Anda di halaman 1dari 9

Int J Clin Exp Med 2017;10(4):6453-6460

www.ijcem.com /ISSN:1940-5901/IJCEM0045956

Terapi Profilaksis pada Kekambuhan Kejang Demam dengan


Berbagai Obat : Meta-analisis

Xiaoqiao Chen1*, Jing Wang1*, Xiaojun Su2, Xinling Jin1, Ke Shi1, Xia Yang1, Zhaocheng Zeng1
1Department of Pediatrics, No. 101 Hospital of PLA, Wuxi 214000, Jiangsu Province, P. R. China; 2Department of Neurology,
Children’s Hospital, School of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou 310003, Zhejiang Province, P. R. China. *Eqaul
contributors.
Dikirim 23 Juni 2016; Diterima 12 Maret 2017; Epub 15 April 2017; Dipublikasikan 30 April 2017

Intisari : Tujuan: Penelitian terkini untuk mengevaluasi efektivitas dan keamanan dari obat-obatan sebagai terapi profilaksis
pada kejang demam (KD). Metode : Literatur yang diterbitkan dalam bahasa apapun dicari dengan seksama dalam
database biologis (PubMed, Embase, Medline, Cochrane Library, Chinese Biomedical Database, China National Knowledge
Infrastructure, Chinese VIP Journal Database, Wanfang Database, and ClinicalTrials.gov) meliputi data sampai 31 maret
2016. Randomized controlled trials (RCTs) atau quasi-RCTs termasuk dalam analisis. Dua investigator melakukan cross-
checked terhadap hasil dari literatur tersebut. Penilaian kualitas RCT disesuaikan dengan standar dalam Cochrane
Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 5.2. Meta-analisis dilakukan dengan menggunakan software
RevMan5.2. Hasil: Total 17 literatur dengan 2.162 subjek disertakan dalam meta-analisis. Keseluruhan kualitas studi yang
disertakan redah, kecuali terdapat 6 studi berkualitas tinggi. Meta-analisis menunjukkan bahwa tingkat kekambuhan KD
pada kelompok diazepam secara signifikan lebih rendah dari pada kelompok kontrol (OR = 0,28; 95% CI, 0,17-0,47, P
<0,00001). Selain itu, tingkat kekambuhan KD pada kelompok fenobarbital secara signifikan lebih rendah dari pada
kelompok kontrol (OR = 0,10; 95% CI, 0,05-0,18, P <0,00001). Namun, tingkat kekambuhan KD dalam kelompok ibuprofen
tidak signifikan dibandingkan dengan kelompok kontrol (OR = 0,77; 95% CI, 0,52-1,14, P = 0,2). Kesimpulan: Penelitian ini
menunjukkan bahwa diazepam dan fenobarbital secara signifikan mengurangi tingkat kekambuhan KJ. Namun, hasil
tersebut memerlukan penelitian lebih lanjut di masa depan karena rendahnya kualitas studi yang disertakan
Kata kunci: Kejang demam, kekambuhan, meta-analisis, diazepam, phenobarbital, ibuprofen

