OMEOSTASI: “le Milieu Interne” è un termine che indica che l’ambiente interno si mantiene costante nonostante

l'ambiente esterno vada incontro a cambiamenti continui. Ad es la temperatura corporea, in un intervallo di tempo che
può essere una settimana, tende a rimanere intorno ai 38 gradi. La pressione sanguigna, a seconda delle età, si mantiene
a un determinato livello a meno che io non sottoponga l'organismo ad uno sforzo.
In condizioni di stress invece io trovo variazioni dell'ambiente che tendono a modificarmi la temperatura. Condizioni di
stress significano condizioni di sforzo: devono intervenire meccanismi di compenso perché l'omeostasi basale non mi
basta più. Stress è una parola inglese che significa sforzo, tensione, sollecitazione, ma anche tensione dal punto di vista
psicologico. Usando questa parola noi intendiamo sia la condizione dell'ambiente(molto caldo o molto freddo), ma ci
riferiamo anche alle reazioni di compenso stesse: cioè lo stress è il caldo tremendo che sto soffrendo e anche la sudata
che sto facendo. Anche in condizioni basali, in assenza di stress evidente, tutto si regola per correzioni minime, per tenere
tutto a breve distanza dall'ambiente ottimale. Lo stress provoca attivazione di meccanismi di compenso, cioè si usano le
riserve funzionali tramite un loop di retroazione: alternativamente si toccano le soglie di attivazione e di inibizione dei
meccanismi di regol per mantenere l’omeostasi.
CIRCUITI STIMOLO-RISPOSTA lo stimolo attiva un idoneo sistema di ricezione (=percezione del cambiamento), centri di
integrazione valutano l'intensità dello stimolo ed elaborano una risposta; centri effettori che provvedono a correggere le
modificazioni subite. Per la temperatura sono quelli vasomotori e quelli che contraggono la muscolatura scheletrica. Il
brivido ha la funzione di mantenere la temperatura: alcuni neuroni sono sensibili alla variazione di temperatura e lanciano
segnali ai centri motori (effettori) che fanno contrarre la muscolatura dei peli (brividi).
MECCANISMI DI COMPENSO regolazione di variabili fisiologiche. Ad esempio la frequenza cardiaca: se mi metto a correre
sulle scale ho bisogno di più ossigeno ai muscoli delle gambe, quindi il cuore aumenta la gittata e lo fa accelerando il ritmo
delle sue pulsazioni. Altro esempio è il ritmo respiratorio; degradazione o sintesi di proteine; utilizzo di riserve
metaboliche; produzione di energia
SEGNALI DI RETROAZIONE NEGATIVA: (negative feedback). Ad esempio nel sistema respiratorio: l'aumento della
concentrazione della CO2 stimola appositi recettori, i centri di controllo respiratorio ricevono un segnale e si attivano, si
ha un aumento della frequenza respiratoria (segnale effettore). Infatti la troppa CO2 nel sangue deve essere espirata
fuori; la concentrazione della CO2 diminuisce, ciò costituisce il segnale per la disattivazione dei centri di controllo. Quindi
la stessa grandezza che muovendosi in una direzione accende il compenso, muovendosi nell'altra lo fa cessare.
ANSA DI RETROAZIONE Prendiamo l'esempio della bicicletta. Se reggo il manubrio della bicicletta vado normalmente. Se
il cervelletto sente arrivare segnali propriocettivi che sto cascando a sx, allora attiva dei muscoli che mi fanno tirare il
manubrio verso dx e così mi raddrizzo. In questo modo correggo il baricentro e non cado. Se poi cado dalla parte opposta
succede la cosa speculare. Ci sono quindi oscillazioni di input verso i quali l'ansa di retroazione risponde attraverso un
output. Oltre un certo lv di stress, la rx compensatoria diventa insufficiente e gli effetti negativi acquistano importanza
clinica.
Circuiti per la regolazione della glicemia: Se il glucosio nel sangue sale rispetto al suo valore normale, si accende il
meccanismo di compenso a livello delle cellule beta del pancreas, le quali cominciano a secernere più insulina nel sangue
(120 mg per 100cc di sangue). L'insulina è rilasciata e fa in modo che le cellule dell'organismo ritirino il glucosio dal
sangue. Il glucosio scende e questo ha riportato la glicemia sul livello di omeostasi. Se invece il livello si abbassa, le cellule
alfa del pancreas secernono glucagone che obbliga il rilascio di glucosio. Quindi il glucosio che sale nel sangue costituisce
il segnale di stop.
Inizialmente lo stress disturba e fa accendere i meccanismi di omeostasi. Questi meccanismi per un certo tempo hanno
mantenuto l'omeostasi poi diventano insufficienti e anzi, continuando a insistere, provocano anche dei danni perché
attingono alla riserva funzionale e a forza di farlo, lo svuotarsi della riserva funzionale adesso mi porta dei danni. La
richiesta funzionale continua ad aumentare. La risposta di compenso arriva a un livello massimo detto risposta
omeostatica massima. se la richiesta funzionale aumenta ancora, compaiono gli effetti patologici e lo scompenso. Fra
scompenso ed effetto patologico ecco la malattia, la sindrome clinica: insieme di segni e sintomi. La sindrome clinica è ciò
che si vede quando la persona ritiene di essere ammalata.
FISIOPATOLOGIA DEL CUORE
MALFORMAZIONI CONGENITE DEL CUORE:
• persistenza del dotto arterioso comunicazione tra l'arteria polmonare e l'arco aortico, che si oblitera immediatamente
dopo la nascita. Se il dotto arterioso non si chiude, la maggior pressione presente nell'aorta provoca un continuo deflusso
di sangue nell'arteria polmonare. A lungo andare ciò provoca ipertensione polmonare e disturbi dell'ossigenazione del
sangue, fino a vero e proprio scompenso cardiaco già in età infantile. All'auscultazione si sente un forte soffio: il cuore
spinge il sangue in aorta, poi va indietro nell'arteria polmonare. Ipetrofia del ventricolo destro.
• difetti del setto interventricolare. Il setto si forma precocemente tra i ventricoli. La differenza di pressione provoca un
continuo deflusso di sangue dal ventricolo sx al dx, con un quadro clinico come sopra.
• difetti del setto interatriale. malformazione cardiaca congenita più frequente. La differenza di pressione del sangue
causa un continuo deflusso verso l'atrio dx, con conseguente cronico sovraccarico del ventricolo dx e del circolo
polmonare. La condizione evolve verso uno scompenso cardiaco dx in età giovanile-adulta.
•stenosi della valvola polmonare. Il ventricolo dx comincia a fare troppa fatica. Il restringimento dell'ingresso all'arteria
polmonare provoca un sovraccarico di lavoro per il ventricolo dx, che diventa precocemente ipertrofico. Anche in questo
caso la condizione evolve verso uno scompenso cardiaco del cuore dx.
•stenosi della valvola aortica può rimanere asintomatica per tutta la vita. Il ventricolo sx ipertrofico, p arteriosa
cronicamente più bassi e lipotimia (perdita di coscienza, dovuta ad ipoperfusione cerebrale).
•coartazione della aorta. Il legamento fibroso è come se tirasse con forza e quindi nel punto in cui è agganciato il
legamento l'aorta viene come piegata. Il calibro della aorta risulta significativamente ridotto all'altezza del punto di
inserimento del dotto arterioso, il che provoca sovraccarico ed ipertrofia del ventricolo sx. La pressione del sangue risulta
aumentata nel tratto dell'aorta fino al punto di stenosi, dunque anche nelle arterie vertebrali e carotidi che irrorano
l'encefalo, motivo per cui si ha un aumentato rischio di emorragie cerebrali (ictus). Il tratto stenotico va inoltre facilmente
soggetto ad infezione (endoarterite) perché il sangue scorre più velocemente e strofina l’endotelio, favorendone il
danneggiamento e la coagulaizone di sangue. auesti individui sono anche soggetti a embolie.
•trasposizione dei grossi vasi. Difetti di rotazione degli abbozzi embrionali possono produrre questa gravissima
malformazione, nella quale l'arteria polmonare si trova collegata al ventricolo sx mentre l'aorta origina da quello dx. La
malformazione sarebbe di fatto incompatibile con la vita, ma spesso altre anomalie che consentono un minimo di
ossigenazione del sangue e la sopravvivenza nei primi anni.
DISTURBI DEL RITMO ELETTRICO Il nodo seno-atriale è nell'atrio dx e da esso partono dei fascicoli fino al nodo atrio-
ventr, da cui a sua volta parte il fascio di His e si separa in due branche. Principali aritmie:
•tachicardia parossistica (greco tachùs = veloce). Si tratta di accelerazioni del ritmo sotto forma di attacchi improvvisi
(appunto, parossistici) di durata compresa tra pochi minuti e alcune ore. La variante atriale (o sopraventricolare), nella
quale cioè gli impulsi hanno origine nel nodo seno-atriale o in altri punti dell'atrio dx, non ha particolari significati
patologici, e può derivare da stati ansiosi o dall'assunzione di sostanze eccitanti quali la caffeina. La tachicardia
parossistica ventricolare invece segnala in genere una patologia ischemica, e in caso di infarto miocardico può preludere
ad una fibrillazione ventricolare.
•fibrillazione atriale. Contrazioni velocissime e scoordinate. Con il termine fibrillazione si indica il fatto che la muscolatura
atriale non presenta vere contrazioni, in quanto gli impulsi elettrici sono troppo frequenti e originano in molti punti
diversi della parete atriale. Quindi l'atrio non si contrae ma vibra; non si svuota perché per farlo dovrebbe contrarre le
fibre una dopo l'altra, invece le muove tutte insieme contraendole e decontraendole molto velocemente. La fr troppo
elevata (anche 600 impulsi/min) fa si che non tutti gli impulsi possono essere trasmessi ai ventricoli. Questi si
contraggono 120-160 volte al minuto, in modo irregolare. Le cause più frequenti sono le situazioni di sovraccarico atriale
(stenosi valvolari), la cardiopatia ischemica, l'ipertensione arteriosa ed il grave ipertiroidismo (tireotossicosi).
•flutter atriale presenza a livello della parete atriale di un unico sito ectopico di origine degli impulsi, che provoca circa
300 contrazioni atriali al minuto. Le cause sono le stesse che nel caso della fibrillazione atriale. Si tratta di cuori anziani e
sforzati che hanno diversi infarti pregressi piccoli. Spesso coesiste con il blocco parziale della conduzione ai ventricoli, che
pertanto battono a ritmi molto inferiori.
•fibrillazione ventricolare. Contrazione indipendente e scoordinata di tutte le fibre. Questa condizione è identica alla
fibrillazione atriale, ma è molto più grave e pericolosa, in quanto impedisce lo svuotamento dei ventricoli nelle grosse
arterie. Se si svuota male il ventricolo sei morto perché il circolo si arresta. Si presenta spesso nei casi più gravi di infarto
del miocardio, e precede di poco la morte.
•blocchi di conduzione parziali e totali. Il termine “blocco” indica un difetto nella conduzione degli impulsi elettrici dagli
atri ai ventricoli e lungo le due branche del fascio di His. Nelle fasi iniziali il blocco può consistere in un semplice
rallentamento della conduzione, e -se riguarda una sola delle due branche (blocchi di branca)- può provocare asimmetrie
nella contrazione del muscolo cardiaco. Il cuore dx non si contrae insieme al sx, ma un po' dopo. Il blocco totale
(conduzione tra atri e ventricoli si interrompe) consiste nella separazione elettrica tra atri e ventricoli; i ventricoli si
contraggono con un proprio ritmo intrinseco, intorno ai 40-50 battiti al minuto. La cardiopatia ischemica è la situazione
che più di frequente porta con sé questi disturbi elettrici.
DISFUNZIONI VALVOLARI Le valvole sono tra gli atri e i ventricoli, a sinistra la bicuspide o mitrale, a destra la tricuspide e
le valvole di ingresso ai grossi vasi a livello dell’aorta e dell’arteria polmonare. Queste valvole sono composte da lembi
fatti da connettivo fibroso e a carico di queste possono avvenire processi infiammatori che comportano, durante il loro
svolgimento, una deposizione sempre maggiore di tessuto fibroso nel connettivo. La deposizione di connettivo nuovo,
denso e fibroso fa parte della riparazione delle riferite con la formazione di cicatrici e dell’infiammazione cronica. Questi
sono due processi che per molti aspetti sono un solo processo. Nella maggior parte dei casi, questi processi di
infiammazione cronica, sono dovuti a infezioni e all’aterosclerosi e invecchiamento. In condizioni normali la componente
fibrosa è elastica. In condizioni patologiche abbiamo che si deforma e si indurisce e quindi la valvola fibrotica è: -
Stenotica: non si apre bene perché indurita -stenoInsufficiente: è troppo stretta e si chiude male, quindi anche quando è
chiusa lascia passare il sangue (infatti i lembi valvolari, per chiudersi bene, devono essere elastici). L'incidenza della steno-
insufficienza (la forma mista: si hanno sia stenosi che insufficienza) è sul 30-40 % dei casi. Infatti a volte è pura stenosi, a
volte pura insufficienza, molte volte insieme. Stenosi mitralica Aumenta la pressione atriale sinistra, quindi aumenta la
pressione nella vena e di conseguenza nel circolo polmonare, il ventricolo destro che deve mandare sangue nel polmone,
trova ostacolo e deve mandare più sangue. Aumenta la richiesta funzionale al ventricolo destro che compensa con
ipertrofia. Per anni il cuore destro tiene la situazione compensata. Insufficienza mitralica Il ventricolo sinistro dovrebbe
mandare il sangue in aorta. Se la valvola mitrale non chiude bene, non tutto il sangue va in aorta, perché si ha un rigurgito
di sangue nell'atrio sinistro e quindi aumenta la pressione. L'atrio tenta di compensare contraendosi di più, c'è quindi un
sovraccarico di volume nel ventricolo sinistro perché non riesce a svuotarsi e quindi si ha una sua dilatazione e ipertrofia
compensatoria rigurgito di sangue nell’atrio sx. Quando il ventricolo non ce la fa più a compensare, il problema che è
partito a sinistra nella valvola mitralica, si riversa sul cuore destro. Quindi quando c’è uno scompenso cardiaco a sinistra, il
cuore si ipertrofizza anche dall’altro lato. Diventa tutto ipertrofico. Stenosi aortica (spesso la stenosi aortica è collegata
con aterosclerosi): aumenta la pressione ventricolare sx, ipertrofia ventricolare sx, se la situazione si socmpensa, aumenta
la pressione atriale sx, aumenta la presisone del circolo polmonare, aumenta la pressione del ventricolo dx, ipertrofia del
ventricolo destro. La valvola aortica si apre male, il ventricolo sinistro dovrebbe dare tutto il sangue che ha all'aorta, ma
non ce la fa perché l'aorta in entrata non è libera. Questo porta ad un aumento della pressione del ventricolo sinistro e il
ventricolo sinistro si ipertrofizza per compensare. Se si vedono in tempo le stenosi si può prevenire ed evitare che il cuore
si ipertrofizzi. Insufficienza aortica: rigurgito di sangue nel ventricolo sx, aumenra la pressione ventricolare sx, ipertrofia
ventricolare sx. se la situazione si scomoensa, anche dx.
PATOLOGIA ISCHEMICA Ischemia significa mancanza di sangue. I motivi sono principalmente due: -I vasi si sono ristretti o
otturati -I vasi sono aperti ma la pressione è caduta. Se si va in ischemia del cuore, le situazioni mediche di riferimento
sono due: l’angina e l’infarto. Angina: dolore al petto, dolore retrosternale. Il paziente con angina ha dolore ed è molto
spaventato, è angosciato (angina infatti viene da angor, angoscia). Se invece il dolore è diverso (ad es. dolore per una
costa incrinata), una delle differenze è proprio che se chiediamo a quello con il dolore di cuore di fischiare o di ridere, lui è
troppo spaventato e non ce la fa, mentre l’altro ci riesce. Infarto: necrosi ischemica, il tessuto è morto perché è rimasto
troppo a lungo senza sangue e quindi senza ossigeno. Se si ha infarto si ha sicuramnete angina, il contrario non è vero.
L’angina può anche essere dovuta solo alla morte di alcuni miocardiociti isoalti. Normalmente sono in omeostasi, quindi le
richieste metaboliche del miocardio sono in equilibrio con l’apporto di ossigeno e di nutrienti (viene fornito al cuore ciò di
cui ha bisogno con la stessa velocità con cui lo consuma). Un processo patologico delle arterie (aterosclerosi, stenosi,
trombosi, embolie) può portare a ischemia che diminuisce l’apporto di ossigeno e nutrienti ai miocardiociti. L’omeostasi si
può alterare perché: -Le richieste metaboliche del miocardio aumentano quando: •Sforzo fisico •Ipertensione: se in aorta
c’è una pressione del sangue troppo alta, il ventricolo sinistro al momento della sistole deve lavorare di più per aprire la
valvola aortica. •Disfunzioni valvolari: sforza contro una valvola aortica stenotica oppure sforza per mantenere una gittata
che è insufficiente. •ipertrofie ventricolari. Diminuisce l’apporto di ossigeno e di nutrienti: ischemia da Aterosclerosi,
Stenosi, Trombosi. Spesso sono presenti entrambe, miste.Si ha magari un aumento di richiesta metabolica mentre aveva
una situazione non evidente di ischemia perché magari aveva un pochino di aterosclerosi coronarica.
SCOPENSO CARDIACO Scompenso: cessazione di una situazione di compenso. Situazione grave, il cuore non riesce più a
garantire lo svuotamento dei polmoni e il riempimento dell’aorta e del circolo sistemico. Insufficienza cardiaca e
scompenso significano la stessa cosa, anche se più precisamente lo scompenso si manifesta dopo un periodo più o meno
lungo di compenso mentre l’insufficienza si manifesta dopo che è sopravvenuto lo scompenso. Insufficienza sinistra Il
cuore di sinistra non riesce a svuotarsi in aorta e fa così aumentare la pressione del ventricolo sinistro. Subito dopo
aumenta nell’atrio sinistro, poi nelle vene polmonari e nei polmoni. La pressione troppo alta del circolo polmonare
provoca facilmente la trasudazione di liquido nei polmoni e si forma così l'edema polmonare, liquido libero che cola nello
spazio respiratorio. Il liquido nei polmoni si accumula nei bronchioli e negli alveoli a partire dai lobi inferiori e dalle
porzioni basali per motivi di gravità. L’edema polmonare può avvenire in maniera cronica, piano piano, a partire dai lobi
basali. Oppure può avvenire anche in acuto, all’improvviso aumenta di molto la pressione nel circolo polmonare perché
c’è un infarto del ventricolo sinistro perché nel circolo polmonare la pressione è aumentata e trasuda rapidamente il
liquido. In pochi minuti la persona muore per annegamento. L'edema polmonare acuto si può descrivere anche come
annegamento interno (l’acqua non è entrata dalle vie respiratorie ma arriva dal circolo polmonare). Le cause principali di
insufficienza sinistra: -Infarto miocardico. -Ipertensione (cronica) -Malattie valvolari (croniche). L'insufficienza destra
provoca congestione venosa (non riescono a svuotarsi nell’atrio destro le due cave) e questo causa edema periferico.
L’edema si vede soprattutto nelle gambe, nei piedi (dorso e caviglia) e sulle ginocchia, chiaramente per motivi di gravità.
Le cause principali di insufficienza destra derivano dal cuore sinistro e sono quindi: -Insufficienza cronica sinistra -Malattie
polmonari croniche L’insufficienza cardiaca che si ripercuote su entrambe le parti del cuore, a sinistra e a destra è
l'insufficienza cardiaca più grave, l'insufficienza cardiaca congestizia all’inizio il sistema nervoso simpatico tenta di
ristabilire l'omeostasi. Agisce sul cuore aumentando la frequenza e il ritmo tramite il nodo seno-atriale, agisce sulla
muscolatura del circolo arterioso periferico portando a una vasocostrizione e quindi a un ripristino della pressione
arteriosa. La maggior parte delle volte ce la fanno a compensare, altrimenti avremmo sempre morte all'istante dopo un
infarto. Il simpatico aumenta anche la pressione nel circolo polmonare perché il sangue non si svuota in aorta. Si ha
trasudazione di liquido negli spazi alveolari e si forma l’edema polmonare. Gli spazi respiratori si riducono perché si
riempiono di liquidi, diminuisce così la superficie utilizzabile per lo scambio gassoso. La persona respira male, gli manca
l’ossigeno, ha la sensazione di non farcela a respirare (dispnea), va in ipossia. La persona diventa grigia, bluastra (perché
l'Hb si desatura) e muore. Gli effetti patologici sono alterazioni molecolari miocardiche che avvengono sotto gli stessi
stimoli che stanno producendo la risposta positiva di compenso. L'effetto positivo di compenso è un aumento della
contrattilità del cuore e un'ipertrofia miocardica. Contemporaneamente si hanno anche effetti tossici sui miociti poiché le
catecolamine innescano la loro apoptosi. L'angiotensina II, che aumenta durante insufficienza cardiaca, favorisce
ipertrofia miocardica, ma, contemporaneamente, modifica l'espressione dei geni delle proteine contrattili. Infine le
citochine (in particolare il TNFalfa) aiutano l'ipertrofia miocardica, ma contemporaneamente rimodellano la matrice
extracel tra i miocardiociti e questo provoca dilatazione del cuore. In queste condizioni quindi il cuore si contrae meno
perché presenta meno miocardiociti, meno fibre contrattili e un connettivo più abbondante e fibroso. Se c'è una necrosi
parte un processo infiammatorio e si ha attivazione di monociti e macrofagi; altri di questi invece vengono reclutati dal
sangue.
Edemi cardiaci Quando il cuore è in insufficienza si hanno edemi. Questo perchè durante l'insufficienza cardiaca da una
parte aumenta la pressione venosa e capillare poiché il cuore non riesce a recuperare il sangue periferico e si ha quindi
trasudazione. Dall' altra parte l'insufficienza cardiaca provoca una diminuzione della gittata cardiaca infatti il cuore
sinistro non ce la fa a pompare sangue in aorta. Per questo motivo la perfusione degli organi inizia a diventare
insufficiente. A livello del rene, le cellule iuxtaglomerulari verificano se sta arrivando abbastanza sangue al rene. Quindi il
rene si accorge che la pressione si sta abbassando e le cellule iuxtaglomerulari secernono renina che agisce
sull'angiotensina, la quale a sua volta agisce sull'aldosterone che viene prodotto in quantità maggiori dal surrene.
L'aldosterone torna nel rene e gli fa trattenere più sodio e acqua. La persona quindi urina meno per mantenere alto il
volume del sangue.
FISIOPATOLOGIA DELLE CELLULE DEL SANGUE Le alterazioni del numero delle cellule della serie bianca sono: leucocitosi
neutrofila: aumento dei leucociti neutrofili e rappresenta una reazione a infezioni batteriche o a necrosi tissutale
eosinofilia: aumento degli eosinofili nelle infestazioni da parassiti, nell'ipersensibilità di tipo 1 e in specifici tumori
linfocitosi: aumento dei linfociti nelle infezioni virali e nei linfomi monocitosi: raro aumento dei monociti in malattie
molto specifiche leucemie: aumento dei globuli bianchi dovuto a trasformazioni neoplastiche
Per quanto riguarda i GR invece il discorso è più lungo. Per ANEMIE si intende una diminuzione del numero dei GR. La
cellula staminale pluripotente dà origine alla cellula staminale mieloide tripotente. Da quest'ultima si differenzia la cellula
staminale eritroide che dà origine ai GR. Le anemie possono essere causate da tre fattori:
•una diminuita produzione di GR nel midollo: questo si accompagna spesso a ipocromia (cioè sono pallidi perché
contengono meno emoglobina del normale), ad alterazione del loro volume (se sono più piccoli si chiamano microciti e se
sono più grandi megalociti) e ad alterazioni dell'emoglobina (in quantità e qualità). Una diminuita produzione di GR può
essere causata da una carenza di ferro, da carenze vitaminiche (indispensabili la vitamina B12, presente nei cibi di origine
animale, e l'acido folico), da carenza di eritropoietina (ormone che stimola la differenziazione delle cellule staminali
midollari nella linea eritroide), da deficit midollari (per es a causa della crescita nel midollo di una tumore maligno), da
talassemie (malattie genetiche).
•Aumento di consumo degli GR (GR invecchiati vengono riconosciuti dalle cellule dell'endotelio e portati alla milza per
essere demoliti): questo aumento può essere dovuto a meccanismi immunitari, a deficit enzimatici del corredo
enzimatico dell'eritrocito o ad alterazioni dell'emoglobina, sferocitosi ereditaria, falcemia, deficit di glucosio-6-fosfato
deidrogenasi, emoglobinurie e motivi traumatici.
•Perdita diretta degli GR per emorragie: i liquidi prodotti dal sistema di compenso del rene e il fatto che il soggetto
emorragico beve perché ha sete fa ripristinare presto il volume di sangue, ma il numero degli GR aumenta molto più
lentamente perché devono essere prodotti dal midollo.
CASO 1: DIMINUITA PRODUZIONE DI GR
CARENZA DI FERRO è la causa più elementare e più frequente delle anemie, può essere dovuta a:
• incremento ematico nell'organismo di ferro perchè ne sta usando di più del solito, ad esempio durante la gravidanza o
in età neonatale e adolescenziale quando si verifica una crescita somatica veloce.
• Perdite di ferro dovute a emorragie acute o croniche (ad es ulcera gastrica o polipi nella vescica). Questa perdita può
essere dovuta anche a emolisi intravascolare, cioè rottura degli GR o a mestruazioni.
• Diminuito apporto di ferro dovuto a una dieta povera di carne (vegani o indigenti) o un malassorbimento (malattie
infiammatorie croniche del gastro-intestino)
CARENZE VITAMINICHE: Assorbimento della vitamina B12Noi non possiamo sintetizzarla dunque tutta la vitamina B12 di
cui abbiamo bisogno deve venire con la dieta. La vitamina B12 è complessata su proteine; dalle ghiandole parotidi, con la
saliva, viene secreta la proteina che lega il complesso proteina-vitamina B12. Nello stomaco, gli enzimi della digestione
tolgono la proteina e resta la vitamina B12 con la sua proteina di trasporto. Questa giunge nel duodeno dove trova delle
proteasi prodotte dal pancreas, le quali tolgono la proteina di trasporto fornita dalla saliva e adesso la vitamina B12 può
incontrare il fattore intrinseco IF. Il fattore intrinseco prende in consegna la vitamina B12 e questo complesso è
riconosciuto da appositi recettori sugli enterociti; in questo modo la vitamina B12 può essere assorbita.
Per quanto riguarda l'acido folico invece basta sapere che è un teraidrofolato e serve, collaborando con l'omocisteina e la
vitamina B12, a produrre le purine e le pirimidine (serve quindi a produrre un buon DNA). Questo è fondamentale perchè
l'eritropoiesi è una proliferazione di cellule e quindi se non si fa del “buon” DNA non si può avere produzione di GR.
