Anda di halaman 1dari 25

MAKALAH DISPENSING

SEDIAAN ASEPTIS

DISUSUN
Oleh :
Retno Deni Purwati
Kelas : VI.B
Dosen Pembimbing :
Fera Suzalin, S.Farm., Apt., M.Sc

S1 FARMASI
STIK SITI KHADIJAH PALEMBANG
TAHUN AJARAN 2017/2018
KATA PENGANTAR

Puji syukur kami panjatkan atas kehadiran ALLAH SWT, berkat rahmat dan karunia-
Nya jualah, kami dapat menyelesaikan Makalah Dispensing Sediaan Aseptis

Makalah ini dibuat berdasarkan hasil pencarian yang telah kami dapatkan. Dan kami
juga mengucapkan terima kasih kepada dosen yang telah memberikan bimbingan kepada
kami sehingga kami dapat menyelesaikan pembuatan makalah ini.

Adapun maksud dari penulisan makalah ini adalah sebagai tugas yang diberikan oleh
dosen dan untuk menambah pengetahuan kami tentang Dispensing Sediaan Aseptis.

Dalam penulisan makalah ini kami menyadari bahwa banyak kekurangan, untuk itu
kritik dan saran yang sifatnya membangun dari pembaca yang sangat bermanfaat diperlukan
demi kesempurnaan makalah selanjutnya. Kami juga mengharapkan semoga makalah ini
dapat bermanfaat bagi kita semua khususnya kami sebagai penulis dan diharapkan Allah
SWT akan membalas segala kebaikan kita. Amin yaa Robal Alamin.

Palembang, November 2017

Penulis

1
DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR....................................................................................................1

DAFTAR ISI................................................................................................................2

BAB 1 PENDAHULUAN..............................................................................................3

A. Latar Belakang..................................................................................................3
B. Rumusan Masalah ............................................................................................4
C. Tujuan..............................................................................................................4

BAB II PEMBAHASAN................................................................................................5

A. Pengertian Sediaan Parenteral......................................................................................5


B. Keuntungan & Kerugian Sediaan Parenteral...............................................................5
C. Sediaan Parenteral Volume Kecil Dan Volume Besar................................................6
D. Komponen Sediaan Steril ...........................................................................................8
E. Rancangan Produk Sediaan Steril..............................................................................14
F. Kontrol Kualitas.........................................................................................................17
G. Pengawasan Mutu.......................................................................................................21

BAB III PENUTUP.................................................................................................................24

3.1. Kesimpulan.................................................................................................................23

DAFTAR PUSTAKA.............................................................................................................24

2
BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Sediaan parenteral merupakan sediaan steril. Sediaan ini diberikan melalui beberapa
rute pemberian yaitu intravena, intraspinal, intramuskuler, subkutis dan intradermal. Apabila
injeksi diberikan melalui rute intramuscular, seluruh obat akan berada di tempat itu. Dari
tempat suntikan itu obat akan masuk ke pembuluh darah di sekitarnya secara difusi pasif,
baru masuk ke dalam sirkulasi. Cara ini sesuai utuk bahan obat , baik yang bersifat lipofilik
maupun yang hidrofilik. Kedua bahan obat itu dapat diterima dalam jaringan otot baik secara
fisis maupun secara kimia. Bahkan bentuk sediaan larutan, suspensi, atau emulsi juga dapat
diterima lewat intramuskuler, begitu juga pembawanya bukan hanya air melainkan yang non
air juga dapat. Hanya saja apabila berupa larutan air harus diperhatikan pH larutan tersebut.

Istilah parenteral berasal dari kata Yunani para dan enteron yang berarti disamping
atau lain dari usus. Sediaan ini diberikan dengan cara menyuntikkan obat di bawah atau
melalui satu atau lebih lapisan kulit atau membran mukosa. Karena rute ini disekitar daerah
pertahanan yang sangat tinggi dari tubuh, yaitu kulit dan selaput/membran mukosa, maka
kemurniaan yang sangat tinggi dari sediaan harus diperhatikan. Yang dimaksud dengan
kemurnian yang tinggi itu antara lain harus steril.

Obat suntik hingga volume 100 ml disebut sediaan parenteral volume kecil sedangkan
apabila lebih dari itu disebut sediaan parenteral volume besar, yang biasa diberikan secara
intravena. Produk parenteral, selain diusahakan harus steril juga tidak boleh mengandung
partikel yang memberikan reaksi pada pemberian juga diusahakan tidak mengandung bahan
pirogenik. Bebas dari mikroba (steril) dapat dilakukan dengan cara sterilisasi dengan
pemanasan pada wadah akhir, namun harus diingat bahwa ada bahan yang tidak tahan
terhadap pemanasan. Untuk itu dapat dilakukan teknik aseptic.

Larutan yang mengandung bakteri gram positif-negatif dapat saja memberikan reaksi
demam atau pirogenik walaupun larutan injeksi tersebut steril. Reaksi demam atau pirogen
ini disebabkan oleh adanya fragmen dinding sel bakteri yang disebut “endotoksin”. Adanya
endotoksin yang ditandai dengan reaksi demam itu merupakan pertanda bahwa selama proses
produksi terjadi kontaminasi mikroba pada produk. Oleh sebab itu dalam proses produksi
sediaan parenteral diisyaratkan hal-hal sebagai berikut:

1. Personil yang bekerja pada bagian produk steril harus memiliki moral dan etik
professional yang tinggi.
2. Setiap personil mendapat latihan tentang sediaan steril secara lengkap.
3. Memiliki teknik spesialisasi untuk memproduksi sediaan steril.
4. Bahan yang digunakan harus bermutu tinggi.
5. Kestabilan dan kemanjuran produk harus terjamin.

3
6. Program pengontrolan (qualitycontrol) harus baik untuk memastikan mutu produk
dan harus memenuhi keabsahan prosedur produksi.

B. Rumusan Masalah

1. Apa itu sediaan parenteral?


2. Apa keuntungan dan kerugian dari sediaan parenteral?
3. Apa macam-macam sediaan parenteral ?
4. Bagaimana komponen sediaan parenteral?
5. Bagaimana rancangan produknya?
6. Apa saja kontrol kualitas sediaan parenteral?
7. Bagaimana pengawasan mutu sediaan parenteral?

