Anda di halaman 1dari 27

REFERAT

NEKROSIS TUBULAR AKUT

Oleh
Boby Gunawan
132011101078

Pembimbing

dr. Yuli Hermansyah, Sp.PD

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS JEMBER


SMF/LAB. ILMU PENYAKIT DALAM
RSD dr. SOEBANDI JEMBER
2017
REFERAT

disusun untuk melaksanakan tugas Kepaniteraan Klinik Madya


SMF/Lab. Ilmu Penyakit Dalam RSD dr. Soebandi Jember

Oleh
Boby Gunawan
132011101078

Pembimbing

dr. Yuli Hermansyah, Sp.PD

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS JEMBER


SMF/LAB. ILMU PENYAKIT DALAM
RSD dr. SOEBANDI JEMBER
2017
BAB 1. PENDAHULUAN

Nekrosis tubular akut (NTA) adalah suatu proses patologis yang bermanifestasi klinis
sebagai gagal ginjal akut. Tubular nekrosis akut ditandai secara morfologi oleh destruksi sel
epitel tubulus dan secara klinik oleh suprsei akut fungsi ginjal. Nekrosis dapat disebabkan
oleh bermacam-macam agen etiologi dan dapat menyebabkan kematian dalam beberapa hari
seperti zat toksik dan logam berat, gangguan metabolic dan infeksi virus (Suyono, 2001).
Nekrosis tubulus adalah lesi ginjal yang reversible dan timbul pada suatu sebaran kejadian
klinik. Menurut Cotran (1995), kerusakan ginjal berupa nekrosis tubulus disebabkan oleh
sejumlah racun organik. Hal ini terjadi karena pada sel epitel tubulus terjadi kontak langsung
dengan bahan yang direabsorbsi, sehingga sel epitel tubulus ginjal dapat mengalami kerusakan
berupa degenerasi lemak ataupun nekrosis pada inti sel ginjal
Nekrosis tubular akut adalah penyebab gagal ginjal akut yang paling sering pada
pasien yang sakit kritis. Kelainan ini ditemukan pada sekitar 75% kasus gagal ginjal akut.
Penyakit ini mencederai segmen tubular nefron, sehingga menyebabkan gagal ginjal dan
sindrom uremik (Suyono, 2001). Mortalitasnya bisa sebesar 70% tergantung pada komplikasi
akibat penyakit yang mendasari. Penderita tubular nekrosis akut non oligurik mempunyai
prognosis yang lebih baik.
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Anatomi dan Histologi Ginjal

Ginjal terletak pada dinding posterior abdomen di daerah lumbal, di sebelah kanan dan
kiri tulang belakang dibungkus lapisan lemak, dibelakang peritonium (Price dan Wilson,
2006). Ginjal merupakan sepasang organ yang besar, berbentuk seperti kacang dengan warna
kemerahan. Posisi hati menyebabkan ginjal kanan terletak 1-2cm lebih rendah dibandingkan
ginjal kiri. Masing-masing ginjal memiliki berat 130-150gram dengan ukuran panjang 11cm,
lebar 4-5cm, dan tebal 3cm. Permukaan ginjal licin dan terdapat di dalam suatu kapsul yang
dikelilingi lemak perinefrik dan fasia Gerota. Bila massa ginjal membesar, ini ditandai
pergeseran lemak di sekitar ginjal (Effendi dan Markum, 2007). Sisi medial ginjal berbentuk
cekung dan sisi lateralnya cembung. Sisi cekung medial (hilum) ginjal merupakan tempat
masuknya saraf, keluar masuknya pembuluh darah dan pembuluh limfa, serta keluarnya ureter
(Junqueira dan Carneiro, 2007).

Gambar 1. Struktur Anatomi Ginjal


Struktur yang melalui hilus adalah arteri dan vena renalis, pembuluh syaraf, dan
pembuluh limfe. Arteri renalis berasal dari aorta abdomen yang kanan lebih panjang
dibandingkan yang kiri. Tiap arteri renalis pecah menjadi 3 cabnag, a cabang anterior berjalan
didepan ureter, dan cabang posterior berjalan di belakag ureter. Selanjtunya terbagi lagi
menjadi cabang-cabang yang lebih kecil. Yaitu arteri interlobaris, arteri arkuata dan arteri
interlobularis. Lima atau enam vena-vena kecil bersama sama membentuk vena renalis yang
meninggalkan ginjal didepan cabang anterior, arteri renalis dan selanjutnya masuk ke vena
cava inferior. Vena renalis kiri lebih panjang dibandingkan dengan yang kanan.

Persarafan ginjal berasal dari pleksus simpatikus renalis dan tersebar sepanjang
cabang-cabang arteri vena renalis. Serabut aferen yang berjalan melalui plexus renalis masuk
ke medula spinalis melalui nervus torakalis X, XI, dan XII. Sifat inervasinya adalah
vasomotor untuk pembuluh-pembuluh darah (Junqueira dan Carneiro, 2007).

Gambar 2. Histologi Ginjal


Nefron merupakan unit fungsional dan anatomi dari ginjal. Tiap ginjal memiliki
400.000-800.000 nefron. Tiap nefron terdiri dari 2 bagian utama yaitu glomerulus dan tubulus.
Glomerulus adalah suatu pleksus anatomis kapiler yang dikelilingi oleh kapsula bowman,
suatu lekukan kapsula dan sel epitel tubuler, dimana urin difiltrasi. Glomerulus juga
mengandung sel-sel mesangial sebagai penyangga kapiler dimana sel-sel tersebut bersifat
kontraktil dan dapat melakukan fungsi fagosit. Darah masuk ke kapiler glomerulus melalui
arteriol aferen dan keluar melalui arteriol eferen. Vasokonstriksi dari arteriol aferen akan
menghasilkan tekanan hidrostatik yang tinggi dalam kapiler glomerulus; menggerakan air dan
ion-ion dan moleul-molekul kecil melewati perintang untuk filtrasi kedalam kapsula bowman.
Bahan yang dapat difiltrasi ditentukan oleh ukuran molekul dan muatannya.