DEFICIT MIDOLLARI
TALASSEMIE
CASO 2: ANEMIE EMOLITICHEpossono essere causate da:
•Fattori estrinseci cioè che intervengono al di fuori dell' GR e sono: Splenomegalia (milza ingrossata che prende troppi
GR), Presenza di auto-anticorpi contro le proteine della membrana dell' GR, Traumi meccanici (questo tipo di anemia
emolitica viene chiamata microangiopatica),cioè l' GR viene frantumato dall'esterno, ad esempio ad opera delle valvole
cardiache sostituite (esistono vari modelli di valvole cardiache come ad esempio quello a sfera e durante la sua chiusura
alcuni GR possono rimanere incastrati ed essere distrutti) Infezioni e tossine (veleni di serpenti, scorpioni o rane)
•Anomalie di membrana come ad esempio: Sferocitosi ereditaria, malattia genetica in cui, a causa di mutazioni su geni
delle proteine della membrana, l' GR prende una forma a sfera Acantocitosi in cui la membrana degli GR presenta delle
spine Emoglobinuria parossistica notturna
• Difetti interni all' GR, nel citoplasma e possono essere: Difetti degli enzimi ereditaridella via glicolitica (ed esempio può
mancare la piruvato chinasi e si ferma il metabolismo glucidico) Deficit enzimatici ereditari nello shunt degli
esosomonofosfati Emoglobinopatie Talassemie Glucosio-6-P al quale viene tolto il fosfato dall'enzima glucosio-6-fosfato
deidrogenasi. Contemporaneamente sempre questo enzima produce NADPH a partire da NADP. NADPH è il principale
serbatoio di e per la glutatione reduttasi; questo enzima prende il glutatione disolfuro (GSSG) e da questo ricostituisce 2
GSH. Il GSH è l'unico glutatione che può essere adoperato dalla glutatione perossidasi. Questo enzima prende dal GSH
l'elettrone per spengere la pericolosità dell'acqua ossigenata (H2O2). L'acqua ossigenata è presente dovunque ci sia un
infiammazione perchè qui i macrofagi e i neutrofili producono superossido e quindi H2O2. Un GR che passa vicino ad un
sito infiammatorio ed ha dei deficit enzimatici non riesce a difendersi e si distrugge.
EMOGLOBINOPATIE (aumentato consumo) Partiamo da cellula staminale. Poi la cellula acquisisce recettori per
eritropoietina, eritropoietina proveniente dal rene e che indirizza la cellula verso eritroblasti normoblasti, poi verso
reticolociti, e poi verso GR maturi. Se un referto indica la presenza di molti reticolociti significa che c'è una attiva
eritropoiesi. I reticolociti si chiamano così perchè possiedono ancora il RER e quindi risultano più basofili. L' GR maturo ha
perso il reticolo e quindi risulta rosa(acidofilo). Quando sotto stimolo di eritropoietina le cellule si sono differenziate verso
gli GR cominciano a produrre abbondante Hb per cui dovranno avere una attiva sintesi proteica. Il GR, nonostante perda il
nucleo, si autoalimenta mediante un meccanismo di autorigenerazione dell'ATP che gli permette di mantenere attiva
questa sintesi di Hb. Emoglobinopatia significa “patologia dell'emoglobina” e riguarda l'insieme delle condizioni genetiche
cioè l'alterazione delle catene globiniche (condizioni intrinseche) oppure le alterazione di Hb date da uno stress ossidativo
esterno. Se si hanno alterazioni della struttura polipeptidica delle catene queste polimerizzano nel GR che non può
mantenere la sua forma a disco (es: HbS). Una forma curiosa è quella a falce. Hb alterata può anche precipitare(HbC)
oppure presentare affinità per O2 troppo alta cioè l'eritrocito che la contiene quando passa nei tessuti non consegna O2
ai tessuti e il tessuto va in ipossia perchè Hb lo trattiene. In altri casi Hb ha una diminuita affinità per O2. Anche qui i
tessuti ricevono meno O2 perchè l'Hb alterata non prende bene O2 passando dai capillari polmonari (prende meno O2
quindi meno ne dà ai tessuti). L'ultimo caso è quello di una ossidazione dall'esterno: alterazione del ferro nell'eme ovvero
uno stato ossidativo più alto del ferro dell'eme che impedisce una corretta ossigenazione dell'emoglobina. Si ha
metaemoglobina e il paziente è cianotico. Possiamo avere tre situazioni di emoglobinopatie. 1 mutazioni geniche (catena
tradotta con errori ) o Hb con sequenza corretta ma ferro ossidato da certi agenti xenobiotici ossidativi 2: deficit nella
biosintesi cioè patologie per cui viene fatta meno Hb (talassemie in cui abbiamo mutazioni che comportano mancata
sintesi della catena). 3: emoglobinopatie acquisite come carbossiemoglobina (CO si aggancia sull'eme in modo
irreversibile causando una perdita netta di Hb), metaemoglobina e sulfaemoglobina. EME Nella vita embrionale negli GR
sono sintetizzate catene diverse per fare Hb. A circa 3 mesi dal concepimento(embrione) il sangue che circola contiene
tetrameri di catene Zeta, Espilon, Gamma e più avanti Beta e Alfa(queste ultime due sono le catene dell'adulto). Hb così
costituire (2Zeta2Epsilon, 2Zeta2Gamma, 2Alfa2Epsilonsi chiamano Hb grower 1,2,3. Nella vita fetale troviamo
soprattutto tetrameri Alfa2Gamma2(Hb fetale). Nella vita postnatale troviamo soprattutto HbA ( Alfa2Beta2) e poca
HbA2(Alfa2Delta2). L'espressione di questi geni si modifica in età gestazionale, la catena Alfa è sintetizzata fin dall'inizio e
rimane alta per tutta la vita, la Gamma parte all'inizio ma poi va a declinare la sua traduzione in età perinatale (anche se
in minuscole percentuali persiste nell'adulto), la catena Beta parte piano e in epoca perinatale schizza in alto per fare Hb
adulta, un minimo di catena Delta inizia a comparire in epoca perinatale e resta lì. TALASSEMIE diffuse soprattutto nelle
regioni costiere(mediterraneo) e anche in Asia. ”Talas” significa mare. Beta talassemia il gene della catena B, zone con
mutazioni. Se mutazione sulla sequenza promotrice che causa un difetto di trascrizione(non si formano RNA)= talassemia
B+. Abbiamo poi mutazioni del DNA che portano a difetti di separazione dell'RNA trascritto primario e Difetti di
traduzione talassemie B0 cioè non è stata fatta la catena B. Hb che si forma precipita e la precipitazione fa deformare
l'eritrocito. Le cellule reticolo-endoteliali della milza lo prendono dal sangue e si ha emolisi. La milza si
riempie(splenomegalia) e il paziente va in anemia. L'eritropoiesi dovrebbe sopperire a questa perdita di GR ma non ce la
fa perchè i precursori presentano Hb alterata e si fermano nel differenziamento. La persona va quindi in grave anemia ed
è costretta a fare trasfusioni continue. Si ha anche ipossia tissutale con produzione di eritropoietina che stimola
moltissimo l'eritropoiesi nel midollo la quale eritropoiesi fa eritroblasti che muoiono perchè producono Hb precipitante.
La persona va in ipertrofia del midollo. Questo comporta deformità scheletriche al punto che i pazienti più gravi non
riescono più a camminare. L'accumulo di ferro causa processi infiammatori. Nel fegato l'accumulo di ferro nelle cellule di
Kupffer porta a stimolazione del processo infiammatorio, infiammazione cronica, fibrosi e cirrosi. Il paziente muore per
cirrosi, alterazioni endocrine e insufficienza cardiaca(sempre per accumulo di ferro) . A questa condizione si può arrivare
anche con una malattia ereditaria dove Hbf continua a costituire nell'adulto la grande maggioranza dell' Hb. Questa Hb ha
una affinità per O2 troppo alta per cui prende facilmente O2 ma non lo cede. Alla fine il paziente ha gli stessi problemi,
ipossia e deformità scheletrica. Da noi al 99% i pazienti sono affetti da B talassemia. Le Alfa talassemie sono più gravi. Le
Alfa talassemie vanno dalla asintomatica alla letale e mediamente sono più gravi. E' stato osservato un rapporto tra la
distribuzione di malaria e l'anemia soprattutto nel Sud Italia. Siccome gli GR portatori di B-talassemia sono deboli, “fatti
male”(Hb precipitata) questi pazienti risultavano più resistenti all'infezione da plasmodio. Dove c'era la malaria coloro che
avevano la B talassemia hanno continuato a campare indisturbati, protetti dalla malaria. I non talassemici non
sopravvivevano, i talassemici si. FALCEMIA E' un'anemia su base emoglobinopatica. Si ha la sostituzione di un acido
glutammico con una valina (catena B). Per questo Hb precipita (Hb S). Gli GR prendono un aspetto arcuato (a falce). Nei
capillari periferici HbS perdendo O2 polimerizza e deforma GR a falce. Si tratta di un GR non più flessibile che si blocca nei
capillari provocando ischemie (microinfarti nei capillari a ripetizione in tutto l'organismo). La membrana deformata viene
riconosciuta dal reticolo- endotelio. Nella milza i gr sono distrutti e la persona va in anemia. Si chiama anche
drepanocitosi o sickle cell disease. C'è una continua distruzione di GR da parte della milza che funziona meno, quindi il
sistema immunitario va in deficit. La milza e il fegato si caricano di ferro per la continua distruzione dell'eme. Il resto
dell'anello pirrolico diventa bilirubina. Il fegato va in tilt, il sistema biliare si carica di bilirubina compaiono calcoli. Il
sovraccarico di ferro aggravato dalle trasfusioni rovina il parenchima epatico e porta verso la cirrosi(emocromatosi è
l'accumulo di pigmenti nel sangue cioè di ferro). Nell'occhio si ha cecità da occlusione dei piccoli vasi e retinopatia
ischemica. Si ha anche accumulo di emosiderina cioè il complesso che “agguanta” il ferro per non lasciarlo libero e
impedire reazioni red-ox pericolose. L'accumulo di emosiderina è detto emocromatosi secondaria e comporta fibrosi e
cirrosi del fegato, fibrosi del rene e della ghiandola surrenale per cui può comparire un problema di insufficienza
surrenale.
ANOMALIE MORFOLOGICHE DEGLI GR -anisocitosi(varie dimensioni) -poichilocitosi (varie forme) –schistocitosi (GR a
scheggia). A volte Hb precipita al centro e sui lati del gr per cui si hanno “bersagliociti”.
FISIOPATOLOGIA DELL' EMOSTASI E DEL CIRCOLO Quando l'endotelio è danneggiato si ha una prima reazione che
consiste in una vasocostrizione. Il rilascio di endotelina fa contrarre la muscolatura con restrizione del calibro dei vasi.
Segue l'emostasi primaria cioè l'intervento delle piastrine che aderiscono nel punto disendotelizzato. A questo punto
diventa visibile il collagene delle fibre della membrana basale dietro all'endotelio e su questo collagene si fermano
molecole del fattore di Von Willebrand(proteina circolante). Le piastrine si agganciano su questo fattore con il loro
apposito recettore. Poi le piastrine emettono pseudopodi e si interfacciano le une con le altre ed emettono granuli con
ADP e TXA2. Quando l'aggregazione è completa si forma un tappo piastrinico o emostatico(emostasi primaria). A questo
punto si ha l'emostasi secondaria cioè intervengono le proteine della coagulazione del sangue che circolano nel sangue e
si attivano in ragione del fattore tissutale e dell'espressione del complesso fosfolipidico. Fra l'attivazione di questi due
fattori e l'attivazione della trombina c'è la cascata coagulativa. La trombina è una proteasi che taglia il fibrinogeno in
“fette” di fibrina che polimerizzano insieme. Alla fine si ha il tappo di piastrine su cui si aggrega il polimero di fibrina e
mentre questo si ingrandisce ci rimangono intrappolati elementi rossi del sangue e neutrofili. Nel frattempo si attivano
anche meccanismi di limitazione che devono fermare il processo. L'endotelio secerne trombomodulina e t-PA. Dietro
l'attivazione della trombina ci possono essere due cascate di eventi. La più corta parte dalla lesione della parete vascolare
con liberazione del fattore tissutale dall'endotelio della parete. Il fattore tissutale lavora sul fattore X che si attiva e
trasforma la protrombina(fattore II) in trombina. La stessa attivazione della protrombina 10 la può fare anche il fattore
VIII attivato e anche il IX attivato. All'inizio di questa seconda cascata ci sono altre proteine che derivano dal semplice
fatto che la membrana basale dell'endotelio è esposta. Dopo la coagulazione c'è la fibrinolisi(arresto coagulazione e
degradazione della fibrina per togliere il coagulo). Ci sono 4 fasi quando si ha un danno che coinvolge anche i vasi:
1)secrezione di endotelina(contrazione della parete del vaso e riduzione del calibro)--->danno vascolare 2)esposizione del
collagene della matrice sottoendoteliale--> fase piastrinica 3)il danno attiva anche la tromboplastina tissutale o fattore
tissutale che si attiva la cascata di coagulazione(via estrinseca; ma tramite l'esposizione del collagene e della matrice
sottoendoteliale si attiva anche la via intrinseca) e si forma il coagulo--->fase plasmatica 4- si attiva il sistema fibrinolitico
cioè si attivano proteine soprattutto plasmine che liberano il vaso dal trombo.--->fibrinolisi
PIASTRINE Le piastrine hanno due recettori utili nell'emostasi. C'è la glicoproteina 1b che è il recettore per il fattore di
Von Willebrand(GpIb). C'è poi il recettore per il fibrinogeno(glicoproteina IIbIIIa). Le piastrine si agganciano al fattore di
Von Willebrand tramite il primo recettore e tra di loro tramite il secondo. In questo modo si forma il tappo e il fibrinogeno
è concentrato nel tappo piastrinico dove la trombina lo trova già pronto per fornire tutta la fibrina. La piastrina anche se
minuscola è una cellula complicata. Contiene nei granuli ATP e calcio, importante per la corretta coagulazione del sangue.
Infatti come si mantiene il sangue non coagulato? Ci aggiungiamo eparina oppure Edta che leva il calcio(anticoagulanti). Il
coagulo assume all'esame macroscopico un aspetto a fasce. Se sezionato in un vetrino può avere zone bianche con
prevalenza di piastrine e zone rosse di fibrina e gr--->strie di Zahn. I quattro sistemi interagiscono in sinossi tra di loro.
Trombossano TXA2; questo riverbera sulla fase vascolare e determina vasocostrizione. Ma la stessa adesione della parete,
liberando tromboplastina tissutale (III), può attivare direttamente il fattore VII e così guadagnare sull’attivazione dei
fattori plasmatici della coagulazione, arrivando dunque all’attivazione del fattore X. Dall’attivazione del fattore X si arriva,
tramite esposizione del collagene sottoendoteliale, all’attivazione del fattore XII o fattore di Hageman. Dal fattore X
sappiamo che parte la via finale comune con l’attivazione della protrombina a trombina, la quale è in grado di
polimerizzare fibrina cioè di formare il coagulo; contemporaneamente la trombina partecipa all’attivazione della
plasmina. Nel momento in cui la trombina si attiva, trova proprio sul tappo piastrinico tutto il fibrinogeno che le serve,
concentrato pronto per essere tagliato e polimerizzato.
- PAI :inibitore dell’attivatore del plasminogeno; -t-PA: attivatore del plasminogeno di origine tissutale -α2-antiplasmina; -
antitrombina III: si oppone all’azione della trombina, lavora contro la coagulazione; -trombomodulina: è una proteina
sulla membrana. L’endotelio aggancia la trombina e in questo modo favorisce la sua azione sulla proteina C, la quale si
attiva e si va alla proteolisi dei fattori V e VII (che in questo modo si attivano). Ci sono certe proteine importanti da
sapere: -Il fattore tissutale (fattore III/TF:tissue factor/CD142): è una glicoproteina presente nel tessuto sub-endoteliale,
nelle piastrine e nei leucociti; serve ad attivare la via alternativa della coagulazione in fase plasmatica;[ne esiste una
classificazione CD (cluster di differenziazione) e fa riferimento alla comparsa di proteine in più durante la
differenziazione]; -Tromboplastina: estratto tissutale molto ricco di TF. -Trombomodulina (CD141/BDCA3): proteina di
membrana espressa sulla superficie delle cellule endoteliali e collabora con la trombina nell'attivazione dei fattori V e VII.
Esiste nei vasi un delicato equilibrio tra fattori pro-aggreganti e pro-coagulanti, e fattori ad azione opposta (anti-
aggreganti e anti-coagulanti).
Fattori antiaggreganti e anticoagulanti: -NO: prodotto tonicamente dalle cellule endoteliali; serve a mantenere rilassata,
tramite cGMP, la muscolatura della parete vascolare; -PGI2: inibizione dell'attivazione delle piastrine; -trombomodulina:
sull’endotelio, partecipa alla modulazione; -eparansolfati: partecipano alla modulazione della trombina -attivatore
tissutale del plasminogeno (tPA): genera plasmina che degrada la fibrina; Fattori procoagulanti e proaggreganti: -fattore
di von Willebrandt: media l'adesione delle piastrine al collagene sottoendoteliale; -fattore tissutale: dà inizio alla via
estrinseca della coagulazione. Attiva il fattore VII; -inibitore dell'attivatore del plasminogeno: inibisce la formazione della
plasmina (è un procoagulante)
Emorragia Fuoriuscita di sangue dal vaso con effetti più o meno gravi. Cause: traumi: rottura della parete vascolare,
come ad esempio una frattura ossea complicata in cui schegge dell'osso creano trauma su un'arteria in un arto; eccesso di
fibrinolisi: eccessiva attivazione di plasmina o mancata azione dell'inibitore del t-PA; deficit di fattori pro-coagulanti;
alterazioni delle piastrine: per motivi acquisiti o per motivi genetici possono perdere alcune delle loro numerose funzioni
; fragilità vascolare: può avvenire ad es nello scorbuto (carenza di vitC), perché le modificazioni post-traduzionali a carico
del collagene, a carico della vitamina C, non avvengonoù, il collagene è di bassa qualità, ne deriveranno una serie di
problemi a carico dell'organismo (facilità a perdere i denti, fragilità vascolare, difficoltà di riparazione delle ferite).
Trombosi Formazione di trombi (coagulo) all'interno dei vasi sanguigni, che ostacolano o impediscono la normale
circolazione del sangue. Ci sono 3 meccanismi con cui si può arrivare alla formazione di coagulo nei vasi, descritti da
Virchow e che vanno sotto il nome di triade di Virchow . Questo può provocare danni gravissimi fino alla morte all'istante
come nel caso di trombosi cerebrale, o trombosi a lv del cuore:
-alterazioni della superficie endoteliale; -iper-coagulabilità: scattano troppo facilmente i meccanismi di coagulazione. -
alterazioni del flusso (in genere il flusso rallenta). Il flusso può rallentare in due casi: calibro del vaso che si è dilatato
eccessivamente (nelle arterie è l'aneurisma, nel vaso venoso si chiama varice o ectasia); blocco del flusso.
Fattori predisponenti alla trombosi in sedi diverse: Arteria: ateroma: causa alterazioni del flusso e alterazioni della
superficie endoteliale aneurisma: causa alterazione del flusso (il sangue rallenta)
Valvola cardiaca infiammazioni causate da infezioni (a carico ad esempio della valvola aortica o della polmonare): dovuta
ad alterazioni delle EC.
Ventricolo infarto: la parete muscolare del cuore è morta. L’endotelio si modifica, non è un’infiammazione ma una
necrosi, in ogni caso il risultato è lo stesso aneurisma ventricolare: si può avere ad esempio sulla base di un infarto: la
parete è riparata in seguito a infarto, non può riformarsi il muscolo ma si forma una cicatrice connettivale → in quel
punto la parete cardiaca è più debole, e pressioni elevate del cuore sinistro tendono col tempo a far dilatare la cicatrice
perché questa non oppone resistenza
Atrio fibrillazione atriale (→ stasi): contrazioni asincrone velocissime in vari punti della muscolatura dell’atrio e dunque il
flusso rallenta stenosi della valvola mitrale: il flusso rallenta
Seni venosi rallentamento del flusso. Deficit del cuore destro → stasi nelle vene. Seni venosi cerebrali: infiammazioni da
infezione; alterazioni della coagulabilità del sangue
Stati di ipercoagulabilità : Genetici: sulle proteine della coagulazione, sono rari;Secondari (acquisiti): Ad alto rischio di
trombosi: prolungata degenza a letto o immobilità; infarto del miocardio: se esteso, è pur sempre una necrosi di tessuto
che libera nel sangue parecchio fattore tissutale; danno tissutale: (a) da intervento chirurgico: il sangue riceve dalla ferita
chirurgica parecchio fattore tissutale che attiva il VII; (b) da frattura; (c) da ustione; cancro: distrugge il tessuto nel
momento in cui metastatizza; protesi valvolari cardiache: una protesi valvolare non è coperta da endotelio; la ricerca sta
cercando superfici artificiali che attivino sempre meno la coagulazione. Tutti i pazienti con protesi valvolari sono costretti
a prendere anticoagulanti perché queste superfici da un momento all’altro accendono una di quelle tante proteine che
abbiamo visto. CID = coagulazione intravascolare disseminata.
Sedi più frequenti di trombosi Sede arteriosa: endocardio: può subire infezione, si ha endocardite, si altera la condizione
dell'endotelio e si forma un trombo all’interno del cuore miocardio valvole carotide: nella maggior parte dei casi è dovuta
ad aterosclerosi aorta: facile trovare trombosi se ci sono aneurismi. L’aorta è facile preda di aterosclerosi, la quale rovina
la parete, l'aorta ha alta pressione, facilmente la parete si sfianca e fa aneurisma. arterie iliache: lo stesso dell'aorta, è
sempre un grosso vaso Sede venosa: vene profonde, soprattutto arti inferiori; seni venosi Il sangue sta passando su un
materiale compatto (il trombo) che però sfarina facilmente; da questi trombi possono distaccarsi frammenti che
viaggiano nel sangue, arrivati ad un vaso stretto si bloccano: questa si chiama embolia.
Embolia Cause
-frammentazione di un trombo dentro un'arteria: l'embolo viaggia nel sangue arterioso, troverà vasi arteriosi sempre più
piccoli e quindi prima o poi si incastrerà --> ischemia e necrosi del tessuto servito a valle
-anche dalle vene si possono distaccare trombi, specialmente nel caso delle varici: da vene dilatate delle gambe che
passano in vasi venosi progressivamente più grandi (vena safena → vena femorale → iliaca interna → vena cava inferiore
→ atrio dx → ventricolo dx → polmone), quindi non si incastrano nelle vene ma arrivano al polmone, qui si bloccheranno -
-> infarto polmonare e difficoltà respiratorie
-bolle di gas: succede nel sommozzatore che ha respirato aria ad alta pressione, l'azoto disciolto nel sangue è aumentato
e se sale velocemente si ha passaggio dell'azoto allo stato gassoso con formazione di bolle gassose nei vasi. Le bolle che si
formano in vasi arteriosi bloccano arteriole determinando ischemia/infarto, le bolle che si formano in vasi venosi
determinano ischemia/infarto nel polmone;
-tessuto adiposo: gocce di lipidi: effetti ad esempio di una frattura grave scomposta quasi sempre di un osso di arto
inferiore, un osso ricco di midollo osseo con molti lipidi
-liquido amniotico: donna gravida con problemi ostetrici, spesso avviene al momento del parto quando la placenta si può
lacerare.
Sedi di arresto Gli emboli possono arrestarsi in diverse regioni del corpo, generando generalmente danni di tipo
ischemico, prevalentemente: arti inferiori, intestino tenue, rene, milza, occhio (un sommozzatore che ha avuto problemi
di embolia può rimanere con danni neurologici, talvolta con scotomi ovvero necrosi di porzioni di retina), encefalo -->
infarto cerebrale (=ictus), cuore, principalmente VS
Le patologie della coagulazione possono originare da una o l'altra delle due fasi: piastrinica/plasmatica. (Possono
originare anche dalla fase fibrinolitica).
Fase piastrinica
a)Trombocitopenie (=numero di piastrine diminuito, si chiamano anche piastrinopenie)
-diminuita produzione piastrinica: malattie nel midollo osseo: anemia aplastica, mielofibrosi: produzione di connettivo
fibroso che ruba spazio al midollo. infiltrazione neoplastica del midollo: leucemie (le cellule leucemiche occupano spazio
determinando atrofie del tessuto emopoietico comprese linee megacariocitiche), metastasi, carenza di fattori essenziali:
vitamina B12, acido folico
-aumentata distruzione: su base immunologica: -Presenza di autoAc: porpora trombocitopenica idiopatica: IgG dirette
contro i recettori GpIIb/IIIa e GpIb. Questi autoAc legandosi sulla piastrina formano l’immunocomplesso, che chiama
l’attivazione del complemento. [Porpora = le petecchie sono puntini di emorragia capillare nella cute, sono minime
raccolte di sangue; quando i puntini confluiscono o ci troviamo di fronte a grandi aree di emorragia (da mezzo cm in su) si
parla di porpora] -assorbimento di immunocomplessi: trombocitopenia da farmaci: sulfamidici, penicillina, eparina, tiazidi,
ecc -attivazione del complemento e lisi diretta: emoglobinuria parossistica notturna: il complemento si attiva da solo e
lisa GR e piastrine. su base non immunologica: -CID: a causa di attivazione nei letti vascolari di una coagulazione di
sangue, le piastrine progressivamente vanno a depositarsi in tutto l’albero vascolare. Di conseguenza diminuiscono quelle
circolanti -porpora trombotica trombocitopenica: idem come nella CID -sindrome emolitico-uremica del bambino -
alterata distribuzione dell'organismo: sequestro splenico: in ipersplenismo, la milza lavora troppo e trattiene anche le
piastrine.
b)Trombocitosi (= numero di piastrine aumentato) -primitive: sindromi mieloproliferative: tumori del midollo -
secondarie: emorragie, tubercolosi, neoplasie gastriche e polmonari
c)Trombocitopatie (= numero di piastrine diminuito)
-Malattie ereditarie: malattia di von Willebrand: carenza di vWF: da questa malattia si è scoperto il fattore stesso.
sindrome di Bernard-Soulier: assenza del recettore GpIb-IX per il vWF tromboastenia di Glanzman: i tappi piastrinici sono
piccolissimi, deficit del GpIIb/IIIa Sindrome di Hermansky-Pudlak: carenza di ADP nei granuli piastrinici Sindrome di
Chediak-Higashi: i granuli sono mal veicolati.
-Malattie acquisite (non ereditarie): da farmaci: problemi di tossicità diretta sulla funzione piastrinica; aspirina ed altri
antiinfiammatori non steroidei, antibiotici-β-lattamici, β-bloccanti, antistaminici, psicotropi. Malattie emorragiche per
problemi dei fattori della coagulazione (che sono prodotti principalmente a livello epatico). Sono principalmente le
emofile.
Coagulazione intramuscolare disseminata (C.I.D): Colpisce tutti i vasi dell’organismo, nei quali si formano trombi (arti,
volto, faccia) e si manifesta come emorragie diffuse: nell’adulto ci sono 5 litri di sangue, ma fattori della coagulazione per
farne coagulare solo una parte, quindi in questa malattia si avvia una trombosi disseminata, che può provocare necrosi
ischemica. Nel caso in cui colpisca gli arti (spesso lo fa bilateralmente), si può tentare di limitare l’espansione della necrosi
amputando entrambi gli avambracci o entrambi i piedi. La patogenesi della malattia: Abbiamo distruzione massiccia di
tessuto (per incidenti che danno schiacciamento, quindi ischemia e necrosi)e liberazione di molto fattore tissutale nel
sangue, che accende la coagulazione in giro per il letto vascolare. Oppure in caso di sepsi che colpisce l’endotelio (perchè
il sangue porta germi vivi) in vari comparti corporei, si può attivare la coagulazione perché si ha infiammazione e quindi
alterazione dell’endotelio (triade di Virshow). Anche il danno endoteliale (ad esempio per avvelenamento del sangue) può
attivare sia il rilascio di fattore tessutale, sia l’aggregazione piastrinica. Si hanno occlusione vascolare, che si forma in
maniera progressiva e, nelle prima fasi, porta allo schiacciamento degli GR che provano ancora a passare e si ha anemia
emolitica microangiopatica. La trombosi diffusa attiva le piastrine e poi si attiva la plasmina, che dà fibrinolisi. Le piastrine
ed i fattori della coagulazione nel sangue non sono più presenti e la persona inizia a sanguinare per emorragia. Il 90%
delle persone che sviluppa questa patologia non ce la fa, perché sviluppa sanguinamento e necrosi.
