan perilaku. Ketika

perancu oleh indikasi dicurigai, uji klinis randomisasi lebih disukai daripada studi

nonexperimental (lihat Bab 20). Pandangan alternatif dari situasi ini akan, di sisi

lain, menganggap bahwa, bahkan ketika perancu oleh indikasi itu ada, informasi

yang dapat berguna untuk tujuan lain. Sebagai contoh, ada hubungan yang

dilaporkan antara agonis β dan mortalitas asma dirancukan oleh keparahan

18
penyakit. Bahkan dengan adanya bias seperti itu, bagaimanapun, korelasi positif

antara agonis β dan kematian akibat asma dapat informatif karena jumlah

penggunaan obat bisa menjadi proxy untuk prognosis. Masalah ini dibahas secara

lebih rinci dalam Bab 21.

Perancu Oleh Komedikasi dan Kofaktor Lainnya

Pasien sering mengonsumsi lebih dari satu obat satu waktu dan ini kadang-

kadang sulit untuk mengisolasi efek dari obat yang spesifik. Pertanyaan ini

didiskusikan pada analisis Proyek Obat Koroner (1980) yang menunjukkan pada

kelompok plasebo resiko kematian pada 5 tahun mengikuti randomisasi adalah

masing-masing 15 % dan 28.2 % pada pasien dengan sesua dengan dan tidak

sesuai. Diluar dari bias seleksi yang mungkin yang berhubungan dengan bertahan

hidup yang lebih baik untuk beberapa hipotesis dan faktor yang tidak ditentukan,

alasan utama yang dijelaskan sebagai penjelasan yang berbeda yaitu fakta bahwa

pasien yang sesuai dengan satu obat juga biasanya sesuai dengan intervensi yang

lain (sebagai contoh obat lain yang sangat efektif, diet, olahraga fisik, dan

lainnya). Sebagai masalah dalam perancu oleh indikasi, ini mungkin untuk

mengontrol bagian dari efek dari kofaktor lainnya, tetapi kemungkinan untuk

melakukannya terbatas (ini sulit untuk mengkuantifikasi kesesuaian dengan tepat)

dan bias residu masih tetap ada.

19
Perancu dan Efek Modifikasi

Perancu dan efek modifikasi (atau interaksi) keduanya adalah "fenomena

multivariabel" (yaitu variabel atau kelompok variabel yang berperan dalam efek

yang diamati antara paparan obat dan hasil ketertarikan). Namun demikian, sangat

penting untuk membedakan antara dua fenomena, karena mereka memiliki

konsekuensi yang berbeda dan memerlukan pendekatan yang berbeda dalam

analisis data. Sebagaimana telah kita lihat, Tabel 16.1 dan 16.2 memberikan dua

contoh hipotetis, satu dengan perancu (Tabel 16.1) dan yang lainnya dengan

interaksi (Tabel 16.2). Kita bisa melihat bahwa, sebagaimana telah ditetapkan,

variabel ketiga (atau kovariat) adalah perancu ketika ia bertanggung jawab untuk

sebagian atau seluruh efek yang diamati. Tabel 16.1 menunjukkan bahwa "efek

berbahaya dari obat A" sebenarnya karena paparan selektif pasien dengan kasus

yang paling parah dari penyakit terhadap obat A, sedangkan pasien dengan

penyakit jinak lebih mungkin terpapar obat B. Dalam situasi ini, perkiraan kasar

dari efek obat merupakan kombinasi dari dua efek: (obat A + penyakit berat) vs

(obat B + penyakit jinak). Tabel 16.1 juga menunjukkan bahwa resiko relatif

untuk obat A dan B tetap konstan di berbagai strata dari perancu tersebut. Efek

relatif dari obat A dan B tidak dimodifikasi oleh keparahan dari penyakit. Dalam

situasi ini, tingkat keparahan dikatakan perancu, tetapi tidak memodifikasi efek.

Hal ini memungkinkan untuk menyesuaikan perbedaan dalam distribusi

keparahan penyakit antara dua kelompok pengguna obat dan mendapatkan resiko

relatif, yang dalam kasus ini akan menjadi 0.5, bukannya 2.5, resiko relatif yang

mentah disesuaikan.

20
Tabel 16.2 menunjukkan contoh lain dari perancu, tetapi juga menunjukkan

bahwa efek obat (diukur dengan resiko relatif) bervariasi di berbagai strata usia.