C. Tujuan

1. Untuk mengetahui pengertian sediaan parenteral


2. Untuk mengetahui keuntungan dan kerugian dari sediaan parenteral
3. Untuk mengetahui macam-macam sediaan parenteral
4. Untuk mengetahui komponen sediaan parenteral
5. Untuk mengetahui rancangan produknya
6. Untuk mengetahui kontrol kualitas sediaan parenteral
7. Untuk mengetahui pengawasan mutu sediaan parenteral

4
BAB II

PEMBAHASAN

A. PENGERTIAN SEDIAAN PARENTERAL

Sediaan steril adalah sedian yang selain memenuhi persyaratan fisika-kimia juga
persyaratan steril. Steril berarti bebas mikroba. Sterilisasi adalah proses untuk mendapatkan
kondisi steril.Sediaan steril secara umum adalah sediaan farmasi yang mempunyai
kekhususan sterilitas dan bebas dari mikroorganisme.

Sediaan parenteral adalah sediaan yang digunakan tanpa melalui mulut atau dapat
dikatakan obat dimasukkan ke dalam tubuh selain saluran cerna (langsung ke pembuluh
darah) sehingga memperoleh efek yang cepat dan langsung sampai sasaran. Misal suntikan
atau insulin.

Injeksi dan infus termasuk semua bentuk obat yang digunakan secara parenteral.
Injeksi dapat berupa larutan, suspensi, atau emulsi. Apabila obatnya tidak stabil dalam cairan,
maka dibuat dalam bentuk sediaan kering. Apabila mau dipakai baru ditambahkan aqua steril
untuk memperoleh larutan atau suspensi injeksi.

B. KEUNTUNGAN & KERUGIAN

1. Keuntungan :
a. Efek obat dapat diramalkan dengan pasti.
b. Bioavabiltas sempurna atau hampir sempurna.
c. Kerusakan obat dalam tractusgastrointestinalis dapat dihindarkan .
d. Obat dapat diberikan kepada penderita yang sedang sakit keras ataupun koma.

2. Kerugian :
a. Pemberian sediaan parenteral harus dilakukan oleh personal yang terlatih dan
membutuhkan waktu pemberian yang lebih lama.
b. Pemberian obat secara parenteral sangat berkaitan dengan ketentuan prosedur
aseptic rasa nyeri pada lokasi penyuntikan yang tidak selalu dapat dihindari.
c. Bila obat telah diberikan secara parenteral, sukar sekali untuk
menghilangkan/merubah efek fisiologisnya karena obat telah berada dalam
sirkulasi sistemik.
d. Harganya relatif lebih mahal, karena persyaratan manufaktur dan pegemasan.

5
e. Masalah lain dapat timbul pada pemberian obat secara parenteral dan interaksi
obat secara parenteral seperti septisema, infeksi jamur, inkompatibilitas karena
pencampuran sediaan parenteral dan interaksi obat.
f. Persyaratan sediaan parenteral tentang sterilitas, bebas dari partikulat, bebas dari
pirogen, dan stabilitas parenteral harus oleh semua personel yang terlihat.

C. SEDIAAN PARENTERAL VOLUME KECIL DAN VOLUME BESAR

Sediaan parental dibagi menjadi 2 macam yaitu :

1. Sediaan Parenteral Volume Kecil

Sediaan parenteral volume kecil diartikan sebagai obat steril yang dikemas dalam wadah
di bawah 100 ml. Umumya sediaan Injeksi.

Kategori sediaan parenteral volume kecil :

 Produk Farmaseutikal yang terdiri dari bahan kimia organik dan anorganik dalam
larutan, suspensi, emulsi, produk freezedried atau sebagai serbuk steril.
 Produk Biologi yang disiapkan dari sumber biologi meliputi vaksin, toksoid, ekstrak
biologi.
 Zat pendiagnosa seperti media kontras sinar x.
 Produk radiofarmasi untuk deteksi dan diagnosis.
 Produk gigi seperti anestetik lokal.
 Produk bioteknologi.
 Produk liposom dan lipid.

2. Sediaan Parenteral Volume Besar

Sediaan cair steril yang mengandung obat yang dikemas dalam wadah 100 ml atau lebih
dan ditujukan untuk manusia.Umumnya sediaan infus.

Tujuan Penggunaan :

 Bila tubuh kekurangan air, elektrolit dan karbohidrat maka kebutuhan tersebut harus
cepat diganti.
 Pemberian infus memiliki keuntungan karena tidak harus menyuntik pasien
berulangkali.
 Mudah mengatur keseimbangan keasaman dan kebasaan obat dalam darah.
 Sebagai penambah nutrisi bagi paseien yang tidak dapat makan secara oral
 Berfungsi sebagai dialisa pada pasien gagal ginjal.

Syarat-syarat Infus intravena

 Jika bentuk emulsi, dibuat dengan air sebagai fase luar, diameter fase dalam tidak
lebih dari 5 mm.
 Tidak boleh mengandung bakterisida dan zat dapar.

6
 Harus jernih dan bebas partikel.
 Bentuk emulsi jika dikocok harus tetap homogen dan tidak menunjukkan pemisahan.

Syarat-syarat parenteral volume besar

 Steril
 Bebas Pirogen
 Bebas dari bahan pertikulat jernih, karena dapat menyebabkan emboli.
 Dikemas dalam wadah dosis tunggal
 Tidak mengadung bahan baktersid karena volume cairan terlalu besar.
 Isotonis dan isohidris

Sediaan Parenteral Volume Besar harus steril dan bebas pirogen karena :

 Sediaan diinjeksikan langsung kedalam aliran darah (i.v).