Fisiopatologia della pressione arteriosa. La velocità del flusso, massima in Aorta, decresce nei capillari; mentre poi
riaumenta dalle venule verso le vene più grandi, dove comunque resta la metà di quella in Aorta. Il sangue in aorta è
contenuto in un unico tubo, così la superficie del letto vascolare è molto piccolo (2.5cm2), mentre a livello capillare
abbiamo una superficie molto più grande (2500 cm2). Per mantenere una pressione sufficiente a livello capillare, in aorta
la pressione deve essere molto alta. Si ha che: P= gittata cariaca x resistenze periferiche. Al variare di uno dei 2 parametri,
l’organismo compensa variando l’altro, passando da barometro e centri regolatori vasomotori. La gittata dipende da: -
motivi relativi al cuore: frequenza di contrazione del cuore, contrattilità (cioè la quantità di muscolo cardiaco, ad esempio
ci sono malattie che portano alla sua atrofia), ritorno venoso (se manca sangue il cuore non pompa) e volume ventricolare
(se c’è versamento di sangue nel pericardio, il cuore non può espandersi e quindi la gittata crolla perché il ventricolo non
può riempirsi sufficientemente). -volume circolante (in casi di emorragia, esso si abbassa e con lui la pressione del
sangue). Le resistenze sono soggette a: -agenti vasocostrittori/vasodilatattori -regolazione nervosa autonoma
(noradrenalina) -pH del sangue (se cala si ha vasodilatazione, ma in maniera indiretta, sempre passando dal SNA) -
tensione d’O2 (collegata al pH).
Vasocostrittori: -ag2 (prodotta da fegato come angiotensinogeno, attivata dalla renina e dall’ACE) -endoteline (rilasciate
dall’endotelio) -trombossano A2 (prodotto dalle piastrine) -noradrenalina ed adrenalina.
Vasodilatazione: -ossido nitrico (NO, prodotto dall’endotelio integro) -prostaciclina (che lavora anche in senso
antiaggregante) -fattori natriuetrici (sono vari e sono prodotti a livello attirare nel cuore) -chinine
Regolazione pressione arteriosa: La noradrenalina agisce sul cuore (frequenza e gittata) ed insieme all’ipotermia, che dà
vasocostrizione, aumenta la pressione arteriosa. La vasocostrizione si può avere anche per l’adrenalina (dal surrene), le
endoteline (dall’endotelio), i trombossani (dalle piastrine) e l’angiotensina 2, che trova recettori specifici sulle cellule
muscolari lisce della parete arteriolare. La vasodilatazione può essere dovuta ad ipertermia, abbassamento della
concentrazione dell’O2 nel sangue, che spesso si accompagna ad un aumento della CO2 nel sangue con relativa acidosi ed
abbassamento del pH. Sistema renina-angiotensina-aldosterone: L’angiotensinogeno, prodotto a livello epatico, viene
scisso dalla renina in angiotensina 1, questa poi trova l’ACE a livello polmonare e viene convertita ad angiotensina 2. Così
aumenta la resistenza periferica e quindi ritira verso l’alto la pressione. Inoltre l’angiotensina 2 aumenta la produzione di
aldosterone (dalla corticale del surrene) che, a livello del tubulo distale del rene, aumenta la ritenzione di Na e H20 dalla
preurina e così si ha un aumento del volume circolante e conseguentemente un aumento della pressione arteriosa.
Ipertensione: Una delle patologie più diffuse in assoluto. Si distingue l’ipertensione essenziale della quale non
conosciamo le cause. Le ipotesi sono: fattori genetici, obesità, dieta (ricca di sale e grassi) e stress. Poi abbiamo
l’ipertensione secondaria, curabile e dovuta a: patologie renali (il rene malato fa troppo aldosterone); ipertitoidismo (per
motivi complicati, dovuti ad effetti sulla funzionalità cardiaca); stenosi dell’arteria renale: si parla di ipertensione
nefrovascolare, nella quale il rene sente una pressione più bassa, perché c’è ostruzione parziale dell’arteria renale (magari
per un tumore benigno) e quindi si ha produzione di renina. Però questo tipo di ipertensione, nonostante si abbiano
situazioni gravi, può essere curabile, magari con interventi chirurgici. Gli effetti dell’ipertensione sono a livello:
-cardiaco: il ventricolo sinistro deve lavorare di più per aprire le valvole aortiche (perchè la pressione in aorta è più
elevata) e quindi si ipertrofizza, con il problema che i rami delle coronarie non proliferano e quindi il cuore, sebbene abbia
più muscolo, risulta più debole e facilmente va incontro a deficit del miocardio e quindi ad infarto.
-sul circolo periferico: c’è arteriolosclerosi che comporta una degenerazione ialina delle cellule muscolari lisci della
parete. Così si può avere anche necrosi della parete. Tutto perché abbiamo una pressione troppo alta contro la parete del
vaso. Si ha in serie: proliferazione, degenerazione ialina (cellule senza nuclei) e necrosi. Quindi si possono avere: -
emorragie o trombosi cerebrali (ictus), - ischemia renale cronica (nefrosclerosi: si hanno trombi nelle arterie arciformi che
non sono anastomizzate tra di loro) che poi porta all’insufficenza renale. - retinopatia ipertensiva (disturbi visivi e cecità).
Shock: Non è semplice ipotensione (dovuta, spesso, a bassa glicemia e caldo che può dare al più svenimento), ma è
un’insufficienza acuta del circolo, tale che la perfusione dei tessuti è tanto bassa da non bastare a soddisfare le esigenze
di ossigenazione e di apporto di nutrienti dei tessuti e quindi rischiano di andare in necrosi. E’ una malattia multi-organo.
Dovuto a: -problema cardiogeno: il 98% di questi soggetti ha avuto un infarto del miocardio, quindi, visto che una gran
parte del miocardio è in necrosi, il ventricolo si contrae meno. shock ipovolemico: riduzione del volume di sangue
circolante pervarie cause: emorragia (perdita pura e semplice di sangue), disidratazione, diarrea profusa (come nel caso
del colera) o ustioni estese (la fiamma ti evapora i liquidi direttamente, poi si ha un vasto processo infiammatorio con
vasta essudazione dovuta ad una vasta vasodilatazione e quindi grande perdita di liquidi). Oppure il sangue può esserci,
ma si ha un’eccessiva vasodilatazione (ipovolemia relativa). sepsi (si ha batteriemia e con essa, risposta immunitaria
diffusa con relativa vasodilatazione diffusa);per fenomeni di anafilassi (ipersensibilità di primo tipo, dove si ha istamina
rilasciata in grandissima quantità); per trauma cerebrale o midollare (se compressione centri vasomotori, c’è
danneggiamento del sistema di controllo del tono vascolare). 5 tipi di shock: cardiogeno, ipovolemico, anafilattico, settico
e neurogeno.
Shock settico: Non si rischia per tutte le infezioni, ma solo con i Gram negativi, che hanno il lipopolisaccaride (LPS) sulla
membrana esterna, che attiva i macrofagi tramite il loro Toll-like receptor. Quando muoiono i Gram -, si rischia che
moltissimo LPS sia rilasciato tutto insieme (soprattutto nei casi in cui si è usato un terapia antibiotica efficace). Questo LPS
attiva massivamente i macrofagi e si ha una vera e propria “tempesta citochinica”. Tra le altre si ha il TNF-alfa che dà
attivazione dell’apoptosi sugli endoteli, così, anche per la presenza di cotochine vasodilatatorie, si ha vasodilatazione. Se
prolungato, lo shock può dare necrosi e questa si manifesta prima negli organi splancnici (non vitali), quindi si può avere
necrosi a livello gastrico, intestinale, epatico e renale. Nella necrosi epatica si ha sviluppo di zone necrotiche attorno alle
vene centrali, mentre gli epatociti attorno allo spazio portale tendono a sopravvivere (questo perché il poco ossigeno che
portato dalle diramazioni dell’arteria epatica è captato dai primi epatociti attorno alla triade epatica e non arriva a livello
delle vene centrali). Effetti dello shock: -cuore, rene, fegato: ischemia, necrosi -cervello: agitazione, confusione mentale,
sonnolenza e coma -ipotalamo: segnala sensazione di sete -neuroipofisi: aumenta la produzione di ADH -rene: attivazione
sistema renina-angiotensina-aldosterone -attivazione della glicolisi: (perché c’è poco O2) acidosi e aumento del ritmo
resp.
FISIOPATOLOGIA DEI VASI SANGUGNI Le malattie vascolari, dal punto di vista della patogenesi e dei meccanismi che le
determinano, si possono dividere in due gruppi:
– quelle legate a ostruzione e restringimento del lume vasale, arteriose e di venose. L'ostruzione è un processo che si
verifica o in modo lento, progressivo legato a patologie croniche (per esempio aterosclerosi che progressivamente
ostruisce il lume della arterie interessate) oppure può essere un'ostruzione improvvisa legata ad un effetto di tipo acuto
(come un embolo che ostruisce un vaso sanguigno in modo immediato). Nell'ambito del restringimento rientrano anche
le patologie in cui si verifica vasospasmo, contrazione della parete arteriosa per vari motivi che porta a riduzione del
flusso di sangue a valle.
– patologie associate a indebolimento della parete del vaso sanguigno, per esempio la dilatazione aneurismatica. La
parete arteriosa è costituita di 3 tonache: • una interna, la intima, fatta di uno strato di cellule endoteliali poggianti su
matrice extracellulare, • una tonaca media fatta di cellule muscolari lisce e fibre elastiche in proporzione variabile: nelle
arterie di grosso e medio calibro – chiamate anche arterie elastiche – predomina la componente elastica, nelle arterie di
piccolo calibro sono invece presenti più cellule muscolari. • e uno strato esterno, l'avventizia, fatta di una componente
muscolare, tessuto connettivo e i vasa vasorum che portano nutrimento e ossigeno alla parete arteriosa stessa. Le
patologie arteriose hanno origine da alterazioni di due delle componenti dei vasi: dell'endotelio o delle cellule della
muscolatura liscia. L’ostruzione può essere organica (determinata da processi degenerativi più o meno rapidi) o funzionali
(legate a processi come il vasospasmo, riduzione del lume vasale per contrazione della parete). L'endotelio fa da barriera
al sangue impedendo che passi nei tessuti, in più è in grado di elaborare molte molecole con funzione antitetica: • ci sono
molecole con funzione anticoagulante e antitrombotica (prostaciclina e trombomodulina) ma anche molecole con
funzione procoagulante (tipo fattore di von Willebrand), in base alla condizione in cui si trova deve poter promuovere
entrambi i processi modulandoli con queste diverse categorie di molecole; • produce proteine della matrice extracellulare
come collagene ed elastina, • molecole con funzione di vasocostrittori (endotelina) e altre vasodilatatorie (NO e
prostaciclina), • produce molecole coinvolte nella risposta infiammatoria come citochine e chemochine (IL-1 e 6 tra i primi
mediatori del processo infiammatorio); • l'endotelio produce anche fattori di crescita, questo è un aspetto fondamentale
della degenerazione aterosclerotica, è uno degli elementi che concorrono alla formazione della placca. • infine è in grado
di promuovere l'ossidazione delle lipoproteine, come le LDL (questo è il fulcro dell'aterosclerosi). L'endotelio risponde
producendo queste varie sostanze in seguito a precisi stimoli, per esempio stimolazioni citochiniche, presenza di prodotti
batterici (per esempio lipopolisaccaridi), alterazioni del flusso vasale (stasi o turbolenza), eccetera. Finchè siamo in
condizioni fisiologiche l'equilibrio tra le varie attività viene mantenuto, se però l'endotelio è danneggiato da stimoli lesivi
nasce il problema: l'equilibrio tra le funzioni antitetiche viene alterato, peresempio si altera l'equilibrio tra le funzioni
antinfiammatorie - anticoagulanti e quelle procoagulanti. Gli stimoli lesivi sono per esempio: abbondanza di LDL
(colesterolo cattivo), stasi o turbolenza del flusso, alta pressione sanguigna, prodotto presenti fumo di sigaretta, prodotti
lesivi legati alla malattia diabetica ecc. L'effetto di questi stimoli porta un passaggio della funzione endoteliali da fenomeni
da vasodilatativi a vasocostrittivi, da inibizione a stimolazione della crescita cellulare, induce la produzione di molecole
procoagulanti e fattori di crescita → questo processo prende il nome di disfunzione endoteliale. Le cellule muscolari
vascolari che si trovano nella media sono anche loro coinvolte in molti modi nell'omeostasi della parete: • producono e
reagiscono a stimoli vasocostrittori e vasodilatatori (sono loro che contraendosi e rilasciandosi cambiano il tono
vascolare), • come le cellule endoteliali sintetizzano proteine della matrice extracellulare come collagene ed elastina. •
producono fattori di crescita e citochine e sono responsivi a questi stimoli. Le cellule della muscolatura possono
rispondere a chemochine e fattori di crescita prodotti dall'endotelio diventando in grado di migrare e proliferare: nel
momento in cui c'è disfunzione endoteliale si ha anche una ricaduta immediata sulle cellule della muscolatura, nello
specifico nella patologia aterosclerotica si assiste all'ispessimento intimale: l'epitelio danneggiato rilascia fattori di crescita
e fattori chemiotattici che richiamano cellule della muscolatura liscia dalla media verso l'intima e le inducono a
proliferare, si ispessisce così l'intima arricchendosi di fibrocellule muscolari, questo è uno degli aspetti che caratterizza la
placca aterosclerotica.
ATEROSCLEROSI fa parte delle patologie arterio-sclerotiche, comprendono situazioni in cui, per vari motivi, si verifica
ispessimento, alterazione e perdita di flessibilità della parete dell'arteria. È la più comune, per cui quando si parla di
arteriosclerosi si intende la degenerazione aterosclerotica cioè la formazione della placca. Ci sono comunque altre
patologie arterio-sclerotiche. Per esempio l'arteriolo-sclerosi che colpisce le arteriole muscolari e si manifesta in
condizioni di diabete e ipertensione, nella media delle arteriole si ha eccessiva produzione di collagene o della
componente muscolare; oppure le sclerosi calcifiche (hanno eziologia complicata e non del tutto chiara) in cui si ha
deposizione di sali di Ca++ nella media dei vasi di medio calibro. L'aterosclerosi è un processo di ispessimento, di sclerosi,
dell'intima che va ad interessare non tutti i vasi, solo arterie di grosso e medio calibro (aorta, carotidi, arterie iliache ecc,
mai le vene e le arterie di piccolo calibro). È un processo cronico e progressivo che matura negli anni e si associa a una
progressiva successione di lesioni specifiche della parete vasale che caratterizzano la malattia, si parte da lesioni iniziali
asintomatiche e si finisce a lesioni finali più complesse, in generale nella parte finale del processo si formano placche
chiamate ateromi o lesioni ateromatose. Le localizzazioni preferenziali sono le arterie, il motivo è da ricercare nella
tipologia di vaso ma soprattutto nel tipo di flusso sanguigno che interessa questi vasi: nelle grosse arterie il flusso è molto
forte e potente, l'aterosclerosi è una condizione patologica associata a vasi che hanno pressione sanguigna elevata, la
stessa pressione è infatti un fattore di rischio in quanto concorre a danneggiare l'endotelio; difatti non c'è aterosclerosi
nelle vene, non c'è la pressione sufficiente. A testimonianza di ciò si può considerare il fatto che, a seguito di interventi di
bypass in cui si usano tratti di vena, per esempio per bypassare un tratto coronarico, la vena trapiantata nella nuova sede
può presentare aterosclerosi, cosa che non si sarebbe mai presentata nella vena nella sua sede iniziale, ma si presenta
invece nel momento in cui la vena viene esposta all'alta pressione del sangue. L'ipertensione è quindi un consistente
fattore di rischio per la patologia. Fattori di rischio: alcuni fattori sono non modificabili (tipo l'età o le predisposizioni
genetiche) ed altri sono modificabili tipo l'iperlipidemia che si può controllare con la dieta. l'ipertensione, l'età è un
fattore di rischio per il semplice fatto che la malattia è progressiva. L'età è anche un fattore di rischio per le complicanze
dell'aterosclerosi come l'infarto del miocardio. – sesso maschile → la malattia ha incidenza maggiore negli uomini. La
differenza di rischio tra uomo e donna è legata agli ormoni estrogeni che possono regolare il livello di lipoproteine
plasmatiche, aumentano le HDL (colesterolo buono) che ha una funzione antiaterogenica, ostacola la formazione delle
placche. Nel periodo fertile la donna ha alti livelli di estrogeni che tengono alto il colesterolo buono, dopo la menopausa il
grado di rischio tende ad appiattirsi e diventare uguale nei due sessi. Patologie ereditarie in cui si ha alterazione
dell'espressione dei geni che codificano per fattori che regolano i livelli delle lipoproteine, sono dette dislipidemie e sono
patologie in cui si ha alterato livello di lipidi circolanti, trigliceridi, colesterolo eccetera; tra queste le ipercolesterolemie,
ovvero le patologie ereditarie che portano ad aumento del colesterolo circolante sotto forma di LDL (colesterolo cattivo),
sono quelle che danno maggiore associazione con l'insorgenza di aterosclerosi. Metabolismo delle lipoproteine: Le VLDL
sono le lipoproteine prodotte dal fegato a partire da trigliceridi e colesterolo provenienti dalla dieta o da altri tessuti, il
fegato impacchetta i lipidi nelle VLDL insieme ad apolipoproteine e le mette nel sangue. Le VLDL trasportano i trigliceridi
in circolo nei tessuti, nello specifico i trigliceridi vengono veicolati al tessuto adiposo e muscolare; man a mano che
circolano si impoveriscono di trigliceridi e diventano lipoproteine in cui in proporzione ci sono meno trigliceridi e più
colesterolo, prendono il nome di IDL (lipoproteine a densità intermedia). Le IDL hanno due possibili destini: vengono
ricaptate dal fegato grazie a un recettore sugli epatociti che riconosce la apolipoproteina B100, sono endocitate e i loro
costituenti utilizzati per risintetizzare VLDL; oppure possono restare in circolo e cedere ulteriormente trigliceridi ai tessuti
e trasformarsi in lipoproteine che hanno ancora meno trigliceridi e molto colesterolo, questo sono le LDL. Anche le LDL
possono essere captate e smantellate dal fegato, sempre grazie allo stesso recettore che riconosce la apoliproteina B100,
se non vengono ricaptate restano in circolo e provocano danni. Il recettore degli epatociti riconosce l'apoproteina B100 e
induce l'endocitosi del complesso LDL-recettore: l'endosoma che si è formato riporta il recettore libero sulla membrana
cellulare, pronto a captare altre LDL o IDL; il colesterolo viene liberato dalla parte proteica e stoccato all'interno degli
epatociti e ha due funzioni costanti: 1. inibire la sintesi endogena di colesterolo (perchè all'interno dell'epatocita ce n'è
già abbastanza proveniente dalle LDL) 2. bloccare anche la produzione di altri recettori per ridurre anche la captazione di
colesterolo dall'esterno. Tutto questo con lo scopo di mantenere sotto controllo la quantità di colesterolo presente negli
epatociti. Nelle ipercolesterolemie ci sono alterazioni dei geni coinvolti nella sintesi del recettore delle LDL, ci sono
diverse mutazioni possibili che portano in ogni caso a una mancata espressione del recettore sugli epatociti (perchè per
esempio la mutazione ne impedisce la sintesi o altera la porzione transmembrana) o una mancata funzionalità (perchè
per esempio il sito attivo è mutato e non riconosce più la B100). Le conseguenze sono tre: 1. le LDL non sono più rimosse
dal sangue 2. non essendoci captazione del colesterolo anche la sintesi endogena del colesterolo aumenta, aumentano le
VLDL prodotte dal fegato e successivamente le LDL in circolo 3. questo recettore è lo stesso per captare le IDL, neanche
loro possono essere recuperate dagli epatociti e diventano tutte LDL circolanti. Alla fine si ottiene un unico effetto, ovvero
il fatto che si raggiungono [ ] elevatissime di LDL nel sangue, ecco perchè ipercolesterolemia, aumenta il colesterolo
pericoloso. Altre forme di ipercolesterolemia sono legate a mutazioni diverse: per esempio una mutazione della
apolipoproteina B100 allo stesso modo impedisce la captazione delle LDL (visto che il recettore riconoscerebbe questo
ligando), anche in questo caso l'effetto finale è l'aumento di [ ] LDL circolanti. Tra le patologie che hanno alto potenziale
aterogenico ci sono quelle che causano aumento di LDL e IDL, altre mutazioni che alterano i livelli di altre lipoproteine non
sono così aterogeniche (tipo alterazione di chilomicroni o VLDL). Tornando ai fattori di rischio: il diabete: i prodotti
derivanti dagli alti livelli di glucosio circolante sono tossici, si chiamano prodotti di glicazione avanzata, e sono lesivi
sull'endotelio, il fumo di sigaretta: sostanze prodotte nella combustione hanno effetti tossici sulle cellule endoteliali; la
concentrazione di omocisteina, che si pensa possa aumentare i livelli di radicali dell'ossigeno al livello endoteliale
causando una lesione. Sono fattori di rischio anche tutti quei fattori che si associano a diminuzione di HDL e ridotto
utilizzo e eliminazione del colesterolo, quindi per esempio l'obesità (si associa anche a diabete che a sua volta è un fattore
di rischio per il danno endoteliale, l'obesità è quindi un fattore di rischio doppio), l'inattività fisica, la dieta (soprattutto
l'apporto di grasso), la menopausa per via della caduta del livello di estrogeni. Se le LDL sono le proteine che portano
trigliceridi e soprattutto colesterolo ai tessuti, le HDL sono quelle che riprendono il colesterolo dai tessuti, lo rimuovono e
lo portano al fegato. Adesso possiamo capire come si forma una PLACCA ATEROSCLEROTICA: L'aterosclerosi insorge
quando non solo uno ma svariati dei fattori visti prima si presentano: i fattori di rischio non hanno azione semplicemente
additiva, è ben di più, si potenziano a vicenda dando un effetto decisamente superiore. Partiamo da un vaso sanguigno
sano e normale, in presenza di un danno endoteliale cronico l'endotelio va incontro a una alterazione funzionale e
abbiamo la disfunzione endoteliale: cambiano le molecole prodotte e anche la permeabilità endoteliale. Si attiva quindi
un processo di natura infiammatoria: l'endotelio produce chemochine e citochine infiammatorie e diventa più permeabile
ai leucociti, si ha diapedesi di monociti che passano attraverso l'endotelio. In base al tipo di danno l'endotelio può essere
danneggiato in modo da innescare anche la cascata coagulativa portando alla formazione di aggregati piastrinici
sull'endotelio. Nel complesso l'alterazione della permeabilità dell'endotelio fa sì che passino nell'intima leucociti e
macrofagi ma anche le lipoproteine. Le LDL passando dal lume vascolare all'intima dei vasi e vanno incontro a un processo
ossidativo, non è chiaro se l'ossidazione avvenga nella fase di passaggio o quando sono ormai nell'intima. Le LDL ossidate
si accumulano nell'intima, sono molecole pro-infiammatorie e altamente aterogeniche, vengono riconosciute come
estranee dai macrofagi, anch'essi migrati nell'intima, che tendono a fagocitarle per distruggerle; il processo si amplifica: i
macrofagi facendo la fagocitosi si attivano e producono citochine e chemochine che richiamano altri monociti (si
attiveranno in macrofagi) e aumentano la permeabilità endoteliale determinando ulteriore passaggio di LDL nell'intima e,
di conseguenza, ulteriore ossidazione. Nel tentativo di fagocitare le LDL ossidate i macrofagi si riempono di lipidi e si
trasformano in cellule degenerate dette cellule schiumose, le troveremo abbondanti nella placca aterosclerotica, sono
cellule che hanno fagocitato moltissime LDL ossidate e si sono riempite di colesterolo. Parallelamente a questo
fenomeno, che sta determinando un ispessimento dell'intima per l'accumulo di cellule e LDL, l'endotelio e i macrofagi
attivati possono rilasciare chemochine e fattori di crescita che richiamano le cellule della muscolatura liscia che dalla
media migrano nell'intima e qui proliferano. Questo contribuisce all'ispessimento intimale che si sta verificando. In questi
stadi iniziali le lesioni sono asintomatiche, si possono manifestare anche abbastanza presto nella vita di individui
sottoposti ai fattori di rischio, si ha una modesta riduzione del lume vasale che però al momento non è problematica. Le
LDL ossidate sono fattori di rischio per l'aterosclerosi per vari motivi: sono fagocitate dai macrofagi, hanno azione
chemiotattica sui monociti, stimolano l'esposizione di molecole di adesione sull'endotelio e stimolano il rilascio di
citochine e chemochine da parte di macrofagi che sostengono e propagano il processo infiammatorio in atto, sono anche
citotossiche: portano a morte i macrofagi che le hanno fagocitate. Una volta morti i macrofagi questi rilasciano il loro
contenuto all'esterno amplificando l'infiammazione. Queste lesioni iniziali asintomatiche evolvono, il processo procede
verso un'infiammazione cronica: arrivano altre LDL e continua la fagocitosi, anche le cellule della muscolatura liscia
fagocitano le LDL ossidate e si trasformano in cellule schiumose. L'intima pian piano si ispessisce e la prima cosa che si
vede sulla parete del vaso sono delle strie lipidiche, sono rilievi in cui ci sono masse in formazione composte da macrofagi,
lipidi e cellule della muscolatura liscia. Man a mano le cellule della muscolatura liscia migrano e proliferano rendendo la
massa sempre più grande. Alla fine, nell'ultimo stadio di degenerazione si forma una placca fibrosa, è una massa in cui ci
sono macrofagi che fagocitano, cellule schiumose, altre LDL, cellule muscolari lisce proliferanti che in genere creano uno
strato subito sotto l'endotelio che si chiama cappuccio fibroso della placca. All'interno della placca c'è una massa
necrotica composta da quei macrofagi e cellule muscolari che sono degenerate nel tentativo di fagocitosi e dalle LDL
ossidate. Quindi abbiamo una placca fibrosa con una copertura abbastanza stabile di cellule endoteliali e muscolari
(cappuccio fibroso della placca) e un cuore necrotico fatto di macrofagi, cellule schiumose e altre LDL ossidate che ormai
non possono più essere fagocitate. Le stesse LDL ossidate sono dei fattori chemiotattici che rafforzano l'effetto delle
sostanze prodotte dall'endotelio disfunzionale e richiamano altri monociti. La cosa diventa ancora più macroscopica se
l'endotelio è molto danneggiato e permette l'inizio dell'adesione piastrinica e il rilascio di citochine e chemochine
coinvolte nella risposta infiammatoria dalle piastrine attivate. → Le HDL sono ancora protettive anche in questa fase,
sono le uniche che sarebbero ancora in grado di portare via colesterolo anche dalla placca, fino a che questa non
degenera, è per questo che son protettive e sono un fattore antiaterogenico. La placca fibrosa è anche definita una placca
stabile, se si fa un paragone pensando alle placche che si formano nelle coronarie è una condizione che corrisponderebbe
a una angina stabile, ovvero una condizione di sofferenza ma stabile, senza grosse complicanze. Il problema è che la
placca fibrosa non può regredire, le strie lipidiche e le lesioni iniziali potrebbero tornare indietro ma la placca fibrosa no,
la placca può invece degenerare dando origine a complicanze: – si può erodere al livello superficiale, le cellule endoteliali
in superficie possono morire e distaccarsi, anche per via dei prodotti tossici che si stanno formando, si perde il
rivestimento dell'endotelio. – la placca può andare incontro a fissurazione e cedimento. Questo ha due conseguenze: se la
placca si rompe e perde il cappuccio fibroso può succedere che il materiale contenuto nella placca si riversi nel sangue,
andando in giro a formare emboli; in più perdendo l'endotelio si perde la protezione della parete vasale verso la
coagulazione del sangue, l'endotelio di normale maschera le molecole dello strato sotto-endoteliale tipo collagene e
fibronectina che se entrano in contatto con le piastrine le attivano e inducono coagulazione. Anche il coagulo stesso può
rompersi e anche questi frammenti possono andare in circolo generando emboli. Possono partire anche fenomeni di
calcificazione: si possono depositare sali di Ca++ all'interno della placca, si formano delle zone dure e resistenti in cui
l'elasticità vascolare si danneggia. Un'altra complicanza risiede nello stesso processo di risoluzione dell'infiammazione,
ovvero la formazione del tessuto di granulazione: il processo di neoangiogenesi fa formare nuovi vasi provenienti da
ramificazioni dei vasa vasorum, questi vasi penetrano nella placca e possono rompersi, se questo succede si genera
un'emorragia intraplacca che la indeboliscono e rendono più probabile la rottura. L'emorragia intra-placca si può
verificare sia perchè ci sono i vasi neoformati del tessuto di granulazione sia perchè la placca, rompendosi in superficie,
perde il cappuccio di rivestimento e può essere invasa dal sangue che scorre nel lume vasale. Abbiamo detto che le prime
manifestazioni di aterosclerosi si possono avere dalla prima decade di vita con lesioni asintomatiche, la formazione di
ateroma (lesione intermedia) può avvenire entro la terza decade e poi il resto della degenerazione è successivo. La
formazione della placca può essere eccentrica (solo su una parte di parete) o estendersi a tutta la circonferenza del vaso
sanguigno, in ogni caso riduce il lume e determina riduzione del flusso verso i tessuti a valle che vanno incontro ad
ischemia e eventualmente ad infarto, ovvero necrosi ischemica. POSSIBILI COMPLICANZE DELL'ATEROSCLEROSI
ANEURISMA: L'aterosclerosi è primariamente una patologia dell'intima ma con il passare del tempo anche le cellule della
media ne possono soffrire: man a mano che si espande la massa le cellule sottostanti non ricevono nutrienti perchè il
passaggio attraverso la placca è difficoltoso, si ha una perdita di funzionalità e morte delle cellule più interne della media
→ perdita di tono vascolare e della forza della parete arteriosa, è alla base della degenerazione aneurismatica:
indebolimento della tonaca media. Gli aneurismi aterosclerotici si possono formare in diverse sedi: l'aorta addominale,
anche le arterie coronarie sono sedi soggette ad aneurisma e, in generale, lo sono tutte le sedi di maggiore incidenza
dell'aterosclerosi stessa. La dilatazione aneurismatica non è solo una conseguenza di aterosclerosi: c'è un'eziologia
multipla, ci sono patologie di natura batterica, situazioni congenite come nel caso di aneurismi a bacca o dei soggetti
affetti da sindrome di Marfan. Non è necessario avere malattia aterosclerotica per sviluppare un aneurisma. Differenza
tra aneurisma e dissecazione (o dissezione): Nell'aneurisma si ha cedimento della parete vascolare, della tonaca media
dell'arteria, però il sangue continua a fluire in un vaso sanguigno ancora rivestito da endotelio, il sangue resta a contatto
con l'intima (a meno che no ci sia un danneggiamento successivo), resta nel suo letto vascolare. Nella dissezione si ha un
cedimento dell'intima e il sangue passa sotto l'intima, tra l'intima e la media, si crea un nuovo canale parallelo a quello
normale, si forma una sorta di ematoma nella parete vascolare. Può essere una degenerazione associata a situazioni di
forte ipertensione. La nuova via che si crea può causare emopericardio se interessa l'aorta prossimale o può creare una
nuova via parallela al vaso perchè il sangue rompe l'intima in un secondo punto. Un tempo sembrava che i due fenomeni
fossero sovrapponibili, si parlava di aneurisma dissecante.