Dalam situasi ini, usia dikatakan baik perancu dan efek modifikasi. Ini akan

menjadi mungkin, seperti dalam contoh sebelumnya, untuk menggabungkan efek

strata tertentu ke dalam ukuran keseluruhan efek yang disesuaikan dengan

perbedaan dalam distribusi usia. Hasil disesuaikan secara keseluruhan ini, namun,

tidak berarti dan dapat menyesatkan, sebagai hasil rata-rata yang merupakan

kombinasi efek positif bagi pasien tertentu dan efek negatif bagi orang lain.

Ketika ada modifikasi efek, efek strata tertentu memberikan informasi lebih

lanjut, dan juga lebih diinterpretasi dari gambaran kesimpulan tunggal.

Efek modifikasi sesuai dengan konsep statistik dalam interaksi. Poin

penting yang berkaitan dengan interaksi bahwa itu adalah dependen model:

interaksi mungkin ada dengan satu parameter pengukuran dari efek, rasio resiko

misalnya, tapi tidak dengan parameter lain, seperti perbedaan risiko. Selain itu,

interaksi sering penemuan pada saat analisis, karena pada umumnya tidak cukup

informasi untuk mencurigai dan mengukur kehadiran dari priori.

Efek modifikasi, sering berguna untuk mengeneralisasikan hipotesis yang

baru dan ini dijelaskan sebagai penemuan yang mungkin membutuhkan

pembelajaran yang lebih. Ini mengindikasikan variasi pada efek obat, berdasarkan

pada level berbeda pada variabel ketiga. Jika tipe dari penemuan ini

dikonfirmasikan untuk obat, ini akan mengarahkan ke perubahan dalam praktik

peresepan atau pemahaman yang lebih baik dari mekanisme kerja. Efek

modifikasi dijelaskan melalui pemeriksaan dan interpretasi yang hati-hati.

21
Efek Modifikasi Oleh Dosis atau Potensi Obat

Dosis yang berbeda dan potensi cenderung memiliki efek yang berbeda

yang harus disajikan dalam analisis. Pengurangan dari informasi yang

berhubungan dengan paparan ke dalam ekspresi dikotomis (misalnya, terkena

versus tidak terkena) meningkatkan tingkat kesalahan klasifikasi, memberikan

hasil yang bias menuju nol. Spitzer et al. (1992), misalnya, menyimpulkan bahwa

penggunaan fenoterol dan albuterol dikaitkan dengan peningkatan resiko kematian

pada pasien asma, mungkin dalam kaitannya dengan tingkat keparahan kondisi

pasien. Tabel 16.3 menunjukkan bahwa klasifikasi dikotomis dari paparan obat itu

diasosiasikan dengan tiga kali lipat peningkatan resiko kematian dengan fenoterol

dibandingkan dengan albuterol. Namun, dengan mempertimbangkan (i) jumlah

inhaler yang digunakan, dan juga (ii) konsentrasi obat per inhalasi (100 µg untuk

albuterol dan 200 µg untuk fenoterol) benar-benar memodifikasi hasil, sehingga

rwsiko kematian muncul mirip dengan dua obat. Ini menunjukkan pentingnya di

penelitian farmakoepidemiologis dalam mempertimbangkan kemungkinan dari

perbedaan dosis obat dan potensi obat dalam mempelajari efek dari obat (lihat

juga bab 4).

PENYELESAIAN YANG SAAT INI TERSEDIA

BAGAIMANA DAPAT SATU URUSAN DENGAN BIAS SELEKSI?

Bias seleksi harus dicegah pada tahap desain, karena ini tidak dapat

diperbaiki pada tahap analisis. Tujuannya adalah untuk mencegah representasi

yang berlebih atau kurang pada orang-orang yang memiliki hubungan hasil-

22
paparan obat. Hal ini dapat dicapai dalam beberapa cara, yang semuanya

menghasilkan populasi studi yang akurat yang mewakili populasi target mengenai

hubungan hasil-paparan obat.

Strategi berikut dapat digunakan:

 Pengambilan sampel acak dari kasus dan kontrol (atau subjek yang terkena

dan non-terkena) untuk dimasukkan dalam studi dari populasi sumber.

 Secara sistematis merekrut serangkaian subjek konsekutif (untuk

mencegah self selection)

 Mengadopsi prosedur akrual. Sebagai contoh, memiliki definisi geografis

pada insiden kasus untuk meminimalisasi kemungkinan dari perkenalan

bias rujukan.

 Meminimalisasikan sejumlah subjel yang hilang dari follow up di studi

kohort

 Implementasikan prosedur pelacakan untuk siapapun yang drop out pada

studi, bertujuan untuk mendokumentasikan alasan dari drop out dan jika

memungkinkan untuk mengukur status kesehatan mereka.

