Henry Bulan Kuliah

Panggul serosa Carcinogenesis: The Subtle,

Obvious, dan tidak diketahui

Christopher P. Crum, MD
Divisi Perempuan dan Patologi Perinatal
Brigham dan Rumah Sakit Wanita
Boston, MA

kanker ovarium pemogokan hampir dua puluh lima ribu perempuan tahunan dan
membunuh lebih dari tiga lima, terutama karena ditemukan setelah itu telah menyebar ke
permukaan panggul.
Sementara banyak kanker ovarium dimulai pada ovarium, bukti terbaru menunjukkan bahwa
persentase yang signifikan dari tumor ini - terutama karsinoma serosa - timbul dalam tuba falopi
distal. Risiko mengurangi operasi, yang dirancang untuk menghapus tabung dan ovarium dari
wanita tanpa gejala yang telah mewarisi faktor risiko seperti mutasi pada gen BRCA1 dan
BRCA2, akan mendeteksi dini kanker di 5-10%. Dalam 80% dari ini, kanker dini akan
ditemukan dalam tabung distal, tidak ovarium. Dari 35- 45 persen wanita dengan mendirikan
(gejala) serous kanker ovarium atau peritoneal, kanker dini akan terdeteksi di tuba falopi distal.
Jarang, pemeriksaan saluran tuba distal dari wanita yang menjalani histerektomi rutin untuk
penyakit jinak akan mengungkapkan kanker tuba awal. Ada bukti, meskipun berdasarkan
sejumlah kecil kasus, bahwa intersepsi awal kanker serosa panggul ketika terbatas pada tuba
fallopi akan sering diikuti dengan penyembuhan atau interval bebas penyakit panjang. Banyak
strategi deteksi kanker ovarium dan pencegahan saat tidak memperhitungkan kemungkinan
bahwa banyak dari kanker ini timbul dalam tuba falopi distal.
Dalam rangka untuk memaksimalkan peluang bahwa kanker tuba awal akan terdeteksi,
kami telah mengusulkan variasi pada protokol konvensional untuk pemeriksaan tuba yang
menyediakan untuk pemeriksaan lebih luas dari fimbria. Protokol ini, yang memerlukan
sectioning dan ekstensif Meneliti fimbriated akhir (SEE-FIM), menghadapkan luas permukaan
sekitar 60% lebih dari fimbria untuk pemeriksaan. Kami melakukan protokol ini dalam analisis
semua operasi mengurangi risiko pada wanita dengan dan tanpa didokumentasikan BRCA1 atau
BRCA2 mutasi. Kami juga mengirimkan akhir fimbriated sebagai rutinitas dalam semua
salpingectomies, terlepas dari indikasi untuk operasi.
Pekerjaan kami di daerah ini telah menemukan tiga temuan menarik yang akan dibahas.
Pertama, kami telah menunjukkan bahwa minoritas yang signifikan dari kanker serosa panggul -
antara 35 dan 45 persen-memiliki asal yang masuk akal dalam tuba falopi distal dalam bentuk
karsinoma intraepitel tuba, dan bahwa persentase yang lebih tinggi dari karsinoma awal terdeteksi
di BRCA + perempuan muncul dalam fimbria. Kedua, kami telah menemukan sebuah prekursor
diduga - tanda tangan p53 - yang kita rasakan merupakan langkah awal dalam proses ini di mana
mukosa jinak tunduk pada inaktivasi p53. Ketiga, kami baru-baru ini memperluas konsep
prekursor untuk memasukkan gangguan epitel awal lainnya, disebut outgrowths sel sekretorik
atau pramuka, yang mengandung kehilangan ekspresi PAX2.

Medeiros et al, Am J Surg Pathol 2006

Lee, Miron et al, J Patologi 2007
Kindelberger et al, Am J Surg Pathol 2007
Rabban dkk, AJSP 2009
Xian, Miron et al, J Patologi 2010
Roh et al, Mod Pathol 2010 (in press)
Chen et al, J patologi 2010 (in press)
Rabban dkk, AJSP 2010
 Henry Bulan Kuliah