TROMBOSI: La malattia trombotica è una delle complicanze dell'aterosclerosi. È una patologia in cui ho una alterazione
della coagulazione del sangue che non avviene in maniera fisiologica, questo è quello che succede per esempio su una
placca ateromatosa quando si rompe l'endotelio: parte una coagulazione incontrollata. La trombosi si manifesta anche in
altre condizioni (triade di Virchow); In caso di turbolenza, che si forma per esempio dove c'è una placca, il sangue non ha il
suo movimento normale, può prendere dei movimenti strani che danneggiano l'endotelio; oppure se c'è una stasi, per
esempio un soggetto costretto a letto, si ha maggior rischio di sviluppare patologia trombotica perchè con il flusso
sanguigno rallentato aumenta l'occasione di contatto tra piastrine ed endotelio e, se questo è un po' danneggiato, può
partire la coagulazione (la stasi è un fenomeno che interessa prevalentemente le vene). I tre fattori della triade sono
connessi tra loro e possono potenziarsi. Nell'evoluzione del coagulo si ha la ripetizione in successione di una sequenza di
eventi: 1. endotelio danneggiato → parte l'attivazione piastrinica 2. si forma uno strato di piastrine su cui si attiva la
coagulazione del sangue 3. il reticolo di fibrina si forma e imbriglia anche le cellule del sangue, restano intrappolati
leucociti e GR 4. sopra questo reticolato di cellule può ripartire un'adesione e sedimentazione piastrinica e riparte il ciclo
di trombosi. Nella malattia trombotica quelli che sono i meccanismi della coagulazione finemente regolati saltano e il
tappo piastrinico e il reticolo di fibrina si ripetono, il coagulo si può espandere e occludere completamente il lume del
vaso. Se facessimo la sezione di un coagulo che ha occluso totalmente il lume del vaso si potrebbero distinguere delle
parti chiare, che sono gli strati di piastrine e zone rosse che sono fatte dal reticolo di fibrina che imbriglia GR e leucociti.
Le sedi più frequenti di trombosi sono le stesse della aterosclerosi (questo per quello che riguarda le trombosi arteriose,
sono possibili anche nei vasi venosi) perchè sulla placca aterosclerotica può partire il processo di trombosi. Nella malattia
trombotica il trombo ostruisce il lume del vaso e crea un'ischemia a valle, questa è l'eventualità peggiore, ma si possono
avere altri tipi di evoluzione: se il trombo viene contenuto dalle molecole che limitano la cascata coagulativa si può
risolvere, essere degradato progressivamente ed eliminato; un altro destino possibile è la frammentazione dei
componenti del coagulo in emboli che vengono trasportati in giro fino a vasi più piccoli dove si bloccano e creano
occlusione ed ischemia a valle. Infine un'ultima eventualità è la possibilità che le cellule endoteliali di un vaso in cui si è
formato un coagulo rispondano e attivino un processo detto di ricanalizzazione del coagulo: il coagulo viene eroso e si
formano dei passaggi che possono progressivamente permettere al sangue di tornale scorrere; oppure il coagulo può
essere confinato contro la parete vascolare originaria, dove c'era l'endotelio danneggiato e si può formare un vaso con
lume vascolare ridotto, con il coagulo che è attaccato alla parete e ricoperto da un nuovo strato di endotelio e matrice di
tessuto connettivo. Questa situazione può evolvere con la sostituzione del coagulo con tessuto fibroso.
EMBOLIA Quando si parla di embolo nel parlare comune si intende un frammento di coagulo, ma può essere costituito da
qualunque tipo di materiale estraneo presente in movimento nel sangue, questo materiale può essere un frammento di
coagulo, materiale inerte, cellule tumorali, frammenti batterici, è una qualunque cosa trasportata dal sangue che può
arrivare a un vaso piccolo ed ostruirlo. Una stasi sanguigna negli arti inferiori coagulo, la cui rottura darà emboli che
possono andare a finire in qualunque distretto, per esempio al livello polmonare dove finiranno per occludere una vena
polmonare.
INFARTO Quando si parla di infarto si intende essenzialmente necrosi ischemica, mi aspetto di avere a che fare con un
tessuto che per qualche motivo non riceve più sangue e di conseguenza le cellule subiscono danno da carenza di ossigeno
e nutrienti. In base al tipo di vaso interessato e al tipo di effetto finale, gli infarti sono divisi in due categorie:
– infarti rossi o emorragici zone infartuate che all'osservazione appaiono rosse, piene di sangue, possono originarsi per
diverse eventualità: quando c'è un'occlusione venosa in un tessuto lasso, come per esempio il polmone, il sangue non
viene portato via, quello che arriva si accumula nel tessuto e il tessuto va incontro a danno e muore perchè non c'è
rimozione dei composto tossici catabolici; la zona necrotica quindi è ricca di sangue e appare rossa nonostante le cellule
siano morte. Succede anche se un distretto ha doppia circolazione: per esempio si ha ischemia dell'arteria principale, la
zona va in danno ischemico e muore, nel frattempo si attiva la circolazione alternativa tramite un ramo secondario ma il
sangue va a bagnare un tessuto ormai morto. Anche il caso di riperfusione a seguito di ischemia può spiegare la presenza
di sangue nel tessuto necrotico: l'arteria si occlude, la zona a valle subisce danno ischemico e muore, poi in qualche modo
l'occlusione viene rimossa, il sangue torna a fluire in un tessuto ormai morto. questo genere di infarto vale per i tessuti
spugnosi. – infarti bianchi o ischemici → si hanno negli organi più compatti come può essere il cuore e distretti che hanno
una sola sorgente di sangue: quando l'arteria si chiude al tessuto non arriva più sangue, il tessuto muore per necrosi
ischemica e appare bianco perchè il sangue non torna più. L'infarto miocardico causato da patologie occlusive, patologie
aterosclerotiche o trombotiche delle coronarie può presentarsi in varie tipologie in base alle zone interessate dal mancato
apporto di sangue. La zona più colpita da infarto miocardico è il ventricolo sinistro, a seconda del ramo di coronaria
interessata può portare alla morte di una porzione più o meno massiccia del miocardio: – infarti transmurali →
interessano tutta la parete ventricolare – infarti subendocardici → interessano solo la parte interna del ventricolo sinistro
– infarti globali → interessano l'intera subcirconferenza interna del ventricolo sinistro. Il fatto che l'infarto interessi più
spesso l'endocardio è legato al fatto che l'endocardio si trova più lontano dalla sorgente di sangue rispetto all'epicardio, è
servito dalle ramificazioni periferiche delle coronarie e quindi è il primo tessuto a soffrire della carenza di sangue e
l'ultimo che, se si dovesse risolvere l'occlusione, viene riperfuso. Nel momento in cui si verifica una necrosi ischemica si ha
anche stimolazione del processo infiammatorio, a questo seguono dei processi di natura riparativa: nelle prime 12 ore
apparentemente non si vede niente dal punto di vista strutturale, il tessuto è morto ma ha ancora la sua architettura;
nelle 12 ore successive parte il processo infiammatorio: dalle zone circostanti all'area necrotica arrivano liquidi e cellule
immunitarie, la zona infartuata diventa pallida perchè edematosa e successivamente inizia ad essere presente un
abbondante infiltrato di neutrofili, parte l'infiammazione vera e propria. Nei giorni successivi si forma il tessuto di
granulazione e parte il processo riparativo, il bordo della zona diventa iperemico per l'invasione da parte di nuovi vasi e
nell'arco di settimane o mesi si ha sostituzione totale del tessuto miocardico infartuato con una cicatrice fibrosa
connettivale. Gli ultimi passaggi del processo di riparazione sono molto delicati perchè nella zona infartuata il cuore è
debole, il tessuto è cedevole e se c'è sforzo cardiaco eccessivo (per esempio una forte emozione) nel periodo in cui è
ancora in atto il processo riparativo si può avere rottura della parete del cuore.
Fisiopatologia del rene Nefrone iuxtamidollare: si trova più verso la midollare che verso la corticale. Il glomerulo più la
capsula del Bowman si chiama corpuscolo renale: si vede l'arteriola afferente con la sua muscolatura liscia intorno e
questa dà orgine a diversi rami capillari su cui si adagiano cellule a piovra detti podociti tra i cui processi a forma di
pedicelli, a forma di pseudopodi c'è uno spazio dove il sangue direttamente può fuoriuscire, la parte liquida del sangue
può essere filtrata ed entrare nella capsula del Bowman da cui origina il tubulo prossimale. Tra l'arteriola afferente e
l'arteriola efferente c'è uno spazio che in sezione è di forma triangolare occupato dalle cellule mesangiali, così chiamate
perchè stanno in mezzo ai vasi afferenti ed efferenti. Di fianco passa il tubulo contornto distale che in questo modo porta
sotto gli occhi delle cellule mesangiali la pre-urina così come è stata modificata lungo tutto il tragitto precedente fino a
questo punto del tubulo contorto distale, dove c'è una specializzazione delle cellule dell'epitelio tubulare che si chiama
macula densa. Le cellule mesangiali e quelle della macula densa hanno tra loro scambi molecolari. L'insieme del
corpuscolo renale e dei tubuli forma il nefrone. Notiamo il tubulo contorto prossimale, l'ansa di Henle, branca
discendente, branca ascendente, tubulo contorto distale e dotto collettore. Glomerulo capillare e membrana basale: la
componente liquida del plasma viene filtrata e si forma la preurina che imbocca subito il tubulo distale. Apparato
iuxtaglomerulare: è formato dal mesangio e dalla macula densa. Secerne renina nel sangue, è la porzione endocrina del
rene. Endotelio dei vasi che stavano nell'intersizio tra i tubuli prossimali: secerne eritropoietina. Tubulo contorto
prossimale: viene assorbita acqua e sodio ma questo avviene dappertutto; al glomerulo va giù tutta l'acqua e poi viene
ripresa quasi tutta. Riassorbimento di calcio, potassio, fosfato, bicarbonato, glucosio (specifico), peptidi e aminoacidi che,
come il glucosio non devono andare perduti. Escrezione di H+: in realtà quello che viene perduto è H+ che si associa ad
ammoniaca, ultimo catabolismo delle purine e delle pirimidine formando lo ione ammonio (NH3+ H+ -> NH4+). Ansa di
Henle: continua il riassorbimento di acqua nel tratto discendente e nel tratto ascendente si riassorbe sodio ed altri ioni.
Tubulo contorto distale: fa seguito all'ansa di Henle. Continua il riassorbimento di sodio e di acqua. Dotto collettore:
poco prima di uscire nel cuscinetto o pelvi renale l'urina è pronta, se il rene funziona, alla giusta composizione. Vengono
assorbiti acqua e sodio e vengono secreti protoni, ione ammonio e potassio. E' a livello dei tratti 6 e 7 (tubulo distale e
dotto collettore) che agiscono la ADH prodotta dalla neuroipofisi in entrambi i tragitti e limitatamente al dotto collettore
abbiamo l'azione dell'aldosterone che viene dalla corteccia surrenale e stimola il riassorbimento di sodio e secrezione
potassio mentre la vasopressina si occupa solo dell'acqua.
Funzioni fisiologiche del rene: Non solo fa le urine, regola la concentrazione plasmatica di ioni e, producendo l'urina,
regola la concentrazione plasmatica di equivalenti acidi. Nell'urina l'acidità non è portata da H+ ma dallo ione ammonio
(NH4+), nel plasma l'acidità non la porta l'H+ ma l'acido carbonico; Regolazione del volume plasmatico circolante ovvero
volemia; Regolazione della pressione arteriosa; Con le urine vanno via urea ed acido urico: cataboliti del catabolismo degli
acidi nucleici, basi azotate e proteine; Eliminazione della maggior parte dei farmaci, molte sostanze xenobiotiche a
cominciare dai farmaci che io assorbo tra cui i farmaci vengono eliminate con le urine. Secrezione di ormoni:
eritropoietina e renina.
Funzioni dei glomeruli: Filtrano il plasma: passa l'acqua e piccole molecole ma non passano le proteine; le piccolissime
proteine, gli aminoacidi ed i peptidi vengono comunque ripresi più sotto. A livello del glomerulo c'è l'apparato
iuxtaglomerulare che secerne renina: se si guasta il glomerulo produrrà dei problemi sulla filtrazione e sulla renina.
Funzioni dei tubuli:Riassorbimento di metaboliti: glucosio, glutatione il quale serve a fare la fase 2 con il glutatione
transferasi nella biotrasformazione degli xenobiotici. Eliminazione di equivalenti acidi sotto forma di catione ammonio.
Riassorbimento di acqua e di sodio: quello che si chiama concentrazione delle urine, la quale funziona anche come
meccanismo di osmosi controcorrente sull'ansa di Henle.
Su questi glomeruli e sui tubuli possono agire meccanismi patologici da generatori più disparati: può essere una sostanza
tossica o velenosa, può essere un danno di natura infiammatoria, un tumore. Ne derivano glomerulopatie e tubulopatie.
Glomerulopatie i meccanismi immuno mediati sono responsabili del 95% delle situazioni. slide 13 GUARDO. Ci sono
antigeni nativi renali, cioè strutture riconoscibili come antigeniche capaci di stimolare una risposta immunitaria che sono
presenti di regola dalla nascita sul rene. Sulla membrana basale glomerulare a volte accade che strutture antigeniche
native diventa immunogena, cioè si perde tolleranza al self in quel punto. Questo provoca la adesione di tutti gli anticorpi
che si vengono a generare, autoanticorpi, autoimmunità, provenienti dal plasma. Si sono formati degli immunocomplessi:
la membrana basale glomerulare è tappezzata di immunocomplessi. Chiaramente le sue proprietà di filtrazione si alterano
perchè c'è una progressiva otturazione della mambrana filtrante. Può succedere altrimenti che sulla membrana abbia
antigeni estranei all'organismo che sono entrati nel sangue e sono rimasti intrappolati nel glomerulo; erano strutture
grosse di natura proteica evidentemente, che sono rimaste intrappolate al momento in cui la membrana filtrava. Sono
estranee, sono antigeniche e quando sono penetrate nel sangue hanno scatenato la risposta immunitaria che sta
producendo anticorpi: gli anticorpi si bloccano sulla membrana dove si sono bloccati gli antigeni estranei. Si arriva ad una
situazione identica alla precedente. Gli immunocompressi si possono anche formare in circolo: si bloccano, si intasano
sulla membrana basale. In tutti e 3 questi meccanismi la presenza di immunocompressi sulla membrana basale di
filtrazione attiva il complemento si emettono fattori chemiotattici. Scatta una violenta infiammazione la quale non può
che danneggiare le strutture del glomerulo, danno infiammatorio. Le cellule endoteliali danneggiate fanno scattare un
danno microangiopatico cioè la formazione di trombi: l'endotelio danneggiato non tiene più sotto controllo la
coagulazione del sangue. All'inizio abbiamo alterazioni istologiche della membrana basale con infiltrazione di neutrofili. I
trombi ostruiscono i capillari (ostruzioni endocapillari) e il flusso ematico ridotto viene avvertito dall'apparato
iuxtaglomerulare, secerne renina che dopo diversi passaggi, passando per angiotensina ed aldosterone, fa trattenere
sodio ed acqua nei vari punti del nefrone con l'aldosterone. In realtà l'apparato iuxtaglomerulare non ha sensori di
pressione, ha sensori di perfusione, di tensione di ossigeno. Questo porta in poco tempo allo sviluppo di: •Oliguria: il
sangue passa poco nel glomerulo, e quindi si produce poca urina. •Ipertensione perchè la volemia che sale fa aumentare
la pressione arteriosa. •Edema periorbitale, cioè solo nei tessuti lassi dove la cute è particolarmente soffice, quindi
sostanzialmente per i maschi e le femmine è la cute intorno agli occhi. Questa situazione è già abbastanza pericolosa:
queste persone se sono in oliguria non eliminano le scorie azotate. La membrana basale è intasata, è soggetta all'attacco
di idrolasi, cellule infiammatorie, si rovina. Compare quasi sempre dopo una sindrome nefritica a distanza di mesi ed anni,
dopo periodo di tempo medio lungo, ma a volte anche direttamente se il danno sulla membrana basale è violentissimo, si
arriva alla sindrome nefrosica che indica una situazione cronica (osi indica una cosa che dura più a lungo, ite che è una
situazione acuta, la glomerulonefrite compare nell'arco di pochi giorni). La sindrome nefrosica, siccome la membrana è
danneggiata, comporta: •Proteinuria •Se le proteine le perdo nelle urine mi si abbassano nel sangue e quindi
ipoproteinemia, poca pressione oncotica, liquidi che dal sangue tendono trasudare facilmente perchè non ci sono
abbastanza proteine per trattenerle sotto la pressione oncotica che deriva dalla giusta concentrazione di proteine.
•Edema generalizzato. Da qui discende ipo gamma globulinemia: nel sangue si abbassanno tutti gli anticorpi presenti più
soggetto ad infezioni. Salgono nel sangue le lipoproteine a bassa densità (LDL): sale il colesterolo perchè dal glomerulo si
perdono proteine in modo massiccio compresi gli anticorpi e comprese le lipoproteine: nel sangue esse si abbassano e
questo è uno sitmolo potente al fegato per secernerne molte di più; nonostante questi pazienti ne perdano nelle urine, il
fegato ne fa più di quelle che si perdono, almeno all'inizio di questa fase nefrosica. Nelle urine trovate gocce di grasso.
Altro effetto tra molti a causa della perdita di proteine è la perdita dell'antitrombina III che tiene sotto controllo la
trombina, la trombina scontrollata coagula: iper-coagulabilità del sangue: questi pazienti hanno ipercolesterolemia,
infezioni e trombosi; inoltre sono gonfi di acqua e sono in dialisi. Dialisi o rene artificiale: il sangue viene preso dal
paziente da una vena periferica ed in molte ore viene fatto passare in una lunga e fitta serpentina della macchina che ha
una membrana sintetica che imita in modo grossolano le caratteristiche della membrana basale glomerulare: in modo
grossolano perchè è un polimero plastico ed anche se in tutti i modi tentano di tenere sotto controllo questa cosa, esso
tende ad attivare le piastrine e quindi provoca impoverimento di piastrine dal sangue e poi questo sangue passato nella
macchina viene rimesso nel paziente. Dalla membrana di questo tubicino della seprentina esce fuori tutto il liquido
compresi quindi urea e acido urico che si devono togliere, vengono tenute tutte le proteine. I concetti fondamentali sono
questi, raramente succede tutto insieme alla stessa persona, se questo accade il paziente muore.
Sindrome nefritica:
-Danno glomerulare;
-Riduzione della filtrazione glomerulare;
-Ematuria, altro segno è un pochino di sangue nelle urine, non rosse ma rosate e centrifugando si vede il rosso
corrispondente agli GR;
-Proteinuria selettiva: cascano di sotto proteine danneggiate, pezzetti del collagene della membrana che viene digerito
dalle idrolasi delle cellule infiammatorie, ma non le proteine plasmatiche che cascano tutte insieme come nella sindrome
nefrosica;
-Oliguria: poca urina per otturazione dei glomeruli;
-Iperazotemia: se l'urina non viene prodotta non vengono escreti urea ed acido urico che rimangono nel sangue facendo
salire i cataboliti azotati;
-Ridotta escrezione di sodio: fa aumentare la volemia che fa aumentare la p arteriosa e fa comparire i primi edemi a livello
dell'occhio e dei genitali;
Più di 3 grammi in 24 h si intende convenzionalmente proteinuria massiva.
Come si fa a sapere quante ne ha perse in 24 h? Si fa urinare tutto il giorno, dalla sera alla sera successiva nello stesso
vaso, si misurano le proteine e si moltiplica per il volume di urina che il paziente ha fatto e si sa quanti sono i grammi di
proteina che ha perduto. Se ne ha perduti 3 o più è andato sicuramente in ipoproteinemia, gli si è abbassata la pressione
oncotica e compaiono edemi. Gli edemi fanno spostare dal circolo ai tessuti un volume di liquido notevole, dunque la
volemia si abbassa (nei vasi rimane meno liquido); la volemia abbassata fa abbassare la perfusione renale. L'apparato
iuxtaglomerulare sente la perfusione abbassata e secerne renina che lavora sull'angiotensina che richiama la secrezione di
aldosterone dal corticosurrene che sul dotto collettore obbliga al riassorbimento di acqua e di sodio. La ritenzione di
sodio ed acqua vorrebbe correggere la volemia; dico vorrebbe perchè non ci riesce: le proteine nel sangue non
aumentano e quindi questa acqua che il rene riprende se ne esce per il 97,2% nei tessuti. Cortocircuito inefficace, detto
spirale dell'edema. L'abbassamento di volemia chiama a livello della neuroipofi ADH.
Tubulopatie: I tubuli riassorbono glucosio e glutatione, eliminano acido e assorbono acqua e sodio. Si guastano queste
funzioni. Non ci sono edemi: non abbiamo problemi di proteinuria o di protidemia, non c'è ipertensione perchè il tubulo è
sottoiuxtaglomerulare. Il tubulo se è danneggiato, se l'epitelio è distrutto non riassorbe acqua e sodio: contrario delle
glomerulonefrite, il tubulo non riprende acqua, sono poliurici, vanno incontro a disidratazione. Inoltre, non avendo
l'epitelio tubulare per gettar via gli equivalenti acidi, questi pazienti vanno incontro ad acidosi metabolica. Si tratta di
ischiemia o avvelenamento, tossicità. Molti degli xenobiotici che abbiamo visto a patologia I producono danno renale; tra
i metalli pesanti mercurio, piombo ma anche metalli meno diffusi se presi in dosi sufficienti, sali e metalli rischiano di
provocare danno renale tubulopatico tossico. Questo prende soprattutto, poichè il primo epitelio che vede arrivare dal
sangue la sostanza velenosa è quello del tubulo prossimale, il tubulo prossimale stesso, mentre l'ischemia fa morire
l'epitelio tubulare ovunque. ISCHEMIA quando si chiude arteria renale: ischemia del rene acuta perchè deve essere acuta
per creare necrosi, se il sangue diminuisce piano piano l'organo riceve sempre meno sangue per mesi ed anni e va in
atrofia, non in necrosi. La necrosi epatica ischemica si verifica durante lo shock: è crollata la pressione arteriosa, non c'è
abbastanza pressione per fare entrare il sangue dentro il fegato, stessa cosa per fare entrare il sangue dentro il rene.
Durante lo shock si possono avere necrosi epatiche e necrosi renali: le necrosi renali colpiscono il tubulo. La situazione di
rene che non funziona o per glomerulopatia o per tubulopatia si chiama insufficienza renale. L'alterazione principale è che
i pazienti non riescono ad eliminare i metaboliti azotati, urea e acido urico.
-Cause renali: si arriva all'uremia che è la forma più grave, urea ed acido urico nel sangue sopra certi livelli. Ci si arriva con
le glomerulopatie e con le tubulopatie, glomerulonefriti o vasculopatie cioè in molte infiammazioni dei vasi o lesioni
tubulari da shock o da avvelenamento, tossici endogeni.
-Cause prerenali: ipovolemia grave che mi fa partire il sistema renina-angiotensina, quindi insufficienza cardiaca e shock
cardiogeno o ipovolemia conseguente a emorragia, ischemia renale da occlusione trombotica per ipercoagulabilità del
sangue. Potrebbe addirittura succedere che sono ipercoagulabili come sangue anche quelli con la sindrome nefrosica.
-Cause post-renali: ostruzioni delle vie di eliminazione delle urine. Il rene funziona alla perfezione ma c'è un tumore che
spinge sull'uretere che va chiuso, la pressione dell'urina aumenta a monte, la pressione aumenta allora anche nella pelvi
che spinge sul parenchima renale e lo manda in atrofia da compressione. Quando si chiude l'uretere partono delle coliche
di dolore molto intenso. Il rene va in atrofia. Forme di insufficienza renale: slide numero 23. Effetti patologici dell'uremia
Sistema nervoso: cefalea, apatia in quanto i catabolismi azotati disturbano la conduzione degli impulsi nervosi,
sonnolenza, confusione mentale, coma. Apparato muscolare: alterazioni della potassiemia, c'è troppo potassio. Il potassio
viene buttato fuori per prendere sodio, se il rene non funziona non riprende sodio e quindi non butta fuori potassio.