Filtrat urin yang dibentuk di glomerulus selanjtunya akan masuk tubulus dimana
volume dan bahan yang dikandungnya akan diubah dengan cara reabsorbsi atau sekresi. Filtrat
ini selanjtunya masuk ke dala tubulus kontortus proksimal, disini banyak bahan yang dapat
direabsorbsi secara aktif seperti Na, K, Ca, P, glukosa, dan asam amino. Sel epitel tubulus
proksimal sangat peka terhadap anoksia dan rentan terhadap toksik. Banyak faktor yang
memudahkan tubulus mengalami toksik, seperti permukaan bermuatan listrik yang luas untuk
reabsorbsi tubulus, sistem transport aktif untuk ion dan asam organik, kemampuan melakukan
pemekatan secara efektif, selain itu kadar sitokrom P450 yang tinggi untuk mendetoksifikasi
atau mengaktifkan toksikan (Cotran et al., 2003).

Tubulus kontortus proksimalis berlanjut sebagai ansa henle. Ansa henle adalah struktur
berbentuk ‘U’ terdiri atas ruas tebal desenden, dengan struktur yang sangat mirip tubulus
kontortus proksimalis, sedangkan ruas tipis desenden, ruas tipis asenden, dan ruas tebal
asenden, yang strukturnya sangat mirip tubulus kontortus distal. Di medula bagian luar, ruas
tebal desenden dengan garis tengah luar sekitar 60μm, secara mendadak menipis sampai
sekitar 12μm dan berlanjut sebagai ruas tipis desenden. Lumen ruas nefron ini lebar karena
dindingnya terdiri atas sel epitel gepeng yang intinya hanya sedikit menonjol ke dalam
(Junqueira dan Carneiro, 2007).
Tubulus kontortus distalis merupakan bagian akhir dari nefron, dilapisi epitel sel
kuboid. Disinilah tempat mekanisme yang mengendalikan jumlah total garam dan air tubuh.
Tubulus distal mensekresi ion hidrogen dan amonium kedalam urin tubulus dan aktifitas ini
penting untuk mempertahankan keseimbangan asam-basa dalam darah (Junqueira dan
Carneiro, 2007)

2.2 Fisiologi Ginjal

Ginjal mengatur komposisi kimia dari lingkungan dalam melalui suatu proses
majemuk yang melibatkan filtrasi, absorpsi aktif, absorpsi pasif dan sekresi. Filtrasi terjadi
dalam glomerulus, tempat ultrafiltrat dari plasma darah terbentuk. Tubulus nefron
terutama tubulus proksimalis mengabsorbsi zat-zat dalam substrat yang berguna bagi
metabolisme tubuh, sehingga memelihara homeostatis lingkungan dalam (Junqueira dan
Carneiro, 2007). Filtrasi memindahkan produk sisa tertentu dari darah ke dalam lumen
tubulus, yang dikeluarkan bersama urin. Dalam keadaan tertentu, dinding duktus koligens
dapat ditembus air, sehingga membantu memekatkan urin, yang umumnya hipertonik
terhadap plasma darah. Dengan cara ini, organisme mengatur air, cairan interselular dan
keseimbangan osmotik (Junqueira dan Carneiro, 2007). Ginjal merupakan alat tubuh yang
strukturnya amat rumit, berperan penting dalam pengelolaan berbagai faal utama tubuh.
Beberapa fungsi ginjal :

1. Regulasi volume dan osmolalitas cairan tubuh


Bila tubuh kelebihan cairan maka terdapat rangsangan melalui arteri
karotis interna ke osmoreseptor di hipotalamus anterior. Rangsangan
tersebut diteruskan ke kelenjar hipotalamus posterior sehingga produksi
hormon anti diuretik (ADH) dikurangi dan akibatnya diuresis banyak.
2. Regulasi keseimbangan elektrolit
Untuk mempertahankan homeostasis, ekskresi air dan elektrolit
seharusnya sesuai dengan asupan. Jika asupan melebihi ekskresi, jumlah
zat dalam tubuh meningkat. Jika asupan kurang dari ekskresi, jumlah zat
dalam tubuh berkurang.

3. Regulasi keseimbangan asam basa


Ginjal turut mengatur asam-basa, bersama dengan sistem dapar paru dan
cairan tubuh, dengan mengekskresi asam dan mengatur penyimpanan
dapar cairan tubuh.

4. Ekskresi produk metabolit dan substansi asing


Ginjal merupakan organ utama untuk membuang produk sisa
metabolisme yang tidak diperlukan lagi oleh tubuh, seperti urea (dari
metabolisme asam amino), kreatinin (dari kreatin otot), asam urat (dari
asam nukleat), produk akhir pemecahan hemoglobin (seperti bilirubin),
dan metabolit dari berbagai hormon. Ginjal membuang banyak toksin
dan zat asing lainnya yang diproduksi oleh tubuh atau pencernaan,
seperti pestisida, obat-obatan dan makanan tambahan.

5. Fungsi endokrin
a. Partisipasi dalam eritropoiesis ; Ginjal mengsekresi eritropoietin, yang
merangsang pembentukan sel darah merah. Salah satu rangsangan yang
penting untuk sekresi eritropoietin oleh ginjal ialah hipoksia.
b. Pengatur tekanan arteri; Ginjal berperan dalam mengatur tekanan
arteri jangka panjang dengan mengekskresi sejumlah natrium dan air.
Ginjal juga mengatur tekanan arteri jangka pendek dengan
mengsekresi faktor atau zat vasoaktif, seperti renin yang
menyebabkan pembentukan produk vasoaktif (misalnya angiotensin
II).

6. Pengaturan produksi 1,25-dihidroksi vitamin D3


Ginjal menghasilkan bentuk aktif dari vitamin D, yaitu 1,25-dihidroksi
vitamin D3.

