ERITEMA MULTIFORMIS

Jean-Claude Roujeau

Eritema Multiformis (EM) merupakan sindrom mukokutan akut yang biasanya ringan, dapat
sembuh sendiri, dan sering kambuh. Penyakit ini biasanya berhubungan dengan infeksi akut,
yang paling sering adalah infeksi virus herpes simpleks (HSV) berulang. EM didefinisikan
hanya dengan karakteristik klinis: plak berbentuk sesuai target pada wajah dan ekstremitas.
Tidak adanya kelainan spesifik, penyebab yang khas, dan tanda-tanda biologis telah
berkontribusi terhadap Nosologi yang membingungkan. Definisi EM dalam bab ini
didasarkan pada klasifikasi yang diusulkan oleh bastuji-Garin et al. Prinsip klasifikasi ini
adalah untuk mempertimbangkan sindrom Steven-Johnson (SJS) sebagai bentuk kecil dari
nekrolisis epidermal toksik (TEN) dan untuk memisahkan kedua penyakit ini dari EM (lihat
bab 39). Validitas klasifikasi ini telah ditentang oleh beberapa penelitian, terutama untuk
kasus-kasus yang terkait pada anak-anak dan kasus yang berkaitan dengan Mycoplasma
pneumoniae. Namun telah dikonfirmasi oleh beberapa penelitian lain, terutama studi
Internasional prospektif reaksi merugikan pada kulit yang parah. Penelitian tersebut
menunjukkan bahwa, dibandingkan dengan pasien SJS, pasien EM lebih muda, lebih sering
pada laki-laki, memiliki kekambuhannya 10 kali lipat lebih tinggi, dan biasanya memiliki
suhu tubuh lebih tinggi 38,5 C (101,3 F) dan melibatkan dua atau lebih membran mukosa.

Nama asli yang diajukan oleh von Hebra adalah eritema eksudativum multiformis. Istilah
eritema multiformis yang sekarang telah diterima secara universal. (Tabel 38-1)

EPIDEMIOLOGI

EM dianggap relatif umum, tapi insidensinya tidak diketahui. Evaluasi telah dibatasi pada
kasus-kasus yang cukup parah yang memerlukan rawat inap. Kasus seperti ini pasti jarang,
dengan angka di kisaran 1 sampai 6 per juta per tahun. Bentuk kecil EM tentu lebih sering,
tetapi diagnosis EM tetap terlalu sering dibuat.

EM terjadi pada pasien semua usia, tapi kebanyakan terjadi pada remaja dan dewasa muda.
Sedikit dominan pada laki-laki (rasio jenis kelamin laki-laki-perempuan sekitar 3: 2). EM
kambuh pada sedikitnya 30 persen pasien.

Tidak ada penyakit yang mendasari. Infeksi HIV dan gangguan autoimun tidak meningkatkan
risiko EM, dan hal ini bertolak belakang dengan SJS. Kasus dapat terjadi dalam kelompok,
yang menunjukkan peran agen infeksius. Tidak ada indikasi bahwa insiden tersebut dapat
berbeda menurut etnis atau lokasi geografis.

Predisposisi gen pernah dilaporkan, dengan 66 persen pasien EM memiliki alel HLA-
DQB1*0301, dibandingkan dengan 31 persen dari kontrol. Asosiasinya bahkan lebih kuat
pada pasien dengan EM terkait herpes. Karena kelemahan asosiasi ini, kasus keluarga masih
sangat jarang.
ETIOLOGI