L'iperpotassiemia provoca ipereccitabilità nella conduzione dei potenziali di depolarizzazione sul muscolo e pertanto
queste persone presentano tremori e a volte convulsioni. Apparato digerente: eccesso di metaboliti azotati del sangue
tende ad attraversare gli epiteli e le mucose e questo affioramento dei metaboliti azotati sulle mucose gastriche ed
intestinali provoca calo dell'appetito, anoressia, vomito, diarrea, stomatite, gastrite. Apparato cardiocircolatorio:
insufficienza cardiaca perchè sono persone con edemi massicci, la volemia che va giù, fanno le terapie e va su ed il cuore è
sotto sforzo. Arresto cardiaco da iperpotassiemia: dove c'è il muscolo il potassio in eccesso altera la conduzione ed anche
sul cuore provoca fibrillazioni, flutter. Apparato respiratorio: i metaboliti azotati, l'uremia che affiora attraverso gli epiteli,
affiora sull'epitelio respiratorio e si libera con il respiro. Entrando nella stanza dove è ricoverato il paziente in questione
sentite odore di urina, che è l'odore dell'urea e dell'acido urico che lui sta espirando. Dispnea da alterazione dei centri
respiratori (disturbo del sistema nervoso) ed inoltre questo affioramento di sostanze chimiche sulle cellule dell'epitelio
respiratorio può danneggiare l'epitelio polmonare e causare processi infiammatori, polmonite uremica. Sistema
emopoietico: il rene distrutto non fa eritropoietina. Anemia, manifestazioni emorragiche perchè l'eritropoietina non
stimola solo la linea GRria ma la sindrome midollare porta ad abbassamento dei GR ma anche delle piastrine. Apparato
cutaneo: stimolo alle terminazioni nervose e dà prurito. Questo paziente è sonnolente, con confusione mentale, si gratta
anche senza accorgersene procurandosi lesioni da grattamento. In casi eclatanti sulla cute può essere presente una brina,
cristalli di urea sulla pelle. Apparato urinario: poliuria, oliguria a seconda delle situazioni. Nel sangue iperazotemia,
acidosi, ipocalcemia perchè il calcio dovrebbe essere ripreso dal tubulo ma se l'urina non filtra e poi ci sono gli edemi
avremo alterazioni anche a carico del calcio. Queste alterazioni del calcio diventano importanti anche nel metabolismo
dell'osso: la progressiva distruzione dei nefroni se da una parte non consente l'eliminazione di abbastanza potassio,
dall'altro l'aumento di potassio di concerto con ipocalcemia e con il fatto che il parenchima renale si sta distruggendo
perchè sono sempre meno le cellule renali che partecipano alla biosintesi dell'1-25-diidrossicolecalciferolo ovvero la
vitamina D attiva: essa serve per l'assorbimento intestinale di calcio (aumenta l'osteogenesi etc). Tutta questa situazione
porta ad un abbassamento della calcemia che porta ad una ipersecrezione: le paratiroidi sentono che il calcio è basso, non
sanno che il problema è renale e reagiscono mobilizzando paratormone che va a ad alterare l'equilibrio tra osteosintesi ed
osteomobilitazione: fa mobilizzare il calcio, il paratormone quindi indebolisce le ossa: osteodistrofia da ipersecrezione di
PTH paratormone.
FISIOPATOLOGIA DELL'APPARATO RESPIRATORIO: ATTO INSPIRATORIO: in circa 2 secondi e prevede un impulso centrale
dai centri inspiratori (nella formazione reticolare nel tronco dell'encefalo), si ha contrazione dei muscoli inspiratori che
sono il diaframma e i muscoli intercostali. In questo modo lo spazio compreso nella gabbia toracica fra diaframma e
gabbia costale viene ampliato, creando una pressione negativa che richiama aria dall'esterno e si ha quindi ingresso di
aria in inspirazione. Questo richiede uno sforzo attivo e muscolare da parte del soggetto. ATTO ESPIRATORIO: dura un po'
di più (3 secondi); è un processo passivo, non si contrae niente nella respirazione a riposo. Se però sto facendo un esame
spirometrico e il tecnico mi chiede di buttar fuori tutta l'aria che posso, in quel caso sono io che attivamente comprimo
più che posso la gabbia toracica in modo da espellere più dell'aria che avrei espulso in un atto espiratorio normale. A
riposo: nel momento in cui l'aria esce dai polmoni semplicemente cessa l'attivazione dei centri inspiratori. Esiste un
notevole volume di aria che si può inspirare (con un gesto volontario) e che costituisce VRI → volume di riserva
inspiratoria. Mentre il volume di aria che entra ed esce a riposo è CV → volume corrente. All'opposto, al di sotto
dell'intervallo in cui si muovono i volumi correnti, se il soggetto decide di svuotarsi più che può, il volume di aria
all'interno del polmone scende → VRE (volume di riserva espiratoria). Inoltre dopo che al soggetto sembra di essersi
svuotato completamente, in realtà nel polmone c'è ancora dell'aria che non viene mobilizzata mai → VR (volume
residuo). Ricordiamo che il parenchima polmonare è molto ricco di fibre elastiche ed è tenuto disteso all'interno della
cassa toracica dalla pressione negativa che esiste nel cavo pleurico; aderisce strettamente senza contrarre rapporti stabili
con la parete toracica, lungo la quale scorre durante gli atti respiratori per via del minimo liquido che umidifica le
membrane pleuriche viscerale e parietale, ma più di un tot non può contrarsi. Tutto il volume di aria che può riempire il
polmone di un soggetto si definisce CAPACITà TOTALE. Tutta l'aria mobilizzabile che posso buttar fuori contraendomi al
massimo o inspirare dilatando al massimo la gabbia toracica, contraendo al massimo il diaframma e i muscoli intercostali,
cioè tutta la capacità totale meno il volume residuo si chiama: CAPACITà VITALE. La distanza fra l'aria e il sangue è ridotta
a pochi micron a livello di setti interalveolari. La superficie respiratoria per effettuare gli scambi respiratori è molto ampia
quanto un campo da tennis perchè il parenchima è suddiviso infinite volte. Gli pneumociti di tipo I sono appiattiti al
massimo; nel setto vi sono fibre collagene e molte fibre elastiche, molto importanti perché al momento in cui cessa
l'attivazione dei centri inspiratori e l'aria deve uscire, in parte esce perché il diaframma e la gabbia toracica molto
contratti ritornano indietro, ma soprattutto il polmone ha un ritorno elastico. È ovvio che quando ci sono problemi con le
fibre elastiche, il polmone si svuota meno bene. Si può vedere un macrofago alveolare, a presidio degli epiteli respiratori.
Come i processi infiammatori alterano più o meno gravemente la funzione respiratoria: sono due le modalità:
–ostacolo al riempimento degli spazi respiratori: a causa di un processo infiammatorio, è compromessa l'inspirazione, è
diminuito il volume di riserva inspiratoria; nei casi più compromessi risulta diminuito anche il volume corrente, inoltre il
paziente ha un abbassamento del picco di inspirazione. PATOLOGIE RESTRITTIVE: polmoniti alveolari o broncopolmoniti,
A.R.D.S. (acute respiratory distress syndrome), polmoniti interstiziali che possono arrivare fino alla fibrosi polmonare,
sostanzialmente acute. Lo spazio interstiziale del polmone è la fessura sottilissima piena di connettivo che separa
l'epitelio respiratorio da un alveolo all'altro. Il setto alveolare è costituito da connettivo, letto vascolare capillare ed
epitelio respiratorio da una parte e dall'altra. Si può avere un processo infiammatorio acuto che colpisce lo spazio
alveolare, quindi vasodilatazione dei capillari, essudazione che avviene nello spazio respiratorio; cioè le cellule e i liquidi
escono nell'alveolo e occupano spazio all'aria che dovrebbe entrare. L'aria non può più riempire l'alveolo perché è pieno
di essudato, a volte pieno di cellule. Un processo infiammatorio interstiziale lascia l'alveolo “asciutto” nel senso che non
c'è essudato nell'alveolo, mentre l'infiammazione con l'edema e l'eventuale essudazione riguarda lo spazio interstiziale. Il
setto si ispessisce, aumenta nel tempo durante questo processo infiammatorio cronico che come tutti comporta la
deposizione di connettivo cicatriziale. Una polmonite interstiziale se dura abbastanza a lungo, all'inizio ispessisce i setti
per edema e infiltrazione di cellule infiammatorie, poi il setto resta ispessito perché il processo infiammatorio cronico ha
depositato in questo setto abbondante connettivo fibroso. È ovvio che se i setti si ispessiscono, diminuiscono i volumi
alveolari. Quindi patologie restrittive: evoluzione verso la fibrosi polmonare.
–ostacolo allo svuotamento: qualcosa impedisce al polmone di svuotarsi completamente; risulta colpita la riserva
espiratoria e il volume residuo che aumenta. patologie ostruttive: è il caso dell'asma, che è una manifestazione della
ipersensibilità di primo tipo che colpisce la mucosa bronchiale. L'altra grande patologia ostruttiva del polmone è
l'enfisema.
ELENCO DI ALCUNE MALATTIE INTERSTIZIALI CRONICHE A EVOLUZIONE VERSO LA FIBROSI: • POLMONITE
INTERSTIZIALE IDIOPATICA: piuttosto rara, grave, mortale; Evidenze fanno pensare a una eziologia tossica ambientale
(probabilmente all'origine c'è un cocktail maligno di xenobiotici, metalli come il berillio) la cosa però rimane ancora
piuttosto misteriosa. È un processo infiammatorio cronico che comporta deposizione di connettivo fibroso nei setti
restringendo progressivamente gli spazi respiratori (gli alveoli si restringono perché i setti si allargano); la persona respira
sempre meno. È una patologia restrittiva, il polmone non si riempie più perché è pieno di connettivo fibroso. Quando
l'interessamento è prevalente negli spazi interstiziali e i setti sono fortemente ispessiti abbiamo fibrosi polmonare
invalidante, perché la persona si ossigena sempre meno; inesorabile, cioè non si può fermare; a prognosi generalmente
infausta nel lungo-medio termine. (4-5 anni). Alcune malattie del tessuto connettivo possono evolvere a fibrosi
polmonare: l'artrite reumatoide quando è limitata alle articolazioni è una classica artrite reumatoide (autoanticorpi
diretti contro autoantigeni) Le malattie croniche del connettivo sono il lupus, l'artrite reumatoide, la sclerodermia, la
polimiosite. •Malattie indotte da farmaci: alcuni antitumorali, alcuni chemioterapici antineoplastici possono provocare
fibrosi polmonare •polmonite atipica (da clamydia, mycoplasma, alcuni virus): polmoniti batteriche e virali che
colpiscono sostanzialmente il setto •pneumoconiosi: riempiono il polmone di dischetti alla radiografia (deriva da conio,
“moneta” in latino); la radiografia diretta dei polmoni mostra sul parenchima polmonare, invece della diffusa trasparenza
a causa della molta aria, dischetti che rappresentano ispessimenti dovuti alla fibrosi, causati dall'inalazione delle polveri
(es silicosi) •alveoliti allergiche estrinseche •sarcoidosi: appartiene per certi versi alle connettiviti, patologia molto
complicata ancora alquanto misteriosa; ha sicuramente una base disimmunitaria e si manifesta con l'infiammazione dei
connettivi •danno da radiazioni: la radioterapia a seguito di neoplasia nella regione toracica (mammelle, linfonodi
mediastinici) può portare alla fibrosi polmonare.
A.R.D.S (acute respiratory distress syndrome): la persona ha funzione respiratoria gravemente compromessa e rischia la
vita perché a livello dello spazio respiratorio, a livello dell'epitelio della membrana respiratoria si sta verificando un
processo infiammatorio acuto violentissimo → parte dai vasi, il polmone è pieno di vasi! L'A.R.D.S. è un'infiammazione
acuta e molto intensa che coinvolge larghe porzioni, spesso tutto un polmone o a volte tutti e due, con vasodilatazione,
massiccia essudazione di liquidi e di cellule (di primo intervento quindi i neutrofili). Sull'epitelio respiratorio, non arriva
più l'aria che entra nell'alveolo, perché trova sopra la membrana ialina fatta da proteine essudate e da fibrina. Essudato
sieroso nei primi istanti, poi siero-fibrinoso, poi subito anche cellule, poi nel caso dell' A.R.D.S anche emorragico. Quindi si
ha massiccia essudazione di liquido, proteine che coagulano (fibrina) che formano la membrana, neutrofili. Ci sono milioni
di neutrofili che escono e fra essudato e membrana ialina e neutrofili, lo spazio alveolare è riempito. Di conseguenza
quell'alveolo non scambia più i gas, non consente l'ingresso di aria. Dai fibroblasti coinvolti nel processo infiammatorio
fuoriesce interleuchina 8 che fa da stimolo chemiotattico per la fuoriuscita dei neutrofili; i neutrofili escono e migreranno
nel connettivo, anche nello spazio alveolare; un neutrofilo attivato una volta uscito dal vaso secerne proteasi, leucotrieni,
ROS; il macrofago alveolare coinvolto dal processo infiammatorio come tutti i macrofagi secerne sostanze attivanti sul
neutrofilo (TNFalfa, interleuchina1, 6 e 10). L'essudato porta fuori fibrina, parte delle cellule epiteliali respiratorie sono
morte. Si distrugge l'epitelio respiratorio, lo pneumocito di tipo II resta un po' più resistente, il surfactante che
componeva uno strato al di sopra dell'epitelio respiratorio ha fatto delle bollicine. Inoltre ci sono le piastrine che si
aggregano nella parete vascolare che, coinvolta dal processo infiammatorio si sta danneggiando e per questo motivo dalla
parete vascolare danneggiata fuoriescono GR. L'alveolo è quindi otturato, distrutto, non potrà mai essere recuperato. La
speranza di questi pazienti è affidata al parenchima polmonare meno coinvolto, perché una volta superata questa fase
acutissima e molto pericolosa per la sopravvivenza gli rimarrà funzionale solo il parenchima che non era rimasto coinvolto
a pieno da questi fenomeni distruttivi. CAUSE DI A.R.D.S.?
DANNO POLMONARE DIRETTO PRIMARIO: L'epitelio respiratorio polmonare viene danneggiato direttamente da: •acidi
forti che provengono dallo stomaco: succede in un soggetto in coma che vomita; può succedere nella persona incosciente
per motivi di alcolismo che vomita ed essendo nello stato di coma alcolico,è abolito il riflesso della tosse; per cui se
vomita disteso in posizione supina e poi continua a respirare, aspira acido forte gastrico e questo direttamente uccide
l'epitelio respiratorio, facendo partire il processo infiammatorio conseguente acutissimo. •Tossicità da ossigeno: può
succedere durante le terapie a base di ossigeno se si esagera con la riossigenazione perché l'ossigeno molecolare è
ossidante. •Inalazione di gas tossici (più frequente): persone salvate da un incendio che sono riuscite a sopravvivere ma
hanno inalato parecchi gas tossici sviluppati dalla combustione delle plastiche, quindi cloruri (derivanti dai PVC). Questi
gas danneggiano l'epitelio respiratorio e nel giorno seguente queste persone possono morire. •Polmonite batterica o
virale specialmente se richiede anche ossigeno somministrato a pressione: danno da microrganismi sovrapposto a danno
da ossigeno. •Reazioni avverse da farmaci (tossicità da bleomicina, salicitati cioè derivati dell' aspirina): sono casi molto
rari •danno polmonare da radiazioni: che a piccole dosi nel tempo può provocare infiammazione acuta. •alcuni veleni
(paraquat: erbicida xenobiotico bioattivato secondo un processo di terzo tipo e quindi una volta assorbito produce specie
reattive dell'ossigeno e innesca un danno ossidativo)
DANNO POLMONARE SECONDARIO:•shock traumatico: può essere neurogeno da danni alla spina dorsale o al sistema
nervoso centrale e può alterare la vasoregolazione, comportare vasodilatazione massiva, shock ipovolemico.
•batteriemia e setticemia (con la coagulazione intravascolare disseminata: formazione di microtrombi che si formano nel
polmone, danni ischemici disseminati) •ustioni estese (anche queste possono portare a coagulazione intravascolare
disseminata) •multiple trasfusioni di sangue: il sangue da trasfondere viene controllato per gli antigeni di gruppo
sanguigno maggiori, ma ci sono altri antigeni minori che non provocano grande reazione in occasione di una trasfusione,
ma continuando si vedono gli effetti perché il sangue che sto trasfondendo è compatibile per i gruppi maggiori ma non lo
è per i gruppi minori; sono antigeni poco immunogeni, ma non privi e quindi se continuo con le trasfusioni mi trovo con
una reazione in atto anticorpale. •embolismo grassoso: goccioline di grasso dal midollo osseo; è il paziente con fratture
gravi multiple, cioè politraumi. •pancreatite acuta che è un violento processo infiammatorio, il pancreas esocrino che
contiene proteasi molto potenti, durante il processo infiammatorio finisce per autodigerirsi e libera in circolo notevole
quantità di fattore tissutale e questo provoca una situazione di ipercoagulabilità e porta verso la coagulazione
intravascolare disseminata. Questa interesserà sicuramente il letto intravascolare polmonare che è molto esteso ed ecco
allora che si arriva ad una A.R.D.S. •coagulazione intravascolare disseminata.
Quando c'è A.R.D.S la membrana respiratoria è esclusa dalla ventilazione, cioè l'epitelio respiratorio è distrutto, poi c'è
anche l'essudato che è coagulato in una parte e il resto dell'alveolo è pieno di essudato purulento, in questo caso la
ventilazione di questo alveolo è abolita. Il fatto che l'aria è più lontana dagli GR (a causa della membrana infiammatoria)
rallenta di molto gli scambi respiratori: il sangue passa dall'alveolo e a causa della membrana esce di là senza essersi
completamente ossigenato. Questa persona quindi anche prima che l'alveolo si riempia di essudato purulento non respira
bene, va in dispnea. A partire da uno stimolo possiamo avere danno delle cellule di rivestimento alveolare e
contemporaneamente dell'endotelio dei capillari della parete del setto alveolare. Parte il sistema infiammatorio con
edema interstiziale all'inizio, si gonfia il setto, escono proteine e fibrina che va a coagulare e si forma la membrana ialina.
Questa situazione è acutissima e in poche ore il 70% delle persone (che vengono estratte da un incendio ad esempio)
muoiono in fase acuta; quelle che sopravvivono possono avere una certa rigenerazione delle cellule di rivestimento degli
pneumociti di tipo II (quelli di tipo I non rigenerano) e comunque gli può rimanere un' infiammazione dell'interstizio
cronica. Nelle settimane e nei mesi seguenti comporta una deposizione di tessuto connettivo fibroso di tipo cicatriziale
(ORGANIZZAZIONE DEGLI ESSUDATI oltre che del tessuto infiammato; trasformazione cioè del tessuto connettivo di tipo
cicatriziale e anche di essudato che aveva invaso gli alveoli). La porzione di polmone colpita da A.R.D.S se la persona è
sopravvissuta in larga parte si trasformerà in un blocco di tessuto connettivo. Cioè si organizzano gli essudati e abbiamo
una fibrosi interstiziale ma anche estesa all'esterno; si possono avere tre casi: •fibrosi focale: in certi punti del polmone
resta questa fibrosi che “abolisce” il polmone con disfunzione residua minima In un 10% di questi pazienti sopravvissuti
praticamente la malattia si risolve anche se dalla spirometria resta comunque qualcosa (non hanno la stessa capacità
vitale o la stessa riserva inspiratoria, perché in alcuni punti del polmone in modo focale non c'è più parenchima
polmonare ma ci sono zone con connettivo post infiammatorio. •Fibrosi interstiziale marcata: va avanti l'inf
dell'interstizio e in radiologia è detto polmone “a favo”: il connettivo si ispessisce fra i setti e poi fra un sacco alveolare e
l'altro (siamo a livello sovra-microscopico). Richiama l'immagine di un “alveare”. Un 20% dei pazienti sopravvissuti morirà
nei mesi seguenti perché il processo infiammatorio non si ferma, e chiude il polmone.
Patologia respiratoria ostruttiva . Caratterizzata da insufficiente funzione espiratoria, il polmone tende a trattenere l'aria.
Asma Entrano in gioco 3 linee di patogenesi fondamentali 1-Ipersensibilità allergica [non è proprio una definizione
corretta, o usiamo il termine ipersensibilità o allergia che è il termine più vecchio] atopia, prevede rilascio di istamina e
altri fattori di attivazione che richiamano ad esempio i granulociti eosinofili. Da questa condizione deriva un processo
infiammatorio durante il quale la secrezione di sostanze bioattive si allarga alla a secrezione di citochine, si sviluppa una
iper-reattività bronchiale riferita alla muscolatura della parete bronchiale che contraendosi ostacola sia l'ingresso ma
soprattutto l'uscita di aria, l'espirazione --> BRONCOCOSTRIZIONE, riduzione del volume bronchiale, i bronchi sono più
stretti per maggiore contrattilità della tonaca muscolare, ma anche edema della parete, perché aumenta il liquido della
parete del bronchiolo, della mucosa in particolare a causa del processo infiammatorio che con rilascio di istamina porta a
dilatazione, dunque essudazione. Essendo la mucosa bronchiale ricca di ghiandole mucipare questa è una vera e propria
infiammazione mucosa, dove si osserva un essudato mucoso, tipico delle mucose ricche di ghiandole mucipare, che
essendo più vascolarizzate a causa del processo infiammatorio secernono una maggiore quantità di muco, dunque la
ipersecrezione mucosa completa questo quadro. Dunque in questo bronco con allergia di primo tipo si sviluppa un
processo infiammatorio che porta a edema della mucosa, a ipersecrezione della mucosa, la parete si ispessisce, il lume si
ostruisce di muco in eccesso e queste citochine infiammatorie portano facilmente alla contrazione della muscolatura e
risultato finale è che l'aria in questi bronchi non passa. Sezione di bronchioli a confronto: nel bronchiolo normale si vede
una muscolatura liscia in sezione con aspetto "a nastro", nel bronchiolo asmatico invece la mucosa si presenta
infiammata, arrossata e ispessita, e all'interno si nota una maggiore secrezione di muco; Essudazione di plasma dei tessuti
della sottomucosa a causa della permeabilità dei vasi, causa a sua volta del rilascio di istamina proveniente dalla
degranulazione del mastocita in ipersensibilità del I tipo. Infiltrazione della mucosa bronchiale di mastociti attivati che
stanno rilasciando istamina, eosinofili richiamati dalle citochine, cellule linfoidi e macrofagi. Necrosi focale dell'epitelio
delle vie aeree. Deposizione di collagene sotto l'epitelio bronchiale nei casi di lunga durata: l'asma è una condizione
cronica, cioè ha fasi di acutizzazione e esacerbazione che si manifestano ma è una condizione che un individuo si porta
dietro per quasi tutta la vita per questo il bronco via via si ispessisce e indurisce per progressivo accumularsi di connettivo
fibroso. L'espettorato contiene cristalli di Charcot-Leyden derivati dai granuli degli eosinofili e spirali di Curschmann
composte di tappi di muco nelle vie respiratorie. La persona non riesce a svuotare il polmone, anche riempirlo è difficile.
A lungo andare il ripetersi di questi eventi di necrosi del bronco può portare a displasie e metaplasie.
Enfisema progressiva distruzione dei setti interalveolari con formazione di camere ampie non sepimentate in alveoli più
piccoli perché i setti sono venuti meno e si trovano dilatazioni a vario livello nel sacco alveolare con coinvolgimento dei
bronchioli respiratori. L'aspetto all'osservazione diretta dovrebbe essere quello di cellette fittissime, presenta invece
ampie camere che non sono più alveoli, sono rivestite di epitelio respiratorio. Perdo i setti e ne risulta che mi trovo con
una superficie minore che nel caso del polmone è a disposizione per il letto vascolare nello scambio dei gas. Durante lo
svilupparsi dell'enfisema mentre progressivamente il polmone perde setti, e al posto degli alveoli trovo camere
patologiche sempre più larghe, il polmone perde superficie di scambio gassoso, la persona respira sempre peggio. Inoltre
mancando il setto mancano tutte le sue componenti: epitelio vascolare per lo scambio, epitelio respiratorio, macrofagi
alveolari che fanno pulizia come difesa, e non c'è più il connettivo nello spessore del setto che conterrebbe fibroblasti,
fibre collagene e soprattutto fibre elastiche. Se il polmone è costituito da alveoli nel momento in cui l'attivazione dei
centri inspiratori cessa, il muscolo diaframma e i muscoli della cassa smettono di contrarsi, il polmone non viene più tirato
dai muscoli e da solo per via delle fibre elastiche torna indietro insieme al contributo della cassa toracica, ma il grosso
dell'espirazione è fatto dalle fibre elastiche. Dunque perdendo i setti perdo fibre elastiche e quindi il polmone all'atto
espiratorio non si svuota perché non c'è più l'elastico che tira e butta fuori l'aria. Questo provoca la patologia ostruttiva, il
polmone aumenta il volume residuo, diminuisce il volume di riserva inspiratoria perché c'è già aria fissa nel polmone che
non esce, e cronicamente negli anni si va incontro a modificazione dello scheletro della cassa toracica con torace espanso
che tende a diventare cilindrico, torace "a botte", se il polmone non si svuota e la cassa toracica non compie movimenti
espiratori (dovrei piegarmi in due per far uscire l'aria ma non posso farlo a ogni atto), smette di contrarsi e si adagia su un
polmone che contiene ancora aria e il torace di queste persone resta grosso come se fossero fissi in un atto inspiratorio.
Quando c'è un processo infiammatorio con macrofagi e neutrofili attivati questi liberano citochine, radicali dell'ossigeno,
proteasi come le elastasi che sono normalmente liberate in tutti i processi infiammatori con attivazione dei neutrofili.
Questa condizione può essere provocata dal fumo di sigaretta o ambientale, il fumo può essere più o meno irritante
stimolando processi infiammatori con attivazione dei macrofagi e neutrofili, tutte le persone che respirano fumo si
trovano con una attivazione frequente di macrofagi e neutrofili che liberano elastasi. La funzione fisiologica dell'elastasi è
quella di allargare le maglie delle proteine dei connettivi per consentire il passaggio delle cellule infiammatorie; in questo
caso la continua attivazione delle cellule infiammatorie con rilascio di elastasi finirebbe per distruggere l'elastina dei setti
alveolari che porterebbe all'enfisema. Se siamo persone normali disponiamo di alfa-1-antitripsina, un inibitore di proteasi
che controlla questo processo di proteolisi. Nelle persone che sono deficitarie, assolute o relative, per motivi genetici di
questo fattore di regolazione il fumo di sigaretta o altri stimoli ripetuti che portano a infiammazione polmonare
porteranno a enfisema perché non c'è un controllo dell'attività elastasica innescata dalla cellula infiammatoria. Nel
fumatore accanito succede questo, si ha la liberazione nel polmone di sostanze tossiche che irritano e danneggiano
cronicamente la mucosa bronchiale innescando continuamente processi infiammatori, si attivano macrofagi e neutrofili
che liberano elastasi e nel soggetto predisposto perché deficitario di alfa-1-antitripsina si ha distruzione dei setti, che
porta a enfisema. Il sintomo principe della disfunzione respiratoria è la DISPNEA: difficoltà a respirare detta "affanno" nel
linguaggio comune. Il punto centrale è la IPOSSIEMIA, una persona che ha difficoltà a respirare riferisce una repirazione
faticosa, è obbligato a atti respiratori più numerosi e più veloci perché si trova con livelli minori di ossigeno nel sangue, si
trova in ipossiemia. Questa condizione attiva i chemiorecettori che sono collegati ai centri respiratori nel bulbo attivando
una funzione muscolare maggiore al fine di compensare la mancanza di ossigeno, c'è poco ossigeno e si cerca di
prenderne di più, ma questo provoca affaticamento, DISPNEA. A monte della ipossiemia ci può essere tutto ciò che porta
a deficit di assunzione dell'ossigeno dall'esterno, a riduzione degli scambi respiratori: malattie respiratorie - patologia
respiratoria restrittiva si scambiano poco i gas perché l'aria non arriva sulla superficie respiratoria che è occupata da
essudato - patologia respiratoria ostruttiva cause extrarespiratorie - gravi anemie, per le quali il polmone funziona ma il
sangue è malato ci sono pochi GR e quindi poca Hb che riesca a prendere l'ossigeno necessario. La causa dunque è di
natura ematologica - insufficienza ventricolare sinistra, la muscolatura del cuore sinistro non ha più la forza di svuotare
completamente il ventricolo sinistro o l'atrio in cui si ha ristagno e aumento di pressione per cui non si svuotano le vene
polmonari che drenano il sangue ossigenato dal polmone, così diminuisce il volume di sangue che passa dal polmone
nell'unità di tempo. La causa dunque è di natura cardiaca. - psicosi non è infrequente osservare nelle grandi alterazioni
dello stato cognitivo e mentale come pazzia e schizofrenia persone che respirano frequentemente e poco, queste persone
possono andare in ipossiemia perché è alterato un automatismo del gesto respiratorio nonostante tutti gli altri fattori
vadano bene (sangue, emoglobina, elastasi, fattori antiproteolitici..) è come se il paziente si rifiutasse di respirare.