 Pemilihan hanya kasus insiden dari kondisi.

 Melakukan alokasi acak dari paparan obat, untuk mencegah self selection

dan bias rujukan

Situasi “sempurna” namun ini sulit untuk diimplementasikan dan ini

terbatas pada sejumlah kecil orang yang akan diikuti untuk periode waktu. Selain

etik, biaya dan masalah logistik, desain eksperimental sering juga membuat situasi

jauh dari kehidupan nyata (lihat juga Bab 2).

23
BAGAIMANA DAPAT SATU URUSAN DENGAN BIAS INFORMASI?

Seperti dengan bias seleksi, masalah dari bias informasi harus diselesaikan

dengan tahap desain, karena keberadaannya dapat mempengaruhi validitas dari

studi. Beberapa teknik yang menfasilitasi pengumpulan informasi yang tidak bias:

 Blinding (atau masking) personil studi yang relevan adalah strategi yang

paling penting, karena lebih mudah untuk menjadi netral jika tidak

diketahui siapa yang terkena, yang sakit, dan apa yang menjadi tujuan dari

penelitian ini. Dalam sebuah studi kohort, kolektor data harus dibutakan

dengan status paparan pasien dan pasien harus menyadari tujuan dari studi

ini. Dalam studi case control, kolektor data harus dibutakan dengan status

penyakit dan, jika memungkinkan, informasi yang berhubungan dengan

paparan masa lalu harus dikumpulkan tanpa mengetahui tujuan khusus

dari studi ini.

 Standarisasi dari proses pengukuran untuk kedua kasus dan kontrol, atau

orang yang terpapar dan tidak terpapar, merupakan langkah penting ketika

mengimplementasikan studi apapun. Ini termasuk, misalnya, penggunaan

standar kuisioner yang terstruktur, pelatihan khusus dari pewawancara,

partisipasi dari pengamat yang berbeda untuk pengukuran yang berbeda,

dll

 Pilihan kriteria untuk menentukan hasil paparan obat dan penyakit penting.

Prioritas harus diberikan dengan tujuan, ditetapkan sebelumnya, kriteria

standar.

24
BAGAIMANA DAPAT SATU URUSAN DENGAN PERANCU?

Kebalikan dari bias informasi dan bias seleksi, ini mungkin untuk

mengontrol efek dari perancu pada desain dan level analisis. Kami akan

menjelaskan gambaran dari strategi yang berbeda yang mungkin digunakan; kami

juga akan menjelaskan beberapa pendekatan yang akan berkembang untuk

menyesuaikan dengan perancu ketika bekerja dengan database yang besar

walaupun tidak lengkap (tidak ada informasi dari perancu), tantangan desain studi

yang sering di farmakoepidemiologi.

Berurusan dengan Perancu pada Level Desain

Ada beberapa cara untuk mengendalikan perancu ketika mempersiapkan

desain studi farmakoepidemiologis: randomisasi, pencocokan, dan pembatasan

akan dijelaskan.

Jika diterapkan dengan benar, alokasi acak dari paparan harus

menyamakan distribusi semu perancu potensial yang diketahui dan tidak

diketahui, di berbagai tingkat paparan obat. Randomisasi demikian ditujukan

untuk membuat dua kelompok yang sebanding terlepas dari paparan ditetapkan

(lihat Contoh Kasus 16.2 dan diskusi lebih lanjut dalam Bab 20).

CONTOH KASUS 16.2 : SUPLEMEN NUTRISI ANTIOKSIDAN DAN

RESIKO KANKER

Latar Belakang

25
 Bukti dari studi epidemiologi observasional menjelaskan intake yang

tinggi dari antioksidan seperti vitamin C dan E dan karotenoid melalui diet

atau suplemen akan menurunkan resiko dari beberapa kanker (kolon,

prostat, paru-paru, kandung kemih dan lambung). Uji kontrol randomisasi

belum mendukung temuan ini.

Isu

 Dalam studi observasional diri individu memilih diri mereka ke dalam

kelompok dengan intake makanan tinggi atau suplemen antioksidan.

 Orang-orang yang memilih untuk mengambil suplemen umumnya

memiliki kebiasaan gaya hidup mempromosikan kesehatan lainnya,

misalnya, mereka lebih aktif secara fisik, memiliki pola makan lebih baik

secara keseluruhan, yang lebih ramping, dan mungkin kurang merokok.

 Pada awal, kovariat uji kontrol randomisasi didistribusikan antara

kelompok pengobatan, membuat mereka sebanding pada kovariat kecuali

untuk pengobatan yang ditugaskan.