Panggul serosa Carcinogenesis: The Subtle,

Obvious, dan tidak diketahui

Christopher P. Crum, MD

Divisi Perempuan dan Perinatal Patologi Brigham dan Rumah Sakit Wanita dan Harvard Medical School

www.obgynpath.org

Masalah
Kanker ovarium:
Penyebab utama kematian kanker ginekologi
• 22.500 kasus baru setiap tahun AS
• 7 dari 10 tidak dapat sepenuhnya dihapus di operasi (stadium lanjut)
• 15.000 mati dari penyakit mereka
• Tidak ada tes skrining
Bertahan hidup
100
90
5 Tahun-Kelangsungan Hidup

80
70
60
50
40
30

20
10
0
tahap I tahap II tahap III tahap IV

Garis besar

• Latar Belakang
• karsinoma serosa panggul dan tuba falopi
• Urutan karsinogenik
- Tubal intraepitel karsinoma (TIC)
- tanda tangan p53
- Li Fraumeni
- outgrowths sel sekretorik (Pramuka)
• studi yang sedang berlangsung

Kista Inklusi kortikal

 tumor yang berhubungan dengan Tumor inklusi-Terkait
inklusi

• Berhubungan dengan kista

endometriosis
• Terdiri berbagai macam tumor yang
menunjukkan perkembangan secara
bertahap (prekursor kanker) dengan
mutasi di:
Adenofibroma borderline serosa endometrioid ACA
- K-ras
- PTEN
- Beta catenin
Karsinoma ovarium

• patogenesis
- Beberapa tumor tampaknya timbul
dari kista inklusi, seperti karsinoma
endometrioid (dari endometriosis),
cystadenocarcinomas mucinous,
kelas rendah neoplasma serosa.
- Asal usul karsinoma paling
mematikan (serous) telah menjadi
kontroversi.

BRCA sebagai Model untuk

ovarium Awal
Kanker

Sampai dengan 50% dari wanita dengan

mutasi BRCA (BRCA +) akan
mengembangkan kanker ovarium epitel
tanpa intervensi
Kesempatan untuk mengevaluasi tabung dan ovarium
pada wanita yang menjalani mengurangi risiko
salpingo-ooforektomi
mendeteksi tumor awal sejarah alam mereka High Grade serosa Carcinoma

Colgan 2001, Leeper 2002, Powell 2005, Finch 2005, Cass 2005, Medeiros 2006

kanker panggul di awal BRCA asimtomatik +

wanita

SEE-FIM Protokol

• Sectioning dan ekstensif memeriksa

akhir fimbriated
• Berdasarkan hipotesis bahwa
akhir fimbriated unik dan
rentan terhadap neoplasia tuba

Medeiros et al 2006
Medeiros et al 2006
 Medeiros et al 2006

Serosa intraepitel tuba

karsinoma (STIC)
• Berkembang biak sel sekretori neoplastik
• 80 +% dari karsinoma awal BRCA + wanita
• Bermetastasis melalui pengelupasan kulit
- lokasi fimbrial
- Pertumbuhan Stratified dengan hilangnya polaritas
- membaur atau sama sekali tidak ada p53 pewarnaan
- (> 70% dalam setidaknya beberapa fokus) indeks MiB-1 Tinggi
- Diffuse Cyclin E, p16 pewarnaan

Medeiros et al 2006, Cass et al 2005, Finch et al 2006

 karsinoma serosa awal

Serosa tuba Intraepithelial Carcinoma

p53
 “Awal” STICs (BRCA +) mungkin
memiliki
STIC (BRCA +) prognosis yang
lebih baik
au cyto kemo FU
Agoff neg iya nih NED 36
Colgan neg UK NED <12
Carcangiu neg Tidak NED87
neg Tidak NED38
neg Tidak NED7
Paley Pos iya nih NED48
Pos Tidak NED46
BWH Pos iya nih NED36
neg iya nih NED36

karsinoma serosa ovarium terkait

“Akhir STICs” terlihat dengan dengan karsinoma intraepitel tuba (TIC)
penyakit lanjut
• Dari 30-50% wanita dengan ovarium
atau karsinoma serosa peritoneal
primer memiliki STIC
• Agaknya yang STIC adalah sumber
• STICs berbagi mutasi p53 identik
dengan karsinoma ovarium dan
peritoneum

Kindelberger 2007, Carlson 2008

intraepithelial karsinoma tuba terkait dengan Dua jalur untuk

“primer peritoneal karsinoma serosa” pengembangan ovarium
karsinoma serosa fimbria

TIC Invasion

Endosalpingiosis
metaplasia Mullerian sel-sel tumor dikelupas dari
transportasi
endometrium TIC atau karsinoma invasif