7. Sintesa glukosa

Ginjal menerima sekitar 20% hingga 25% dari curah jantung atau sekitar 1000 hingga
1200 ml/menit untuk difiltrasi. Semua elemen akan mengalami filtrasi, termasuk air, elektrolit,
dan nonelektrolit, kecuali untuk sel darah merah dan sebagian besar protein. Transport ion dan
molekul melalui peristiwa reabsorbsi dan sekresi di sepanjang tubulus melalui mekanisme
transport aktif atau pasif. Molekul-molekul air bergerak secara osmosis jika terdapat gradien
konsentrasi ion-ion atau molekul yang melewati membran semipermeabel. Sejumlah dua
pertiga dari hasil filtrasi glomerulus diabsorbsi kembali oleh tubulus proksimal, hanya sekitar
1% yang diekskresikan ke urin.

Gangguan pada fungsi ginjal dapat diketahui melalui pengukuran beberapa bahan-
bahan hasil metabolisme diantaranya adalah ureum (BUN, Blood Urea Nitrogen) dan
kreatinin (Guyton dan Hall, 2007). Ureum atau urea nitrogen darah (Blood Urea
Nitrogen/BUN) merupakan hasil metabolisme protein normal. Tahapan pembentukan ureum
dimulai dengan derivat asam amino ornitin yang bergabung dengan satu molekul karbon-
dioksida dan satu molekul amonia untuk membentuk zat kedua yaitu sitrulin. Sitrulin
kemudian bergabung dengan molekul amonia lain untuk membentuk arginin, yang kemudian
dipecah menjadi ortinin dan ureum. Ureum berdifusi dari sel hati ke cairan tubuh dan
dikeluarkan melalui ginjal berupa urin (Guyton dan Hall, 2007). Kadar ureum yang tinggi
dalam tubuh akan bersifat toksik karena sifatnya mendenaturasi protein. Sedangkan kreatinin
disintesis di dalam hati dari metionin, glisin dan arginin. Dalam otot rangka, kreatin
disfosforilasi membentuk fosforil kreatin, merupakan simpanan tenaga penting bagi sintesis
ATP. Kreatinin diekskresikan seluruhnya dalam urin melalui filtrasi glomerulus dan
meningkatnya kadar kreatinin dalam darah merupakan indikasi rusaknya fungsi ginjal.

2.3 Nekrosis Tubular Akut


2.3.1 Definisi
Nekrotik Tubular Akut (NTA) adalah kesatuan klinikopatologik yang ditandai
secara morfologik oleh destruksi sel epitel tubulus dan secara klinik oleh supresi akut
fungsi ginjal (Alpers dan Fogo, 2007), dibedakan atas NTA iskemik dan NTA nefrotoksik.
NTA nefrotoksik disebabkan oleh berbagai bahan seperti toksin, obat obatan, atau
konsentrasi tinggi zat yang potensial merusak dan berbahaya seperti zat kimia dan logam
berat (Underwood, 2000; Alpers dan Fogo, 2007). Kerusakan tubulus proksimal ginjal
akibat zat nefrotoksis terlihat adanya penyempitan tubulus proksimal, nekrosis sel epitel
tubulus proksimal dan adanya hialin cast di tubulus distal. Tampak juga degenerasi tubulus
proksimal yang mengandung debris, tetapi membrana basalis utuh.

Patogenesis Nekrotik Tubular Akut (NTA) dapat terjadi karena berkurangnya aliran
darah ke ginjal sebagai akibat suatu penurunan tekanan darah. Karena epitel tubulus-
tubulus ginjal terutama tubulus proksimal sangat peka terhadap suatu iskemia, maka
jaringan ini dalam batas–batas tertentu akan mengalami kerusakan, walaupun sisa jaringan
ginjal lainnya tampak seperti tidak mengalami kelainan. NTA dapat juga disebabkan karena
keracunan, misalnya zat kimia, air raksa atau karbon tetraklorida. Efeknya terhadap epitel
tubulus langsung akibat kontak antara racun yang kemudian diekskresi dalam urin dengan
epitel ini (Alpers dan Fogo, 2007).

NTA merupakan penyebab terpenting dari gagal ginjal akut. Dengan gejala klinis
oliguria yang dilanjutkan diuresis. Adanya kerusakan tubulus menyebabkan retensi cairan,
sehingga terjadi uremia, hiperkalemia, peningkatan blood urea nitrogen (BUN) sekitar 25-
30mg/dl per-hari, dan kreatinin kira-kira 2,5mg/dl per-hari (Price dan Wilson, 1995).
Setelah penyembuhan, epitel tubulus diganti dengan sel yang belum memiliki kemampuan
selektif, sehingga urin mudah lewat tanpa absorbsi yang mengakibatkan dehidrasi dan
hilangnya elektrolit tertentu (Price dan Wilson, 1995) . Tampak pula peningkatan
ketidakkebalan terhadap infeksi sehingga kurang lebih 25% kematian akibat NTA terjadi
selama fase diuretik. Nekrosis terjadi setelah suplai darah hilang atau setelah terpajan
toksin dan ditandai dengan pembengkakan sel, denaturasi protein, serta kerusakan organel
sel. Perubahan inti sel nekrosis berupa piknosis, ditandai melisutnya inti sel dan
peningkatan basofil, kariolisis inti sel pucat dan terlarut dan karioreksis, fragmen inti sel
yang piknotik dan selanjutnya dalam 1-2 hari inti dalam sel yang mati benar-benar
menghilang (Cotran, 2007).

Nefrotoksisitas akibat zat toksik dapat menyatukan beberapa jalur molekuler


apoptosis, termasuk menghilangkan molekul protektif intraseluler dan aktivasi kaspase. Zat
kimia seperti rhodamin B sebagai zat toksik juga menginduksi stres retikulum endoplasma
pada glomerulus ginjal, yang menyebabkan stres oksidatif dan inflamasi pada sel-sel
podosit serta mesangial glomerulus Senyawa Radical Oxygen Species (ROS), yang
merupakan hasil metabolisme rhodamin B, juga dapat menyebabkan kerusakan glomerulus
(Singh et al, 2006).

