Obesitas pada anak survivor LLA: Sebuah Meta-Analisis

Introduction:

Leukimia Limfobastik Akut (LLA) adalah kanker yang terbanyak ditemukan

pada anak, terhitung sekitar 25% dari kanker yang didagnosis pada anak usia
kurang dari 20 tahun. Lebih dari 80% anak yang didiagnosis LLA bertahan hidup ≥
5 tahun. Keberhasilan ini meningkatkan populasi yang sembuh dari LLA saat
kanak-kanak. Tetapi terapi kanker berhubungan dengan efek jangka panjang
yang dapat mempengaruhi morbiditas dan mortalitas. Salah satu jangka panjang
yang meningkat adalah obesitas, yang dapat kondisi jangka panjang kesehatan
anak yang sembuh LLA.

Walalupun banyak penelitian yang menunjukkan tingginya prevalensi

obesitas pada anak yang sembuh dari LLA, tetapi sebagian besar penelitian
memiliki besaran sampel yang kecil dengan definisi obesitas yang terlalu
beragam. Sebagai tambahan, beberapa penelitian menyatakan bahwa
pemberian terapi radiasi kranial, usia yang lebih muda saat terdiagnosis dan jenis
kelamin perempuan meningkatkan risiko obesitas di kemudian hari pada anak
dengan LLA. Pemahaman yang lebih baik dalam memilih terapi dan mengenali
karakteristik pasien terkait obesitas dibutuhkan demi meningkatkan pelayanan
medis dan intervensi yang tepat. Oleh sebab itu peneliti melakukan uji meta-
analisis dan ulasan sistematik terhadap prevalensi obesitas pada anak yang
sembuh LLA, dengan tujuan utama mengevaluasi secara sistematis
kecenderungan terjadinya obesitas pada anak yang sembuh LLA daripada anak
yang tidak kanker. Tujuan sekunder adalah mengetahui perbedaan prevalensi
obesitas berdasarkan penerimaan terapi radiasi kranial, jenis kelamin, usia saat
diagnosis dan interval sejak menyelesaikan terapi.

Method:

Peneliti mencari penelitian yang menginvestigasi obesitas pada pasien

LLA atau yang sudah sembuh yang terdapat dalam MEDLINE, sejak awal

1
terbentuk (1879) hingga 29 Januari 2013. Peneliti menggunakan kata kunci yang
terkait obesitas dikombinasikan dengan pasien yang sembuh dan LLA. Peneliti
juga berkonsultasi pada pustakawan untuk mencari penelitian atau ulasan yang
memenuhi kriteria inklusi. Walaupun peneliti tidak membatasi bahasa yang
digunakan saat pencarian dalam MEDLINE, tetapi peneliti tidak menggunakan
penelitian yang tidak memiliki abstrak dalam bahasa inggris. Kriteria inklusi
penelitian yang dipilih adalah: (1) penelitian yang dipublikasikan dalam bentuk
peer-reviewed journal; (2) penelitian yang memiliki ≥ 10 pasien yang terdiagnosis
LLA sebelum usia 21 tahun dan telah menyelesaikan terapi pada saat diteliti; (3)
penelitian yang mengukur prevalensi obesitas/berat badan berlebih, BMI, BMI z
score, persentil BMI atau persentase lemak tubuh menggunakan dual
radiograpgh absorptiometry; dan (4) membandingkan pasien obesitas yang
sembuh LLA dengan populasi kontrol. Kriteria eksklusi adalah penelitian yang
hanya menyatakan berat atau tinggi badan sebagai hasil, penelitian yang tidak
mencatumkan perbandingan dengan populasi kontrol dan penelitian yang
menggunakan pasien yang mendapat transplantasi sel stem hemapoetik.