Pendahulan

Kejang demam (KD) adalah penyakit akut yang 6,0%, secara signifikan lebih tinggi daripada jenis
umum terjadi pada anak, dengan tingkat kejang demam simpleks [3]. Dilaporkan bahwa KD
prevalensi 3 - 5%. Sekitar 82% kasus KD terjadi dapat menyebabkan berbagai tingkat kerusakan
pada anak berusia enam bulan sampai tiga tahun, otak, dan pasien dengan usia lebih muda saat
dan sepertiga pasien anak tersebut mengalami awitan pertama, sistem saraf yang belum matang,
kekambuhan [1]. Apabila pasien anak tidak mielinisasi yang belum sempurna dan sensitivitas
mendapat pengobatan dan pencegahan yang yang lebih tinggi terhadap hipoksia, iskemik, dan
efektif, epilepsi atau sequelae akan cenderung asidosis mempunyai kemungkinan kekambuhan KD
terjadi, dan sangat mengancam kesehatan anak- yang lebih besar [4, 5]. Lebih banyak kekambuhan,
anak. Probabilitas total epilepsi sekunder setelah lebih banyak kerusakan saraf pada hippocampus
kejang demam adalah 2 - 6%, menjadi 4-6 kali dan memanjangnya durasi kejang dapat
lebih mungkin terjadi dibandingkan populasi sehat menyebabkan kerusakan otak yang lebih parah.
[2]. Kejang demam menurut onsetnya dibagi Ada beberapa cara untuk mencegah KD [6], seperti
menjadi dua yaitu kejang demam simpleks dan penggunaan obat anti konvulsi seperti
kejang demam kompleks. Kejadian epilepsi phenobarbital atau sodium valproate, terapi
sekunder setelah jenis kejang demam simpleks rumatan dan penggunaan anti piretik. Namun
adalah 1,0 - 2,2%, serupa dengan populasi sehat. peneliti lain percaya bahwa prognosis KD pada
Sebaliknya, kejadian epilepsi sekunder setelah anak setelah kekambuhan masih baik [1],
jenis kejang demam yang kompleks adalah 4,1 - sementara itu apakah terapi dengan obat benar-
benar dapat mencegah kekambuhan masih perlakuan mendapat terapi preventif dengan obat
kontroversial. Penelitian ini mengevaluasi anti-pileptik atau analgesik anti-piretik, sementara
efektivitas dan keamanan dari obat-obatan kelompok kontrol mendapatkan placebo atau tidak
profilaksis pada kekambuhan KD. diberikan obat; iv) literatur tidak termasuk dalam
panduan dan konsensus, review, case report; v)
literatur dengan data yang paling lengkap dari
institusi penelitian yang sama dipilih dari
Pengambilan serangkaian studi yang serupa.
literatur secara
elektronik dan Indikasi Outcome
manual (n = 307)
Berdasarkan Indeks outcome utama adalah tingkat
judul dan abstrak, kekambuhan dari KD setelah mendapatkan terapi
251 dieksklusi dengan obat anti-pileptik atau analgesik
Pilihan awal
antipiretik. Reaksi merugikan dari obat-obatan
literatur (n=56)
- Bukan manusia sebagai tersebut merupakan indeks outcome yang kedua.
objek uji (n=2)
- Riview atau riview
evaluasi sistematis (n = Ekstraksi Data dan penilaian kualitas
Termasuk RCTs 12)
(n=17), mengenai - Design uji yang tidak Dua investigator melakukan cross-checked
diazepam (n = 9), komplit (n = 12) terhadap hasil dari literatur tersebut, dan literatur
phenobarbital (n - Durasi uji kurang dari 1
dipilih sesuai dengan kriteria inklusi dan eksklusi.
= 5) dan tahun (n = 4)
- Tidak terdapat data yang Dalam hal informasi yang hilang, peneliti
ibuprofen (n = 3)
relevan (n = 9) menghubungi penulis dengan telepon atau e-mail.
Dua investigator mengekstak data relevan secara
independen, meliputi i) informasi umum seperti
judul, nama penulis, tanggal publikasi dan sumber
Metode literatur; ii) karakteristik penelitian sepeti kondisi
umum subjek, komparabilitas dasar dari pasien
Pencarian literatur dalam setiap kelompok, dan cara pengukuran
intervensi; iii) indikator outcome. Dalam hal
Literatur yang diterbitkan dalam bahasa apapun
perbedaan pendapat antara dua investigator,
dicari dengan seksama dalam database biologis
keputusan dibuat setelah berdiskusi atau oleh
(PubMed, Embase, Medline, Cochrane Library,
investigator yang ke tiga. Penilaian kualitas RCT
Chinese Biomedical Database, China National
disesuaikan dengan standar dalam Cochrane
Knowledge Infrastructure, Chinese VIP Journal
Handbook for Systematic Reviews of Interventions
Database, Wanfang Database, and
version 5.2 (metode pemilihan acak, mekanisme
ClinicalTrials.gov) meliputi data sampai 31 maret
alokasi penyembunyian, metode blind untuk
2016. Istilah pencarian (bahasa inggris dan cina)
menginvestigasi subjek, terapi rencana, dan
termasuk berbagai kombinasi dari kata “febrile
pengukuran outcome penelitian, integritas hasil
seizure atau febrile convulsion”, “recurrence”,
data, loss of follow-up, dan withdrawal). Apabila
“prevention atau prophylaxis”, and “medicine atau
jumlah loss of follow-up lebih dari 20% dari jumlah
medication”.
subjek dalam studi, hal tersebut membutuhkan
Kriteria inklusi dan ekslusi analisis lebih lanjut meliputi alasan loss of follow-
up dan untuk melakukan analisis intention-to-
Randomized controlled trials (RCTs) atau quasi-
treat. Kualitas literatur dinilai dengan skor
RCTs yang termasuk dalam analisis dan literatur
menggunakan peringkat skala JADAD [7]. Literatur
mengikuti kriteria-kriteria berikut : i) Diagnosis dari
dengan 0-2 poin termasuk kualitas rendah dan
kejang demam sesuai dengan standar yang
literatur dengan 3-5 poin adalah kualitas tinggi.
ditetapkan oleh American Academy of Pediatrics in
2011 [2]; ii) usia < 18 tahun; iii) kelompok Analisis Stastistik
Meta-analisis dilakukan dengan menggunakan
software RevMan5.2 (http://www.cochrane.org/)
[8]. Untuk menghitung data, odds ratio (OR) Hasil
digunakan untuk mengevaluasi efikasi; untuk Karakteristik Studi
pengukuran data weighted mean difference
(WMD) digunakan untuk mengevaluasi efikasinya. sebanyak 307 literatur didapatkan dari pencarian.
Effect size dinyatakan sebagai 95% convidence Review judul dan abstrak didapatkan 251 literatur
interval (CI). Heterogenitas antara hasil studi dieksklusi dan 56 literatur mengenai terapi
dinilai dengan uji χ2. Apabila nilai p> 0,1 dan I2< pencegahan KD dengan obat dipilih. Berdasarkan
50% fixed effect model digunakan untuk analisis; kriteria inklusi dan eksklusi, 17 literatur [9-25]
apabila p< 0,1 dan I2> 50%, sumber dari dengan total 2162 subjek dipikih ke dalam
heterogenitas dianalisis dan dapat dievaluasi metaanalisis (gambar 1).
dengan random effect model. Apabila ada
signifikan heterogenitas klinis antar studi, hanya Penilaian kualitas studi
analisis deskriptif yang dilakukan. Penilaian kualitas studi menggunakan sistem skor
JADAD. Kualitas keseluruhan dari studi termasuk
rendah, kecuali untuk enam penelitian berkualitas
tinggi [9, 13, 14, 16, 23, 24] (Tabel 2)
Tabel 1. Karakteristik dasar studi
GooglThe overall quality of the included studies
was low, except for 6 high-quality studies [9, 13,
14, 16, 23, 24] (Table 2)
Tabel 2. Penilaian kualitas RCT