Menurut Alpers (2007) ginjal yang terkena bahan nefrotoksik akan melakukan
perbaikan pada 1 sampai 2 minggu fase penyembuhan dan perbaikan dapat terus
berlangsung hingga 12 bulan atau sampai fungsi ginjal normal kembali.
2.3.2 Etiologi
Penyebab utama nekrosis tubular akut disebabkan karena iskemia ginjal
(Hipoperfusi ginjal yang berkepanjangan karena keadaan prarenal) dan cedera nefrotoksik (
terdapat material material beracun pada ginjal).

a) Iskemia
Segala unsur yang dapat menyebabkan terjadinya iskemi dapat berakibat
pada nekrosis tubular akut, seperti perdarahan hebat yang sulit ditangani,
shock sepsis, luka bakar yang parah dan dalam, dehidrasi, diare
berkepanjangan, gagal jantung kongestif, dan volume redistribution (seperti
pada pankreatitis, dan peritonitis). Setiap gangguan hemodinamik dapat
menyebabkan iskemia TNA. Tubular nekrosis akut iskemi dapat terjadi
karena berkurangnya perfusi (distribusi darah dan oksigen) pada ginjal
(hipotensi). Sel epitel tubulus merupakan sel yang selalu membutuhkan
energi kuat untuk aktivitas metabolismenya dan organel yang jumlahnya
banyak. Jika sel-sel ini kekurangan energi (dalam hal ini nutrisi dan
oksigen), maka sel-sel epitel tubulus ini akan mengalami kerusakan. Apalagi
sel-sel ini sangat sensitif terhadap keadaan hipoksia dan anoksia sehingga
dapat terjadi kekurangan tenaga dengan sangat cepat. Akibatnya sel-sel ini
akan mengalami pemipihan (flattened) dan kadang-kadang terjadi nekrosis,
akan tetapi hanya bersifat lokal sehingga dikatakan sifatnya reversibel.

b) Nefrotoksin
Nefrotoksin merupakan zat-zat kimia yang dapat meyebabkan efek toksik
pada ginjal, seperti antibiotik (golongan aminoglikosida, dan amphotericin
B), agen kontras radiografi, heavy metal seperti merkuri, dan cisplatin yang
biasa digunakan untuk kemoterapi, zat organik (seperti etilen glikol, dan
karbon tetraklorida), dan racun-racun lainnya (contoh: paraquat yang
merupakan antibakteri pada tanaman). Nefrotoksik berarti bersifat toksik
pada ginjal. Kenapa yang sering terkena adalah sel epitel tubulus? Karena
sel-sel epitel tubulus berhubungan langsung dengan toksin-toksin, dan
mereka akan menyerap dan mengkonsentrasikan toksin-toksin tersebut.
Seperti yang telah disebutkan tadi, myoglobin dan hemoglobin merupakan
nefrotoksin endogen. Protein heme yang bersifat toksin dari dalam tubuh,
dapat berupa myoglobin yang berasal dari sel otot yang mengalami
kerusakan (seperti pada rhabdomyolisis), dan hemoglobin yang berasal dari
hemolisis (contohnya karena ketidakcocokan darah pada saat transfusi).

2.3.3 Patogenesis
Dari etiologi diatas akan mengakibatkan penurunan perfusi ginjal, kenaikan sekresi
ADH dan aldosteron serta kenaikan reabsorbsi natrium ditubuli proksimal. Mekanisme
adaptasi ini bertujuan untuk mempertahankan volume intravascular dengan mencegah
kehilangan natrium dan air dalam urine. Istilah nekrosis tubular akut (NTA) biasanya
digunakan baik untuk lesi nefrotoksik maupun iskemik pada ginjal, sekalipun tidak
mencerminkan sifat serta perubahan pada tubulus. Dua jenis lesi histologik yang sering
ditemukan pada NTA adalah Nekrosis epitel tubulus sedangkan membran basalis tetap
utuh, biasanya akibat menelan bahan kimia nefrotoksik. Nekrosis epitel tubulus dan
membrane basalis yang sering menyertai iskemia ginjal.

Jejas sel tubulus dapat terjadi karena iskemia. Iskemia dapat menyebabkan
perubahan struktural dan fungsional pada sel epitel tubulus, dapat bersifat reversible
maupun irreversible. Bersifat reversible karena masih dapat kembali seperti semula,
contohnya pada kasus: cellular swelling dimana Sel membengkak, dapat terjadi karena
pompa Na+-K+ yang tidak adekuat, sehingga terjadi pembengkakan dari sitoplasma dan
organel-organel; Terjadinya kehilangan brush border (sel yang memiliki brush border
hanya sel epitel kelenjar, kalau sel epitel skuamosa tidak); Kehilangan polaritas.
Kehilangan polaritas yang dimaksud adalah keadaan selnya tidak teratur sehingga
memudahkan terjadinya pelepasan sel (cell detachment).
Untuk yang irreversibel contohnya adalah nekrosis dan apoptosis. Nekrosis ada 3
macam : nekrosis likuefaktif (cirinya biasanya ada pus), nekrosis perkejuan
(mikroskopiknya seperti keju), dan nekrosis koagulatif (contohnya: infark dimana rangka
sel masih terlihat). Apoptosis merupakan kematian sel secara terprogram dan tidak
melibatkan reaksi inflamasi sehingga tidak akan ditemukan PMN. Kalau pada nekrosis,
terjadi reaksi inflamasi yang dapat menyebabkan kerusakan sel disekitarnya. Secara
biokimia, terjadi penurunan ATP, akumulasi kalsium intrasel, terjadinya aktivasi protease
yang menyebabkan disrupsi/kerusakan sitoskeleton (yang berfungsi dalam
mempertahankan bentuk sel) dan aktivasi fosfolipase yang menyebabkan kerusakan
membran (fosfolipid merupakan bagian dari membran sel) sel akan pecah, generation of
ROS, dan aktivasi dari kaspase. Sel tubulus yang mengalami iskemi dapat mengekspresikan
molekul protein ICAM-1 dan sitokin yang mengakibatkan terjadinya perekrutan leukosit
yang berperan dalam jejas/cedera pada jaringan.

Gambar 3. Mekanisme terjadinya kerusakan sel


reversibel dan ireversibel
Akibat perubahan secara biokimia di atas, terjadilah perubahan pada aliran darah ginjal
sehingga menyebabkan hemodinamik yang dapat menurunkan laju filtrasi glomerulus. Selain
itu terjadi vasokonsriksi intrarenal yang menyebabkan penurunan aliran plasma glomerular
dan penurunan pendistribusian oksigen ke bagian tubulus yang penting secara fungsional di
medulla bagian luar. Akibatnya terjadi aktivasi sistem renin-angiotensis-aldosteron (RAAS)
yang menyebabkan terjadinya vasokonstriksi yang memperberat iskemia dari sel2 tubulus
ginjal.