Permukaan atau
Mullerian invasif
inklusi bisul kanker

kondisi
Pendahulu
ovarium atau
bisul
kanker selaput perut
 Berapa banyak panggul karsinoma Panggul Carcinoma di BRCA + Wanita
serosa Gejala vs asimtomatik
berasal dari tabung falopi? 90
80
70
• Berdasarkan RRSO di BRCA + 60
wanita tanpa gejala, 80 +% timbul 50
Indun
g telur
dalam tuba falopi distal. 40 FT
30 Perit
• Berdasarkan wanita simtomatik 20
(semua kelompok), 30-50% dapat 10
0
dihubungkan ke tabung distal. SBRCA ABRCA OVCA PPCA
• Apakah ada penduduk yang terpisah
Schulte et al, 2010, Folkins et al 2008,
yang tidak diidentifikasi oleh RRSO Kindelberger et al 2007,
saja? Carlson et al 2008

Sebuah Pecursor ke panggul serosa

Signatures P53 Carcinoma

• Harus umum
• Harus di lokasi yang sama dengan kanker
• Harus timbul dari jenis sel yang sama
• Harus memenuhi beberapa tapi tidak semua
atribut biologis keganasan
• Harus berbagi beberapa faktor risiko yang
sama dengan keganasan
• Harus dilihat dalam kontinuitas
dengan keganasan

“P53 Signature”
Signatures p53 (prekursor laten)
Kanker serosa awal Mukosa jinak

DIA p53 DIA p53

Immuno-lokalisasi p53 protein (terkait dengan mutasi)
dapat ditemukan di kedua karsinoma serosa awal dan akumulasi nuklir p53 intens di non-neoplastik mukosa tuba
mukosa tuba jinak (tanda tangan p53)
Lee et al 2006
 Signatures p53 mendominasi dalam
tabung distal dan frekuensi memiliki Bukti Transisi dari p53
Tanda tangan untuk Keganasan
sedikit atau tidak ada hubungan dengan
status BRCA • Penjajaran tanda tangan dan
100 Carcinoma
90
80 • tanda tangan p53 proliferatif
70
60
- P53 positif
50 - Umumnya terpolarisasi dengan epitel
40
30
pseudo-bertingkat
20 - bersilia dan sel-sel sekretori
10
0 - MIB1 immunoreactivity Moderat
FTBR FTNL OSEBR CICBR
- Jangan memenuhi kriteria untuk STIC
Lee, Miron et al 2007, Folkins et al 2008, Shaw et al 2008

serosa DIA
bisul kanker STIC

P53

P53
tanda tangan
Mib-1

tanda tangan p53 proliferatif

tanda tangan p53 proliferatif

P53 MiB1
 The Tubal “p53 Signature” adalah Prekursor untuk
Panggul serosa Carcinoma
• Dalam model ini, prekursor yang diusulkan (p53
signature) berbagi berikut dengan karsinoma Li Fraumeni Syndrome
serosa:
- Melibatkan sel sekretori (BCL-2 +, HMFG2 +)
- mendominasi dalam tabung distal tuba (fimbria)
• Asosiasi dengan mutasi diwariskan
- Bukti Pameran kerusakan DNA (γ-H2AX) dalam satu p53 alel.
- mutasi p53 Sering oleh LCM dan sequencing • Rawan payudara, kanker lainnya,
langsung tetapi tidak ovarium.
- Bukti lesi transisi
• Status tuba falopi pasti.
- Terlihat dalam kontinuitas dengan STIC.
- profil epidemiologi Similar kanker ovarium • Terkait dengan tanda tangan p53
Lee, Miron, et al 2007, Jarboe et al 2008, Folkins et al 2008 melimpah di tuba falopi distal

Awal serosa Carcinogenesis

• The BRCA Model
- berulang stres genotoksik ke tabung distal
menyebabkan tanda tangan p53 yang mungkin
ada di setiap tuba fallopi
p53 - Hanya satu tambahan “hit” diperlukan untuk
menonaktifkan
BRCA
• Model Li Fraumeni
- Pasien lahir dengan yang pertama “hit”, oleh karena
itu kurang stres genotoksik diperlukan untuk
menghasilkan hit kedua (p53 signature)
- Odds dari BRCA inaktivasi sebanding dengan
populasi umum.
Li Fraumeni - Menggarisbawahi kerentanan tabung distal.