Kebanyakan kasus EM berkaitan dengan infeksi. Virus herpes merupakan penyebab paling
umum, terutama dalam kasus-kasus yang berulang. Bukti kausalitas herpes adalah secara
tegas ditetapkan dari pengalaman klinis, epidemiologi, deteksi kekambuhan HSV. Secara
klinis, hubungannya dengan herpes dapat ditemukan di sekitar setengah kasus. Di samping itu
10 persen hingga 40 persen tanpa kecurigaan klinis herpes juga terbukti terkait herpes, karena
uji HSV DNA di lesi EM dengan polymerase chain reaction (PCR). Erupsi EM mulai rata-
rata 7 hari setelah kambuhnya herpes. Penundaan dapat secara substansial lebih pendek.
Tidak semua kekambuhan herpes dengan gejala diikuti oleh EM, dan orang-orang yang tanpa
gejala dapat menginduksi EM. Oleh karena itu, hubungan kausalitas ini dapat diabaikan oleh
kedua pasien dan dokter. HSV-1 biasanya penyebabnya, namun HSV-2 juga dapat
menginduksi EM. Proporsi ini dapat mencerminkan prevalensi infeksi oleh subtipe HSV
dalam populasi.
M.pneumoniae adalah penyebab utama kedua dari EM dan bahkan mungkin menjadi
penyebab utama dalam kasus pediatrik. Dalam kasus yang berhubungan dengan
M.pneumoniae gambaran klinisnya seringkali kurang khas dan lebih parah daripada dalam
kasus-kasus yang terkait dengan HSV. Hubungan ke M.pneumoniae seringkali sulit untuk
dibangun. Tanda-tanda klinis dan radiologis pneumoniae atipikal bisa saja ringan, dan
M.pneumoniae biasanya tidak langsung terdeteksi. Pengujian PCR dari cairan tenggorokan
adalah teknik yang paling sensitif. Hasil serologi dianggap diagnostik dengan adanya antibodi
immunoglobulin M atau lebih dari dua kali lipat peningkatan immunoglobulin G terhadap
M.pneumoniae. M.pneumoniae terkait EM dapat kambuh.

Banyak infeksi lain telah dilaporkan menjadi penyebab EM dalam kasus-kasus individu atau
serangkaian kecil, tapi bukti kausalitas dari agen-agen lain hanya tidak langsung. Dari
laporan yang diterbitkan pernah terlibat infeksi virus orf, virus varicella-zoster, parvovirus
B19, dan virus hepatitis B dan C, serta infeksi mononukleosis dan berbagai infeksi bakteri
atau virus lainnya. Imunisasi pernah juga terlibat sebagai penyebab pada anak-anak.

Obat-obatan adalah penyebab yang jaring dari EM dengan lesi membran mukosa. Bisa saja
dikatakan erupsi ini benar-benar EM atau lebih kepada tiruan, misalnya, urtikaria annular
atau erupsi makulopapular dengan beberapa lesi menyerupai target.

Kasus idiopatik adalah mereka yang terinfeksi bukan oleh HSV atau penyebab lainnya yang
dapat diidentifikasi. Kasus seperti ini cukup umum dalam keadaan rutin. Tapi HSV pernah
ditemukan in situ dengan PCR hingga 40 persen kasus berulang "idiopatik". Beberapa kasus
tersebut merespon terhadap pengobatan antivirus profilaksis dan dengan demikian mungkin
telah dipicu oleh infeksi HSV asimtomatik; yang lainnya resisten.

Dernatitis seperti EM bisa saja dihasilkan dari sensitisasi kontak. Ruam-raum ini seharusnya
dilihat sebagai tiruan EM, walaupun ada kesamaan klinis dan histopatologis.

PATOGENESIS

Mekanisme telah diselidiki secara mendalam pada herpes terkait EM. Tidak diketahui apakah
mekanisme patofisiologi yang sama berlaku untuk EM karena penyebab lain.
HSV infektif lengkap belum pernah diisolasi dari lesi EM terkait herpes. Kehadiran DNA
HSV pada lesi EM telah dilaporkan dalam berbagai studi menggunakan uji PCR. Studi ini
menunjukkan bahwa keratinosit tidak mengandung DNA virus yang lengkap tetapi hanya
fragmen, selalu termasuk gen virus polimerase (Pol). HSV Pol DNA terletak di keratinosit
basal dan lapisan sel spinosus yang lebih rendah. Protein Pol viral disintesis di sel epidermis.
Sel T spesifik HSV, termasuk sel sitotoksik dihasilkan, dan respon spesifik virus diikuti
pembesaran inflamasi oleh sel T autoreaktif. Sel-sel ini dan sitokin yang mereka hasilkan
menginduksi patologis lesi EM dengan tampilan seperti hipersensitivitas.