Seperti halnya hati, ginjal juga rawan terhadap zat-zat kimia. Oleh karena itu, zat
kimia yang terlalu banyak berada di dalam ginjal diduga akan mengakibatkan kerusakan
sel, seperti piknosis dan kongesti. Piknosis atau pengerutan inti merupakan homogenisasi
sitoplasma dan peningkatan eosinofil. Piknosis merupakan tahap awal kematian sel
(nekrosis). Tahap berikutnya yaitu inti pecah (karioreksis) dan inti menghilang (kariolisis).
Piknosis dapat terjadi karena adanya kerusakan di dalam sel antara lain kerusakan membran
yang diikuti oleh kerusakan mitokondria dan aparatus golgi sehingga sel tidak mampu
mengeliminasi air dan trigliserida sehingga tertimbun dalam sitoplasma sel. Pada ginjal,
piknosis paling banyak terjadi pada tubulus proksimalis karena di tubulus inilah terjadi
proses reabsorbsi sehingga peluang terjadinya kerusakan akibat dari toksikan paling tinggi.
Nekrosis merupakan kematian sel jaringan akibat jejas saat individu masih hidup. Secara
mikroskopik terjadi perubahan inti (nukleus) yaitu inti menjadi keriput, tidak vasikuler lagi
dan tampak lebih padat, warnanya gelap hitam (karyopiknosis), inti pucat tidak nyata
(kariolisis), dan inti terpecah-pecah menjadi beberapa gumpalan (karioreksis) (Himawan,
2003).
2.3.4 Manifestasi klinis

Perjalanan klinis terjadinya nekrosis tubular akut dicirikan dengan 3 tahap yaitu
stadium oligouria, stadium poliuria dan stadium penyembuhan. Stadium oligouria umumnya
berlangsung pada 7 sampai 21 hari biasanya kurang dari 4 minggu, kemungkinan akan terjadi
nekrosis kortikal akut. Biasanya timbul dalam waktu 24 jam sampai 48 jam sesudah trauma,
meskipun gejala sudah biasa timbul sampai beberapa hari sesudah kontak dengan bahan kimia
nefrotoksik. Oliguria biasanya disertai azotemia. Oliguria Karena serangan akut gagal ginjal
kronik biasanya jelas diketahui dari riwayat penyakit. Riwayat oliguria yang lama, hipertensi,
penyakit sistemik dari lupus eritematosus sistematik atau diabetes mellitus, ginjal mengisut,
dan tanda-tanda penyakit ginjal yang lama seperti osteodisropi ginjal.

Fase selanjtunya terjadi stadium poliuria dimana pada fase ini terjadi diuresis. Dimana
volume urine lebih dari 1 liter dalam 24 jam kadang-kadang sampai 4-5 liter dalam 24 jam.
Poliuria terjadi karena efek diuretik ureum. Disamping adanya gangguan faal tubuli dalam
mereabsorsi garam dan air. Pada fase ini akan banyak kehilangan cairan dan elektrolit
sehingga diperhatikan kemungkinan terjadinya dehidrasi serta gangguan keseimbangan
elektrolit. Stadium penyembuhan terjadi saaat penyembuhan secara sempurna faal ginjal yang
akan berlangsung selama 6-12 bulan. Faal ginjal yang paling akhir menjadi normal adalah faal
konsentrasi. Stadium penyembuhan NTA yang telah menjadi GGA berlangsung sampai satu
tahun.dan selama masa itu anemia dan kemampuan pemekatan ginjal semakin membaik.

Gejala dan tanda yang mungkin muncul pada nekrosis tubular akut pada umumnya
adalah perubahan warna pada urin, selain itu juga didapatkan adanya oligouria. Selain itu juga
bisa didapatkan keluhan uremia seperti lelah, mual, nafsu makan menurun, pruritus, hiccup
serta ukuran ginjal yang mengecil.
2.3.5 Diagnostik

Diagnosis nekrosis tubular akut (ATN) dilakukan secara klinis, yaitu dengan bantuan
riwayat yang rinci dan akurat, pemeriksaan fisik menyeluruh, dan pemeriksaan laboratorium
dan penelitian pencitraan yang sesuai. ATN iskemik dapat dianggap sebagai bagian dari
spektrum azotemia prerenal, dan memang ATN iskemik dan azotemia prerenal memiliki
penyebab dan faktor risiko yang sama . Urinalisis dan elektrolit urine dapat digunakan untuk
membedakan 2 kelainan . Vaskulitis ginjal harus cepat dibedakan dari ATN. Pada pasien
dengan temuan klinis dan urin yang menunjukkan vaskulitis ginjal (misalnya, onset akut
ruam, artralgia, hipertensi, proteinuria, hematuria mikroskopis), diagnosis perlu segera
dilakukan dengan biopsi ginjal, sehingga terapi imunomodulator yang tepat dapat dimulai.
Dalam sebuah penelitian multisenter, prospektif kohort terhadap 102 pasien dengan sirosis
dan cedera ginjal akut (AKI), Belcher dan rekan menilai beberapa biomarker kencing
digunakan untuk menentukan tiga etiologi AKI yang paling umum: ATN, azotemia prerenal,
dan sindrom hepatorenal (HRS). Nilai median dari biomarker berikut secara signifikan lebih
tinggi pada pasien dengan ATN.