Pendekatan

 Uji kontrol randomisasi telah dilakukan di antioksidan individual dan

kombinasi antioksidan telah dipelajari.

Hasil

26
 Uji kontrol randomisasi tidak menemukan antioksidan memiliki efek

protektif terhadap kanker.

 Beberapa studi telah melaporkan peningkatan dari insiden kanker dan

mortalitas dengan suplemen β karoten dengan plasebo.

Kekuatan

 Bias seleksi dihindari pada awal dari uji kontrol randomisasi.

 Paparan antioksidan dapat diklasifikasikan lebih akurat karena tugas dari

dosis yang spesifik.

 Penyesuaian dengan pengobatan (suplemen) mungkin lebih mudah untuk

ditentukan daripada desain obaservasional.

Keterbatasan

 Sejumlah dosis yang terbatas dapat dites dengan uji kontrol randomisasi.

 Studi pengobatan mungkin berbeda dari paparan antioksidan pada studi

observasional dimana intake diet (paparan ketertarikan) berasal dari

sumber makanan (seperti 50 β karoten diketahui ada di makanan).

 Walaupun dilakukan follow up pada studi selama 12 tahun, studi yang

lebih lama mungkin dibutuhkan untuk jawaban defenitif dari pertanyaan

tentang efek dari antioksidan pada resiko kanker.

Poin Kesimpulan

27
 Uji kontrol randomisasi efektid untuk mengeliminasi bias seleksi dan

mengontrol perancu yang diketahui dan tidak diketahui pada awalnya.

 Variasi dari pengobatan (dosis, formulasi) tidak dapat dipelajari pada uji

kontrol randomisasi tanpa perluasan yang besar dan waktu yang banyak.

 Pada uji kontrol randomisasi, replikasi dari studi observasional kadang-

kadang sulit.

Pencocokan adalah cara lain untuk mengendalikan perancu pada tahap

desain. Tujuan yang pencocokan untuk kedua studi kohort dan case control adalah

untuk membuat kedua kelompok dibandingkan serupa berkaitan dengan distribusi

yang dipilih, yang dikenal dengan faktor luar. Sebuah desain yang cocok

memerlukan analisis cocok jika variabel yang cocok adalah benar-benar perancu.

Dalam prakteknya, pencocokan mungkin sulit, terutama ketika ada beberapa

faktor yang sesuai; kemudian dapat menjadi mahal dan memakan waktu. Dalam

studi case control ada juga mungkin resiko "pencocokan yang berlebih," yang

meningkatkan kesamaan antara kelompok. Dalam kasus seperti itu, karena

pencocokan ada reduksi pada perbedaan yang benar antara kasus dan kontrol pada

level dari paparan ketertarikan.

Restriksi desain hanya pada satu level dari faktor perancu adalah

sederhana tetapi paling reduktif, cara untuk berurusan dengan perancu.

Mempelajari efek dari obat pada satu kategori umur akan melindungi terjadinya

perancu oleh umur. Generalisasi dari studi, namun, mungkin terbatas pada

kelompok umur.

28
Berurusan dengan Perancu pada Level Analisis

Standarisasi

Standardisasi merupakan metode klasik pengontrolan untuk perancu;

sering digunakan untuk membandingkan statistik penting dari populasi yang

memiliki distribusi usia atau jenis kelamin yang berbeda, terutama dalam

epidemiologi okupasi. Sebuah angka standar (atau ringkasan) adalah angka strata

spesifik.

Angka standar = ∑iWiIi / ∑iWi mana Wi dan Ii masing-masing, berat strata

spesifik dan angka kejadian strata spesifik. Rasio angka standar memberikan

perkiraan efek paparan, di mana rasio angka standar = ∑iWi (ai / N1i / ∑iWi (bi /

N0i) dan N1i dan N0i mewakili masing-masing, ukuran strata spesifik dari populasi

yang terpapar (N1i) dan tidak terpapar (N0i) untuk obat, dan ai dan bi merupakan

jumlah kasus di setiap strata yang masing-masing terpapar (ai) dan tidak terpapar

(bi) terhadap obat tersebut.

Ada dua metode standardisasi: langsung dan tidak langsung. Jika,

misalnya, kita ingin mengontrol umur, dalam standardisasi langsung usia strata

spesifik angka kejadian dari kelompok akan dibandingkan akan diterapkan dalam

populasi standar. Jumlah kejadian yang diharapkan akan dikalkulasi dan

dijumlahkan berdasarkan berdasarkan kategori umur dan kemudian dibagi dengan

ukuran dari populasi standar untuk memberikan angka umur dari setiap kelompok.