HSV ada dalam darah selama beberapa hari sekitar kekambuhan herpes. Jika keratinosit
terinfeksi dengan cara itu, salah satu akan berharap herpes disebarluaskan daripada EM.
Telah terbukti bahwa HSV DNA diangkut ke epidermis oleh sel-sel yang menelan virus dan
fragmen DNA. Sel-sel ini adalah monosit, makrofag, dan terutama progenitor sel Langerhans
CD34 + menyembunyikan kulit yang melacak reseptor kulit antigen terkait limfosit.
Peningkatan regulasi molekul adhesi sangat meningkatkan pengikatan HSV yang
mengandung sel mononuklear hingga sel endotel. Peningkatan regulasi HLA kelas I dan
molekul adhesi dalam sel endotel mungkin bertanggung jawab terhadap respon inflamasi
dermal. Ketika mencapai epidermis sel mengirimkan gen Pol viral ke keratinosit. Gen dapat
bertahan selama beberapa bulan, tetapi sintesis dan ekspresi protein Pol akan berlangsung
hanya beberapa hari. Hal ini mungkin menjelaskan karakter yang transien dari lesi klinis.

Fragmentasi tidak lengkap dari DNA virus, peningkatan jumlah peredaran sel CD34 +, dan /
atau peningkatan respon imun terhadap protein Pol mungkin menjelaskan mengapa hanya
sebagian kecil orang dengan herpes berulang mengalami EM.

GEJALA KLINIS

Langkah pertama adalah mencurigai EM, berdasarkan gambaran klinis. Biopsi kulit dan
investigasi laboratorium berguna terutama jika diagnosis belum ditentukan secara klinis.
Langkah kedua adalah mengetahui apakah rawat inap dibutuhkan saat EM major terjadi
dengan lesi di mulut yang mengganggu pemberian makanan, ketika kemungkinan diagnosis
SJS dicurigai, atau ketika terdapat gejala konstitusional yang parah. Langkah ketiga adalah
menentukan penyebab EM dengan melihat adanya riwayat herpes berulang, melakukan
radiografi dada, atau pernah infeksi M.pneumoniae.

Riwayat

Gejala prodormal tidak ditemukan pada kebanyakan kasus. Jika ada, biasanya ringan, dan
mengarah ke infeksi saluran pernapasan atas (mis., batuk, rhinitis, demam derajat rendah).

Pada EMM, demam lebih tinggi dari 38,5 C (101,3 F) terdapat pada sepertiga kasus.

Riwayat serangan sebelumnya ditemukan pada setidaknya sepertiga pasien dan demikian
membantu menegakkan diagnosis. Peristiwa 3 minggu sebelumnya harus ditinjau untuk bukti
klinis agen pencetus, dengan fokus khusus pada herpes berulang.

Lesi Kutaneus

Ruam kulit muncul tiba-tiba. Pada kebanyakan pasien, semua lesi muncul dalam 3 hari, tapi
pada beberapa pasien, kulit mati mengikuti satu sama lain selama episode EM.
Sering ada sejumlah lesi, tetapi sampai ratusan mungkin terbentuk. Kebanyakan terjadi pada
distribusi akral simetris pada permukaan ekstensor ekstremitas (tangan dan kaki, siku, dan
lutut), wajah, dan leher dan muncul lebih jarang di paha, bokong, dan badan. Lesi sering
pertama kali muncul secara akral dan kemudian menyebar secara sentripetal. Faktor mekanik
(fenomena Koebner) dan faktor aktinik (predileksi tempat yang terkena sinar matahari)
muncul untuk mempengaruhi distribusi lesi. Meskipun pasien kadang-kadang mengeluh rasa
terbakar dan gatal, erupsi biasanya tanpa gejala.

Keragaman pola klinis tersirat dari nama multiformis terutama disebabkan gambaran di setiap
lesi tunggal; kebanyakan lesi biasanya agak mirip pada pasien yang diberikan pada waktu
tertentu. Lesi yang khas sangat reguler, melingkar, papula atau plak eritematosa seperti bintul
yang berlangsung selama 1 minggu atau lebih (gbr. 38-2). Berukuran dari beberapa milimeter
sampai sekitar 3 cm dan dapat memperluas sedikit di atas 24 sampai 48 jam. Meskipun
pinggiran tetap eritematosa dan edematous, tengahnya menjadi ungu dan gelap; inflamasi
mungkin mundur atau kambuh di tengahnya, yang menimbulkan cincin warna konsentris
(lihat gambar. 38-2). Seringkali, pusat menjadi purpura dan / atau nekrotik atau berubah
menjadi vesikel atau bula. Hasilnya adalah lesi klasik target atau lesi iris.