Analisis tingkat kekambuhan kejang demam 5 literatur [18-22] melaporkan tingkat


kekambuhan KD setelah mendapat terapi
Berdasarkan 17 literatur yang termasuk, 9 literatur
phenobarbital. Heterogenitas antar studi kecil (I2 =
[9-17] melaporkan kekambuhan KD setelah diberi
8%), sehingga effects model tetap dikerjakan.
treatment dengan diazepam. Heterogenitas antar
Meta-analisis menunjukkan bahwa tingkat
studi luar biasa (I2 = 58%) sehingga model random
kekambuhan dari KD di kelompok phenobarbital
effect dapat digunakan. Metaanalisis menunjukan
secara signifikan lebih rendah dibandingkan
tigkat kekambuhan KD di dalam kelompok
kelompok kontrol (OR = 0.10; 95% CI, 0.05-0.18, P
diazepam secara signifikan lebih rendah
< 0.00001) (gambar 3). Selain itu, 4 literatur [9, 23-
dibandingkan kelompok kontrol (OR = 0.28; 95%
25] melaporkan tingkat kekambuhan pada KD
CI, 0.17-0.47, P < 0.00001) (gambar 2). Selain itu,
setelah terapi dengan ibuprofen. Tidak ada 2 literatur [13, 16] melaporkan kantuk (14%) dan
heterogenitas antar studi (I2 = 0), sehingga fixed irritable (39%) selama perawatan, 3 kasus studi
effects model dapat digunakan. Meta-analisis berhenti karena efek samping [16], dan 2 literatur
menunjukan bahwa tingkat kekambuhan dari KD di [12,13] melaporkan dystaxia ringan dan pendek
kelompok ibuprofen tidak berbeda secara (masing-masing 31% dan 10%,) yang berkurang
signifikan dibandingkan dengan kelompok kontrol setelah penghentian atau pengurangan obat.
(OR = 0.77; 95% CI, 0.52-1.14, P = 0.2) (gambar 4). Diantara 5 literatur mengenai phenobarbital,
Hasil penelitian menunjukkan diazepam dan hanya 1 literatur [21] melaporkan 4 kasus dengan
phenobarbital, namun bukan ibuprofen, adalah kantuk ringan, yang menghilang setelah
mampu untuk mengurangi kekambuhan dari KD. penghentian obat. Sementra itu dari 3 literatur
mengenai ibuprofen tidak ada yang melaporkan
Analisis keamanan mengenai efek yang buruk saat penggunaan obat.
Mengenai keamanan diazepam, 3 literatur [11, 15,
17] tidak melaporkan data kejadian buruk selama
pengobatan,

