Mecanismo de la aterogénesis

Evidentemente tiene que existir un equilibrio entre la entrada de lipoproteína y proteínas

plasmáticas en la pared arterial, la salida al plasma y el catabolismo por parte de las células
arteriales. Una hipótesis a tener en cuenta sobre la aterogénesis es aquella según la cual este
equilibrio está desplazado hacia la acumulación de lipoproteínas en la arteria. Teóricamente,
ello podría deberse a un aumento de la permeabilidad endotelial o de los niveles plasmáticos
de lípidos o a una disminución de su catabolismo en la arteria.

Se utiliza la clasificación fenotípica, basada en el tipo de lipoproteína que se acumula en el

plasma:

TIPO LIPOPROTEINA EN EXCESO ELEVACIONES DE LIPIDOS

I Quilomicrones Trigliceridos
IIa LDL Colesterol
IIb LDL y VLDL Colesterol y triglicéridos
III b-VLDL e LDL Colesterol y triglicéridos
IV VLDL trigliceridos
V VLDL y Quilomicrones Triglicéridos y colesterol

Una causa común de ateroesclerosis acelerada es una deficiencia de los receptores de LDL. Ello
puede deberse a un defecto hereditario o a una dieta rica en colesterol y grasas saturadas. El
aumento de los niveles plasmáticos de LDL incrementa la propensión a la acumulación de LDL
en las arterias. Se sabe que las LDL y los residuos de las lipoproteínas ricas en triglicéridos
pueden fijarse a los proteoglucanos en la matriz extracelular de la pared arterial. El secuestro
prolongado de las lipoproteínas contiguas al musculo liso y a las células endoteliales conduce a
una lesión oxidativa de las lipoproteínas. Los oxidantes responsables de la alteración no han
sido totalmente definidos, pero es probable que estén implicados los radicales libres celulares.
Las LDL oxidadas constan de colesterol oxidado, epóxidos de ácidos grasos y otros derivados
lipídicos de menor tamaño, así como apoB100 fragmentada, que puede ser modificada
covalentemente por los lípidos oxidados. Algunos productos de la oxidación atraen
químicamente a los monocitos sanguíneos y quizá también a los linfocitos, otros de estos
productos son citotóxicos para las células endoteliales. La lesión endotelial resultante de la
elevada presión sanguínea o del consumo de tabaco que complica este proceso al provocar
una mayor extravasación de las lipoproteínas plasmáticas y su secuestro en la pared arterial.

Los monocitos que han sido atraídos al sub-endotelio sufren una diferenciación a macrófagos
que engloban las lipoproteínas modificadas mediante receptores depuradores. Las
lipoproteínas son degradadas en los lisosomas y su colesterol es esterificado intracelularmente
por la ACAT. Dado que ni los receptores depuradores ni la ACAT resultan regulados a la baja
por la caega de colesterol, este proceso puede prolongarse mientras existan lipoproteína. Los
macrófagos cargados cde colesterol producen mas apoE y LPL, presumiblemente para ayudar a
internalizar y catabolizar los lípidos. Los macrófagos liberan también diversas proteasas y
citosinas de la inflamación. Cuando el citoplasma de los macrófagos esta llenos de gotitas de
esteres de colesterol, se forman unas células espumosas. Un grupo de células espumosas
localizadas en un área concreta reciben el nombre de estría grasa. Se trata de un área
identificable a simple vista, blanda y elevada, que representa la lesión ateroesclerótica más
temprano. Las estrías grasas son inofensivas y muchas de ellas involucionan espontáneamente
con el tiempo. Sin embargo, la progresiva formación de células espumosas puede conducir a
una masa celular frágil e inestable cubierta por células endoteliales adelgadas.

Cuando el endotelio se rompe, se produce la extravacion de lipoproteínas, factores de

coagulación y diversos factores de crecimiento en la pared arterial. Además, las plaquetas se
adquieren a los tejidos subendoteliales, liberando factor de crecimiento liberado de las
plaquetas (PDGF), un potente estimulador de la proliferación de células musculares lisas. La
proliferación de células musculares lisas es un signo indicativo de una lesión mas avanzada
denominada placa fibrosa. Estas células depositan colágeno y otras proteínas de la matriz que
producen fibrosis y rigidez vascular. El endotelio que cubre las placas fibrosas tiene un
metabolismo anormal y cuenta con la acción de factores de vasodilatación como el oxido
nítrico. Además, se torna mas permeable y procoagulante. Todos estos cambios son
aterogénicos. Las células espumosas mueren con el tiempo y sus gotitas de esteres de
colesterol coalescen y forman una masa oleosa que puede tardar años en ser eliminada,
incluso si los niveles plasmáticos de lípidos se reducen hasta valores normales.

Las placas ateroescleróticas avanzadas se caracterizan por colecciones oleosas extracelulares

de colesterol, cicatrices y calcificación así como la proliferación de células lisas y células
espumosas.

METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS EN LA PARED ARTERIAL

La pared arterial esta separada del plasma por una monocapa de células endoteliales con
proteoglucanos que contienen heparan sulfato en su cara luminal. Bajo el endotelio existen
otros tipos de proteoglucanos y tejido elástico, el cual se extiende a través de múltiples capas
de células musculares lisas. El endotelio segrega sustancias vasoconstrictoras y vasodilatadoras
que regulan el tono del musculo liso subyacente. En las arterias pueden encontrase un
reducido número de macrófagos derivados de los monocitos sanguíneos como respuesta a
diferentes agresiones y lesiones. Dentro de la fisiología normal las lipoproteínas entran
continuamente en la pared arterial. La penetración en el endotelio se produce en parte por
filtración pasiva determinada por el tamaño de los poros intraendoteliales o
enteroendoteliales a través de los cuales deben pasar las partículas. La albumina penetra en la
pared arterial más rápidamente que las HDL. Por su parte, las HDL penetran más fácilmente
que las VLDL o los quilomicrones. Sin embargo, el material superficial en exceso que se genera
durante la lipolisis, procedente de los residuos de VLDL, y quilomicrones, formas pequeñas
partículas que penetran en el espacio subendotelial de las arterias

Una vez ya en la pared arterial. La LPL, presente en la superficie endotelial y segregada por los
macrófagos puede actuar sobre las lipoproteínas. Los macrófagos también segregan apoE, al
igual que la LPL, la apoE puede fijar los lípidos extracelulares y favorecer su captación celular
mediada por receptor. Al menos cinco tipos de receptores de lipoproteína pueden participar
en el catabolismo de las lipoproteínas en las arterias. Los receptores de LDL son expresados
por las células endoteliales, las células musculares lisas y los macrófagos. Además, las células
endoteliales expresan receptores de VLDL, las células musculares lisas expresan LPR y los
macrófagos expresan LPR y receptores depuradores. Los receptores de HDL están presentes en
las células endoteliales y musculares lisas. Sin embargo, poco se sabe sobre la salida in vivo del
colesterol o de las lipoproteínas de la pared arterial, aunque debe producirse en una magnitud
considerable.

Tratamiento