genotoksik genotoksik BRCA1 / 2 Pro-metastasis

Memperluas definisi prekursor

cedera cedera inaktivasi ekspresi gen
p53 mutasi p53 LOH

• Kita tahu bahwa:

- tanda tangan P53 terjadi dan akibat dari
hilangnya fungsi p53
- Tabung distal sangat rentan terhadap fenomena
ini
- Cedera genotoksik adalah kumulatif dan
menargetkan sel sekretori
• Kami menduga bahwa:
Pertumbu
- Proses harus multi-genic
- peristiwa genetik lainnya yang terlibat
Normal Normal han AT Pertumbuhan dipercepat pengelupasan ovarium /
fenotipe fenotipe ditangkap AU Kompeten pertumbuhan penyebaran peritoneal
(P53 signature) (intraepitel metastasis
karsinoma)
 Outgrowths Sel sekretori di l
u
tuba fallopi (Pramuka)
m
• N
o m
n a
- t
b a
e n
r g
s ,
i
l d
i a
a n

( b
s e
e b
k e
r r
e a
t p
o a
r
i d
? e
) w
a
S s
e a
l
(
p C
a i
d l
a i
a
d t
a a
s )
a
r d
n a
y l
a a
m
s
e k
l e
a
b d
e a
 a a
n p
a
n
o o
r u
m t
a g
l r
.
o
• S
w
u
t
s
h
u
s
n
a
s
n
e
l
d
u
s
a
e
k
p
r
o
e
p
t
u
o
l
r
a
i
s
i
(
P
a
r
d
a
a
m
l
u
a
k
h
a
)
v
a
d
r
a
i
p
a
a
b
t
e
l
d
• B
i
e
k
b
e
e
n
r
a
l u
i n
o
o -
l p
e e
h w
a
p r
5 n
3 a
a
i n
m
m

yang normal Tabung

PRAMUKA

Bcl-2 Bcl-2

Bcl-2 (40x)
Pramuka dan Keganasan

Pramuka secara signifikan

terkait dengan karsinoma
serosa, baik dalam
frekuensi mutlak dan
frekuensi per penampang
tuba

Pramuka
• penjelasan yang mungkin
- Variasi ngawur di hormonal respon - diragukan.
- ekspansi klonal dari sel diubah secara genetik yang Dikoordinasikan kehilangan
baik: PTEN dan Pax2 Ekspresi
• sel induk yang tidak diprogram untuk menjalani
pematangan (rekonsiliasi) selama dan sebelum
• sel sekretori yang memiliki beberapa kapasitas untuk endometrium Neoplasia
rekonsiliasi
• kedua skenario

DIA PTEN Pax2

GL Mutter (www.endometrium.org)

PAX2
Bcl2

chen 2010
Pax2 (A) / p53 (N) Pramuka adalah p53 (wt)
Pax2
amino
Bcl2 Pax2
nukleotida AC id
Mencicip
i Sumber ekson diuji WT / Mut Perubahan Perubahan Efek Komentar

PTEN
03N mukosa normal E2-E9, E11 WT
03SC PRAMUKA E2-E11 WT Remote untuk karsinoma

E2-E4. E6,
Pax2
03Ca karsinoma serosa E8-E11 mut c.1079G> T G360V missens
04N mukosa normal E2-E11 WT
Remote untuk karsinoma

04SC1 PRAMUKA E2-E11 WT (Gambar 3C)

04SC2 PRAMUKA E2-E11 WT Remote untuk karsinoma
04SC3 PRAMUKA E2-E11 WT Remote untuk karsinoma

04SC4 PRAMUKA E2-E11 WT Remote untuk karsinoma

06N mukosa normal E2-E5, E7,

E9-E11 WT
06SC PRAMUKA E2-E4, E6, E7,

E9-E11 WT
10N Normal E2-E11 WT

bersebelahan dengan
buat 10
dc PRAMUKA E2-E11 mut c.659A> C p.Y220S missens karsinoma (Gambar 4)
10T STIC E2-E11 mut c.659A> C p.Y220S missens
bersebelahan dengan
10Ca karsinoma serosa E2-E11 mut c.659A> C p.Y220S missens SCOUT (Gambar 4)
PTEN Pax2
Mutter 2010
 tanda tangan P53
Pax2 (A) / p53 (A) pramuka STICS
p53 (mut) CA serosa

amino
PAX2, p53
Mencicipi Sumber
mukosa
ekson diuji WT / Mut Perubahan
nukleotida
Perubahan
AC id
Efek Komentar dan
serosa
03N normal E2-E9, E11 WT
03SC PRAMUKA E2-E11 WT
E2-E4. E6,
Remote untuk karsinoma chen 2010
karsinoma tung 2009
03Ca