 Sediaan ditumpahkan pada tubuh dan daerah gigi (larutan penguras).
 Sediaan langsung berhubungan dengan darah (hemofiltrasi).
 Sediaan langsung ke dalam tubuh (dialisa peritoneal).
 Bebas dari bahan pertikulat jernih, karena dapat menyebabkan emboli.
 Dikemas dalam wadah dosis tunggal
 Tidak mengadung bahan baktersid karena volume cairan terlalu besar.
 Isotonis dan isohidris

3. Perbedaan Injeksi Dengan Infus Intravena

Keterangan Injeksi Infus intravena

1. Maksud bentuk injeksi infus tujuan infusi

2. Volume antara 1ml - 10 ml lebih dari 10 ml

3. Alat dan Cara Injeksi Infusi / tranfusi

4. Waktu sebentar lama

5. Pembawa air, etanol, minyak hanya air

6. Isohidris sedapat mungkin harus

7. Isotonis sedapat mungkin harus

8. Isoioni tidak selalu harus

9. Bebas Pirogen tidak selalu harus

10. Kemasan wadah tunggal atau ganda wadah tunggal

7
Persyaratan Sediaan Parenteral

1. Sesuai antara kandungan bahan obat yang ada didalam sediaan dengan pernyataan
tertulis pada etiket dan tidak terjadi pengurangan kualitas selama penyimpanan akibat
kerusakan obat secara kimiawi dan sebagainya.
2. Penggunaan wadah yang cocok, sehingga tidak hanya memungkinkan sediaan tetap
steril , tetapi juga mencegah terjadinya ineraksi antara bahn obat dengan material
dinding wadah.
3. Tersatukan tanpa terjadi reaksi.
4. Bebas kuman.
5. Bebas Pirogen.
6. Isotonis.
7. Isohidris.
8. Bebas partikel melayang

Cara Pemberian obat Parenteral

1. Subkutan atau dibawah kulit (s.c), yaitu disuntikkan kedalam tubuh melalui bagian
yang sedikit lemaknya dan masuk kedalam jaringan bawah kulit. Volume yang
diberikan tidak lebih dari 1 ml.
2. Intramuskular (i.m) yaitu disuntikan kedalam jaringan otot,umumnya otot paha atau
pantat.
3. Intravena (i.v) yaitu disuntikkan kedalam pembuluh darah.
4. Intraspinal, yaitu disuntikkan kedalam sumsum tulang belakang.
5. Peritoneal, yaitu kateter dimasukkan kedalam rongga perut dengan operasi untuk
tempat memasukkan cairan steril CAPD ( Continous Ambulatory Peritoneal Dialisis).
6. Intra artikular, yaitu disuntikkan kedalam sendi.
7. Intradermal, yaitu disuntikkan kedalam kulit.
Sediaan parental dibagi menjadi 2 macam yaitu :

D. KOMPONEN SEDIAAN STERIL

1. Bahan obat / zat berkhasiat


 Memenuhi syarat yang tercantum sesuai monografinya masing-masing dalam
Farmakope.
 Pada etiketnya tercantum : p.i ( pro injection )
 Obat yang beretiket p.a ( pro analisa ) walaupun secara kimiawi terjamin
kualitasnya, tetapi belum tentu memenuhi syarat untuk injeksi.
2. Zat pembawa / zat pelarut Dibedakan menjadi 2 Bagian :

a. Zat pembawa berair

Umumnya digunakan air untuk injeksi. Disamping itu dapat pula digunakan injeksi NaCl,
injeksi glukosa, injeksi NaCl compositus, Sol.Petit. Menurut FI.ed.IV, zat pembawa
mengandung air, menggunakan air untuk injeksi, sebagai zat pembawa injeksi harus

8
memenuhi syarat Uji pirogen dan uji Endotoksin Bakteri. NaCl dapat ditambahkan untuk
memperoleh isotonik. Kecuali dinyatakan lain, Injeksi NaCl atau injeksi Ringer dapat
digunakan untuk pengganti air untuk injeksi.

Air untuk injeksi ( aqua pro injection ) dibuat dengan cara menyuling kembali air suling
segar dengan alat kaca netral atau wadah logam yang dilengkapi dengan labu percik. Hasil
sulingan pertama dibuang, sulingan selanjutnya ditampung dalam wadah yang cocok dan
segera digunakan. Jika dimaksudkan sebagai pelarut serbuk untuk injeksi, harus disterilkan
dengan cara Sterilisasi A atau C segera setelah diwadahkan.

Air untuk injeksi bebas udara dibuat dengan mendidihkan air untuk injeksi segar selama
tidak kurang dari 10 menit sambil mencegah hubungan dengan udara sesempurna mungkin,
didinginkan dan segera digunakan. Jika dimaksudkan sebagai pelarut serbuk untuk injeksi ,
harus disterilkan dengan cara sterilisasi A, segera setelah diwadahkan.

b. Zat pembawa tidak berair

Umumnya digunakan minyak untuk injeksi (olea pro injection) misalnya Ol. Sesami, Ol.
Olivarum, Ol. Arachidis. Pembawa tidak berair diperlukan apabila :

 Bahan obatnya sukar larut dalam air


 Bahan obatnya tidak stabil / terurai dalam air.
 Dikehendaki efek depo terapi.

Syarat-syarat minyak untuk injeksi adalah :

 Harus jernih pada suhu 100


 Tidak berbau asing / tengik
 Bilangan asam 0,2 - 0,9
 Bilangan iodium 79 - 128
 Bilangan penyabunan 185 – 200
 Harus bebas minyak mineral
 Memenuhi syarat sebagai Olea Pinguia yaitu cairan jernih atau massa padat yang
menjadi jernih diatas suhu leburnya dan tidak berbau asing atau tengik
 Obat suntik dengan pembawa minyak, tidak boleh disuntikkan secara i.v , hanya
boleh secara i.m.

3. Bahan pembantu / zat tambahan


 Untuk mendapatkan pH yang optimal
 Untuk mendapatkan larutan yang isotonis
 Untuk mendapatkan larutan isoioni
 Sebagai zat bakterisida
 Sebagai pemati rasa setempat ( anestetika lokal )

9
Contoh bahan tambahan yang digunakan :

a. Sebagai stabilisator.
Antioksidan : Garam-garam sulfurdioksida, termasuk bisulfit, metasulfit dan sulfit
adalah yang paling umum digunakan sebagai antioksidan. Selain itu digunakan :
Asam askorbat, Sistein, Monotiogliseril, Tokoferol.
b. Bahan antimikroba atau pengawet (Hanya untuk sediaan injeksi, tidak boleh
ditambahkan untuk sediaan infus)
contoh : Benzalkonium klorida, Benzil alcohol, Klorobutanol, Metakreosol,
Timerosol, Butil p-hidroksibenzoat, Metil p-hidroksibenzoat, Propil p-
hidroksibenzoat, Fenol.
c. Buffer (Hanya untuk sediaan injeksi, tidak boleh ditambahkan untuk sediaan infus)
contoh : Asetat, Sitrat, Fosfat.
d. Bahan pengkhelat : Garam etilendiamintetraasetat (EDTA).
e. Gas inert : Nitrogen dan Argon.
f. Bahan penambah kelarutan (Kosolven) : Etil alkohol, Gliserin, Polietilen glikol,
Propilen glikol, Lecithin
g. Surfaktan : Polioksietilen dan Sorbitan monooleat.
h. Bahan pengisotonis : Dekstrosa dan NaCl
i. Bahan pelindung : Dekstrosa, Laktosa, Maltosa dan Albumin serum manusia.
j. Bahan penyerbuk : Laktosa, Manitol, Sorbitol, Gliserin.