Menurut klasifikasi yang diusulkan, lesi target yang khas terdiri dari setidaknya tiga
komponen konsentris: (1) cakaran di tengah yang kehitaman, atau blister; (2) lebih perifer,
cincin pucat menyusup; dan (3) halo eritematosa. Tidak semua lesi EM yang khas; beberapa
memperlihatkan dua cincin saja ("menaikkan target atipikal"). Namun, semua papular,
berbeda dengan makula, yang merupakan lesi yang khas pada SJS-TEN. Pada beberapa
pasien dengan EM, kebanyakan lesi vesikel biru kehitaman atasnya terdapat bagian tengah
hanya sedikit lebih gelap, dikelilingi oleh margin eritematosa (gbr. 38-3). Lesi yang lebih
besar dapat memiliki bula pusat dan cincin marginal vesikel (herpes iris Bateman) (gbr. 38-4).

Gambaran yang tidak biasa termasuk kasus EM berulang pada pasien yang sama memiliki
lesi target yang khas dalam satu kasus tetapi plak di kejadian berikutnya. Membran mukosa
bisa sangat terlibat dalam beberapa episode dan luput pada yang lain (lihat Lesi Membran
Mukosa).

Dalam kebanyakan kasus, EM mempengaruhi baik di bawah 10 persen dari luas permukaan
tubuh. Dalam 88 kasus rumah sakit EMM prospektif termasuk dalam studi reaksi merugikan
kulit yang parah, keterlibatan rata-rata adalah 1 persen dari luas permukaan tubuh. Sangat
jarang kasus lesi kulit yang luas dengan target "raksasa" dan keterlibatan yang menonjol dari
beberapa daerah mukosa dapat menjadi sulit untuk dibedakan dari SJS.

Durasi lesi individu kurang dari 2 minggu, tapi sisa pigmentasi mungkin bertahan selama
berbulan-bulan. Tidak ada jaringan parut.

Lesi Membran Mukosa

Lesi mukosa ada pada hingga 70 persen pasien, kebanyakan terbatas pada rongga mulut.

Tempat predileksi untuk lesi mukosa adalah bibir, baik pada sisi kutaneus maupun
mukosanya; gingiva yang tidak menempel; dan sisi ventral lidah. Palatum durum biasanya
terhindar, seperti gingiva menempel. Pada bagian kulit bibir, lesi target yang diidentifikasi
mungkin terlihat (lihat gbr. 38-3). Pada mukosa yang tepat ada erosi dengan deposito
fibrinosa, dan vesikula sesekali utuh dan bula dapat dilihat (gbr. 38-5). Proses ini mungkin
jarang meluas ke tenggorokan, laring, dan bahkan trakea dan bronkus.

Keterlibatan mata bermula dengan konjungtivitis bilateral dan nyeri dimana vesikel dan erosi
dapat terjadi (gbr. 38-6).

Mukosa hidung, uretra, dan anus juga dapat menjadi radang dan erosi.

Ektodermosis pluriorifisialis adalah kejadian langka yang ditandai dengan keterlibatan parah
dua atau tiga daerah mukosa tanpa adanya lesi kulit. Kekambuhan yang sering terjadi secara
alami menunjukkan keterkaitannya dengan HSV. Selain itu, lesi target yang khas mungkin
timbul pada kulit dengan serangan baru.

Hubungan dengan Herpes Berulang

Pada lebih dari 70 persen pasien dengan EM berulang, sebuah episode dari infeksi HSV
berulang diawali ruam; asosiasi dengan herpes labialis mendominasi lebih dari itu dengan
herpes genital atau herpes di lokasi lain. EM biasanya mengikuti herpes berulang tetapi juga
dapat terjadi setelah infeksi HSV primer. Interval rata-rata 7 hari (kisaran, 2 sampai 17 hari);
durasi periode jeda tampaknya spesifik untuk masing-masing pasien. Dalam sejumlah kecil
pasien, HSV bangkitan dan EM dapat terjadi secara bersamaan. Tidak semua episode EM
didahului oleh infeksi HSV yang terbukti secara klinis, dan tidak semua episode HSV diikuti
oleh EM. Episode infeksi HSV berulang mungkin mendahului terjadinya EM terkait HSV
dalam beberapa tahun.