Gambar 2. Metaanalisis tingkat kekambuhan KD setelah terapi dengan diazepam

Gambar 3. Metaanalisis tingkat kekambuhan KD setelah terapi dengan phenobarbital

Gambar 4. Metaanalisis tingkat kekambuhan KD setelah terapi dengan ibuprofen


Penilaian bias publikasi ibuprofen tidak memiliki efek terapeutik. Temuan
ini tidak sesuai dengan penelitian oleh Offringa et
Untuk menguji apakah artikel yang disertakan
al. [27] dan Masuko dkk. [28], hal ini dimungkinkan
memiliki bias publiasi, Begg’s funnel plot dibuati
karena studi terakhir memasukkan jumlah kasus
dengan menggunakan tingkat kekambuhan setelah
yang lebih sedikit dan subjek yang disertakan
perawatan dengan diazepam sebagai indiktor
terutama orang Eropa dan Amerika. Dari catatan,
outcome. Data menunjukkan bahwa Begg’s funnel
hanya beberapa literatur yang termasuk dalam
plot simetris (Gambar 5). Hasilnya menunjukkan
penelitian ini yang melaporkan keamanan obat-
bahwa artikel yang disertakan memiliki risiko
obatan. Anak-anak dengan KD berulang dapat
rendah untuk bias publikasi.
memperoleh prognosis yang relatif baik [30].
Karena obat anti-epilepsi dan antipiretik memiliki
reaksi merugikan yang tinggi, tidak ada gunanya
menggunakan obat pada anak-anak KD.
Penyalagunaan obat pada anak dengan KD tidak
hanya meningkatkan beban mental dan ekonomi,
namun juga menyebabkan kerusakan fisik dan rasa
sakit pada anak-anak. Oleh karena itu, uji coba
klinis masih lebih banyak diperlukan sebelum
merekomendasikan obat tersebut untuk
pencegahan kekambuhan pada KD.