Penilaian derajat kerusakan ginjal .Tingkat cedera ginjal akut (AKI) ditentukan
dengan menggunakan kriteria RIFLE (Risiko Gagal Ginjal, Rugi pada Ginjal, Gagal atau
Kehilangan fungsi ginjal, dan kriteria stadium akhir). Tujuan utama Inisiatif Kualitas Dialisis
Akut (ADQI), yang dibuat pada tahun 2002, adalah mengembangkan panduan berbasis
konsensus dan bukti yang dapat digunakan untuk mengobati dan mencegah AKI. Definisi AKI
yang seragam dan diterima dikembangkan, dan sebagai hasilnya, kriteria RIFLE diajukan.
Kriteria RIFLE terdiri dari sistem klasifikasi untuk AKI. Sejak penciptaan mereka pada tahun
2002, kriteria RIFLE telah divalidasi oleh berbagai kelompok di seluruh dunia. Laporan
AKIN mengusulkan modifikasi pada kriteria RIFLE untuk memperhitungkan bukti bahwa
perubahan kreatinin serum yang lebih kecil daripada yang diusulkan pertama dalam RIFLE
adalah indikasi hasil buruk. Sistem pementasan AKIN oleh karena itu hanya membutuhkan
satu ukuran (kreatinin serum atau keluaran urin) yang harus dipenuhi untuk memenuhi kriteria
tahap.

Gambar 4. Kriteria RIFLE untuk menentukan


derajat kerusakan ginjal

Perhitungan jumlah sel darah merah. Jumlah sel darah lengkap (CBC) bisa
menunjukkan anemia. Produksi eritropoietin menurun pada acute kidney injury (AKI), dan
trombosit disfungsional (dari uremia) juga membuat perdarahan lebih mungkin terjadi.

Urinalisis. Pemeriksaan endapan urin yang disentrifugasi sangat membantu karena


bisa mengungkapkan pigmen, coklat berlumpur, granular gips, yang menunjukkan bahwa
ditemukan nekrosis tubular (lihat gambar 5). Namun, ingat bahwa gips ini mungkin tidak ada
pada 20-30% pasien dengan ATN.

Gambar 5. Gambaran sedimen pada nekrosis


tubular akut

Ultrasonografi. Ultrasonografi ginjal, lebih disukai dengan metode Doppler, adalah


prosedur sederhana yang harus dilakukan pada semua pasien yang hadir dengan AKI. Hal ini
sangat berguna untuk menyingkirkan uropati obstruktif dan untuk mengukur ukuran ginjal dan
ketebalan kortikal. Menurut pedoman UKRA 2011, semua pasien yang hadir dengan AKI
harus melakukan pemeriksaan awal, termasuk urinalisis dan ultrasonografi ginjal dalam waktu
24 jam (karena dugaan penyumbatan saluran ginjal).

Biopsi ginjal. Biopsi ginjal jarang diperlukan pada pasien dengan dugaan ATN.
Indikasi mendesak untuk biopsi ginjal adalah dalam pengaturan temuan klinis dan urin yang
menyarankan vaskulitis ginjal daripada ATN; Diagnosis perlu segera dilakukan dengan cepat
sehingga terapi imunomodulator yang tepat dapat dimulai. Biopsi mungkin juga sangat
penting dalam pengaturan pasien transplantasi ginjal untuk menyingkirkan penolakan. Jika
tidak, biopsi harus dilakukan hanya bila penyebab ginjal AKI yang sebenarnya tidak jelas dan
jalurnya berlarut-larut.

Gambar 6. Gambaran biopsy ginjal pada


nekrosis tubular akut

2.3.6 Tatalaksana

Penatalaksanaan bertujuan untuk mencegah kerusakan lebih lanjut pada ginjal.


Volume cairan ekstraselular (ECF) harus segera dinilai, baik secara klinis atau dengan cara
invasif (kateter Swan-Ganz), dan pelepasan defisit apapun harus segera dilakukan. Panduan
Asosiasi Ginjal Inggris 2011 menyarankan untuk mengoptimalkan status hemodinamik
dengan terapi fluida yang tepat, memberi vasopressor dan / atau inotrop dan mengobati sepsis
yang mendasarinya. Semua kemungkinan obat nefrotoksik harus dihentikan. Selain itu, dosis
semua obat yang dieliminasi oleh ginjal harus disesuaikan. Setiap komplikasi yang
berkembang harus ditangani secara agresif. Beberapa tatalaksana yang perlu diperhatikan
meliputi :
Koreksi oligouria. Meskipun ada beberapa kontroversi dalam literatur, secara umum,
jika ada oliguria, berusaha meningkatkan output urin dengan menggunakan diuretik loop
intravena. Gunakan diuretik hanya jika volume dan fungsi jantung ECF dinilai dengan hati-
hati dan cukup memadai. Furosemid intravena atau bumetanide dalam satu dosis tinggi (yaitu
100-200 mg furosemid) biasanya digunakan, walaupun sedikit bukti menunjukkan bahwa ia
mengubah jalannya ATN. Obat tersebut harus diinfuskan secara perlahan karena dosis tinggi
dapat menyebabkan gangguan pendengaran. Jika tidak ada respon yang terjadi, pengobatan
harus dihentikan. Dopamin, vasodilator ginjal selektif, juga telah digunakan untuk
meningkatkan output urin, namun perawatan ini hanya sedikit manfaatnya dan tidak
dianjurkan lagi.

Dialisis. Secara umum, tidak ada konsensus yang jelas mengenai kapan atau seberapa
sering melakukan hemodialisis pada acute kidney injury (AKI). Beberapa penelitian telah
menyarankan bahwa inisiasi dini mungkin bermanfaat, namun dalam satu percobaan
prospektif, dialisis agresif tidak memperbaiki tingkat pemulihan atau tingkat kelangsungan
hidup. Namun, hemodialisis masih dianggap terapi standar pada AKI berat. Selain itu,
hemodialisis kontinu (hemodiafiltrasi venovenous kontinu dan hemofiltrasi arteriol kontinyu
dengan dialisis dan dialisis peritoneal juga tersedia. Pedoman UKRA (United Kingdom Renal
association )merekomendasikan memulai terapi penggantian ginjal (hemodialisis, CVVHD,
CAVHD, atau dialisis peritoneal) setelah AKI terbentuk dengan kuat namun sebelum terjadi
komplikasi ringan. Tidak ada penelitian menarik yang menunjukkan bahwa satu cara dialisis
lebih baik dari yang lain. Secara umum, pasien dengan kegagalan multiorgan dan
ketidakstabilan hemodinamik dapat mengambil manfaat dari mode kontinyu karena biasanya
secara hemodinamik kurang. Panduan UKRA merekomendasikan untuk menurunkan ambang
batas untuk memulai dialisis dalam kasus kegagalan multiorgan. Beberapa penelitian
menunjukkan bahwa penggunaan membran biokompatibel dan bukan membran cuprophane
dapat memperbaiki tingkat pemulihan dan menurunkan angka kematian di AKI. Panduan UKI
UKRA merekomendasikan penggunaan membran selulosa sintetik atau modifikasi daripada
membran seluloid yang tidak dimodifikasi jika ada pilihan. Sebagai tambahan, panduan
UKRA merekomendasikan bikarbonat sebagai buffer yang disukai untuk cairan dialisat dan
penggantian dalam dialisis kontinyu.