Il delicato equilibrio ventilazione perfusione La ventilazione è l'entrata (che può essere compromessa dalle patologie
restrittive) e l'uscita (compromessa dalle patologie ostruttive) di aria, la perfusione è il passaggio di sangue nei polmoni.
Gli scambi gassosi avvengono bene se il polmone ha una perfusione corretta (con la giusta velocità emoglobina etc) e un
corretto passaggio di aria. Sennò ipossia. Le cause di questa situazione possono essere: - ostruzione delle vie aeree -
atelettasie: a=manca tele=terminale ectasia=dilatazione, manca la dilatazione terminale, il polmone in quel punto non si
espande. Può derivare da una alterazione scheletrica, può succedere acutamente per un trauma come costole fratturate
per cui in un certo punto osso e muscolo sono rientrati e non c'è spazio perché preme una massa, oppure ostruzione
perché è entrato un corpo estraneo, l’aria a valle resta intrappolata e si può anche avere infezione; Sostanzialmente la
causa è una sola, embolia, ovvero nel sangue viaggiava materiale estraneo, spesso coaguli sanguigni staccatisi da trombi,
coaguli vascolari abbastanza grossi, o meglio molti coaguli piccoli che si bloccano tutti insieme a sciame in un ramo
dell'arteria polmonare che provoca improvvisamente ostruzione di una porzione di polmone che rimane senza l'apporto
sanguigno, il territorio interessato può essere più o meno esteso, non è mai il polmone completo perché dovrebbe
coinvolgere l'arteria nella parte iniziale, quindi non si ha mai infarto completo. Si può avere quindi blocco di aria o del
sangue. il sangue che è passato subito dopo l'ostruzione ha preso l'ossigeno che c'era e l'aria adesso è ferma, non viene
ricambiata e non porta a ossigeno nuovo, il vecchio é già stato preso, il sangue che passa più di un tot non può scaricare
perché lo spazio di aria è uno spazio fisso, è come se non fosse passato il sangue. shunt: deviazione, il sangue è passato di
fianco al polmone e non dà scambi gassosi. Il paziente fa fatica a respirare perché è ipossiemico non ha abbastanza
ossigeno nel sangue, si attivano i centri respiratori e si ha dispnea. Spazio morto: l'aria entra e esce ma non trova il sangue
a cui dare l'ossigeno e dal quale recuperare l'anidride carbonica in eccesso. nella realtà di bronchioli ce ne sono diverse
decine di milioni e abbiamo situazioni miste di spazio morto e shunt, mai puro.
Fibrosi cistica patologia respiratoria ostruttiva. È una malattia ereditaria recessiva autosomica, si tratta di mutazioni a
carico del gene per la proteina CFTR, molto grande, regolatore di trasduttanza della fibrosi cistica, è una proteina
costituita da molti domini, alcuni enormi fatti da diversi "tubi", domini ad alfa elica che attraversano la membrana,
insieme a domini che legano l'ATP, costituiscono nell'insieme il canale che lascia uscire dalla cellula i cloruri; studi più
recenti hanno messo in evidenza che fa passare anche altro come coniugati del glutatione, cioè prodotti della reazione di
biotrasformazione di fase 2. Mutazioni sul gene di questa proteina portano all'alterazione fondamentale della malattia
che è un anormale passaggio del cloro all'esterno delle cellule. Trattandosi del gene mutato che muta la proteina, questa
uscita difficile del cloro si verifica in tutte le cellule dell'organismo, ma solo in alcuni distretti, a cominciare da quello
mucoso bronchiale, il difetto di uscita del cloro provoca effetti patologici. Nei bronchi il muco alla superficie bronchiale è
troppo denso, povero di acqua perché l'ostacolato movimento del cloro impedisce l'adeguata diluizione del muco, per cui
questo muco densissimo non può diventare espettorato (muco che viene espulso), non si muove lungo l'albero
bronchiale. Sappiamo che l'epitelio ciliato respiratorio bronchiale muove continuamente con le ciglia lo strato di muco
verso l'alto, verso la glottide in modo che arrivato lì viene ingoiato e nello stomaco trovando un pH intorno a 2 tutti i
batteri che erano arrivati nel bronco ed erano stati intrappolati nel muco (che esiste apposta per intrappolare insieme
questi batteri), vengono uccisi. Questa funzione è compromessa perché il muco è denso, così denso che nei bronchioli
appiccica le pareti insieme che non possono essere più aperti, porta a atelettasie. Inoltre il muco così denso rimane nel
bronco e trattiene, lascia li dove sono arrivati i germi che rimasti lì devono essere uccisi dalle cellule infiammatorie che
arrivano in questo punto richiamate da fattori chemiotattici, questo muco cronicamente è pieno di cellule infiammatorie.
La malattia è un infiammazione acuta che si rinnova continuamente nel tempo, dura tutta la vita di questi pazienti ed è
quasi una infezione cronica ma innescata ogni volta come acuta, troviamo sempre le caratteristiche dell'infiammazione
acuta, è una infezione acuta che ricomincia continuamente, si hanno neutrofili in ogni momento che scaricano citochine e
danno vasodilatazione, liberano proteasi, elastasi, il polmone si danneggia, danneggia l'epitelio che può dare metaplasia e
con l'andare degli anni un processo infiammatorio che non si spegne mai può evolvere a fibrosi per deposizione di tessuto
cicatriziale fibroso con abbassamento ulteriore della funzionalità dell'organo. slide 34 Normalmente sulla membrana della
cellula cilindrica ciliata c'è la proteina canale CFTR normale che lascia uscire cloro e acqua. Una mutazione può colpire
questa proteina in moltissimi siti diversi perché è un gene molto lungo, una proteina grande, la malattia è classificata
come fibrosi cistica ma a livello molecolare ogni paziente è diverso dall'altro, ovviamente abbiamo una mutazione che è la
più frequente. Mutazioni non senso: frameshift-> non si forma la proteina, non può essere tradotta, l'epitelio è privo di
CFTR -potenziale terapia: trasferimento genico, dovrei mettere in tutte le cellule bronchiali il gene e fare in modo che vi
resti, non è ancora riuscito / gentamicina, che è un antibiotico non cura la malattia ma cura l'infezione Mutazione
missenso: delezione dell'aminoacido fenilalanina (F) in posizione 508-> la proteina canale viene fatta, ma a causa della
delezione si ferma nel Golgi, non ci sono i siti di riconoscimento adatti per portarla sulla plasmamembrana, il paziente
avrebbe la proteina ma risulta esserne effettivamente privo -potenziale terapia: trasferimento genico / butirrati, sono
nuovi tentativi di farmaci che tentano di spingere il Golgi sulla memebrana e qui si riesce in qualche caso, in meno del 5%
dei pazienti stanno meglio sotto terapia perché la proteina riesce ad andare sulla membrana Mutazione missenso: cambio
dell'aminoacido glicina (G) in acido aspartico (D)-> la proteina non può essere regolata, non si accorge dei giusti segnali di
regolazione -potenziale terapia: trasferimento genico / genisteina Mutazione missenso: cambio di arginina (R) con istidina
(H) o prolina (P)-> alterazione della conduttanza elettrochimica cioè la corrente ionica è diversa, il passaggio del cloro
avviene ma non in modo corretto per velocità e direzionalità Mutazione missenso: riduzione di sintesi -> la proteina c'è
ma è poca, la proteina funzionerebbe ma è troppo poca -potenziale terapia: trasferimento genico / terapie che stimolano
la trascrizione e traduzione + Sono state scritte molte altre varianti che non riguardano CFTR, la persona ha comunque gli
stessi problemi e sintomi ma la mutazione è su un gene che promuove CFTR, che regola la sua trascrizione. Permette di
guarire anche una piccolissima percentuale di pazienti. DIFETTOSA SECREZIONE DI CLORURI -> secrezioni bronchiali
eccessive con muco troppo denso: -> ostruzione del bronco: atelettasie, enfisemi -> alterata funzione ciliare: iperplasia
delle ghiandole mucose (eccessive dimensioni), tosse inefficace  INFEZIONE INFIAMMAZIONE EDEMA BRONCOSPASMO
-> alterazioni reversibili: polmoniti / broncopolmoniti che si ripetono in continuazione e portano a -> alterazioni
irreversibili: metaplasia squamocellulare, che può poi portare a neoplasia negli anni ma in realtà non si sviluppa mai la
neoplasia perché il paziente muore prima, anche se adesso con le terapie si può arrivare in media a 50 anni di vita, una
volta al massimo si arrivava a 15 anni / ascessi, con ostruzione e distruzione del parenchima, fibrosi  INSUFFICIENZA
RESPIRATORIA con indurimento del polmone, è troppo duro impedisce al cuore destro di svuotare il sangue nel polmone
perché pieno di tessuto fibroso -> sovraccarico del cuore destro -> MORTE Un altro nome di questa malattia era
mucoviscidosi. Ghiandole sudoripare, dove la alterazione si verifica con facilità in quanto il sudore è particolarmente ricco
di NaCl sodio e cloro per motivi complessi, questi pazienti hanno un sudore molto salato e ciò è usato in test di screening
che velocemente colorano una cartina bagnata di sudore e indirizzano alla diagnosi di fibrosi Secreti viscidi ed ostruenti: -
pancreas esocrino, non riesce a fare un secreto pancreatico abbastanza fluido da colare tutto nel duodeno perché è
troppo denso e il pancreas si ostruisce. Questo è pericoloso perché porta a pancreatite perché abbiamo idrolasi nel
secreto e il pancreas funziona male e dà mal digestione e mal assorbimento. Oggi questi problemi sono corretti da
terapie. Inoltre questo difetto della secrezione espone il pancreas stesso a infezione e danneggiamento, anche diretto
perché il secreto è ricco di idrolasi e i pazienti in una minoranza presentano anomalia anche del pancreas endocrino con
diabete insulina dipendente, associato alla fibrosi cistica, non è ancora chiaro come succeda, si sta ancora studiando come
il CFTR aiuti la funzione della cellula beta.
Glicemia Le quantità sono indicate come milligrammi per decilitro ovvero unità di massa, la modalità aggiornata millimoli
per litro, ovvero unità di concentrazione. La glicemia a tempi intermedi (a 30, 60, 90 minuti) indica l'andamento della
glicemia dopo aver ingerito un carico orale di glucosio. Se un soggetto con normale metabolismo del glucosio ingerisce un
carico quindi uno sciroppo di glucosio e poi gli viene misurata la glicemia a 30, 60 e 90 minuti, il livello di glucosio nel
sangue non arriverà sopra i 200mg/ml e dopo due ore sarà tornata sotto 140mg/ml. La glicemia deriva dall'interazione di
messaggeri chimici provenienti dal pancreas e messaggi chimici che ritornano al pancreas dal fegato. Si parla del pancreas
endocrino, quindi le isole dove si trovano le cellule beta, delta e alfa. Ci sono ormoni che circolano nel pancreas ad
esempio SIH. Le cellule beta secernono insulina, che inibisce a livello del fegato la secrezione di glucosio. Il glucosio viene
mantenuto a un determinato livello nel sangue da quello che assorbo con la dieta e la secrezione continua da parte del
fegato. Il glucosio nel sangue tiene sotto controllo a feedback la secrezione di insulina dalle cellule beta e glucagone dalle
cellule alfa, anche se sono sensibili anche le cellule delta che a loro volta tengono sotto controllo le cellule alfa e beta
attraverso SIH, ormone locale. I distretti 'protagonisti' di queste interazioni che regalano la glicemia sono quindi, oltre al
pancreas, il fegato che dialoga con messaggi chimici di varia natura con il tessuto adiposo. Il glucosio poi viene utilizzato
da tre tessuti principali, ovviamente è consumato in tutti i tessuti: GR, sistema nervoso centrale e muscolo. Nei GR il
metabolismo del glucosio permette la ricostruzione delle riserve di NADPH che serve per la glutatione reduttasi, che
difende i GR dallo stress ossidativo, mantenendo il glutatione in forma ridotta. Il sistema nervoso centrale consuma
glucosio in maniera quasi esclusiva come carburante. Perciò le variazioni significative di glicemia hanno ripercussioni
sintomatiche sul SNC, si va in coma con iperglicemia e con ipoglicemia. Il muscolo è il tessuto più rappresentato
nell'organismo in cui avviene consumato quantitativamente maggiore di glucosio. Ci sono una serie di feedback: varie
interazioni tra insulina, glicemia, adrenalina, ACTH, ormone somatotropo, cortisolo; quindi ipofisi e corteccia surrenale
intervengono nella regolazione della glicemia. La cellula beta sente il glucosio e secerne insulina. Il glucosio che si eleva
nel sangue e liquido interstiziale penetra nella cellula beta pancreatica attraverso i trasportatori GLUT2 (proteine canale
in grado di far passare il glucosio fuori e dentro la cellula) che fa entrare glucosio, all'interno della cellula è substrato della
glucochinasi e viene trasformato in glucosio-6-fosfato, il quale entra nella vie metaboliche ovvero glicolisi e respirazione
mitocondriale e da questi processi la cellula beta si arricchisce di ATP. Questo innalzamento del rapporto ATP/ADP
esercita un'azione inibitoria sui canali del potassio sensibili alla ATP, presenti sulla membrana della cellula beta. Il potassio
non può essere espulso, depolarizzazione che viene sentita dai canali del calcio regolati dal voltaggio, che si aprono e
lasciano entrare il calcio. È sufficiente che si apra anche di poco un canale del calcio che questo entra a valanga. Il calcio
va a catalizzare le contrazioni delle proteine del citoscheletro che regolano la esocitosi. L’insulina, che è contenuta nella
cellula beta all'interno di granuli, può essere scaricata all’esterno. Fra il glucosio che arriva sulla cellula beta e la risposta
della cellula beta che butta fuori insulina ci sono quindi una serie di processi molecolari, ognuno dei quali è suscettibile di
alterarsi e dare stati di malattia. In periferia: Sulle altre cellule l’insulina trova il recettore apposito Insuline Receptor,
dietro a cui troviamo catene di trasduzione del segnale (diversi passaggi, tutti suscettibili di guastarsi): se tutto funziona, il
recettore dell'insulina che ha caricato su di sé i domini leganti l'insulina esterni alla cellula e l'insulina, trasduce all’interno
variazioni di espressione di geni. L'evento importante finale è che la catena di trasduzione va ad aprire il GLUT4
(trasportatore della stessa famiglia di GLUT 2), che lascia entrare il glucosio. L'utilizzo del glucosio può essere la sintesi di
glicogeno, oppure deviazione verso la formazione di lipidi o addirittura sintesi di proteine con trasformazione verso
amminoacidi. In realtà non è apertura dei GLUT4 ma una ridistribuzione di GLUT4 che sono già aperti. In assenza di
insulina il glucosio non può entrare nella cellula perché non ci sono GLUT 4 sulla membrana. Quando insulina si lega al suo
recettore, la catena di trasduzione dei segnali porta a esocitosi di vescicole che contengono sulla propria membrana i
GLUT4, che quindi vanno a sistemarsi sulla plasmamembrana e fanno passare il glucosio. Questi meccanismi in modi
diversi si guastano e abbiamo allora la comparsa della patologia che definiamo diabete mellito. Mellito fa riferimento mel,
mellis: dolce ovvero per secoli questa malattia è stata identificata dal sapore dolce delle urine, in quanto il mancato
controllo della glicemia, se non trattato in un paziente con questo tipo di alterazione, fa salire a livelli molto alti il glucosio
nel sangue, che supera i livelli soglia di recupero a livello del tubule prossimale nel rene e il glucosio compare quindi in
concentrazioni elevate nelle urine, si ha cioè glicosuria. Diabete significa passaggio di acque (acque sottinteso): il paziente
con glucosio alto nel sangue lo perde nelle urine e essendo il glucosio osmoticamente attivo si tira dietro parecchia acqua
e il paziente urina molto. Ci sono altre patologie che portano il paziente a urinare molto e anch'esse vengono chiamate
diabete: diabete insipido dovuto al fatto che si guastano i meccanismi di controllo dei sali ovvero dell’ormone ADH.
IL DIABETE Il diabete è una malattia complessa con gravi conseguenze, se non viene trattato innanzitutto vanno incontro
a microangiopatia ovvero arteriolosclerosi, cioè modificazione della parete dei piccoli vasi arteriosi e
contemporaneamente anche aterosclerosi che deriva dalle anomalie del metabolismo lipidico, problemi di emorragie e
infarti nel SNC, retinopatia per arteriolosclerosi e quindi il diabete grave porta anche cecità, raramente completa,
ipertensione, nefrosclerosi (ischemia cronica al rene) e glomerulosclerosi, neuropatie del sistema nervoso autonomo
quindi anche disfunzioni della minzione e controllo vescicale, in alcune forme di diabete mellito si ha perdita di cellule
insulari, che nel tipo 1 è dovuta a un processo infiammatorio (insulite); nel tipo 2 per deposizione di amiloide e
conseguente amiloidosi pancreatica. Anomalie del metabolismo ossido riduttivo portano a opacizzazione del cristallino e
alla cataratta. Si può vedere necrosi nei diabetici di lunga data, nei quali la microangiopatia porta a ulcere e necrosi
dell'epidermide, poi più profonda e questo comporta necessità spesso di amputare, non guarisce perché non c’è
sufficiente apporto sanguigno. I nervi periferici, nel diabetico di lunga data, finiscono per compromettere la
propriocezione. La curva da carico di glucosio è il test specifico per il diabete. Il soggetto normale beve a tempo 0 uno
sciroppo di glucosio, la glicemia normale (entro i 120 mg/dl) inizia a salire velocemente, arriva a 130-140 mg/dl, si è
attivato il sensore, glucochinasi, ATP, canali del potassio, depolarizzazione, insomma la cellula beta secerne insulina, il
glucosio entra nelle cellule periferiche e la curva da carico scende. Si ha quindi nella curva da carico una curva ascendente
poi una discendente che cala sotto il punto di partenza e poi si ristabilizza, tutto nella risposta omeostatica regolata dai
meccanismi di feedback. Nel diabetico partiamo già da livelli più alti, il paziente beve lo sciroppo di glucosio, la glicemia va
sopra 200mg/dl e poi fa molta fatica a tornare giù, dopo sei ore i valori sono ancora molto alti. I meccanismi di
regolazione sono molto evidentemente compromessi. Nel grafico la normoglicemia è un range all’interno del quale il
glucosio sale e scende a seconda che sia a digiuno o se ho appena mangiato, oscilla. INSULINEMIA il glucosio risale di
nuovo mangiando e risale anche insulinemia, glucosio scende e poi sale e continua a salire, perché cessa la risposta
'insulinemizzante', il pancreas non secerne più insulina, la cui curva continua a scendere mentre la glicemia non può far
altro che salire. Si ha una divaricazione delle due curve. Questo è il caso del diabete di tipo 1. Nel diabete tipo 2, l'insulina
segue l'aumento della glicemia ma non riesce a portare giù il glucosio. Si ha quindi alta glicemia e alta insulinemia. Non
tutti i pazienti di tipo 1 ma soprattutto di tipo 2 hanno comportamenti di questo tipo, abbiamo un vasto range di tipi
intermedi, sono due malattie molto complicate. Abbiamo varie classificazioni dei tipi di diabete. - Diabete di tipo 1, anche
definito: Diabete Giovanile (compare in età giovanile, può comparire nel bambino, può comparire anche in persona
anziana ma il 2 mai in un bambino) IDDM ( Insuline Dependent Diabetes Mellitus ) Immunomediato, il coinvolgimento del
sistema immunitario è a volte molto evidente altre volte assente Idiopatico - Diabete di tipo 2, anche definito: Diabete
dell’Adulto NIDDM (Not Insuline Dependent Diabetes Mellitus), anche sotto somministrazione di insulina la glicemia non
si abbassa, colpisce spesso obesi ma comunque anche non obesi sotto tipo Mody, ovvero di tipo 2 in età giovanile
Abbiamo poi: diabete mellito associato a malnutrizione, secondario, associato ad altre sindromi disturbi genetici
dell'azione dell'insulina, ovvero mutazioni sui geni di una o l'altra delle proteine che devono far sentire il glucosio alle
cellule beta o che devono far sentire l'insulina alle cellule dei tessuti periferici altre endocrinopatie (adrenalina ACTH e
l'ormone somatotropo e altri regolano l'insulina e quindi disturbi a questi ormoni si riverberano sulla glicemia: ad
esempio paziente con problemi di ipofisi o di surrenale diventa anche diabetico) altre sindromi genetiche: ad es fibrosi
cistica: CFRD (Cystic Fibrosis Related Diabetes) nel quale la patogenesi è ancora diversa e in parte ignota.
DIABETE MELLITO DI TIPO 1 è meno comune, in rapporto di circa 1:10 rispetto al tipo 2. L'eziologia si distribuisce tra tre
linee causali: Infezioni virali: ad esempio orecchioni, rosolia, citomegalo, monocitosi, che direttamente colpiscono le
cellule beta e le distruggono. Predisposizione genetica: genotipo HLA-DR [3,4], che sono i geni polimorfi per la
costruzione delle molecole di presentazione dell'antigene e interazione con linfociti T (ovvero le MHC). La predisposizione
si spiega con una inefficace risposta immunitaria antivirale o più probabilmente un'inefficace regolazione interna nei
rapporti tra le cellule T, che può comportare poi distruzione delle cellule beta. Autoimmunità: processo infiammatorio
causato da reazione autoimmune, non in tutti i pazienti, si possono riscontrare auto-anticorpi contro le cellule insulari. Il
diabete di tipo 1 è spesso malattia autoimmune scatenata da infezione virale in pazienti con predisposizione genetica per
polimorfismi inefficaci sulle molecole MHC per la presentazione degli antigeni. La causa patogenetica del diabete mellito
di tipo 1 è un grave e assoluto deficit di insulina. Fasi della disfunzione immunitaria, Fase 1: morte della cellula beta per
infezione virale o per danno tossico (esiste anche diabete di tipo 1 conseguente a intossicazione, raramente sostanze che
hanno attaccato e avvelenato direttamente le cellule beta, spesso sono sostanze passate dal sistema immunitario per
meccanismi di aptenizzazione, quindi si torna a autoimmunità), la cellula beta che muore sfarina antigeni beta cellulari
(ovvero proteine self) che vengono presi da APC che lo presentano e innescano la proliferazione di cloni autoreattivi Fase
2: espansione di cellule T specifiche per antigeni insulari e all'inizio si riteneva che il problema fosse l'espansione di questi
cloni autoreattivi ad antigeni delle cellule beta morte, ma recentemente è emerso che il problema è piuttosto dovuto a
espansione o mancata espansione di cloni di linfociti T regolatori, che dovrebbero scaricare citochine con TGF-beta e IL-10
che sono i principali messaggeri citochinici di freno Fase 3: La risposta immune può assestarsi in maniera protettiva,
espandendo i cloni regolatori che tengono a bada i cloni autoreattivi che sono patogenetici, sono quelli che fanno fuori le
cellule beta e scatenano infiammazione e provocando INSULITE. Partecipano linfociti T, macrofagi ma anche citochine
coinvolte sono IL-1, TNF-alfa come attivatore dei processi infiammatori e TNF-beta come freno, IFN-gamma.
Conseguentemente al processo infiammatorio sono presenti specie reattive dell'ossigeno e dell'azoto. Alla fine i
macrofagi si attivano e scaricano anche enzimi litici, i radicali dell'ossigeno e dell'azoto, e si arriva al danneggiamento
della cellula beta. La morte delle cellule beta comporta che quantità di insulina nel sangue tende a 0, si ha glicemia fuori
controllo e diabete di tipo 1, con le conseguenze gravi negli anni come cataratta, ulcere, retinopatie, aterosclerosi.
DIABETE MELLITO DI TIPO 2 malattia più cronica, deficit di insulina più moderato. Si può sviluppare o meno una
secrezione di insulina inadeguata, cioè il pancreas risponde poco, ne fa poca o in ritardo rispetto all’innalzamento della
glicemia. Ma il problema principale è la INSULINO RESISTENZA: anche se insulina c’è meno o in ritardo o in alcuni pazienti
di più, questa va sui recettori e i recettori non trasducono. Abbiamo una scompensata capacità dei tessuti di reagire a
insulina che circola dovuta alla diminuzione del numero di recettori sulla superficie delle cellule. È solo una delle
eventualità che possono verificarsi. Ci sono fattori che predispongono all'insorgenza della malattia: Età (diabete
dell’adulto, dell’anziano) Obesità lieve e significativa (sovrappeso e francamente obesi) Ereditarietà poligenica (sono
coinvolti molti geni ma mai HLA) Non si trovano mai meccanismi autoimmuni, si può definire il diabete di tipo 2 come
diabete metabolico in contrasto con il diabete immunitario di tipo 1. La resistenza a insulina con il tempo comporta
abbassamento della quantità di secrezione dell’insulina. Porta a iperinsulinemia compensatoria che mantiene
normoglicemia, che tiene mascherata la malattia anche per anni. Alla fine la cellula beta non funziona più, si esaurisce la
potenzialità insulino secernente della cellula beta, andando incontro a un deficit assoluto di insulina. In altre parole:
essendoci problemi nella sensibilità periferica all’insulina, per molti anni il pancreas non riceve feedback negativo. La
cellula beta che ha tentato in tutti i modi di tenere bassa la glicemia scaricando valanghe di insulina, insulinemia elevata,
dopo anni si esaurisce, non ce la fa più. Insulino resistenza Il glucosio sale nel sangue e l'insulina deve comandare a i
tessuti periferici di far entrare glucosio. Il recettore dell’insulina riceve l’insulina e dovrebbe, come abbiamo visto prima,
far aumentare sulla plasmamebrana i canali GLUT4. Questo non avviene perché c’è un difetto di segnalazione a valle del
recettore: l’insulina c’è, ci sono i recettori, è deficitario il segnale, altre volte può mancare invece il recettore. Il GLUT4
non aumenta sulla membrana e il glucosio non può entrare nelle cellule periferiche, c’è resistenza, è diminuito l’uptake di
glucosio. L’infiammazione contribuisce nel diabete di tipo 2 specialmente nel paziente diabete 2 obeso, in altro modo: ha
infiammazione del tessuto adiposo. DIABESITY è termine ibrido da diabete e obesità, il diabete nell’obeso ha origine
anche infiammatoria nel tessuto adiposo. Ha quest’origine in quanto: il tessuto adiposo ipertrofico e stressato nell’obeso
rilascia componenti mediatori che inducono infiammazione e il tessuto adiposo fa apoptosi. Il rilascio di citochine e
l’apoptosi di adipociti attiva i macrofagi indirizzandoli verso fenotipo attivo M1 ( macrofagi ‘cattivi’ ), ovvero quelli
proinfiammatori. Si liberano segnali dalla cellule adipose ipertrofiche che stanno facendo apoptosi e questi segnali
combinati di apoptosi e citochine attivano i macrofagi in M1 che secernono TNF alfa, che porta ulteriore attivazione di
cellule infiammatorie e immunitarie, e questa infiammazione che contribuisce a far diventare il tessuto adiposo resistente
all’insulina. RUOLO CENTRALE DELL’OBESITÀ E DELL’INFIAMMAZIONE L’obesità comporta espansione del tessuto
adiposo, dove aumenta la lipolisi e quindi FFA, combustibile per noti processi metabolici, vengono assorbiti dalle cellule,
esterificati a trigliceride e contemporaneamente il tessuto adiposo ipertrofico comincia a secernere citochine
proinfiammatorie che portano a attivazione dei Toll Like Receptors e hanno effetti su ILSR (substrato del insuline like
receptor), un corecettore dell'Insuline Receptor. Il recettore dell’insulina comporta attivazione di NFkB, secrezione di
citochine infiammatorie che stanno sotto la trans attivazione di NFkB e difetti di signalling del substrato del recettore IRS.