Menurut FI.ed.IV, bahan tambahan untuk mempertinggi stabilitas dan efektivitas harus
memenuhi syarat antara lain tidak berbahaya dalam jumlah yang digunakan, tidak
mempengaruhi efek terapetik atau respon pada uji penetapan kadar.

Tidak boleh ditambahkan bahan pewarna, jika hanya mewarnai sediaan akhir.
Pemilihan dan penggunaan bahan tambahan harus hati-hati untuk injeksi yang diberikan lebih
dari 5 ml. Kecuali dinyatakan lain berlaku sebagai berikut :

 Zat yang mengandung raksa dan surfaktan kationik, tidak lebih dari 0,01
 Golongan Klorbutanol, kreosol dan fenol tidak lebih dari 0,5 %
 Belerang dioksida atau sejumlah setara dengan Kalium atau Natrium Sulfit, bisulfit
atau metabisulfit , tidak lebih dari 0,2 %

a) Untuk mendapatkan pH yang optimal

pH optimal untuk darah atau cairan tubuh yang lain adalah 7,4 dan disebut Isohidri.
Karena tidak semua bahan obat stabil pada pH cairan tubuh, sering injeksi dibuat di luar pH
cairan tubuh dan berdasarkan kestabilan bahan tersebut.

Pengaturan pH larutan injeksi diperlukan untuk :

 Menjamin stabilitas obat, misalnya perubahan warna, efek terapi optimal obat,
menghindari kemungkinan terjadinya reaksi dari obat.
 Mencegah terjadinya rangsangan / rasa sakit waktu disuntikkan.

10
 Jika pH terlalu tinggi (lebih dari 9) dapat menyebabkan nekrosis jaringan (jaringan
menjadi mati), sedangkan pH yang terlalu rendah (di bawah 3) menyebabkan rasa
sakit jika disuntikkan. misalnya beberapa obat yang stabil dalam lingkungan asam :
Adrenalin HCl, Vit.C, Vit.B1 .

pH dapat diatur dengan cara :

 Penambahan zat tunggal , misalnya asam untuk alkaloida, basa untuk golongan sulfa.
 Penambahan larutan dapar, misalnya dapar fosfat untuk injeksi, dapar borat untuk
obat tetes mata.
 Yang perlu diperhatikan pada penambahan dapar adalah :
 Kecuali darah, cairan tubuh lainnya tidak mempunyai kapasitas dapar.
 Pada umumnya larutan dapar menyebabkan larutan injeksi menjadi hipertonis.
 Bahan obat akan diabsorpsi bila kapasitas dapar sudah hilang, maka sebaiknya obat
didapar pada pH yang tidak jauh dari isohidri. Jika kestabilan obat pada pH yang jauh
dari pH isohidri, sebaiknya obat tidak usah didapar, karena perlu waktu lama untuk
meniadakan kapasitas dapar.

b) Untuk mendapatkan larutan yang isotonis


Larutan obat suntik dikatakan isotonis jika :
 Mempunyai tekanan osmotis sama dengan tekanan osmotis cairan tubuh ( darah,
cairan lumbal, air mata ) yang nilainya sama dengan tekanan osmotis larutan NaCl 0,9
% b/v.
 Mempunyai titik beku sama dengan titik beku cairan tubuh, yaitu - 0,520C.

Jika larutan injeksi mempunyai tekanan osmotis lebih besar dari larutan NaCl 0,9 %
b/v, disebut " hipertonis ", jika lebih kecil dari larutan NaCl 0,9 % b/v disebut " hipotonis " .
Jika larutan injeksi yang hipertonis disuntikkan, air dalam sel akan ditarik keluar dari sel ,
sehingga sel akan mengkerut, tetapi keadaan ini bersifat sementara dan tidak akan
menyebabkan rusaknya sel tersebut.

Jika larutan injeksi yang hipotonis disuntikkan, air dari larutan injeksi akan diserap
dan masuk ke dalam sel, akibatnya dia akan mengembang dan menyebabkan pecahnya sel itu
dan keadaan ini bersifat tetap. Jika yang pecah itu sel darah merah, disebut " Haemolisa ".
Pecahnya sel ini akan dibawa aliran darah dan dapat menyumbat pembuluh darah yang kecil.

Jadi sebaiknya larutan injeksi harus isotonis, kalau terpaksa dapat sedikit hipertonis,
tetapi jangan sampai hipotonis.Cairan tubuh kita masih dapat menahan tekanan osmotis
larutan injeksi yang sama nilainya dengan larutan NaCl 0,6 - 2,0 % b/v.

Larutan injeksi dibuat isotonis terutama pada penyuntikan :

 Subkutan : jika tidak isotonis dapat menimbulkan rasa sakit, sel-sel sekitar
penyuntikan dapat rusak, penyerapan bahan obat tidak dapat lancar.
 Intralumbal , jika terjadi perubahan tekanan osmotis pada cairan lumbal, dapat
menimbulkan perangsangan pada selaput otak.