Eliminasi nefrotoksin. Umumnya, pengobatan pilihan untuk ATN nefrotoksik adalah


menghentikan semua agen nefrotoksik untuk mencegah kerusakan ginjal lebih lanjut. Dari
catatan, penghambat saluran kalsium mungkin memiliki beberapa kegunaan dalam toksisitas
siklosporin, di mana obat ini dapat mengurangi tindakan vasokonstriksi obat tersebut. Namun,
penggunaannya biasanya dihindari karena kemungkinan hipotensi.

Diet dan Nutrisi. Dukungan nutrisi agresif dan awal meningkatkan tingkat ketahanan
hidup. Protein yang cukup dan asupan kalori sangat penting karena peningkatan katabolisme
protein sering diamati, terutama pada pasien dengan syok, sepsis, atau rhabdomyolysis. Risiko
katabolisme ini termasuk kekurangan gizi dan sistem kekebalan tubuh yang terganggu.
Menurut pedoman AKI Inggris UKRA, pasien dengan AKI yang menerima dialisis harus
dirujuk ke ahli gizi untuk evaluasi individu. UKRA juga merekomendasikan dukungan nutrisi
dengan 25-35 kkal / kg / hari, dan sampai 1,7 g asam amino / kg / hari, untuk pasien yang
menerima dialisis yang hiper katabolic.

2.3.7 Medikamentosa
Terapi Farmakologis hanya memiliki peran tambahan dalam pengobatan nekrosis
tubular akut (ATN). Antioksidan dan diuretik dapat membantu dalam keadaan tertentu. Terapi
utama adalah pencegahan, penghindaran kerusakan ginjal lebih lanjut, pengobatan kondisi
yang mendasarinya, dan penanganan komplikasi yang agresif.

Antioksidan. Antioksidan dapat mencegah kerusakan reperfusi serta memperbaiki


hemodinamik ginjal. Obat yang digunakan adalah N-acetylsistein,obat ini digunakan untuk
toksisitas asetaminofen. Telah ditunjukkan untuk mencegah kerusakan ginjal pada pasien
dengan toksisitas asetaminofen dan sindrom hepatorenal. Temuan ini menyebabkan studinya
dalam pencegahan nefropati akibat imbas kontras (CIN). Ini dapat bekerja dengan
memperbaiki hemodinamik ginjal dan dengan mencegah kerusakan jaringan oksidatif secara
langsung. Penggunaan N-acetylcysteine (NAC) diyakini memiliki sifat antioksidan yang
berpotensi menangkal efek ROS.

Diuretik. Diuretik membantu mempertahankan keadaan nonoligurik, yang memiliki


tingkat kelangsungan hidup keseluruhan yang lebih baik. Loop diuretik bekerja untuk
meningkatkan output urin. Diuretik hanya boleh digunakan jika volume dan fungsi jantung
ECF dinilai dengan hati-hati dan ternyata memadai.Obat yang sering digunakan adalah
furosemide dan bumetanide. Furosemide meningkatkan ekskresi air dengan mengganggu
sistem pengangkutan kargo klorida, yang, pada gilirannya, menghambat reabsorpsi natrium
dan klorida dalam lingkaran ascending Henle dan tubulus ginjal distal. Individualisasikan
dosis ke pasien. Bergantung pada respon, berikan furosemid dengan penambahan 20-40 mg,
tidak lebih cepat dari 6-8 jam setelah dosis sebelumnya, sampai diuresis yang diinginkan
terjadi. Saat merawat bayi, titrasi dengan 1 mg / kg per dosis secara bertahap sampai efek
memuaskan tercapai. Bumetanide adalah diuretik loop yang meningkatkan ekskresi air dengan
mengganggu sistem ko-transport pengikat klorida, yang, pada gilirannya, menghambat
reabsorpsi natrium, potassium, dan klorida dalam lingkaran ascending Henle. Efek ini
meningkatkan ekskresi natrium, klorida, dan air kencing, sehingga diuresis sangat dalam.
Vasodilatasi ginjal terjadi setelah pemberian, resistensi vaskular ginjal menurun, dan aliran
darah ginjal meningkat.

2.3.8 Pencegahan
Tujuan dari pencegahan adalah untuk menghindari terjadinya iskemia pada tubulus
ginjal dan mencegah nefrotoksin pada tubulus ginjal. Perlu diperhatikan untuk
mengoptimalkan fungsi kardiovaskular serta menjaga volume intravaskular, terutama pada
pasien dengan faktor risiko yang sudah ada atau yang memakai obat nefrotoksik. Obat-obatan
yang mengurangi resistensi sistemik (misalnya pereduksi afterload) dapat menyebabkan
vasokonstriksi ginjal atau mempengaruhi respons autoregulatory ginjal (misalnya penghambat
enzim pengubah angiotensin (penghambat ACE), penghambat siklooksigenase [COX]) dan
juga harus digunakan dengan hati-hati.