Dalam standardisasi tidak langsung, populasi strata spesifik dari kelompok yang

akan dibandingkan dikalikan dengan angka usia spesifik peristiwa tertentu dari

populasi standar untuk memberikan jumlah yang diharapkan dari kejadian di

29
masing-masing kelompok. Angka kejadian dari setiap kelompok (mereka

memiliki angka usia spesifik untuk populasi standar) kemudian dibagi dengan

jumlah kejadian yang diamati untuk memberikan rasio standar, yang dapat

dibandingkan antara kelompok. Jumlah faktor yang dapat dikelola oleh

standarisasi terbatas (yaitu, dua atau tiga). Penelitian farmakoepidemiologi

biasanya membutuhkan manipulasi lebih dari tiga faktor dan sering, oleh karena

itu, membutuhkan penggunaan teknik lain seperti pemodelan matematika.

Stratifikasi

Stratifikasi adalah cara yang lain untuk mendapatkan angka rasio

kesimpulan yang menyesuaikan terhadap perancu. Ini dilakukan dengan dua

tahapan: tahap pertama membutuhkan perhitungan angka rasio strata spesifik dari

setiap level variabel yang akan distratifikasi (perancuan). Tahap kedua melibatkan

penyatuan hasil kedalam perkiraan tunggal yang mewakili efek "keseluruhan" dari

obat, disesuaikan dengan dampak dari faktor perancu. Standardisasi dan

stratifikasi baik mengejar tujuan yang sama untuk memperoleh perkiraan

penyatuan dari efek obat.

Ada beberapa cara dari penyatuan pengukuran strata spesifik dari efek ke

dalam estimasi secara keseluruhan. Pendekatan klasik terdiri dari mendefinisikan

bobot sebagai sebanding dengan kebalikan dari varians masing-masing strata

(yaitu, bobot kontribusi masing-masing strata dengan stabilitas statistiknya).

Pendekatan yang paling populer untuk ini telah diusulkan oleh Mantel dan

30
Haenszel (1959) untuk odds ratio pada studi case control, dan memberikan

formula yang mudah untuk dihitung:

Adjusted rate ratio : [∑iWi (ai / N1i) (bi / N0i)] / ∑iWi

Odds ratio Mantel-Haenszel = ∑iai (N0i / Ti) / ∑ibi (N1i / Ti) dimana Ti, N0i dan N1i

mewakili masing-masing, ukuran sampel strata, jumlah kontrol yang tidak

terpapar, dan jumlah kontrol yang terpapar; ai dan bi merupakan jumlah kasus di

masing-masing, kelompok yang terpapar dan kelompok tidak terpapar.

Stratifikasi dilakukan dengan tujuan untuk memiliki variasi yang kecil

atau tidak ada dari perancu di dalam setiap strata dari variabel perancu.

Stratifikasi, karena itu (seperti “pengaturan” yang dijelaskan dibawah)

membutuhkan pengukuran yang akurat dari variabel perancu untuk memenuhi

tujuan ini. Kesalahan klasifikasi yang nondiferensial dari perancu dapat

mengarahkan ke adanya beberapa perancu.

Keterbatasan dari analisis stratifikasi dimana faktor baru akan

ditambahkan, ukuran sel strata spesifik akan menjadi kecil dan kemungkinan

untuk memiliki orang-orang yang tidak terpapar atau tidak sakit pada setiap strata

akan menjadi besar. Estimasi strata spesifik untuk mengukur hubungan yang tidak

dapat dihitung, dan strata tidak akan memberikan informasi statistik apapun. Pada

situasi ini, lebih baik menggunakan pendekatan multivariat, pemodelan hubungan

antara paparan semua faktor kepentingan dan hasilnya.

31
Analisis multivariat dan Modeling

Menentukan hubungan antara faktor risiko dan hasil dengan menggunakan

model matematika memungkinkan penilaian terhadap banyak faktor pada waktu

yang sama. Menurut hubungan model prespesifikasi (pilihan ini adalah salah satu

yang penting), parameter efek akan diperkirakan untuk setiap faktor resiko.