11
 Intravenus, terutama pada Infus intravena, dapat menimbulkan haemolisa.

c) Untuk mendapatkan isoioni

Yang dimaksud isoioni adalah larutan injeksi tersebut mengandung ion-ion yang sama
dengan ion-ion yang terdapat dalam darah, yaitu : K+ , Na+ , Mg++ , Ca++ , Cl-. Isoioni
diperlukan pada penyuntikan dalam jumlah besar, misalnya pada infus intravena.

d) Sebagai zat bakterisida / bakteriostatik

Zat bakterisida perlu ditambahkan jika :


 Bahan obat tidak disterilkan, larutan injeksi dibuat secara aseptik.
 Bila larutan injeksi disterilkan dengan cara penyaringan melalui penyaring bakteri
steril.
 Bila larutan injeksi disterilkan dengan cara pemanasan pada suhu 980 – 1000 selama
30 menit.
 Bila larutan injeksi diberikan dalam wadah takaran berganda.
 Sekali penyuntikan melebihi 15 ml.
 Bila larutan injeksi tersebut sudah cukup daya bakteriostatikanya ( tetes mata Atropin
Sulfat dalam pembawa asam borat, tak perlu ditambah bakterisida, karena asam borat
dapat berfungsi pula sebagai antiseptik ).
 Pada penyuntikan : intralumbal, intratekal, peridural, intrasisternal, intraarterium dan
intrakor.

e) Sebagai zat pemati rasa setempat / anestetika lokal

Digunakan untuk mengurangi rasa sakit pada tempat dilakukan penyuntikan , yang
disebabkan larutan injeksi tersebut terlalu asam. Misalnya Procain dalam injeksi Penicillin
dalam minyak, Novocain dalam injeksi Vit. B-compleks, Benzilalkohol dalam injeksi
Luminal-Na.

f) Sebagai Stabilisator

Digunakan untuk menjaga stabilitas larutan injeksi dalam penyimpanan. Stabilisator


digunakan untuk:

 Mencegah terjadinya oksidasi oleh udara, dengan cara :


o Mengganti udara di atas larutan injeksi dengan gas inert, misalnya gas N2 atau
gas CO2.
o Menambah antioksidant untuk larutan injeksi yang tidak tahan terhadap O2
dari udara. Contohnya : penambahan Na-metabisulfit/Na-pirosulfit 0,1 % b/v
pada larutan injeksi Vit.C, Adrenalin dan Apomorfin.
 Mencegah terjadinya endapan alkaloid oleh sifat alkalis dari gelas. Untuk ini dapat
dengan menambah chelating agent EDTA ( Etilen Diamin Tetra Asetat ) untuk

12
mengikat ion logam yang lepas dari gelas/wadah kaca atau menambah HCl sehingga
bersuasana asam.
 Mencegah terjadinya perubahan pH dengan menambah larutan dapar.
 Menambah/menaikkan kelarutan bahan obat, misalnya injeksi Luminal dalam
Sol.Petit, penambahan Etilendiamin pada injeksi Thiophyllin.

4. Wadah dan tutup

Dibedakan : wadah untuk injeksi dari kaca atau plastik. Dapat juga dibedakan lagi menjadi :

 Wadah dosis tunggal ( single dose ), wadah untuk sekali pakai misalnya ampul.
 Ditutup dengan cara melebur ujungnya dengan api sehingga tertutup kedap tanpa
penutup karet.
 Wadah dosis ganda ( multiple dose ), wadah untuk beberapa kali penyuntikan,
umumnya ditutup dengan karet dan alumunium, misalnya vial ( flakon ) , botol.
 Tidak boleh bereaksi dengan bahan obat
 Tidak boleh mempengaruhi khasiat obat.
 Tidak boleh memberikan zarah / partikel kecil ke dalam larutan injeksi.
 Harus dapat memungkinkan pemeriksaan isinya dengan mudah.
 Dapat ditutup kedap dengan cara yang cocok.
 Harus memenuhi syarat " Uji Wadah kaca untuk injeksi "
 Wadah plastik
 Wadah dari plastik ( polietilen, polipropilen ) .

Keuntungan :

Netral secara kimiawi, tidak mudah pecah dan tidak terlalu berat hingga mudah
diangkut, tidak diperlukan penutup karet.

Kerugian :

Dapat ditembus uap air hingga kalau disimpan akan kehilangan air, juga dapat
ditembus gas CO2. Wadah plastik disterilkan dengan cara sterilisasi gas dengan gas etilen
oksida.

Tutup karet

Digunakan pada wadah dosis ganda yang terbuat dari gelas/kaca. Tutup karet dibuat
dari karet sintetis atau bahan lain yang cocok. Untuk injeksi minyak , tutup harus dibuat dari
bahan yang tahan minyak atau dilapisi bahan pelindung yang cocok.

Syarat tutup karet yang baik adalah bila direbus dalam otoklaf, maka :

13
 Karet tidak lengket / lekat, dan jika ditusuk dengan jarum suntik, tidak melepaskan
pecahannya serta segera tertutup kembali setelah jarum suntik dicabut.
 Setelah dingin tidak boleh keruh.
 Uapnya tidak menghitamkan kertas timbal asetat ( Pb-asetat ).

Cara mencuci :

Mula-mula dicuci dengan detergen yang cocok, jangan memakai sabun


Calsium/Magnesium karena ion-ion itu akan mengendap pada dinding kaca. Bilas dengan air
dan rebus beberapa kali pendidihan, tiap kali pendidihan, air diganti.

Cara sterilisasi :

Masukkan tutup karet ke dalam labu berisi larutan bakterisida, tutup, sterilkan dengan
cara sterilisasi A, biarkan selama tidak kurang dari 7 hari. Bakterisida yang digunakan harus
sama dengan bakterisida yang digunakan dalam obat suntiknya dengan kadar 2 kalinya
dengan volume untuk tiap 1 gram karet dibutuhkan 2 ml.

Tutup karet yang mengandung Na-pirosulfit, sebelum dipakai harus direndam dalam
larutan bakterisida yang mengandung Na-pirosulfit 0,1 % selama tidak kurang dari 48 jam.

E. RANCANGAN PRODUK SEDIAAN STERIL

Cara Pembuatan Obat Suntik.

Persiapan Pembuatan Obat Suntik :

1. Perencanaan

Direncanakan dulu, apakah obat suntik itu akan dibuat secara aseptik atau dilakukan
sterilisasi akhir ( nasteril ).Pada pembuatan kecil-kecilan alat yang digunakan antara lain
pinset, spatel, pengaduk kaca, kaca arloji yang disterilkan dengan cara dibakar pada api
spiritus.

Ampul, Vial atau flakon beserta tutup karet, gelas piala, erlemeyer, corong yang dapat
disterilkan dalam oven 1500 selama 30 menit ( kecuali tutup karet, didihkan selama 30 menit
dalam air suling atau menurut FI.ed.III ).

Kertas saring, kertas G3, gelas ukur disterilkan dalam otoklaf. Untuk pembuatan
besar-besaran di pabrik, faktor tenaga manusia juga harus direncanakan.

2. Perhitungan dan penimbangan

Perhitungan dibuat berlebih dari jumlah yang harus didapat, karena dilakukan
penyaringan, kemudian ditimbang. Larutkan masing-masing dalam Aqua p.i yang sudah
dijelaskan cara pembuatannya, kemudian dicampurkan.