Penelitian yang terseleksi kemudian diambil datanya berupa: (1)

pengarang, tahun, dan negara tempat publikasi; (2) karakteristik populasi
penelitian; (3)desain penelitian; (4) tipe kontrol yang digunakan; (5) hasil yang
diukur; dan (6) penemuan utama. Peneliti kemudian melakukan meta-analisis
mengenai BMI penderita yang sembuh dari LLA, dan juga meta-analisis terpisah
berdasarkan subgrup mengenai hubungan obesitas dengan karakteristik pasien
dan terapi yaitu, penerimaan terapi radiasi kranial, jenis kelamin, dan interval
sejak menyelesaikan terapi. Peneliti menggunakan statistik Cochran’s Q dan
indeks I2 untuk menilai keberagaman penelitian.

Peneliti mengikuti pernyataan the Preferred Reporting Items for

Systematic Review and Meta-Analyses untuk melaporkan hasil penelitian dan
membuat sebuah protokol ulasan sistematik yang didaftarkan ke PROSPERO,
suatu lembaga internasional pendaftaran protokol ulasan sistematik.

2
Result:

Peneliti berhasil menemukan 1164 penelitian yang terkait saat pencarian,

namun setelah diseleksi berdasarkan judul dan abstrak terdapat 70 penelitian
yang berpotensial, kemudian dicari teks lengkapnya. Setelah diseleksi
berdasarkan kriteria inklusi dan eksklusi, didapatkan 41 yang layak dan ditambah
dengan 6 penelitian yang didapatkan berdasarkan daftar kepustakaan. Nilai BMI
z score secara keseluruhan dari 1742 anak yang sembuh dari LLA dan sudah
bebas terapi < 10 tahun adalah 0,83(95% Cl: 0,60-1,06) yang menunjukkan
bahwa anak yang sembuh LLA secara signifikan memiliki BMI lebih tinggi dari
anak dengan jenis kelamin dan umur yang sama. Hal serupa juga ditunjukkan
oleh hasil meta-analisis pada anak yang sudah bebas terapi < 5 tahun (0,89 [95%
Cl: 0,60-1,18]) dan bebas terapi 5-9 tahun (0,64 [95% Cl: 0,38-0,90]).

Dari 19 penelitian yang meneliti hubungan terapi radiasi kranial,

didapatkan 10 penelitian yang menyatakan prevalensi obesitas lebih tinggi pada
anak yang mendapat terapi radiasi kranial dibanding yang tidak dan 9 penelitian
yang menyatakan tidak ada perbedaan pada keduanya. Pada 22 penelitian yang
meneliti mengenai hubungan jenis kelamin, hanya 7 yang menyatakan anak
perempuan yang sembuh LLA cenderung berkaitan dengan obesitas
dibandingkan anak laki-laki dan 15 penelitian lainnya tidak menemukan adanya
perbedaan. Hanya ada sedikit penelitian yang meneliti dosis dan tipe
glukokortikoid dan hubungannya dengan obesitas pada anak yang sembuh LLA.
Sedangkan pada 11 penelitian mengenai hubungan umur saat diagnosis dan
obesitas, 5 penelitian melaporkan tingginya prevalensi obesitas pada anak yang
lebih muda saat didiagnosis LLA dan 6 penelitian lainnya tidak menemukan
perbedaan. Beberapa penelitian juga mengevaluasi berat badan anak saat
diagnosis, akan tetapi hanya ada sedikit bukti sehingga tidak cukup untuk
membuat suatu kesimpulan.

3
Discussion:

Penelitian ini merupakan penelitian pertama yang dilakukan dalam 35

tahun terakhir, dengan kesimpulan BMI z score pada 1742 anak yang sembuh LLA
terdapat pada persentil 80an, menunjukkan bahwa anak yang sembuh LLA
cenderung memiliki BMI yang lebih tinggi dibandingkan anak lainnya. Penelitian
ini juga menunjukkan bahwa tingginya prevalensi obesitas pada anak yang
sembuh LLA tidak dipengaruhi oleh pemberian radiasi kranial, jenis kelamin dan
usia saat diagnosis. Bukti terkuat meningkatnya risiko obesitas pada anak yang
sembuh LLA adalah pada penelitian yang mengevaluasi anak-anak yang bebas
terapi LLA < 5 tahun (baru sembuh) dan masih di usia kanak-kanak atau remaja
pada saat penelitian. Bukti ini diikuti dengan penelitian pada pasien yang bebas
terapi 5-9 tahun, sehingga kebanyakan anak masih remaja saat penelitian.