Perkiraan ini merupakan kontribusi individu untuk risiko dari hasilnya,

disesuaikan untuk semua faktor-faktor lain dalam model. Namun, dalam rangka

mempertahankan perkiraan parameter yang cukup stabil ada aturan umum praktis

untuk memastikan ukuran sampel yang optimal: kira-kira 10 pengamatan yang

diperlukan per faktor dalam model regresi multipel di mana hasilnya adalah

kontinu, dan sekitar 10 kejadian per faktor untuk model regresi logistik dimana

hasilnya adalah binari. Oleh karena itu, ketika analisis multivariat menyediakan

pengontrolan yang lebih efisien dari beberapa faktor simultan, kecukupan data

dalam memenuhi persyaratan ini harus diperiksa. Kebanyakan model penting

berasal dari persamaan linear umum dan merupakan alat yang sangat kuat yang

membutuhkan kemampuan di biostatistik dan epidemiologi, yang dalam cakupan

dari bab ini tetapi akan dengan jelas di dalam buku di metode statistik multivariat.

Berurusan dengan Perancu ketika Bekerja di Database Obat yang Besar

Standardisasi, stratifikasi, dan pemodelan semua memerlukan pengukuran

yang akurat dari variabel perancu. Peningkatan jumlah studi

farmakoepidemiologis sekarang dilakukan dengan menggunakan database dari

data yang telah dikumpulkan sebelumnya (lihat Bab 11 dan 12). Salah satu

32
keterbatasan utama dari studi ini adalah kemustahilan menyesuaikan perancu

potensial tidak termasuk dalam database. Sebuah contoh akan menjadi studi

tentang hubungan antara kontrasepsi oral dosis rendah (OC) dan resiko infark

miokard. Database cenderung memberikan informasi yang akurat tentang

peresepan OC dan terjadinya infark miokard, misalnya, tetapi sangat tidak

mungkin untuk memberikan informasi pada kebiasaan merokok, faktor resiko

yang kuat untuk infark miokard, yang juga berkaitan dengan penggunaan OC.

Tidak mampu mengendalikan perancu yang penting dalam hubungan dengan studi

yang valid, karena hasil jelas akan bias jika pengguna OC juga perokok berat.

Dalam rangka untuk mengatasi tipe masalah desain studi ini White (1982)

dan Walker (1982) menyarankan fraksi sampling dari populasi studi untuk

mengumpulkan informasi tentang variabel perancu. Informasi ini kemudian dapat

digunakan dalam analisis untuk mendapatkan perkiraan kovariabel dari parameter

ketertarikan. Pendekatan ini, disebut sebagai "sampling two stage," dikembangkan

lebih lanjut oleh Cain dan Breslow (1988) untuk analisis multivariat. Efisiensi

adalah inti dari pendekatan ini, dimotivasi oleh keinginan untuk menggunakan

sumber daya secara optimal. Dalam pendekatan ini, tahap 1 mewakili populasi

studi, misalnya kasus dan kontrol dalam studi case control. Individu untuk tahap 2

yang dipilih berdasarkan pada karakteristik paparan penyakit. Keseimbangan

desain sering lebih efisien dibandingkan acak dan penyakit atau sampling

berdasarkan paparan; ini mengandung jumlah yang sama dari individual di setiap

sel pada tahap kedua dari tabel 2 x 2. Strategi ini menurunkan terjadinya sel kecil

(berperan dalam varians yang besar) dengan memaksa reprentasi yang lebih dari

33
individual yang terdapat dalam kelompok yang kecil pada klasifikasi silang

paparan penyakit. Fraksi sampling akan mengarahkan ke sampel tahap kedua

berbeda untuk setiap kategori paparan penyakit, membuat terjadinya bias seleksi

yang harus dikoreksi pada analisis. Untuk desain 2 tahapan mengizinkan deteksi

dan penyesuaian untuk, perancu. Interaksi juga dapat dievaluasi. Schaubel et al

(1997) menyarankan perangkat lunak untuk estimasi ukuran sampel untuk

sampling two stage.

Skor Kecenderungan untuk Penyesuaian yang Efisien

Skor kecenderungan, diusulkan dan dikembangkan oleh Rosenbaum dan

Rubin (1983), merupakan pendekatan statistik inovatif yang dapat digunakan

untuk meningkatkan komparabilitas kelompok pengobatan dengan tidak adanya

pengobatan randomisasi. Didefinisikan sebagai probabilitas bersyarat dari yang

diobati, memberikan kovariat individu, tujuan dari analisis skor kecenderungan

adalah untuk menstimulasikan uji kontrol randomisasi pada kelompok pengobatan

dengan tujuan untuk mengestimasi efek pengobatan kausal. Satu harus berhati-

hati, bagaimanapun, bahwa tujuan ini dapat dicapai hanya sebatas bahwa semua

kovariat yang berhubungan dengan tugas pengobatan telah diukur dengan baik.

Kovariat relevan yang tidak diukur akan tetap menjadi sumber potensial bias

dalam estimasi efek. Baru-baru ini, skor kecenderungan telah digunakan dalam

penelitian logika klinis, pelayanan kesehatan, dan penelitian farmakoepidemilogis.