14
3. Penyaringan

Lakukan penyaringan hingga jernih dan tidak boleh ada serat yang terbawa ke dalam
filtrat. Pada pembuatan kecil-kecilan dapat disaring dengan kertas saring biasa sebanyak 2
kali , lalu disaring lagi dengan kertas saring G3.

4. Pengisian ke dalam wadah Cairan :

Farmakope telah mengatur volume tambahan yang dianjurkan.

Bubuk kering :

Jumlah bubuk diukur dengan jalan penimbangan atau berdasarkan volume, diisi melalui
corong. Pengisian dengan wadah takaran tunggal dijaga supaya bagian yang akan ditutup
dengan pemijaran, harus bersih, terutama dari zat organik, karena pada penutupan zat organik
tersebut akan menjadi arang dan menghitamkan wadah sekitar ujungnya . Membersihkan
bagian leher wadah dapat dilakukan dengan :

 Memberi pelindung pada jarum yang dipakai untuk mengisi wadah.


 Menyemprot dengan uap air pada mulut wadah obat suntik yang dibuat dengan
pembawa berair.

Pembuatan Larutan Injeksi :

Dalam garis besar cara pembuatan larutan injeksi dibedakan :

1. Cara aseptic

Digunakan kalau bahan obatnya tidak dapat disterilkan, karena akan rusak atau
mengurai. Caranya :

Zat pembawa, zat pembantu, wadah, alat-alat dari gelas untuk pembuatan, dan yang lainnya
yang diperlukan disterilkan sendiri-sendiri. Kemudian bahan obat, zat pembawa, zat
pembantu dicampur secara aseptik dalam ruang aseptik hingga terbentuk larutan injeksi dan
dikemas secara aseptik.

Skema pembuatan secara aseptik :

Bahan obat Zat pembawa (steril ) Zat pembantu (

steril )

Alat untuk pembuatan

( gelas )

Dicuci → disterilkan → Dilarutkan

15
( ruang steril )

wadah ( ampul, vial ) ↓

Dicuci → disterilkan → Diisi

Ditutup kedap

Dikarantina

Diberi etiket dan dikemas Diperiksa

2. Cara non-aseptik ( Nasteril )


Dilakukan sterilisasi akhir
Caranya :

Bahan obat dan zat pembantu dilarutkan ke dalam zat pembawa dan dibuat larutan
injeksi. Saring hingga jernih dan tidak boleh ada serat yang terbawa ke dalam filtrat larutan.
Masukkan ke dalam wadah dalam keadaan bersih dan sedapat mungkin aseptik, setelah
dikemas, hasilnya disterilkan dengan cara yang cocok.

Skema pembuatan secara non-aseptik :

Bahan obat Zat pembawa Zat pembantu

Alat untuk pembuatan( gelas )

Dilarutkan

Dicuci

( ruang steril )

wadah ( ampul, vial ) Disaring

16
↓ ↓

Diisi

Dicuci

Ditutup kedap

Disterilkan

Dikarantina

Diberi etiket dan dikemas Diperiksa

F. KONTROL KUALITAS

Setelah larutan injeksi ditutup kedap dan disterilkan, perlu dilakukan pemeriksaan
kemudian yang terakhir diberi etiket dan dikemas. Pemeriksaan meliputi :

1. Pemeriksaan kebocoran.
2. Pemeriksaan sterilitas.
3. Pemeriksaan pirogenitas
4. Pemeriksaan kejernihan dan warna..
5. Pemeriksaan keseragaman bobot.
6. Pemeriksaan keseragaman volume.
7. Uji pH
8. Pemeriksaan 1 - 4 tersebut di atas disebut Pemeriksaan hasil akhir produksi.

1. Pemeriksaan Kebocoran

a. Untuk injeksi yang disterilkan dengan pemanasan.


1. Ampul :

Disterilkannya dalam posisi terbalik dengan ujung yang dilebur disebelah bawah. Wadah
yang bocor, isinya akan kosong / habis atau berkurang setelahselesai sterilisasi.

17
2. Vial :

Setelah disterilkan , masih dalam keadaan panas, masukkan ke dalam larutan metilen biru 0,1
% yang dingin. Wadah yang bocor akan berwarna biru, karena larutan metilen biru akan
masuk ke dalam larutan injeksi tersebut.

b. Untuk injeksi yang disterilkan tanpa pemanasan atau secara aseptik / injeksi berwarna

Diperiksa dengan memasukkan ke dalam eksikator dan divakumkan. Wadah yang bocor,
isinya akan terisap keluar.

2. Pemeriksaan Sterilitas

Digunakan untuk menetapkan ada tidaknya bakteri, jamur dan ragi yang hidup dalam
sediaan yang diperiksa. Dilakukan dengan teknik aseptik yang cocok. Sebelum dilakukan uji
sterilitas, untuk zat-zat :

 Pengawet : larutan diencerkan dahulu, sehingga daya pengawetnya sudah tidak


bekerja lagi.
 Antibiotik : daya bakterisidanya diinaktifkan dulu, misalnya pada Penicillin ditambah
enzym Penicillinase.

1. Dibuat perbenihan A untuk memeriksa adanya bakteri yang terdiri dari:


 Perbenihan thioglikolat untuk bakteri aerob , sebagai pembanding digunakan Bacillus
subtilise atau Sarcina lutea.
 Perbenihan thioglikolat yang dibebaskan dari oksigen terlarut dengan memanaskan
pada suhu 1000 selama waktu yang diperlukan, untuk bakteri anaerob, sebagai
pembanding digunakan Bacteriodes vulgatus atau Clostridium sporogenus.

2. Dibuat perbenihan B untuk memeriksa adanya jamur dan ragi, untuk itu dipakai
perbenihan asam amino, sebagai pembanding digunakan Candida albicans Penafsiran
hasil : zat uji dinyatakan pada suhu 300 – 320 selama tidak kurang dari 7 hari, tidak
terdapat pertumbuhan jasad renik.