L’aumentata disponibilità di lipidi comporta l’attivazione di NfkB ovvero espressione di numerosissimi geni tra cui
citochine a cominciare da IL-8, che richiama i neutrofili e i macrofagi. FFA nel sangue entra nella cellula nel citoplasma
attraverso un FFA transporter e nel mitocondrio aumenta produzione di calore perché attiva UCP3, proteina
disaccoppiante, il mitocondrio quindi modifica la sua attività metabolica. La presenza di FFA inoltre aumenta pkC ( protein
chinasi C) che attiva IKK beta (la chinasi dell’inibitore di NFkB ) che fosforila l’inibitore NFkB ( IKb) che si stacca da NFkB,
che libero va nel nucleo e transattiva geni di citochine. Aumenta la disinibizione di NFkB proprio grazie agli acidi grassi.
Contemporaneamente ci sono ripercussioni su fosforilazione in serina di IRS1: è il substrato dell’insulin receptor, un
corecettore, formato da due voluminose subunità transmembrana a spirale, che lavora insieme al recettore dell’insulina (
che è la parte extracellulare che lega insulina). Aumenta fosforilazione in serina e cala fosforilazione in tirosina su IRS1,
cosa che porta abbassamento di PI3 K ( fosfatidil inositolo 3 chinasi), da cui deriva abbassamento di funzione di GLUT4
(spostamenti e ridistribuzioni diverse). L'aumento di FFA nel plasma comporta alla fine che le cellule non bevono più
glucosio. Il diacilglicerolo, che viene alla fine dai trigliceridi, attiva poi pkC che poi attiva NFkB. Si attiva anche jnK che
comporta alterata fosforilazione di IRS1. Il tutto porta a una modificazione dell’equilibrio di fosforilazione serina e
tirosina, si abbassa la funzione di PI3K e quindi il trasporto di GLUT4 sulla membrana. Dal fegato viene prodotta fetuin A,
proteina che porta legato su di sé un FFA proveniente da tessuto adiposo ( di obeso) crea complesso che attiva TLR4 sulla
membrana cellulare, il quale fa segnali a valle, coinvolge JNK, fosforila IKK e si attiva NFkB, si attiva anche AP1 che può
derivare da cascata di segnali da toll like ( CD14) per LPS batterico. Centrali in tutti questi discorsi sono anche le
adipochine. In una certa prospettiva si potrebbe dire che il diabete 2 è una malattia che porta glucosio alto nel sangue,
ma è una malattia del tessuto adiposo, in molti pazienti ( sovrappeso). Le adipochine tra insulino resistenza e parete
vascolare mediano i rapporti che esistono in questi pazienti tra glicemie alterate e la disfunzione endoteliale. La
disfunzione endoteliale comporta che l'endotelio faccia parecchio meno ossido nitrico, che tiene rilasciata la muscolatura
vascolare; l’endotelio disfunzionale non produce più abbastanza NO e innalza l’espressione di VCAM e ICAM, molecole di
adesione con significato proinfiammatorio, che aumentano il reclutamento delle cellule infiammatorie, e aumenta
esposizione di cd40 e cd40 L, aumenta l’ossidazione di lipoproteine a bassa densità, ci sono disfunzioni sui segnali
sull’angiotensina II. Tutto può proseguire in malattia cardiovascolare: aterosclerosi e trombosi. Si hanno livelli troppo
bassi di HDL, che deve stare sopra 40, intolleranza al glucosio e ipertensione. La resistenza all’insulina si collega con
disfunzione endoteliale quindi il diabete mellito di tipo 2 viaggia verso aterosclerosi, con coinvolgimento sempre più
evidente di queste adipochine.
Fisiologia dell’equilibrio idrico parliamo degli spostamenti di acqua e soluti fra compartimento tissutale e compartimento
vascolare e viceversa. Acqua e tessuti si muovono dal vaso al tessuto e tornano nei vasi attraverso il sistema linfatico.
Apporti di acqua: con l’alimentazione (anche quando non beviamo, ma mangiamo soltanto introduciamo l’acqua
contenuta nei cibi solidi ma comunque più o meno ricchi di acqua) e con il metabolismo il nostro organismo produce
acqua. Si parla di acqua esogena che viene dai cibi e acqua endogena che viene dal metabolismo. L’acqua si produce con il
metabolismo nei mitocondri. L’acqua nel nostro organismo in salute è circa il 70% (possiamo dire che è sia il 70% del
volume che del peso). Il 30% di massa solida: sono proteine e minerali (in gran parte idrossiapatite del tessuto osseo). Per
quanto riguarda l’acqua il 25% è fuori dalle cellule, a sua volta ripartita in un 5% di plasma circolante e un 20%
interstiziale. Il 45%, quasi la metà della nostra massa, sta dentro le cellule. Questa situazione è in equilibrio: per
mantenere queste proporzioni noi dobbiamo continuamente incamerare acqua dall’esterno perché l’acqua endogena non
basterebbe. Le perdite avvengono con le urine ma anche con le feci, con la sudorazione e con la perspiratio che sarebbe
in pratica la sudorazione in condizioni di riposo, di cui noi non ci accorgiamo ma che avviene sempre; un altro modo in cui
perdiamo acqua continuamente è la respirazione. Bilancio: l’ acqua totale in una persona di 70 kg è più o meno 40 litri
(55% del peso) di cui 15.5 litri extracellulare e 24.5 litri intracellulare. Sono comunque valori che possono solo essere
stimati in maniera approssimativa. Quando l’equilibrio tra apporti e perdite si altera abbiamo situazioni non fisiologiche.
Come si può alterare questo equilibrio? Quando diminuisce l’acqua nell’organismo perché non riesco a bere o sto
perdendo troppa acqua per la sudorazione o per altre vie (disidratazione). Se volessimo analizzare le cose in dettaglio
dovremmo distinguere: 1.una disidratazione isotonica in cui mi trovo meno acqua ma quest’acqua contiene gli stessi
soluti, nelle stesse concentrazioni di prima. È la situazione più frequente, abbiamo perdita di acqua e nello stesso tempo
perdita di sodio (e soluti in genere). Si osserva dopo importanti emorragie o perdite dall’apparato digerente: il paziente ha
sete e presenta cute e mucose secche, ha scarsa salivazione e meno liquidi. 2.Poi abbiamo la disidratazione ipertonica in
cui si è persa acqua, ma non i soluti e la concentrazione di questi soluti, soprattutto sodio, è aumentata. Può essere
causata da prolungata carenza di liquidi, febbre alta, ostruzione esofagea, errori nella formulazione dell’alimentazione
parenterale. La sete in questo caso è molto intensa perché la sensazione di sete si origina nei centri regolatori ipotalamici
proprio per un aumento della concentrazione dei soluti oltre che per una diminuzione di volume di liquidi. Le mucose si
presentano molto secche e il paziente sta male. 3.C’è poi la disidratazione ipotonica che è molto rara: si è persa un po’
d’acqua ma si è perso più sodio che acqua; questo dipende dal modo in cui il sodio viene escreto attraverso i tubuli. È una
conseguenza quindi di una malattia del rene. Il paziente è apatico e nonostante perda acqua (perché un po’ di acqua si
perde) non ha sete. C’è anche la situazione opposta, molto più difficile da osservare che è l’iperidratazione, cioè l’eccesso
di acqua nell’organismo e anche qui distinguiamo diversi casi. Abbiamo l’iperidratazione: 1.Isotonica che è tipica degli
edemi, ci sono troppa acqua e troppi soluti e la tonicità rimane stabile 2.Ipertonica significa che entra più sodio che acqua
ed è rarissima 3.Ipotonica se la ritenzione di sodio è in difetto rispetto all’acqua e questa situazione è iatrogena cioè
deriva da errori nella terapia.
Edema Nel capillare sul lato arteriolare c’è una certa pressione idrostatica, che dall’aorta al capillare si abbatte perché
aumenta a dismisura l’albero vascolare. Nella parte arteriolare del capillare c’è una certa pressione che fa si che escano
dal letto capillare 14 ml/min; la pressione però diventa molto più bassa nella porzione venosa e allora prevale a questo
livello la pressione oncotica che richiama liquidi dall’interstizio a causa della presenza nel sangue di proteine: entrano
nella parte venosa del capillare 12 ml/min di liquidi. I 2 che avanzano tornano nei vasi mediante il circolo linfatico. Questa
è la situazione in equilibrio. Possono prevalere le uscite come per esempio nei processi infiammatori in cui si forma
l’essudato, il liquido esce in maniera passiva, non c’è una permeabilizzazione della parete, ma ci sono altri fattori per cui il
bilancio netto tra quello che entra e quello che esce si altera e resta fuori parecchio liquido. Questo allora porta gonfiore
dei tessuti e si ha quindi edema. Meccanismi di formazione dell’edema:
1.Aumento della pressione idrostatica, aumenta la pressione nei vasi. Si arriva ad una maggior filtrazione di liquido a
livello capillare ad esempio nell’insufficienza cardiaca: diminuzione del ritorno venoso. Si ha aumento della pressione
idrostatica anche nelle ostruzioni venose o nelle ostruzioni periferiche o ancora nelle ustioni di primo e secondo grado
dove c’è un danno lieve o moderato dei tessuti quindi parte un processo infiammatorio, c’è un aumento di afflusso per
vasodilatazione (la zona è infatti rossa) e c’è un sovraccarico momentaneo; le vene non riescono a drenare il liquido.
2.Diminuzione della pressione oncotica per diminuzione delle proteine del plasma quindi non c’è il richiamo di liquidi e
questa situazione si verifica nelle malattie renali, nella sindrome nefrosica in cui le proteine del plasma si abbassano
perché vengono continuamente perdute nelle urine e anche nell’ipoalbuminemia per malattie epatiche
3.Ostruzione linfatica che nei paesi occidentali è più facile da vedere, a livello dei linfonodi dell’ascella può avvenire in una
paziente che ha un tumore della mammella con metastasi linfonodale. I linfonodi colonizzati in questo modo ostruiscono
il flusso linfatico di ritorno dal braccio e in questi pazienti il braccio si gonfia. La parassitosi da filaria è anch’essa causa di
edema ma è molto rara: la filaria è un piccolo verme che si localizza nei linfonodi e in genere causa il rigonfiamento degli
arti inferiori.
4.Infiammazione, esce liquido e prende il nome di essudato. Il contenuto proteico dell’essudato è alto perché il vaso vuole
far uscire proteine (Ig, fibrinogeno, ecc…)
Il contenuto proteico nel trasudato è inferiore ai 30 g/l, nell’essudato è maggiore di 30 g/l, è proprio un fattore
discriminante. Il fibrinogeno è assente nel trasudato perché il liquido filtra attraverso la parete capillare ma il fibrinogeno
che pesa oltre i 400 kDa non esce, è troppo grosso; esce invece nell’essudato. Il peso specifico dell’essudato è superiore a
1020, inferiore a 1020 quello del trasudato. Infine le cellule sono assenti o quasi assenti nel trasudato (e se ci sono
significa che sta iniziando un processo infiammatorio); nell’essudato le cellule ci sono. Abbiamo aumento della pressione
idrostatica, a monte vediamo ostruzioni venose o linfatiche, il che porta a trasudazione e edemi venosi e linfatici in genere
localizzati. Seconda situazione: diminuzione della pressione oncotica perché c’è un’ ipoproteinemia che fa diminuire la
pressione colloido-osmotica. Il liquido che è uscito non può tornare dentro e si accumula nell’interstizio. Questi edemi
dovuti ad ipoproteinemia sono due: gli edemi renali che sono generalizzati (dapprima magari interesseranno solo gli arti
inferiori ma poi si estenderanno a tutti i tessuti e gli edemi epatici, anche questi sono generalizzati e a volte si va incontro
ad ascite. All’origine dell’ipoproteinemia abbiamo la proteinuria massiva delle sindromi nefrosiche e le patologie epatiche
che causano una diminuita produzione di proteine circolanti. Nella terza situazione abbiamo una vasodilatazione e
permeabilizzazione attiva perché ci sono le amine vasoattive che fanno contrarre gli endoteliociti, si aprono delle
“finestre”. Questa è la situazione degli edemi infiammatori che sono tipicamente localizzati, non esiste l’edema
infiammatorio generalizzato. L’edema infiammatorio generalizzato non fa in tempo a manifestarsi perché se si ha
formazione di edema infiammatorio in tutti i vasi (il che può avvenire ad esempio per una sepsi) si va incontro a shock
settico. Il paziente non si gonfia perché muore. Gli edemi inf sono localizzati e ci sono ovviamente altri segni di inf
(rossore, presenza di febbre, dolore…).
Fisiopatologia del fegato Il paziente con insufficienza epatica presenta alcuni segni caratteristici: l’eritema palmare e
l’asterixis. Il paziente ha le mani rosse, ma senza prurito né calore. L’asterixis è un segno clinico per cui se voi gli chiedete
di stendere la mano gli “cade” il polso, se ne accorge e ritira su la mano. Altro segno caratteristico di insufficienza epatica
è la ginecomastia nel maschio che segnala lo squilibrio ormonale; in gravi patologie epatiche si squilibrano gli ormoni
sessuali perché gli estrogeni che sono prodotti anche nel maschio subiscono biotrasformazione ed eliminazione nel
fegato. Il fegato è la centrale metabolica sia per gli xenobiotici ma anche per gli endobiotici, compresi gli ormoni steroidei,
quando il fegato non funziona più non toglie di mezzo gli estrogeni che aumentano anche nel paziente maschio cui cresce
il seno. Il segno principe è l’ascite: oggigiorno si vede poche volte a meno che non vi troviate in India o nei paesi africani
dove i medici non hanno modo intervenire. Il fegato può rimanere vittima di tanti processi patologici di varia natura. Le
patologie del fegato possono essere infiammazioni, epatiti, un danno tossico per funghi o farmaci o etanolo o altre
sostanze chimiche ancora che uccidono gli epatociti, oppure possono essere patologie tumorali. I tumori primitivi del
fegato sono molto rari, ma ci sono anche tumori secondari del fegato, meno rari, dovuti a metastasi del gastrointestino.
Comunque in tutte queste situazioni il fegato si impoverisce di epatociti e la funzione epatica si guasta perché ci sono
meno epatociti funzionali. La situazione più grave di tutte è la cirrosi a cui si arriva per stadi successivi: all’inizio il segno
più banale di una sofferenza delle cellule epatiche si vede dal fatto che gli epatociti presentano vacuoli di triglicerici,
abbiamo cioè una steatosi (o fatty liver in inglese). Una steatosi può essere dovuta anche ad un’alimentazione squilibrata
o a danno alcolico. La steatosi è abbastanza “banale” all’inizio ma può dare un processo infiammatorio che comporta la
deposizione di collagene e quindi una fibrosi del fegato. A questo punto il soggetto inizia ad avere problemi per un fegato
con troppo connettivo non ha più i giusti rapporti tra i vasi e gli epatociti. Dalla fibrosi quindi è facile passare alla cirrosi.
La steatosi impedisce l’utilizzo dei substrati glucidici e indirizza verso l’utilizzo dei substrati lipidici, facendo aumentare gli
acidi grassi in circolo. Gli acidi grassi arrivano con il sangue dal tessuto adiposo al fegato il quale automaticamente li
esterifica a trigliceridi in attesa di montarli su lipoproteine ma se c’è un arrivo spropositato di FFA l’epatocito si riempie di
lipidi e si ha steatosi. Il digiuno fa la stessa cosa così come il diabete che è una sorta di digiuno obbligato dal metabolismo
(il diabetico scompensato che non utilizza il glucosio è come uno che non ha il diabete ma che non ha mangiato ed è
obbligato a usare i grassi o il glicogeno). Anche l’etanolo fa aumentare l’apporto di FFA perché aumenta certe attività
enzimatiche che gli esterificano, ma ne inibisce anche l’ossidazione e in questo modo l’etanolo esplica la sua azione
tossica sul fegato; con un apporto eccessivo di bevande alcoliche si va in steatosi per diversi motivi. L’ipossia (e la
conseguente ridotta ossidazione), varie tossine e la malnutrizione (anch’essa una forma di digiuno obbligato) sono causa
di steatosi. La malnutrizione è una situazione particolarmente grave perché a lungo andare vengono meno anche gli AA
necessari per produrre le lipoproteine e scaricare i grassi fuori dagli epatociti. Il parenchima epatico ha un’organizzazione
tutto sommato semplice. Il lobulo classico ha una forma idealmente esagonale. Al centro c’è la vena centrale che drena il
sangue dagli spazi portali. Il vaso rosso è un ramo dell’arteria epatica e si mescola al sangue proveniente da un ramo della
vena porta, che proviene dal gastrointestino e porta tutte le sostanze nutritive. Il sangue ossigenato dell’arteria epatica si
mescola nei sinusoidi epatici con il sangue portale. Gli epatociti se lavorano ritirano dal sangue i grassi, ma anche gli xeno
biotici e altre sostanze. Parecchie di queste cose gli epatociti le sputano nel canalico biliare: questi canalicoli biliari che si
vedono solo al ME poi si riuniscono a formare le vie biliari più grandi che confluiscono nei dotti biliari che confluiranno
ulteriormente a formare un dotto che va alla cistifellea da cui poi origina il coledoco che finisce nel duodeno. Le cellule di
Kupffer ritirano dal sangue cellule danneggiate e particelle. fibrosi. Il connettivo aumentando dissocia gli epatociti dal
circolo. Cirrosi: Sono masse di epatociti che hanno abbastanza ossigeno per campare ma non hanno rapporti con il
sangue, stanno là ma è come se non ci fossero perché il loro mestiere sarebbe quello di verificare i lipidi, xenobiotici,
metaboliti endogeni, ormoni, scaricare proteine nel sangue. Questa cirrosi è la situazione non tumorale più grave. A
queste problematiche si arriva per perdita di epatociti che supera un certo livello soglia e a quel punto gli epatociti
restanti non sono più capaci di compensare e dopo l’equilibrio omeostatico si perde, si va nell’insufficienza epatica. La
perdita di epatociti può avvenire in due modi principalmente, ma ce n’è anche un terzo: per danno epatico acuto (cioè
epatociti uccisi dai virus o da sostanze velenose) che causa danno epatocitario grave che provoca a sua volta insufficienza
epatica; altro modo in cui possono morire gli epatociti è lo shock. Spesso una grave malattia epatica cronica stabile ad un
certo punto va incontro a declino acuto e insufficienza epatica. Il paziente compensa da molti anni, se prende dei farmaci
assume sempre dosi più basse perché non c’è abbastanza fegato per rimuovere il farmaco, sta molto attento alla dieta e
compensa per tanti anni. La cirrosi è una reazione rigenerativa di fronte ad un danno epatocitario esteso e ripetuto negli
anni: abbiamo un fegato che è rigenerato dal punto di vista della massa ma non dell’architettura istologica e quindi
questo fegato non serve a niente perché non ci passa dentro il sangue. Farmaci implicati in patologie epatiche:
•Paracetamolo è un esempio classico di xenobiotico che bioattivato per sintesi letale da origine a metaboliti elettrofili,
consuma rapidamente tutto il glutatione e poi comincia ad attivare e porta quindi a necrosi acuta; (la tachipirina) serve
contro la febbre, il mal di testa e il dolore, è un antidolorifico •Farmaci citotossici cioè i farmaci antitumorali •La
cloropromazina è il prototipo, è il primo farmaco antipsicotico, poi ne sono stati sintetizzati tanti altri; tiene calmo il
paziente schizofrenico •Isoniazide è il prototipo di alcuni farmaci antitubercolari •Metildopa è un farmaco che si da al
paziente parkinsoniano, che poi forma la dopamina, lui ovviamente non è capace di farla con la sua substantia nigra del
mesencefalo •Sulfamidici •Allopurinolo che inibisce la xantina ossidasi •Metotressato è un antitumorale •Tetracicline
sono antibiotici •Valproato di sodio è un farmaco antiepilettico. Sono tutti farmaci diffusi che bastonano il fegato e negli
anni si rischia addirittura l’insufficienza epatica. L’insufficienza epatica causa effetti a molti livelli: il numero degli epatociti
funzionanti è troppo basso allora succede che il fegato non lavora sul metabolismo della bilirubina e il soggetto diventa
giallo perché la bilirubina in eccesso si deposita nei tessuti. Il fegato non sintetizza più un numero sufficiente di proteine
plasmatiche, scende la protidemia e la pressione oncotica del plasma il che provoca trasudazioni e edemi epatici fino a
quella situazione eclatante di liquido plasmatico nella cavità peritoneale che è l’ascite. Si abbassa la produzione di bile
prodotta dagli epatociti dunque non vengono digeriti bene grassi e proteine, c’è malassorbimento, malassorbimento dei
grassi per esempio significa anche malassorbimento delle vitamine liposolubili. Ancora il fegato deve provvedere al
catabolismo degli AA, questo diminuisce e provoca un aumento di ione ammonio che porta effetti tossici sul SNC, si
chiama encefalopatia epatica e si manifesta con sonnolenza, disturbi motori (asterixis) fino al coma. Se c’è necrosi
epatocellulare le cellule epatiche muoiono e si liberano gli enzimi citosolici, quindi compaiono nel sangue le transaminasi
AST e ALT (aspartato e alanina transaminasi). Questo ci consente di monitorare l’estensione nel tempo del danno:
transaminasi molto alte significa che è morto un bel pezzo di fegato. Insieme alle transaminasi è quasi indispensabile
misurare anche la gamma-glutammil tranferasi che soprattutto però segnala danno all’epitelio biliare, comunque
coinvolto nel danno epatico e quindi segnala molto bene ad esempio il danno da etanolo. La necrosi epatocellulare causa
insufficienza nel metabolismo della bilirubina e quindi ittero. L’insufficiente metabolizzazione degli AA causa
encefalopatia epatica sino al coma. L’insufficiente sintesi di proteine plasmatiche (il fegato le sintetizza praticamente
tutte) comprende anche deficit di diversi fattori di coagulazione del plasma, il che provoca una certa tendenza
all’emorragia. Se ci sono edemi importanti il paziente andrà verso lo shock perché la formazione dell’edema e di ascite a
maggior ragione sposta fuori dal letto vascolare litri di liquido e la volemia crolla, questo fa accendere l’asse renina
angiotensina aldosterone e il paziente che ha l’ascite va in oliguria perché il rene tenta di compensare; in questi pazienti si
parla di sindrome epatorenale, è una situazione oggettivamente molto grave. Ittero Il paziente è giallo. All’inizio in realtà
non è proprio giallo ma si ha il sub-ittero: il giallo si vede nelle sclere, uno o due giorni dopo anche la pelle diventerà
gialla. Tutto dipende dal metabolismo dell’emoglobina, della mioglobina che sta nei muscoli e dai citocromi. I citocromi
sono proteine enzimatiche che presentano una colorazione la quale è dovuta al ferro, allo stesso modo il muscolo e il
sangue sono rossi per il ferro che sta nell’eme al centro dell’anello tetrapirrolico con due valenze libere, con una delle
quali lega l’ossigeno. Dal catabolismo di queste proteine si libera dell’eme che deve essere catabolizzato anche questo per
opera di alcuni enzimi i quali a partire dall’anello tetrapirrolico formano la protoporfirina mentre il ferro è caricato
sull’emosiderina. L’anello tetrapirrolico viene progressivamente smontato prima a protoporfirina poi a biliverdina che ha
un intenso colore verde, poi a bilirubina che ha un colore giallo intenso. Tutto questo avviene nel reticolo endotelio
(compreso il reticolo endotelio epatico), la bilirubina prodotta nelle cellule reticolo endoteliali viene montata
sull’albumina e in questo modo viaggia verso il fegato. Al fegato l’albumina carica di bilirubina viene interiorizzata e la
bilirubina viene glucoronata, reazione di fase 2 fisiologica per detossificare perché la bilirubina è un metabolita endogeno
potenzialmente tossico che se va oltre certi livelli ed è libera ha effetti nocivi. La bilirubina glucoronata viene sputata con
la bile e poi va a finire nell’intestino dove diventa stercobilina o urobilina. La stercobilina si trova nelle feci
fisiologicamente, mentre l’urobilina si forma anch’essa nell’intestino, ma può essere riassorbita dall’intestino e quindi
torna nel sangue, poi arriva al rene e filtra nelle urina. Per caricare sull’albumina tutta la bilirubina che si forma nel
sistema reticolo endoteliale ci vuole tanta albumina perché ogni molecola di albumina prende una sola molecola di
bilirubina. Quando c’è un sovraccarico di questi meccanismi uno dei segni che si possono osservare sono le urine marroni,
quasi nere perché c’è una gran quantità di urobilina. Ci sono tre fasi del metabolismo della bilirubina, nel sangue si deve
formare la bilirubina e deve essere legata all’albumina; questo complesso deve poi trovare i trasportatori giusti sulla
membrana dell’epatocita: 1.Penetrazione 2.Coniugazione 3.Escrezione nella bile Tutte e tre queste fasi si possono
guastare. Se trovo un eccesso di bilirubina non coniugata, quindi non legata ad acido glucoronico, bilirubina libera, vuol
dire che il fegato non è riuscito ad assorbirla, oppure non è più capace di glucoronarla perché magari all’epatocita
mancano gli enzimi, oppure il fegato l’assorbe, la glucorona, ma ce n’è troppa, c’è un eccesso di formazione di bilirubina e
quest’ultima è la situazione più comune. C’è un eccessivo catabolismo dell’eme a causa della distruzione di troppi GR che
sono guasti. Questo può essere dovuto ad anemia emolitica: il sistema reticolo endoteliale lavora al massimo perché un
enorme numero di GR viene continuamente danneggiato per esempio da Ab o altri meccanismi. In questo caso il fegato
non ne ha colpa, sta lavorando al massimo delle sue possibilità ma non riesce a togliere dal sangue tutta la bilirubina che
si forma. Si parla di ittero preepatico o ittero emolitico. Oppure il difetto può essere a livello degli epatociti perché non
assorbono o non coniugano (o ancora gli epatociti assorbono e coniugano ma sono rimasti troppo pochi e la maggior
parte son morti) e allora si parla di ittero epatico o epatogeno (la colpa è del fegato). Se invece il difetto sta
nell’escrezione della bilirubina (ad esempio per un calcolo nel coledoco che causa il riassorbimento della bile prima che
essa arrivi all’intestino) allora vediamo alzarsi nel sangue la bilirubina coniugata, glucoronata. Però troviamo anche
parecchia bilirubina libera perché c’è un ingorgo che rallenta le funzioni di coniugazione dell’epatocita. Questa situazione
si chiama ittero postepatico ostruttivo. Il neonato non diventa giallo, abbiamo un ittero fisiologico perché non sono
ancora maturati tutti gli epatociti e quindi gli enzimi che essi producono. Infatti il neonato spesso presenta per qualche
giorno un colorito grigio verdastro, non diventa giallo perché il neonato è troppo rosa, mentre l’adulto che è un po’ più
sbiadito il giallo si vede meglio. L’encefalopatia si manifesta con alterazioni dell’umore e del sonno, stati confusionali fino
al coma e appunto l’asterixis o tremore a battito d’ali. Abbiamo questioni cardiovascolari perché se il paziente ha l’ascite
ed è andato in ipovolemia è costretto a compensare con una gittata maggiore; infine le questioni renali. Il fegato
dovrebbe essere considerato sotto certi punti di vista l’organo principale dell’organismo, diciamo al pari del cuore, anche
se le cose che fa il fegato sono molte di più e molto più complicate. Tra i segni dell’insufficienza epatica mettiamo in
risalto il caput medusae. Significa testa di medusa: vediamo questo sintomo talvolta più chiaramente talvolta meno. Il
fegato è molto malato, è cirrotico, il letto vascolare è diminuito in maniera molto significativa per cui il sangue portale
non riesce a passare attraverso il fegato, ne passa sempre meno. Questo provoca un aumento di pressione, si ha
ipertensione portale: la vena porta aumenta la sua pressione così come i suoi rami (mesenterica, gastrica e splenica). La
vena gastrica è collegata a sua volta con le basse vene esofagee, cioè c’è un plesso venoso gastroesofageo. La pressione
aumenta anche nella milza e nei rami di partenza delle vene mesenteriche che sono nella parete intestinale. I plessi
venosi da cui originano le vene che poi formano la vena mesenterica sono in basso i plessi emorroidali che sono un punto
di anastomosi tra il letto vascolare venoso intestinale che va alla vena porta e il letto vascolare venoso della metà
inferiore del corpo che va alla vena cava inferiore tramite le vene femorali, iliache, ovariche, vescicali, ecc… queste vene
scaricano verso la vena cava inferiore. Nella porta c’è troppa pressione e il sangue non riesce a passare quindi tenta di
passare nelle vene laterali, per vie alternative. Una di queste è il plesso gastroesofageo che tenta di scaricarsi nelle vene
esofagee, oppure il sangue tenta di scaricarsi nelle vene emorroidali che vanno nella cava inferiore. Per tornare al caput
medusae le formazioni che vediamo sulla superficie corporea sono le vene ombelicali e anche loro sono anastomizzate
con rami della vena porta: l’aumento di pressione nella vena porta io lo vedo sottopelle con il dilatamento del plesso
venoso ombelicale che anche questo scarica nella vena cava. Questi vasi sono molto sottili per cui quando aumenta la
pressione si vede bene il loro rigonfiamento e il caput medusae. L’ipertensione portale è anche all’origine dell’ascite:
trasuda nel cavo peritoneale il sangue/plasma che sta circolando nei vasi mesenterici e della parete intestinale. Trasuda
facilmente e velocemente, il fenomeno si può manifestare anche in 2-3 ore perché contemporaneamente è aumentata la
pressione idrostatica, il fegato è completamente rovinato per cui è caduta la pressione oncotica e tutta l’acqua va fuori e
il paziente ha ascite. Questo spostamento di litri e litri di liquidi dal sangue al peritoneo mi porta ad una situazione di
ipovolemia assoluta (non relativa) che mi attiva l’asse renina angiotensina aldosterone e si entra in un circolo vizioso
perché più acqua trattiene il rene più acqua finisce nella pancia perché non ci sono proteine per tenerla nei vasi. Quindi
questa è una situazione che si autoalimenta. Queste persone non scoppiano mai perché prima si manifesta lo shock
ipovolemico. Si vedono bene in questi pazienti le vene sottopelle che in queste situazioni estreme scaricano il sangue che
dal fegato a questo punto non passa più: tutto il sangue che viene dall’intestino torna nei plessi periombelicali o gli altri
plessi. Non si vede più il caput medusae perché la parete è troppo tesa. Questa ipertensione portale può avvenire in tre
situazioni: nel 99% dei casi si tratta di una ipertensione portale sinusoidale, ci sono cioè troppi pochi sinusoidi (a causa
della fibrosi e della cirrosi) per far passare tutto il sangue portale; un'altra situazione molto più rara è quella
presinusoidale, cioè prima di arrivare al fegato la pressione aumenta nella vena porta per colpa della vena porta stessa
(per un tumore benigno che si espande e preme sulla vena porta per esempio, situazione molto rara comunque); meno
rara è la condizione di ipercoagulabilità per liberazione in circolo di grande quantità di fattore tissutale a causa di
distruzione massiccia di tessuto, se fa un trombo dentro la vena porta si ha ipertensione portale e quindi ascite, la stessa
condizione di ipercoagulabilità o un tumore esterno che preme causa ipertensione portale postsinusoidale (il fegato non
c’entra niente ma qualcosa come un trombo sta chiudendo la vena porta). L’ipertensione portale si ripercuote sui plessi
anastomotici che mettono in comunicazione il territorio portale e il territorio cavale; questi sono il plesso emorroidario (si
trova nell’ultimo terzo del retto perché gli altri due terzi scaricano nella vena porta, ma sono in comunicazione con
l’ultimo terzo che scarica nella vena cava), il plesso periombelicale che drena la parete dell’addome e è il responsabile del
caput medusae ed infine il plesso gastroesofageo. Il plesso gastroesofageo si gonfia nell’esofago basso che è mobile
quando mangiamo e le varici si possono rompere. Le varici sono visibili con un endoscopio (normalmente la parete
esofagea dovrebbe essere rosa e liscia). Bisogna intervenire perché le varici si rompono e sanguinano: il paziente sputerà
sangue ma la maggior parte lo ingoia, la situazione è letale perché sopraggiunge lo shock emorragico. Quando si rompe la
varice l’unica cosa fattibile è infilare un catetere apposito nella bocca, il quale possiede una parete espandibile che con
una pompetta può essere gonfiata per fare un palloncino che preme sulla parete e ferma temporaneamente l’emorragia.