Skor kecenderungan diperkirakan menggunakan regresi logistik dimana

paparan atau pengobatan yang menarik adalah variabel dependen dan kovariat

34
terkait dengan tugas pengobatan adalah variabel independen. Probabilitas atau

kecenderungan menerima pengobatan, mengingat kovariat yang diamati,

kemudian ditentukan untuk subjek. Individu dengan skor kecenderungan yang

sama akan dibandingkan karena mereka serupa dalam kecenderungan mereka

untuk menerima pengobatan yang diteliti. Efek pengobatan dapat diperkirakan

dengan menggunakan skor kecenderungan (i) sebagai variabel yang cocok

sebelum analisis, (ii) selama analisis untuk menentukan kuintil untuk stratifikasi,

atau (iii) sebagai kovariat dalam analisis regresi. Dengan menggunakan skor

kecenderungan dalam analisis, efek dari semua kovariat yang digunakan dalam

memperkirakan itu dikeluarkan dari estimasi dalam efek pengobatan, sehingga

mengurangi bias. Untuk setiap nilai yang diberikan dari skor kecenderungan efek

pengobatan rata-rata yang tidak bias diperkirakan bahwa skor kecenderungan jika

pengobatan dengan “kuat diabaikan”, memberikan kovariat. Dengan kata lain,

kemungkinan dinilainya pengobatan bergantung hanya pada skor kecenderungan

dari kovariat dan tugas pengobatan yang acak.

Analisis skor kecenderungan tidak dimaksudkan untuk menggantikan uji

kontrol randomisasi yang didesain dengan baik (RCT). Ini merupakan alat yang

tersedia dan sesuai yang harus dipertimbangkan di dalam penelitian klinik dan

farmakoepidemiologis ketika RCT tidak layak karena masalah etik atau biaya atau

ketika hasil sangatlah jarang. Ini juga merupakan analisis yang dapat dilakukan

untuk mendapatkan hipotesis dari uji klinik kedepannya atau untuk memberikan

bukti yang sesuai untuk menunjukkan keseimbangan klinik dengan tujuan untuk

membenarkan RCT.

35
Analisis Sensitivitas

Dalam bab ini kita akan mendiskusikan berbagai sumber bias dan perancu

yang dapat mempengaruhi studi farmakoepidemiologis. Sementara ancaman

terhadap validitas perlu diminimalkan pada tahap desain dari studi, potensi bias

yang belum dipertanggungjawabkan perlu ditangani dalam presentasi hasil dan

diskusi.

Secara tradisional, "ketidakpastian" tentang penemuan studi ini hanya

dibahas dalam bagian "Diskusi" dari laporan penelitian dan publikasi. Ruang

lingkup terbatas dan dampak dari praktek ini baru-baru ini disorot dalam literatur

epidemiologi. Analisis sensitivitas, didefinisikan sebagai analisis kuantitatif dari

kesalahan sistematis yang potensial, adalah pendekatan yang lebih formal yang

digunakan untuk berkomunikasi ketidakpastian ini sehubungan dengan temuan

validitas. Ada beberapa keuntungan menggunakan pendekatan kuantitatif ini

dibandingkan dengan membatasi diskusi untuk penilaian kualitatif ketika

menyajikan hasil. Analisis sensitivitas tidak hanya membawa ke permukaan isu

yang penting yang berhubungan dengan validitas hasil tetapi juga menyediakan

sarana untuk menyajikan bukti objektif yang dapat digunakan oleh pembaca untuk

mengevaluasi besarnya ancaman terhadap validitas. Selain itu, hasil analisis

sensitivitas dapat memberikan arahan untuk, atau menyarankan, ke bidang

penelitian di masa depan. Seperti yang dijelaskan oleh Greenland (1998), "itu

[analisis sensitivitas] dapat dilihat sebagai upaya untuk menjembatani

kesenjangan antara statistik konvensional, yang didasarkan pada randomisasi yang

masuk akal dan asumsi kesalahan acak, dan informasi yang lebih tetapi

36
kesimpulan yang mengakui pentingnya bias, tapi jangan mencoba untuk

memperkirakan besarnya dari mereka. "

KEDEPANNYA

Satu tantangan yang baik kedepannya dari farmakoepidemiologis adalah

kemampuan untuk mengontrol secara adekuat untuk “indikasi dari peresepan”

pada tahapan analisis. Hal ini memerlukan pemastian yang valid dan lengkap dari

alasan untuk meresepkan obat. Hal ini dapat dicapai dengan dilakukannya kriteria

yang sangat ketat, standar, dan terukur untuk meresepkan obat. Setiap kali itu

tidak mungkin untuk membedakan dengan jelas efek masing-masing obat dan

memahami kondisi medis yang mendasari, melaksanakan uji klinis randomisasi

dalam fase postmarketing harus dipertimbangkan (lihat Bab 20).