3. Pemeriksaan Pirogen

Pirogen : Berasal dari kata Pyro dan Gen artinya pembentuk demam/panas. Pirogen
adalah Zat yang terbentuk dari hasil metabolisme mikroorganisme (bangkai mikroorganisme)
berupa zat eksotoksin dari kompleks Polisacharida yang terikat pada suatu radikal yang
mengandung unsur Nitrogen dan Posfor, yang dalam kadar 0,001 – 0,01 gram per kg berat
badan, dapat larut dalam air, tahan pemanasan, dapat menimbulkan demam jika disuntikkan.
(reaksi demam setelah 15 menit sampai 8 jam). Pirogen bersifat termolabil. Larutan injeksi
yang pemakaiannya lebih dari 10 ml satu kali pakai, harus bebas pirogen.

Cara menghilangkan pirogen :

18
 Untuk alat/zat yang tahan terhadap pemanasan (jarum suntik, alat suntik dll.)
dipanaskan pada suhu 2500 selama 30 menit
 Untuk aqua p.i (air untuk injeksi) bebas pirogen:
o Dilakukan oksidasi :
 Didihkan dengan larutan H2O2 1 % selama 1 jam
 1liter air yang dapat diminum, ditambah 10 ml larutan KMnO4 0,1 N
dan 5 ml larutan 1 N, disuling dengan wadah gelas, selanjutnya
kerjakan seperti pembuatan Air untuk injeksi.
 Dilakukan dengan cara absorpsi :

Saring dengan penyaring bakteri dari asbes. Lewatkan dalam kolom Al2O3
Panaskan dalam Arang Pengabsorpsi 0,1 % ( Carbo adsorbens 0,1% pada suhu 600
selama 5 – 10 menit ( literatur lain 15 menit ) sambil sekali-sekali diaduk, kemudian
disaring dengan kertas saring rangkap 2 atau dengan filter asbes.

1. Air suling segar yang akan digunakan untuk pembuatan air untuk injeksi harus segera
digunakan setelah disuling.
2. Pada waktu disuling jangan ada air yang memercik
3. Alat penampung dan cara menampung air suling harus seaseptis mungkin
4. Air suling yang telah dibiarkan lama dan telah tercemar bakteri dari udara.
5. Wadah larutan injeksi dan bahan-bahan seperti glukosa, NaCl dan Na-sitrat.

Uji pirogenitas :

Dengan mengukur peningkatan suhu badan kelinci percobaan yang disebabkan


penyuntikan i.v sediaan uji pirogenitas. Jumlah kelinci percobaan bisa 3, 6, 9, 12 ( secara
detailnya lihat FI.ed.II )

4. Pemeriksaan Kejernihan Dan Warna

Diperiksa dengan melihat wadah pada latar belakang hitam-putih, disinari dari samping.
Kotoran berwarna akan kelihatan pada latar belakang putih, kotoran tidak berwarna akan
kelihatan pada latar belakang hitam.

5. Pemeriksaan Keseragaman Bobot

Hilangkan etiket 10 wadah; Cuci bagian luar wadah dengan air; Keringkan pada suhu
1050; Timbang satu per satu dalam keadaan terbuka ; Keluarkan isi wadah; Cuci wadah
dengan air, kemudian dengan etanol 95 % ; keringkan lagi pada suhu 1050 sampai bobot
tetap; Dinginkan dan kemudian timbang satu per satu

Bobot isi wadah tidak boleh menyimpang lebih dari batas yang tertera , kecuali satu
wadah yang boleh menyimpang tidak lebih dari 2 kali batas yang tertera.

19
Syarat keseragam bobot seperti pada tabel berikut ini.

Bobot yang tertera pada etiket Batas penyimpangan ( % )

Tidak lebih dari 120 mg 10,0

Antara 120 mg dan 300 mg 7,5

300 mg atau lebih 5,0

6. Pemeriksaan Keseragaman Volume

Untuk injeksi dalam bentuk cairan, volume isi netto tiap wadah harus sedikit berlebih dari
volume yang ditetapkan. Kelebihan volume yang dianjurkan tertera dalam daftar berikut ini.

Volume pada etiket Volume tambahan yang dianjurkan

cairan encer cairan kental

0,5 ml 0,10 ml ( 20 % ) 0,12 ml ( 24 % )

1,0 ml 0,10 ml ( 10 % ) 0,15 ml ( 15 % )

2,1 ml 0,15 ml ( 7,5 % ) 0,25 ml ( 12,5 % )

5,0 ml 0,30 ml ( 6 % ) 0,50 ml ( 10 % )

10,0 ml 0,50 ml ( 5 % ) 0,70 ml ( 7 % )

20,0 ml 0,60 ml ( 3 % ) 0,90 ml ( 4,5 % )

30,0 ml 0,80 ml ( 2,6 % ) 1,20 ml ( 4 % )

50,0 ml atau lebih 2,00 ml ( 4 % ) 3,00 ml ( 6 % )

7. Uji pH

Cek pH larutan dengan menggunakan pH meter atau kertas indikator universal.


Dengan pH meter : Sebelum digunakan, periksa elektroda dan jembatan garam. Kalibrasi pH
meter. Pembakuan pH meter : Bilas elektroda dan sel beberapa kali dengan larutan uji dan isi
sel dengan sedikit larutan uji. Baca harga pH.Gunakan air bebas CO2 untuk pelarutan dengan
pengenceran larutan uji.

20
Kontrol kualitas terhadap sediaan injeksi meliputi:

 Steril
 Larutan jernih / tidak berwarna
 Bebas partikel
 Isotonis
 Isohidris
 Ada keseragaman volume
 Kadar zat aktif sama
 Bebas pirogen

G. PENGAWASAN MUTU

Prinsip Pengawasan Mutu

Pengawasan Mutu merupakan bagian yang esensial dari Cara Pembuatan Obat yang
Baik untuk memberikan kepastian bahwa produk secara konsisten mempunyai mutu yang
sesuai dengan tujuan pemakaiannya. Keterlibatan dan komitmen semua pihak yang
berkepentingan pada semua tahap merupakan keharusan untuk mencapai sasaran mutu mulai
dari awal pembuatan sampai kepada distribusi produk jadi. Pengawasan Mutu tidak terbatas
pada kegiatan laboratorium, tapi juga harus terlibat dalam semua keputusan yang terkait
dengan mutu produk. Ketidaktergantungan Pengawasan Mutu dari produksi dianggap hal
yang fundamental agar Pengawasan Mutu dapat melakukan kegiatan dengan memuaskan.