Gejala Fisik yang Berhubungan

Demam dan gejala konstitusional lainnya biasanya tidak ada di EM minor, dan pemeriksaan
fisik normal. Demam lebih dari 38,5 C (101,3 F) ada pada 32 persen kasus EMM. Erosi
mulut dapat sangat menyakitkan dan mungkin tidak dapat menutup mulut dan mungkin terus-
menerus mengeluarkan air liur bernoda darah. Limfadenopati servikal biasanya terdapat pada
pasien ini. Nyeri erosi genital dapat menyebabkan retensi urin refleks. Batuk, polypnea, dan
hipoksia dapat terjadi dalam kasus terkait M.pneumoniae.

HASIL LABORATORIUM
Analisis Histopatologi

Lesi awal EM menunjukkan akumulasi limfosit pada antarmuka dermal-epidermal, dengan

eksositosis ke dalam epidermis, limfosit melekat pada keratinosit nekrotik yang tersebar (sel
nekrosis satelit), spongiosis, degenerasi vakuolar dari lapisan sel basal, dan sambungan fokal
dan pembentukan retakan sub-epidermal (fig.38-7). Papilari dermis bisa jadi edema tetapi
prinsipnya mengandung infiltrat sel mononuklear padat, yang lebih berlimpah pada lesi yang
lebih tua. Pembuluh yang ektatik dengan sel endotel bengkak; mungkin juga terdapat eritrosit
dan eosinofil yang terekstravasate. Hasil imunofluoresensi negatif atau non-spesifik. Pada lesi
lanjutan pembentukan blister sub-epidermal dapat terjadi, tetapi nekrosis jarang melibatkan
seluruh epidermis (lihat efig.38-7.1 dalam edisi online). Pada lesi akhir, melanofag bisa saja
menonjol.
Penampakan histopatologis lesi EM berbeda dari lesi SJS-TEN, di mana peradangan kulit
dari cukup hingga tidak ada sama sekali dan nekrosis epidermal jauh lebih jelas (lihat Bab.
39). Namun, penampakan histopatologis agak tumpang tindih dan tidak memperlihatkan
perbedaan EM dari SJS-TEN dalam segala hal. Alasan utama untuk melakukan biopsi adalah
untuk menyingkirkan diagnosis lain.

Uji Laboratorium Lainnya

Tidak ada tes laboratorium khusus untuk EM. Dalam kasus yang lebih parah, laju endap
darah meningkat, leukositosis sedang, peningkatan kadar protein fase akut, dan kadar
aminotransferase hati yang agak tinggi dapat terjadi. Dengan adanya gejala pernapasan,
radiografi dada diperlukan, Dan dokumentasi infeksi M.pneumoniae oleh esai PCR dari
apusan tenggorokan dan uji serologi (sepasang pada interval 2 atau 3 minggu) harus dicari.
Investigasi untuk mendokumentasikan kausalitas yang penting dalam kasus yang sering
kambuh ketika pencegahan dengan pengobatan antivirus jangka panjang dilakukan dan ketika
tidak ada bukti klinis untuk hubungannya dengan herpes. HSV kadang-kadang dapat diisolasi
dari lesi awal herpes labial. Amplifikasi HSV dapat membantu untuk mengecualikan
kemungkinan EM terkait herpes. Nilai prediktif positif dari terdapatnya HLA-DQB1*0301
terlalu rendah untuk memiliki nilai klinis.

DIAGNOSIS BANDING (Kotak 38-1)

Dalam analisis retrospektif dari 66 kasus anak keluar dari rumah sakit dengan diagnosis EM
24 (36 persen) yang jelas tidak EM atau SJS. Penyakit yang telah sering keliru disebut EM
yaitu urtikaria dan erupsi makulopapular akibat obat.

Sebutan sindrom Rowell digunakan untuk berbagai lupus eritematosus kulit dengan lesi
menyerupai EM. Evolusi subakut, hasil positif pada uji fluoresensi langsung, dan adanya
antibodi anti-nuklear yang mengecualikan EM.

Sindrom sweet bisa meniru EM minor; Biopsi dengan mudah membedakan keduanya.
Pemfigus paraneoplastik dan lebih jarang penyakit pelepuhan autoimun lainnya kadang hadir
dengan lesi seperti target yang membingungkan untuk dibedakan dengan EM.

Salah satu diantaranya telah dilaporkan sebagai EMM dengan antibodi antidesmoplakin.
Menyerupai EMM dalam perjalanan akut dan berulang, tetapi adanya akantolisis, deposit
imunoglobulin G sekitar sel basal, dan antibodi serum terhadap desmoplakin
membedakannya dari EM.