04N
serosa
mukosa
normal
E8-E11

E2-E11
mut

WT
c.1079G> T G360V missens
karsinoge
nesis
Remote untuk
karsinoma
04SC1 PRAMUKA E2-E11 WT (Gambar 3C)
04SC2 PRAMUKA E2-E11 WT Remote untuk karsinoma
04SC3 PRAMUKA E2-E11 WT Remote untuk karsinoma

04SC4 PRAMUKA E2-E11 WT Remote untuk karsinoma

06N mukosa normal E2-E5, E7,

06SC PRAMUKA
E9-E11
E2-E4, E6, E7,
WT
PAX2SEBUAH
E9-E11 WT
10N Normal E2-E11 WT
bersebelahan dengan

buat 10 dc PRAMUKA E2-E11 mut c.659A> C p.Y220S missens

karsinoma
(Gambar 4) p53SE
10T STIC E2-E11 mut c.659A> C p.Y220S missens
bersebelahan BUAH
dengan
karsinoma SCOUT
10Ca serosa E2-E11 mut c.659A> C p.Y220S missens (Gambar 4)

P53 (A) / Pax2 (A) SCOUT (p53 P53 (A) / Pax2 (A) SCOUT berdekatan
tanda tangan) dengan
karsinoma serosa

p.y220s

DIA Mib-1

p.y220s

P53 Pax2
P53 Pax2

distribusi diferensial p53 (A) chen

dan p53 (N) Pramuka 2010
P
P a
Fi a x
x 2
m
Bcl2 2
PR br Pro
p
AM ia ksi Ratio PT 5
Belaja UK (F mal (F / EN 3
r A ) (P) P) P
Lee et a
P53 4,2 /
12 Pax x
al (A) 25 6 1 2 2
P53
Arus (A) 10 2 5/1
P53 1,3 /
Arus (N) 48 37 1

Mutter 2010

P53 (N) Pramuka tidak memiliki kecenderungan

untuk tuba falopi distal Rabban 2010 p53 Pax2
Chen 2010, Tung 2009
 Kank Ca
mp
er ur
tinggi adu Kehila

- k ngan
p53

Grade
pang
HG
gul ser
Kehila
ngan
osa Kehila
ngan
PAX2 / BRCA
jalur
HG Em
ser oid
osa
P
p5 p1 ax Roh et
Kehila
ngan
DIA3 6 2 al
PAX2

Studi saat ini Hipotesis Kerja

• gen lain yang • Pramuka mungkin timbul dari sel tanpa

terkait dengan (stem?) Kecenderungan untuk menjalani
pengembangan pematangan bersilia
prekursor • Jalur kedua (PAX2) dengan distribusi
• sel induk geografis yang luas umumnya
berkorelasi dengan terganggu dan berkoordinasi dengan
tuba p53 di situs yang unik (tabung distal).
epitel sekretori Xian 2010, tidak diterbitkan • Gangguan dari jalur tunggal yang terlibat
• Epidemiologi dalam karsinogenesis serosa secara
Pramuka signifikan dapat mempengaruhi risiko
kanker.

Mehra 2010, di press

r Wa
Panggul Ovarian Cancer Interception o
s
Xian

Proyek B
s

e
rk
o
w
it Karishma
z Mehra
M
ic
h
a
el
M
ut George
o Mutter

www.pointproject.org
 C D
ol F
le C
e I
n )
F
el G
t an
m g
at Ni
e ng
(B
W
H
D
F
CI
G
y (B
n W
O H
n Pa
c) th)

Christopher Crum
Fabiola Medeiros Fran
A k
l McK
e David Kindelberger eon
x

M
i
(Har
r
vard
o
Medi
n
Joseph Carlson cal
R
o
n
n
y

D
r
a
p
k
Sek
i
Elke olah
n
Jarboe )
(
D
F
C
I Ann
) Folkins
Michael
Roh
Eleanor Chen
(BWH
Path)
J
u
d
y
G
a
r Lemb
b aga
e lainn
r ya
S
h
e
ll
e
y
T
w
o
r
o
g
e
r Michael Birrer GIS
( (
B M
W G (Titik
H H Proy
/ ) ek)