Umum

Tiap pemegang izin pembuatan harus mempunyai Bagian Pengawasan Mutu. Bagian
ini harus independen dari bagian lain dan di bawah tanggung jawab dan wewenang seorang
dengan kualifikasi dan pengalaman yang sesuai, yang membawahi satu atau beberapa
laboratorium. Sarana yang memadai harus tersedia untuk memastikan bahwa segala kegiatan
Pengawasan Mutu dilaksanakan dengan efektif dan dapat diandalkan.

Pengawasan Mutu hendaklah mencakup semua kegiatan analitis yang dilakukan di


laboratorium, termasuk pengambilan sampel, pemeriksaan dan pengujian bahan awal, produk
antara, produk ruahan dan produk jadi. Kegiatan ini mencakup juga uji stabilitas, program
pemantauan lingkungan, pengujian yang dilakukan dalam rangka validasi, penanganan
sampel pertinggal, menyusun dan memperbaharui spesifikasi bahan dan produk serta metode
pengujiannya.

Dokumentasi dan prosedur pelulusan yang diterapkan Bagian Pengawasan Mutu


hendaklah menjamin bahwa pengujian yang diperlukan telah dilakukan sebelum bahan
digunakan dalam produksi dan produk disetujui sebelum didistribusikan.

Bagian Pengawasan Mutu hendaklah mempunyai tugas pokok sebagai berikut:

 Menyusun dan merevisi prosedur pengawasan dan spesifikasi;

21
 Menyiapkan prosedur tertulis yang rinci untuk melakukan seluruh pemeriksaan,
pengujian dan analisis;
 Menyusun program dan prosedur pengambilan sampel secara tertulis;
 Memastikan pemberian label yang benar pada wadah bahan dan produk;
 Menyimpan sampel pertinggal untuk rujukan di masa mendatang;
 Meluluskan atau menolak tiap bets bahan awal, produk antara, produk ruahan atau
produk jadi;
 Melakukan evaluasi stabilitas semua produk jadi secara berkelanjutan dan bahan awal
jika diperlukan, serta menetapkan kondisi penyimpanan bahan dan produk
berdasarkan data stabilitasnya;
 Menetapkan masa simpan bahan awal dan produk jadi berdasarkan data stabilitas
serta kondisi penyimpanannya;
 Berperan atau membantu pelaksanaan program validasi;
 Menyiapkan baku pembanding sekunder sesuai dengan prosedur pengujian yang
berlaku dan menyimpan baku pembanding tersebut pada kondisi yang tepat;
 Menyimpan catatan analitis dari hasil pengujian semua sampel yang diambil;
 Melakukan evaluasi produk jadi kembalian dan menetapkan apakah produk tersebut
dapat diluluskan atau diolah ulang atau harus dimusnahkan;
 Ikut serta dalam program inspeksi diri bersama dengan bagian lain dari perusahaan;
dan
 Memberikan rekomendasi kegiatan pembuatan obat berdasarkan kontrak setelah
melakukan evaluasi kemampuan penerima kontrak yang bersangkutan untuk membuat
produk yang memenuhi persyaratan mutu yang ditetapkan perusahaan.
 Personil pengawasan mutu hendaklah memiliki akses ke area produksi untuk
pengambilan sampel dan penyelidikan yang diperlukan.

22
BAB III

PENUTUP

A. Kesimpulan

1. Sediaan parenteral adalah sediaan yang digunakan tanpa melalui mulut atau dapat
dikatakan obat dimasukkan ke dalam tubuh selain saluran cerna (langsung ke
pembuluh darah) sehingga memperoleh efek yang cepat dan langsung sampai sasaran.
Misal suntikan atau insulin.
2. Macam-macam sediaan parenteral :
 Sediaan parenteral volume kecil diartikan sebagai obat steril yang dikemas
dalam wadah di bawah 100 ml. Umumya sediaan Injeksi.
 Sediaan cair steril yang mengandung obat yang dikemas dalam wadah 100 ml
atau lebih dan ditujukan untuk manusia.Umumnya sediaan infus.
3. Komponen sediaan steril :
 Bahan obat / zat berkhasiat
 Zat pembawa / zat pelarut
 Bahan pembantu / zat tambahan
4. Rancangan produk sediaan steril :
 Perencanaan
 Perhitungan dan penimbangan
 Penyaringan
 Pengisian ke dalam wadah Cairan
 Pembuatan Larutan Injeksi :
 Cara aseptic
 Cara non-aseptik ( Nasteril )
5. Kontrol kualitas sediaan parenteral :
 Pemeriksaan kebocoran.
 Pemeriksaan sterilitas.
 Pemeriksaan pirogenitas
 Pemeriksaan kejernihan dan warna..
 Pemeriksaan keseragaman bobot.
 Pemeriksaan keseragaman volume.
 Uji pH
 Pemeriksaan 1 - 4 tersebut di atas disebut Pemeriksaan hasil akhir produksi.
6. Pengawasan Mutu merupakan bagian yang esensial dari Cara Pembuatan Obat yang
Baik untuk memberikan kepastian bahwa produk secara konsisten mempunyai mutu
yang sesuai dengan tujuan pemakaiannya

23
DAFTAR PUSTAKA

Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 1995. Farmakope Indonesia. Edisi IV. Jakarta:

Direktorat Jenderal Pengawasan Obat dan Makanan.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 1995. Farmakope Indonesia. Edisi III. Jakarta:

Direktorat Jenderal Pengawasan Obat dan Makanan.

Kibbe, AH. 2000. Handbook of pharmaceutical Excipients. Third Edition. Washington D.C:

American Pharmaceutical AssociatioN.

Connors, KA. 1992. Stabilitas Kimiawi Sediaan Farmasi. Edisi Kedua. Semarang: IKIP

Semarang Press.

Lachman L, Lieberman HA, Kanig JL. 1994. Teori dan Praktek Farmasi Indrustri. Edisi

Ketiga. Vol III. Diterjemahkan oleh Siti Suyatmi. Jakarta: UI Press.

Ansel HC. 1998 .Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi. Edisi keempat.Diterjemahkan oleh

Farida Ibrahim. Jakarta: UI-Press.

Trissels, LA. Handbook of Steril Injection. 11th Edition.

Turco S, King RE. 1979.Sterile Dosage Forms. Second edition. Philadelphia: Lea & Febiger.

Drug Information, 2003.American Society of Healthy System Pharmacists.

Reynold, James EF, 1982. Martindale the extra pharmacopeia, Twenty-eight edition. The

pharmaceutical press : London.

24