Masih ada beberapa keterbatasan dalam


penelitian ini. Pertama, kondisi umum subjek
Gambar 5. Penilaian bias publikasi. Begg’s funnel plot harus telah didefinisikan dengan jelas, seperti jenis
dibuati dengan menggunakan tingkat kekambuhan kelamin, usia, riwayat penyakit, kepatuhan
setelah perawatan dengan diazepam sebagai indiktor
outcome. terhadap pengobatan, dan ekonomi keluarga.
Kedua, uji coba blank atau terkontrol plasebo
Diskusi harus disertakan, dan detail penerapan metode
Terjadinya KD terutama terkait dengan struktur sel acak dan blind harus dijelaskan secara rinci. Ketiga,
otak pada bayi yang masih sederhana, diferensiasi efek dosis, bentuk sediaan, jenis administrasi, dan
fungsional dan percabangan aksonal yang belum waktu intervensi dan durasi harus dianalisis
sempurna, formasi selubung myelin yang tidak mengenai tindakan intervensi. Keempat, segera,
lengkap, aktivitas komposisi kimia enzim dari jangka pendek dan jangka panjang follow-up harus
jaringan otak, dan transmitter eksitatori dan dicatat secara terpisah, dan jumlah loss of follow-
inhibisi [26] . Saat ini, terdapat kontroversi tentang up harus dicatat dan dianalisis. Terakhir, evaluasi
efisiensi obat profilaksis pada kekambuhan KD. heterogenitas harus dilakukan, dan data harus
Offringa et al. [27] dan Masuko dkk. [28] dianalisis dalam sub kelompok dengan faktor yang
menunjukkan bahwa pemberian dosis intermiten berbeda. Kesimpulannya, penelitian ini
oral atau rektal dari diazepam, phenobarbital, menunjukkan bahwa diazepam dan fenobarbital
natrium fenitoin, natrium valproat, vitamin B6, secara signifikan mengurangi tingkat kekambuhan
ibuprofen, natrium diklofenak dan parasetamol KD. Namun, efek jangka panjang dan keamanan
tidak memiliki signifikansi klinis pada pencegahan obat ini masih harus dipelajari lebih lanjut karena
kekambuhan KD. Sebaliknya, efek dari urbanyl oral rendahnya kualitas studi yang disertakan, oleh
intermiten lebih baik, namun hal ini dilaporkan sebab itu harus berhati-hati untuk menggunakan
hanya dalam satu penelitian [29] dan memerlukan obat ini dalam pencegahan KD pada anak-anak.
lebih banyak uji klinis untuk memvalidasi.
Acknowledgements
Penelitian ini menunjukkan bahwa asupan oral
diazepam dan fenobarbital secara signifikan Penelitian ini didukung oleh Departemen Pediatrik
mengurangi tingkat kekambuhan KD, namun Rumah Sakit No. 101 PLA dan Departemen
Neurologi, Fakultas Kedokteran Universitas oral diazepam prophylaxis in febrile convulsions:
Zhejiang. its effectiveness for febrile seizure recurrence. Eur
J Paediatr Neurol 2004; 8: 131-134.
Pengungkapan konflik kepentingan
[14] Pavlidou E, Tzitiridou M and Panteliadis C. Ef-
Tidak ada fectiveness of intermittent diazepam prophylaxis
in febrile seizures: long-term prospective
Alamat korespondensi dengan: Zhaocheng Zeng,
controlled study. J Child Neurol 2006; 21: 1036-
Department Pediatri, Rumah Sakit No. 101 di PLA,
1040.
No. 101 Xingyuan Road, Wuxi 214000, Provinsi
Jiangsu, P. R. China. Tel: 86-510-85142464; Faks: [15] Wang R. Diazepam to prevent recurrence of
86-510-85142464; E-mail: ghu333@126.com febrile convulsion in children: analysis of 80 cases.
Chuan Bei Yi Xue Yuan Xue Bao 2009; 2: 156-157.
References