Pencegahan ATN nefrotoksisk bergantung pada kemungkinan nephrotoksin yang


sedang dipertimbangkan. Sebga contoh aminoglikosida, penelitian telah menunjukkan bahwa
dosis sekali sehari menurunkan kejadian nefrotoksisitas. Dalam sebuah penelitian, 24% pasien
yang menerima 3 dosis harian mengalami nefrotoksisitas klinis, dibandingkan hanya 5%
pasien yang menerima 1 dosis harian. Namun, penelitian lain yang membandingkan dosis
harian tunggal dengan beberapa dosis harian telah gagal menemukan perbedaan pada kejadian
nefrotoksisitas. Efikasi terapeutik tidak berkurang dengan dosis harian tunggal.Dengan
amfoterisin B, upaya harus dilakukan untuk meminimalkan penggunaan obat dan memastikan
bahwa volume ECF memadai. Dengan pemuatan salin, pemeliharaan laju aliran urin tinggi
terbukti bermanfaat. Demikian juga, berbagai formulasi lipida amfoterisin B telah
dikembangkan, yaitu, dispersi koloid (amfoterisin B colloid dispersion (ABCD), amfoterisin
B complex (ABLC), dan amfoterisin liposomal B.

Formulasi lipid ini diyakini kurang nefrotoksik secara intrinsik. Sedangkan amfoterisin
B tersuspensi dalam deoxycholate garam empedu, yang memiliki efek deterjen pada membran
sel, formulasi lipid tidak mengandung deoksikolat. Formulasi lipid juga mengikat lebih ketat
ke dinding sel jamur ergosterol yang bertentangan dengan kolesterol pada membran sel
manusia. Liposomal amfoterisin B lebih disukai pada pasien dengan insufisiensi ginjal atau
bukti disfungsi tubulus ginjal. Dengan siklosporin dan tacrolimus (penghambat kalsineurin),
pemantauan kadar darah secara teratur dapat membantu mempertahankan tingkat terapeutik
dan mencegah nefrotoksisitas. Biasanya, insufisiensi ginjal mudah dibalik dengan
pengurangan dosis. Di sisi lain, cedera persisten dapat menyebabkan fibrosis interstisial.
Dengan cisplatin, kunci untuk mencegah cedera ginjal adalah pemuatan volume dengan
larutan garam. Beberapa peneliti menganjurkan penggunaan amifostin, donor tiol yang
berfungsi sebagai antioksidan. Yang lain lebih suka menggunakan carboplatin, alternatif yang
kurang nefrotoksik.
2.3.9 Komplikasi

Komplikasi tersering pada gagal ginjal yang mengakibatkan kematian adalah infeksi.
Infeksi ikut berperan sebagai penyebab kematian pada sekitar 70% pasien dan merupakan
penyebab primer pada sekitar 30% pasien. Seorang penderita uremia tidak saja mudah
terserang infeksi, tetapi bila terjadi infeksi maka akan sulit diatasi. Infeksi yang sudah ada
mungkin tidak diketahui karena tidak adanya gejala-gejala demam yang biasanya menyertai
infeksi, oleh sebab itu hipotermia sering terjadi pada gagal ginjal. Setelah infeksi diketahui,
maka harus segera diobati dengan antibiotik yang tidak nefrotoksik. Pada NTA komplikasi
yang terjadi antara lain : Peningkatan resiko infeksi, kekurangan darah pada sistem
gastrointestinal,k egagalan fungsi ginjal kronis, penyebab penyakit ginjal akut, hipertensi.
Daftar Pustaka

Belcher JM, Sanyal AJ, Peixoto AJ, Perazella MA, Lim J, Thiessen-Philbrook H, et
al. Kidney biomarkers and differential diagnosis of patients with cirrhosis
and acute kidney injury. Hepatology. 2014 Aug. 60(2):622-32.

Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, et al. Acute renal failure - definition, outcome
measures, animal models, fluid therapy and information technology
needs: the Second International Consensus Conference of the Acute
Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group. Crit Care. 2004 Aug. 8(4):R204-
12.

Choudhry WM, Nori US, Nadasdy T, Satoskar AA. An unexpected cause of acute
kidney injury in a patient with ANCA associated vasculitis. Clin Nephrol.
2016 May. 85 (5):289-95.

Foley RN, Sexton DJ, Reule S, Solid C, Chen SC, Collins AJ. End-stage renal disease
attributed to acute tubular necrosis in the United States, 2001-2010. Am J
Nephrol. 2015. 41 (1):1-6.

Guyton,A.C & Hall,J.E.(1996).Buku Ajar Fisiologi Kedokteran.(ed.9).Jakarta:EGC

Izzedine H, Escudier B, Rouvier P, Gueutin V, Varga A, Bahleda R, et al. Acute


tubular necrosis associated with mTOR inhibitor therapy: a real entity
biopsy-proven. Ann Oncol. 2013 Sep. 24(9):2421-5.

Lee HT, Kim JY, Kim M, Wang P, Tang L, Baroni S, et al. Renalase protects against
ischemic AKI. J Am Soc Nephrol. 2013 Feb. 24(3):445-55.

Lewington A, Kanagasundaram S, UK Renal Association. Clinical Practice


Guidelines: Acute Kidney Injury. 5th Edition. The Renal Association.
Availablehttp://www.renal.org/Clinical/GuidelinesSection/AcuteKidneyInjury
.aspx. 2011; Accessed: December 16, 2015.

Lewington A, Kanagasundaram S, UK Renal Association. Clinical Practice


Guidelines: Acute Kidney Injury. 5th Edition. The Renal Association.
Availablehttp://www.renal.org/Clinical/GuidelinesSection/AcuteKidneyInjury
.aspx. 2011; Accessed: December 16, 2015.
Mehta RL, Kellum JA, Shah SV, Molitoris BA, Ronco C, Warnock DG, et al. Acute
Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in
acute kidney injury. Crit Care. 2007. 11(2):R31.

Nagler EV, Vanmassenhove J, van der Veer SN, Nistor I, Van Biesen W, Webster
AC, et al. Diagnosis and treatment of hyponatremia: a systematic review
of clinical practice guidelines and consensus statements. BMC Med. 2014
Dec 11. 12:1.

Price,S.A & Wilson, L.M. (1994).Patofisiologi Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit


(ed.4).Jakarta.EGC

Suyono, S. (2001).Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. (ed.3).Jakarta:FKUI.

Verghese E, Ricardo SD, Weidenfeld R, et al. Renal primary cilia lengthen after acute
tubular necrosis. J Am Soc Nephrol. 2009 Jul 16.