Apakah dianggap sebagai varian dari EMM atau penyakit yang terpisah, SJS harus diketahui
segera karena tiga alasan: (1) kemungkinan komplikasi yang mengancam jiwa, (2) risiko
menjadi TEN, dan (3) kebutuhan untuk penarikan mendesak obat yang diduga sebagai
penyebabnya. Nyeri, gejala konstitusional, erosi parah merupakan gambaran yang
mengingatkan kita.
PERJALANAN PENYAKIT DAN KOMPLIKASI

EM perjalanannya ringan dalam kebanyakan kasus, dan masing-masing serangan individu

reda antara 1 sampai 4 minggu. Pemulihan selesai, dan biasanya tidak ada gejala sisa, kecuali
untuk hipopigmentasi atau hiperpigmentasi sementara dalam beberapa kasus.

Pada kasus yang jarang erosi mata dari EMM dapat menyisakan jaringan parut yang parah
pada mata. EMM terkait M.pneumoniae dapat berhubungan dengan bronkitis erosif parah.

Kekambuhan biasa terjadi dan dapat mencirikan sebagian besar kasus. Dalam satu laporan
dari serangkaian besar pasien dengan EM berulang, rata-rata jumlah serangan adalah 6 per
tahun (kisaran, 2-36), dan total durasi rata-rata penyakit adalah 9,5 tahun. Pada 33 persen,
kondisi ini bertahan selama lebih dari 10 tahun. Hingga 50 kekambuhan telah dijelaskan pada
pasien tunggal. Tingkat keparahan episode pada pasien dengan EM berulang sangat
bervariasi dan tak terduga. Frekuensi episode dan durasi kumulatif penyakit tidak berkorelasi
dengan tingkat keparahan serangan. Frekuensi dan tingkat keparahan EM berulang cenderung
menurun secara spontan dari waktu ke waktu (setelah 2 tahun atau lebih), sejajar dengan
peningkatan infeksi HSV berulang.

Sebagian kecil pasien mengalami serangkaian serangan EM tumpang tindih yang

berkepanjangan; telah dinamai sebagai EM kontinu atau EM persisten.

PENGOBATAN

Tujuan pengobatan adalah untuk mengurangi durasi demam, erupsi, dan rawat inap.
Berdasarkan rangkaian uji coba retrospektif atau kontrol kecil, penggunaan kortikosteroid
sistemik tampaknya memperpendek durasi demam dan erupsi tetapi dapat meningkatkan
lamanya rawat inap karena komplikasi. Namun, metodologi kebanyakan studi masih buruk,
dengan seri-seri kecil sering mencampur berbagai bentuk EM idiopatik dan terkait virus
dengan SJS akibat obat.

Beberapa seri mengindikasikan pemberian obat-obatan anti-HSV untuk mengobati EM

posterpetik tidaklah berguna. Ketika bergejala, infeksi M.pneumoniae harus diobati dengan
antibiotik (makrolid untuk anak, makrolid atau kuinolon untuk dewasa). Tidak ada bukti
yang mengindikasi apakah ini mengembangkan evolusi EM yang berkaitan. Oleh karena itu,
ketika infeksi asimtomatik ditunjukkan oleh uji serologi, pengobatan tidak diwajibkan.

Antasid cair, glukokortikoid topikal, dan anestesi lokal mengurangi gejala erosi mulut yang
menyakitkan.

PENCEGAHAN

Terapi kontinyu dengan obat anti-HSVoral (lihat bab 232) efektif untuk mencegah
kekambuhan EM terkait herpes dengan atau tanpa tanda klinis bahwa herpes adalah faktor
pemicunya. Terapi asiklovir topikal digunakan secara profilaktik tidak mencegah EM
herpetik berulang.
Pada seri 65 pasien dengan EM berulang, 11 diobati dengan azathioprin saat semua
pengobatan gagal. Azathioprin menguntungkan kesebelas pasien tersebut.

Analisis retrospektif tak terkontrol terhadap terapi thalidomid telah menunjukkan bahwa ia
cukup berguna untuk pengobatan EM. Pada suatu percobaan acak terkontrol, levamisole
ditemukan berguna untuk pengobatan. Karena agranulositosis merupakan efek yang berat dan
tidak terkecuali merugikan, penggunaan levamisole diizinkan hanya di beberapa negara.
Rasio keuntungan-risikonya mungkin sangan rendah untuk mendukung pengobatan EM.