[1] Pavlidou E, Hagel C and Panteliadis C. Febrile [16] Hemmati M. Survey the effect of oral
seizures: recent developments and unanswered diazepam in prevention of febrile seizure.
questions. Childs Nerv Syst 2013; 29: 2011-2017. Intensive Care Med 2013; 39: 103.
[2] Patterson JL, Carapetian SA, Hageman JR and Kelley
KR. Febrile seizures. Pediatr Ann 2013; 42: 249- [17] Wang G and Li K. Analysis of the efficacy of
254.
[3] Steering Committee on Quality Improvement and oral diazepam to prevent recurrence of febrile
Management, Subcommittee on Febrile Seizures convulsion. Guide of China Medicine 2013; 12:
American Academy of Pediatrics. Febrile seizures:
585-586.
clinical practice guideline for the long-term
management of the child with simple febrile seizures.
Pediatrics 2008; 121: 1281-1286. [18] Yu Y. Phenobarbital for the prevention of
[4] Dube C, Chen K, Eghbal-Ahmadi M, Brunson K, Soltesz I febrile seizure recurrence: analysis of 60 cases. J
and Baram TZ. Prolonged febrile seizures in the
Pediatr Phar 2003; 3: 24-25.
immature rat model enhance hippocampal
excitability long term. Ann Neurol 2000; 47: 336-344.
[5] Lado FA, Laureta EC and Moshe SL. Seizure-induced [19] Huang X and Li X. Phenobarbital for the pre-
hippocampal damage in the mature and immature vention of recurrence of febrile seizures in chil-
brain. Epileptic Disord 2002; 4: 83-97. dren. Clin Med (Lond) 2007; 5: 54-55.
[6] Xu J. Several problems in the diagnosis and
treatment of febrile seizures. Pediatr Emerg Med
[20] Mo C and Lan G. The prevention of recurrence
2000; 7: 51.
[7] Jadad AR, Cook DJ and Browman GP. A guide to of phenobarbital on febrile convulsion. J Clin and
interpreting discordant systematic reviews. CMAJ Exp Med 2006; 7: 922.
1997; 156: 1411-1416.
[8] Higgins J and Green S. Cochrane handbook for [21] Gao Q. Analysis of curative effect of
systematic reviews of interventions The Cochrane
phenobarbital in the prevention of recurrence in
Collaboration, 2011.
[9] Uhari M, Rantala H, Vainionpaa L and Kurttila R. Effect of children with complicated febrile convulsion. Shan
acetaminophen and of low intermittent doses of Xi Zhi Gong Yi Xue Yuan Xue Bao 2011; 2: 25-26.
diazepam on prevention of recurrences of febrile
seizures. J Pediatr 1995; 126: 991-995.
[22] Long T. Analysis of therapeutic effect of
[10] Cai X, Lu D and Chen R. A prospective study on oral
diazepam to prevent recurrence of febrile phenobarbital for the prevention of recurrence of
convulsion in children. Chin J Prac Pediatr 1999. febrile convulsion. Contemp Med 2013; 29: 139-
[11] Zhang S and Shi Y. Effect of short course of oral 140.
diazepam on prevention of recurrence of febrile
convulsion. J Appl Clin Pediatr 2001; 16: 106-107. [23] van Stuijvenberg M, Derksen-Lubsen G,
Steyerberg EW, Habbema JD and Moll HA.
[12] Yun X. Preventive treatment of recurrence of
Randomized, controlled trial of ibuprofen syrup
febrile convulsion in children with low dose di-
administered during febrile illnesses to prevent
azepam. Inn Mongol Med J 2001; 33: 164.
febrile seizure recurrences. Pediatrics 1998; 102:
[13] Verrotti A, Latini G, di Corcia G, Giannuzzi R, E51.
Salladini C, Trotta D and Chiarelli F. Intermittent
[24] Strengell T, Uhari M, Tarkka R, Uusimaa J, Alen [28] Masuko AH, Castro AA, Santos GR, Atallah AN,
R, Lautala P and Rantala H. Antipyretic agents for do Prado LB, de Carvalho LB and do Prado GF.
preventing recurrences of febrile seizures: Intermittent diazepam and continuous pheno-
randomized controlled trial. Arch Pediatr Adolesc barbital to treat recurrence of febrile seizures: a
Med 2009; 163: 799-804. systematic review with meta-analysis. Arq
Neuropsiquiatr 2003; 61: 897-901.
[25] Zhang F and Meng W. Efficacy observation of
retention enema with diazepam and ibuprofen in [26] Chung S. Febrile seizures. Korean J Pediatr
prevention of febrile convulsion in children. Chin J 2014; 57: 384-395.
Healthy Birth & Child Care 2014; 4: 220- 222.
[27] Offringa M and Newton R. Prophylactic drug
[26] Chung S. Febrile seizures. Korean J Pediatr management for febrile seizures in children.
2014; 57: 384-395. Cochrane Database Syst Rev 2012; 4: Cd003031.

[27] Offringa M and Newton R. Prophylactic drug [28] Masuko AH, Castro AA, Santos GR, Atallah AN,
management for febrile seizures in children. do Prado LB, de Carvalho LB and do Prado GF.
Cochrane Database Syst Rev 2012; 4: Cd003031. Intermittent diazepam and continuous pheno-
barbital to treat recurrence of febrile seizures: a
systematic review with meta-analysis. Arq
Neuropsiquiatr 2003; 61: 897-901.