Hal ini juga menarik untuk mempertimbangkan bias dan perancu dalam

farmakoepidemiologis di bawah perspektif dinamis. Perancu rentan berubah

dengan waktu, karena keputusan untuk meresepkan tergantung langsung pada

dokter. Kita bahkan bisa mengkonsep tujuan akhir dari penelitian dalam bidang

kedokteran dan farmakologi sehingga bias peresepan dari dokter, karena hanya

pasien yang dapat mengambil manfaat dari obat harus menerimanya. Dengan

perspektif ini, identifikasi perubahan dalam keberhasilan atau variabilitas efek

dari obat sesuai dengan karakteristik pasien atau faktor lain (misalnya, kehadiran

efek modifikasi) harus selanjutnya menginduksi perubahan dalam peresepan

dokter untuk mempertimbangkan informasi ini. Contoh terbaru dari hal ini adalah

perubahan dalam peresepan terapi penggantian hormon (HRT) sejak rilisnya Hasil

37
Inisiasi Kesehatan Perempuan pada bulan Juli 2001. Setiap penelitian lebih lanjut

tentang efek HRT mungkin kemudian menjadi bias dengan indikasi berubah untuk

peresepan jika tidak diperhitungkan. Kita mungkin akan melihat perancuan oleh

indikasi sebagai konsekuensi alami dan posisi dari integrasi hasil penelitian ke

dalam obat dan bahkan tujuan dari farmakoepidemiologis bukan hanya gangguan

sementara memperkirakan pengaruh nyata dari obat.

Isu penting lainnya yang dihadapi dalam farmakoepidemiologis adalah

kemampuan untuk mengukur paparan obat secara akurat (lihat juga Bab 15). Ini

dapat dilakukan dengan paparan yang lebih akurat, dengan mempertimbangkan

dosis dan potensi dengan baik dan dengan mengukur penggunaan obat dengan

akurat; studi penyesuaian menjelaskan domain yang menjanjikan dari penelitian

yang berkenaan dengan studi dari efek obat (lihat bab 25). Perkembangan dari

farmakokinetik populasi dan farmakodinamik (lihat Bab 4), dan juga

farmakogenetik (lihat Bab 18), juga akan menyediakan informasi yang berguna

untuk menginterpretasikan hasil farmakoepidemiologis yang berkenaan dengan

paparan obat. Akhirnya, skor kecenderungan akan membuka jalan yang baru dari

penyesuaian yang efisien. Pendekatan ini akan mengizinkan penyesuaian

kedepannya untuk alasan peresepan obat, tetapi hanya untuk derajat dimana

indikasi dapat diukur. Akhirnya, sejak ini tidak mungkin pada studi apapun untuk

memastikan bahwa perancu telah dikontrol dengan sempurna, analisis statistik

harus secara rutin digabungkan ke dalam bagian diskusi dari hasil studi ini.

38
Poin Kunci

 Pengertian dari sumber potensial dari bias dan perancu dalam studi

penelitian adalah prasyarat untuk mendesain studi yang akan

meminimalisasikan pengaruh mereka pada hasil.

 Studi farmakoepidemiologis rentan untuk terpengaruh oleh ancaman

validitas yang sering terhadap seluruh studi epidemiologi.

 Perancu oleh indikasi adalah contoh ancaman potensial terhadap validitas

yang mana unik dari farmakoepidemiologis dan membutuhkan

pertimbangan spesial, terutama di dalam desain studi noneksperimental.

 Adanya sejumlah kesehatan berdasarkan populasi dan database peresepan

obat yang menfasilitasi desain dari studi observasional dimana beberapa

aspek dari bias seleksi, bias informasi dan perancu dapat dengan mudah

dikontrol.

 Dengan adanya tantangan dan set yang unik dari sumber,

farmakoepidemiologis berkembang dan implementasikan desain studi

inovatif dan pendekatan baru untuk analisis dengan tujuan untuk

memastikan validitas hasil dari studi noneksperimental.

 Karena kompleksitas dari studi farmakoepidemiologi, pemeriksaan akhit

dari validitas hasil studi di dalam analisis sensitivitas formal akan

menfasilitasi interpretasi informasi yang lebih baik dan mendiskusikan

hasil.

39