Penelitian lama masih mengkaitkan obesitas dengan pemberian terapi

radiasi kranial yang berfungsi untuk mencegah relaps pada sistem saraf pusat.
Tetapi sejak tahun 1990an, terapi radiasi kranial profilaks mulai berganti dengan
kemoterapi intratekal dan sistemik. Walaupun anak yang mendapat terapi
radiasi kranial memiliki BMI z score sedikit lebih tinggi daripada tidak,
perbedaanya hanya sedikit dan hampir sebagian penelitian yang ada tidak
mendukung adanya perbedaan tingkat obesitas terkait terapi radiasi kranial.
Bahkan anak yang diterapi dengan protokol modern, yang tidak melibatkan
terapi kranial radiasi, tetap menunjukkan prevalensi obesitas yang tinggi.

Kortikosteroid diberikan sebagai bagian dari protokol terapi LLA diketahui

memiliki peran penting mengatur asupan, penyimpanan, dan mobilisasi energi.
Terdapat dua penelitian yang menyatakan bahwa glukokortikoid meningkatkan
asupan energi pada pasien, tetapi bukti yang ada saat ini masih terlalu sedikit
untuk menyatakan adanya hubungan antara dosis glukokortikoid dan obesitas
pada anak yang sembuh LLA

4
 Mekanisme biologis yang dapat merubah risiko obesitas seperti jenis
kelamin dan usia saat diagnosis masih bersifat spekulatif. Peningkatan leptin dan
lemak tubuh yang berkelanjutan terjadi pada saat anak perempuan mengalami
pubertas tetapi tidak pada anak laki-laki, hal ini yang mungkin meningkatkan
lebih tingginya prevalensi obesitas pada anak perempuan dibanding anak laki-
laki. Secara keseluruhan, tidak terdapat bukti yang cukup kuat untuk
menunjukkan hubungan jenis kelamin dengan obesitas. Terapi kanker
mempunyai potensi dampak pada keseimbangan energi, walaupun biasanya
terjadi pada saat masih mendapatkan terapi, tetapi efek mungkin bisa bertahan
ketika terapi selesai dan menjadi efek permanen. Usia muda saat diagnosis
mungkin menimbulkan efek yang berkepanjangan dari terapi yang didapatkan,
tetapi bukti yang ada tetap tidak cukup untuk menarik kesimpulan.

Keterbatasan penelitian harus dipertimbangkan dalam interpretasi hasil

penelitian ini. Definisi yang bervariasi, sampel yang berasal dari berbagai negara
dan jangka waktu penelitian yang panjang sehingga protokol terapi telah
berubah menjadikan penelitian ini heterogen. Walaupun penelitian telah dibagi
menjadi beberapa subgrup berdasarkan karakteristik pasien dan terapi yang
diberikan, peneliti tetap tidak bisa mendapatkan perbedaan yang berarti.
Lemahnya analisa subgrup yang peneliti lakukan mungkin menyebabkan
perbedaan yang nyata tidak ditemukan.

Penelitian ini penting sekali bagi seluruh dokter yang akan merawat
pasien yang sembuh LLA karena ±85% anak dan remaja yang mendapat terapi
LLA akan sembuh dan membutuhkan manajemen intensif terkait obesitas.
Penelitian lanjutan dibutuhkan untuk menjelaskan mekanismebiologis yang
menyebabkan tingginya prevalensi obesitas pada anak yang sembuh LLA, serta
demi mengembangkan dan mengevaluasi intervensi untuk mencegah obesitas
pada populasi yang berisiko tinggi ini.