L’emorragia è intrattabile, se aspetto 2 giorni che la ferita si cicatrizzi, poi sgonfio il palloncino e lo tiro via risanguina e il
soggetto necessita di trasfusioni di sangue. Questo perché gli mancano i fattori di coagulazione.
FISIOPATOLOGIA DELL’EQUILIBRIO ACIDO-BASE Il mantenimento di acqua, di elettroliti e del bilancio acido-basico è
prioritario in tutti gli organismi viventi. Negli esseri umani questo è regolato da meccanismi ormonali e neurologici. Gli
acidi sono prodotti dalla maggior parte dei processi metabolici e rimossi nel rene e nel polmone: nel rene sono rimossi gli
acidi non volatili, ossia quelli diversi dall’acido carbonico (che nel sangue è dissociato ad anidride carbonica). L’anidride
carbonica viene persa con l’atto espiratorio dal polmone. Il pH viene mantenuto entro limiti fisiologici molto ristretti: un
decimo di pH, da 7,35 a 7,45. Valori compatibili con la vita: pH tra 6.8 e 7.9. Sotto 6.8 e sopra 7.9 non possiamo
sopravvivere. “pH” è l’abbreviazione di potenza d'idrogeno. E' un coefficiente che caratterizza l'acidità o la basicità di una
sostanza. Può essere misurato con un piaccametro o con l’equazione di Henderson-Hasselbalch : pH = (pK + log HCO3 - ) /
CO. Acido è una sostanza capace di liberare ioni idrogeno. Base è una sostanza in grado di accettare ioni idrogeno.
Possono essere deboli o forti. Acidi deboli e basi deboli sono ottimi sistemi tampone. Tre sono i sistemi tampone
importanti nell’uomo: Il bicarbonato in equilibrio con l’acido carbonico nel sangue: Fosfati; Emoglobina. BICARBONATO È
il principale sistema tampone e agisce nel plasma. L’acido carbonico (H2CO3) dissocia a bicarbonato (HCO3-) e H+. L’acido
carbonico, dissociando, può dare CO2, che viene eliminata a livello del polmone. H+ + HCO3- = H2CO3 CO2 + H2O
H2CO3; Questo sistema tampone è utilizzato soprattutto per eliminare equivalenti acidi (H+) eliminando la CO2. E’
essenziale per questo sistema tampone l’attività enzimatica dell’anidrasi carbonica dei GR. FOSFATO Nei reni questo
sistema tampone, eliminando H2PO4, permette di eliminare un idrogenione. H2PO4- =HPO42- + H+ EMOGLOBINAè
capace di legare gli ioni H+. Toglie dal plasma, quindi, ioni idrogeno, abbassando l’acidità (innalzando il pH). Il pH venoso è
solo di poco inferiore all’arterioso. Nei polmoni l’emoglobina, mentre acquisisce ossigeno, cede H+, che reagendo con
HCO3- darà anidride carbonica e acqua. La maggior parte dell’acqua è riassorbita mentre poca è espirata insieme alla
CO2. L’anidride carbonica è responsabile della formazione, nel sangue, dell’acido carbonico. È prodotta dal metabolismo
ossidativo ed è trasportata nel sangue in tre differenti modi: Dissolta (7%); Legata all’Hb (CO2 + Hb = carbossi-Hb) (23%);
Come bicarbonato (70%). È eliminata a livello dei polmoni. Se si respira meno (problemi respiratori) si perde meno CO2 e
l’acidità del sangue non può essere controllata. Accumulandosi anidride carbonica si accumula acido carbonico e
l’equazione si sposta a sinistra. Mentre se si respira bene l’equazione viaggia verso destra. In un quadro generale, il
metabolismo dà origine alla CO2, che viaggia come bicarbonato. Questo sistema tampone, insieme agli altri, fa si che
tutto sia tenuto sotto controllo: dal polmone perdo CO2 (mentre formo H2O a partire dall’acido carbonico), mentre nel
rene perdo altri idrogenioni mediante l’ammoniaca, che è escreta sotto forma di ione ammonio (ha caricato su di sé un
idrogenione). Nel rene il controllo fine è dato dal fatto che H+, sotto forma di ione ammonio, cioè equivalenti acidi,
vengono eliminati in equilibrio con l’eliminazione di equivalenti basici, ossia il bicarbonato. L’H+ si associa all’ammoniaca
per dare lo ione ammonio oppure si associa su fosfati e per formare l’H2PO4. Il bicarbonato è più o meno riassorbito in
base ciò che il rene sente di dover fare per mantenere il tutto in equilibrio. CONTROLLO POLMONARE La regolazione
istantanea del pH del plasma è controllata subito da un aumento o una diminuzione del tasso respiratorio che aumenta o
diminuisce l’eliminazione di CO2. Il pH del sangue che si abbassa obbliga, tramite i sensori del tronco dell’encefalo ed
efferenze autonome, il sistema respiratorio ad accelerare la respirazione per aumentare il numero di atti respiratori ed
eliminare più CO2. All’inverso, se il pH sale il respiro rallenta per trattenere più equivalenti acidi. Questa regolazione
rapidissima è resa possibile dalla sensibilità agli idrogenioni da parte dei centri del respiro nell’encefalo. CONTROLLO
RENALE Mentre il controllo polmonare è veloce, quello renale è lento e stabile. Gli acidi che elimina il rene non sono gas
ma sostanze sciolte nell’urina (acidi non volatili). Nel filtrato renale gli idrogenioni vengono espulsi legati sui fosfati, sui
solfati e sull’ammoniaca e sono escreti nelle urine come sali (fosfato o solfato) o ioni ammonio. Il bicarbonato viene
attivamente riassorbito con maggiore o minore velocità. Una perdita severa di bicarbonato causa grave acidosi (il
bicarbonato infatti serve a tenere in equilibrio il tampone nel sangue). Il rene può non riassorbire il bicarbonato in caso di
eccesso di basi, poiché il pH nel sangue si starà alzando. Questi processi, possono guastarsi e dare stati patologici. Se il
guasto porta il pH sotto 7.35 parliamo di acidosi. L’aumento di idrogenioni può essere dovuto a diverse condizioni:
Insufficienza respiratoria: il polmone funziona male e diminuisce l’escrezione di CO2; Eccesso di produzione di acidi volatili
(CO2) e non volatili (fosfati, solfati), per cause metaboliche; Perdita di bicarbonato, che avviene essenzialmente solo nelle
diarree profuse (il colera ne è la massima espressione); Insufficienza renale: si ferma il riassorbimento di HCO3- e
l’escrezione H+. Quindi le cause di acidosi sono da ricondursi a malattie respiratorie, renali e questioni
metaboliche/diarrea. All’opposto, nelle condizioni in cui il pH sale sopra 7.45 parliamo di alcalosi, ed è data dalla
diminuzione della concentrazione di H+. Le cause possibili sono: Iperventilazione con eccessiva perdita di CO2: il soggetto
compie più atti respiratori del necessario. Perdita eccessiva di acidi non volatili per vomito (incoercibile, che non si riesce
a controllare e porta alla continua perdita di HCl), Eccessiva ingestione di basi (che è una condizione più semplice rispetto
all’ingestione di acidi) COMPENSAZIONE Renale: è più lenta. Il riaggiustamento avviene in 24 ore. Ad esempio: un
problema respiratorio crea acidosi e, dato che non è una acidosi che può essere compensata a livello polmonare, il
compenso deve venire dal rene. È un compenso molto potente che agisce giocando sul riassorbimento, maggiore o
minore, di bicarbonato e sulla secrezione, maggiore o minore, di idrogenioni. Polmonare: questo compenso accelera o
rallenta gli atti respiratori. È immediato, ma anche a breve termine. È una compensazione che l’organismo mette in atto
immediatamente e immediatamente può anche sospenderla. In condizioni di ACIDOSI: Il ph è abbassato. Nell’arco di ore
tutto si riaggiusta perché il polmone aumenta la ventilazione (grazie a stimolazione dei sensori nel tronco dell’encefalo
sensibili al pH), quindi aumenta l’eliminazione di CO2. Nell’arco di qualche giorno anche il rene si riaggiusta, aumentando
la secrezione di idrogenioni, la sintesi di ammoniaca e quindi la secrezione di ione ammonio. Nelle insufficienze
respiratorie si presenta acidosi per diminuita eliminazione di CO2, ma il rene in qualche giorno compensa In condizioni di
ALCALOSI: Sono stati persi troppi H+, c’è un eccesso di bicarbonato nel sangue. Nel polmone abbiamo una ipoventilazione
per trattenere CO2. Il rene trattiene equivalenti acidi. Una iperventilazione può far perdere troppa CO2 e il pH inizierà ad
alzarsi. Il rene agisce aumentando la secrezione di bicarbonato. ACIDOSI RESPIRATORIA: Cause: Patologie polmonari
ostruttive (polmonite, RDS, fibrosi), Ipoventilazione di qualsiasi origine (anche deformità della gabbia toracica,
pneumotorace), Sindrome da stress respiratorio di qualsiasi causa (lo stesso pneumotorace è un esempio), Congestione
polmonare severa: ci si riferisce al cuore, ossia alle insufficienze sinistre (il ventricolo sinistro non ce la fa, dando
congestione polmonare, quindi il flusso di sangue rallenta e si elimina meno CO2).Manifestazioni cliniche: Sintomi
neurologici (mal di testa, tremore), Depressione respiratoria. Si ha quando l’acidosi è grave: inizialmente il ritmo
respiratorio aumenta per compenso, ma quando prende il sopravvento la patologia polmonare, il compenso non può
funzionare e il respiro rallenta (depressione respiratoria). Paralisi e coma, a cui si giunge proprio in seguito a depressione
respiratoria. ACIDOSI METABOLICA: Aumento di acidi non volatili (non eliminabili con la respirazione), Ipossia prolungata:
nei tessuti porta appunto all’accumulo di acidi non volatili, quali l’acido lattico, Diabete, Overdose di aspirina e salicilati
(che sono acidi). Digiuno prolungato (per mobilizzazione di acidi grassi dal tessuto adipose) o Malattia renale: diminuzione
della clearance renale di H+, Insufficienza renale acuta, Insufficienza renale cronica; Perdita di bicarbonati, Diarrea acuta,
Manifestazioni cliniche: Anoressia, Nausea, vomito, Fatica muscolare, Diarrea. Se per diabete: il diabete che porta
all’acidosi dà come manifestazione clinica il respiro di Kussmaul (fame d’aria) che è la manifestazione di una potente
attivazione del compenso polmonare. ALCALOSI RESPIRATORIA: Iperventilazione da febbre (meccanismo omeostatico
che ci permette di eliminare aria calda e abbassare la temperatura) o ansia (ansia grave, quando sfocia nella psicosi) o
Tossicità da salicilati o Infezioni cerebrali. Manifestazioni cliniche: o Iperventilazione o Sintomi neurologici (vertigini) o
Convulsioni e coma ALCALOSI METABOLICA: Perdita di acidi (non volatili), vomito, Aumento dei livelli bicarbonato
(situazione unicamente iatrogena), ingestione farmaci antiacidi, eccessivo uso di soluzioni di bicarbonato per via e.v. o
Diminuzione fluido extracellulare o Alterazioni elettrolitiche, diminuzione Cl-, diminuzione K+. Manifestazioni cliniche: o
Sintomi neurologici o Aritmie (dovute agli alterati livelli di K+) o Acidosi respiratoria e metabolica portano entrambe a
sonnolenza, confusione mentale, fino a coma. C’è una diminuita potenza contrattile del cuore. Cronicamente, per via
della maggiore acidità di sangue e liquido extracellulare, viene favorita la dissociazione dell’idrossiapatite e quindi la
decalcificazione. L’acidosi respiratoria segue a un calo del ritmo respiratorio (al contrario dell’alcalosi respiratoria, che
segue ad un aumento del ritmo respiratorio). Questo calo del ritmo può essere dovuto a lesioni cerebrali (in certi gradi di
coma il ritmo respiratorio rallenta), intossicazioni (alcol, sonniferi, stupefacenti) e patologie polmonari (ostruttive: asma
grave e enfisema; restrittive: fibrosi polmonare). L’acidosi metabolica non ha a che fare con CO2, sono coinvolti altri acidi.
Si ha a seguito di diabete mellito scompensato, il digiuno prolungato, lo shock, le patologie renali (in quanto il rene deve
compensare secernendo idrogenioni), perdita di equivalenti basici e quindi bicarbonato (è il caso della diarrea). Alcalosi
respiratoria e metabolica portano entrambe a ipereccitabilità muscolare (con comparsa di movimenti involontari),
contrazioni tetaniche (il muscolo non può essere rilasciato in seguito a problemi di diminuzione di K+), vasocostrizione
coronarica e cerebrale, aumentata perdita urinaria di K+. Nell’alcalosi respiratoria l’aumento del ritmo respiratorio è
dovuto anche in questo caso a lesioni cerebrali e poi a ipossiemie (per lunghe permanenze ad alta quota con diminuzione
della pressione parziale di ossigeno, per anemie o per alterato rapporto ventilazione/perfusione a livello polmonare) e a
insufficienza cardiaca. L’alcalosi metabolica è dovuta a perdita di acidi non volatili (HCl nel vomito), intossicazione da basi
(iatrogena), uso di diuretici ed eccesso di aldosterone (che a livello del tubulo contorto distale e del dotto collettore fa
riassorbire H2O, Na+ e bicarbonato). In pediatria: I bambini sono ad alto rischio di disidratazione (e quindi facilmente
soggetti a acidosi e alcalosi) per diarrea prolungata e/o vomito. Più facilmente quindi nei bambini queste situazioni
portano a coma. Le vaccinazioni contro Rotavirus sono raccomandate poiché esso è un agente di gastroenterite che
facilmente si complica con diarrea eccessiva e pericolosa acidosi. Bambini in dialisi mostrano aumento nella crescita se i
livelli dei bicarbonati sono mantenuti normali. In geriatria: Gli anziani sono ad alto rischio di disidratazione a causa della
diminuzione dello stimolo della sete, della funzione renale e della massa totale dei liquidi corporei. Quindi l’anziano tende
ad essere vulnerabile a situazioni di acidosi e alcalosi
FISIOPATOLOGIA DELLA TERMOREGOLAZIONE: la febbre interviene quando si ha uno squilibrio tra la termogenesi e la
termodispensrsione. La termogenesi è data dal metabolismo, dalla vasocostrizione, dalla contrazione muscolare e dagli
ormoni, come quelli tiroidei. La termodispersione è data da conduzione, irradiazione, sudorazione, vasodilatazione
cutanea. Quando la termogenesi prevale sulla termodispersion edi ha ilertermia, cioè febbre, che è un innalzamento della
temperatura corporea ttivo. A modificare l’equilibrio è stato l’ipotalqmo che ha spostato il checknpoint. L’ipotalamo
registra un aumeento del camp causato dalle prostaglandine secreto dall’endotelio dei vasuvche stanno attraversando
l.ipotalamo. l.endoteliobsecerne PGE2 in risposta a citochine pirogenicge, cioè il1 e tnf alfa prodotte dai macrofagi. A
monte della febbre quindi c’è un’attivazione macrofagi a causata da necrosi, tumori infezioni,disordini immunitaru, LPS
batteriche (che attvano direttamente anche l’endotelio). La temperatura corporea è determinara da tre tipi di neuroni
iptalamici: la rx termoconservativa deriva dall’eccitazione dei neuroni c, la rx termodispersiva da eccitazione neuroni w e
l’equilibrio dei segnali ecciattori e ninibitori è mantenuto da effettori quiescenti. La febbre è formata da varie fasi:
insorgenza: quando la febbre sta salendo una buona partecipazione la danno i brividi, cioè la contrazione muscolare.
Persistenza o fastigio: la febbre poi diminuisce per somministrazione di terapia antibiotica. Scomparsa; l’iptalamonattiva
le ghiandole sudoripare. L’amdamentonil realtà non è sempre così semplice, ci sono molti altri tipidi andamento xelle
febbri che possono indirzzare la diagnosi: febbre continua: la temperatura è elevata con fluttuazioni non superiori a un
gradi nell’arco della giornata. Febbre erratica: un singolo episodio fenbrile Febbre remittente: fluttuazioni fiornaliere
molto accentuate, anche superiori au due gradi, senza scendre mai a valori normali. Febbre intermittente: la temperatura
scende ogni giorno a valori normali, per risalire poi nuovamente. Febbre ricorrente: brevi periodi febbrili si alternano a
periodi di apiressia, seocndo una periodicità caratteristica del processo infettivo che la provoca. Ad es nella malaria il ciclo
è regolare (febbre terzana, febbre quartana), perché coinviciee col ciclo biologico dell’agente infettante. Febbricola:
aumenti modesti della temperatura, inferiori a un grado e di solito pomeridiani. Si accompagna a infezioni croniche o
tumori. Durantebla febbre ci sono alterazioni del metabolismo:glucidico: il metabolismo vbasale cala auemntavla
glicogenolisi epatica e si ha aumento della glicemia e di qcido lattico e piruvico. Lipidico: aumntobdibcorpi chetonicj, la
persona è inappetente, chetonuria e chetonemia.si ha acudosi metabolica.proteico: auemntabl’azoto urinario, si ha
creatininuria con astenia, doloroi muscolari e stato di prostrazione. Infine, diminuzione di diuresi ocn ritenzione di cloruri
e aumento della fosfatinuria. Alterazioni funzionali: fase prodromica:sistema circolatorio: vasocostrizione del microcircolo
per diminuirnlantwrmodispersione, tachicardia. Sistema respiratorio: polipnea, cioè aumento della eliminaizone di co2
per compensare l’acidosi. Sistema nervoso: torpore, astenia, adinamka, delirio. Fastigio: si assite a un calo dll resistenze
perifiche, cioè ipotensione periferica da vasodilatazione, dovuta a citochine (pirogeniche, stimolano il rilascio endoteliale
di PGE2 e PGI 2), endotossin che stimolano il rilascio di il1 e quindi PGE2. Defervescenza: cessa la sintesi di pirogeni
endogeni (ipertermie non febbrili), vasodilatazione cutanea (effetto di nradichinina da ghiandole sudoripare). Ipertermie
non febbrili: eccessive produzioni d calore o alterato funzionamento dei sistemi di disoersione. Cause esogene: colpo di
sole, colpo di calore. Cause endogenea. Di origine endocrina come ipertiroidismo o genetica ipertermia maligna.
L'ipotermia è una condizione dove la temperatura di un organismo vivente endotermico scende sotto un certo valore,
differente per ogni singola specie, al di sotto di quello abituale adatto per svolgere vita attiva, portando ad uno stato di
quiescenza. Tale condizione è l'opposto dell'ipertermia. Il meccanismo può essere fisiologico, ad esempio per quei
mammiferi che presentano una fase di letargo invernale, come ad esempio le marmotte, oppure patologico, mettendo
quindi in crisi i propri meccanismi di termoregolazione per altri organismi come ad esempio i primati che non presentano
naturalmente periodi di quiescenza, od infine indotto, in quei casi dove l'ipotermia viene utilizzata a scopo clinico per
ridurre le normali reazioni biochimiche rallentando il metabolismo generale e permettendo tempi di intervento più
dilatati in diverse pratiche mediche. Clinicamente, nell'uomo, è la condizione in cui la temperatura corporea di un
individuo scende al di sotto di 35 °C, e può incorrere quindi in assideramento. Quando l'ipotermia interviene rapidamente
ed è causa primaria dell'arresto cardiaco (ovvero quando il paziente non è annegato, soffocato dalla neve o morto in
seguito a trauma), le probabilità di successo della rianimazione sono elevate. La riduzione della temperatura corporea,
infatti, causa un'importante riduzione del metabolismo di tutte le cellule, che risulta in una protezione dei tessuti
dall'ipossia dovuta all'arresto cardiocircolatorio. In base alle cause, l'ipotermia può essere distinta in: accidentale o
primaria se conseguente a permanenza in ambienti particolarmente freddi e con protezione inadeguata secondaria se
conseguente a patologie e/o condizioni in grado di alterare il controllo centrale o periferico della termoreg (Malattia di
Parkinson[1], sepsi[2], malnutrizione[3], diabete[4]).
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO: l’ormone viene secreto nel sangue, circola e arriva sulla cellula bersaglio,
dotata di recettori. La funzione e edocrina si manifesta a vari livelli, 3 livelli primcipali: sul tessuto endocrino con agenesia
della ghiandola endocrina. Infezioni, infiammazioni croniche e acute, tumori benigni (adenomi) o maligni
(adenocarcinoma), alterazioni genetiche a carico dell’ormone, alterazione nei meccanismi di secrezione. Sul
compartimento ematico: proteine di trasporto alterate o assenti, presenza di autoanticorpo che bloccano la proteina
prmonale, presenza di autoanticorpi ad azione stimolante sui rec delle cellule bersaglio (es anticorpi lats che stimolano la
tiroide), soministrazione iatrogena di ormoni o farmaci interferenti. Sulla cellula bersaglio: agenesia della ghiandola o
dell’organo bersaglio, alterazuoni genetiche a carico dei rec, diminuita sensibilità (resistenza) indotta da iperstimolazione
(uno dei meccanismi di resistenza alla diminuzione del numero di recettori), cotaminazione ambientale con sostanze
chimiche interferente (es estrogenomimetici). Patologie endocrine: condizioni: diminuita produzione di ormone,
eccessiva produzione, produzione di ormoni anomali, anomalie nel trasporto plasmatico, resistenza delle cellule bersgalio
come nel diabete mellito 2, anomalie del metabolismo ormonale. Meccanismi: alterazioni intrinseche della ghiandola,
alterazione dei sistemi di controllo (patologie ipofisarie), produzione ectopica di ormone (tumori maligni), ateraxioni del
sistema imm (es autoanticorpi), liberaizone passiva di lrmoni ler distrzione della ghiandola, cause iatrogene.
L'Invecchiamento Patologico è da considerarsi chi è diventato anziano troppo velocemente, come nel caso del diabete. Il
diabete compare nel 6% della popolazione e causa un invecchiamento accelerato. Questo invecchiamento comporta
infiammazioni ricorrenti, artriti, dolori reumatici, e molte altre condizioni. Ci sono anche caratteristiche non direttamente
patologie in una persona che sta invecchiando scolorimento e perdita di capelli, progressivo decadimento della capacità
visiva, ecc. Visto il progressivo danneggiamento dell'organismo, l'invecchiamento potrebbe essere considerato una
patologia progressiva. Visto però che è un processo al quale vanno incontro tutti gli organismi viventi potrebbe anche
essere considerato un meccanismo fisiologico. Nella donna si interrompe il ciclo mestruale, ben prima che questa sia
troppo anziana, e si altera il quadro ormonale e si hanno ripercussioni sulla calcificazione dell'osso. Nei casi più acuti si
verificano anche delle situazioni di osteoporosi, ma comunque in tutti i soggetti troviamo una cospicua quantità di calcio
in meno. I valori medi di pressione tendono a salire, fino ad avere alcuni casi di vera e propria ipertensione. Molto
importante, si ha un'alterazione della matrice extracellulare con l'aumento dei legami crociati nella struttura del
collagene, una diminuzione di proteoglicani e di glicosamminoglicani, con riduzione complessiva del contenuto di acqua e
delle componenti elastiche con un effetto complessivo di indurimento del connettivo. Da questo fattore derivano
complicanze come l'irrigidimento delle articolazioni, con limitazioni d'azione di grado variabile; perdita di elasticità delle
pareti arteriose, il cui effetto è l'aumento della pressione; irrigidimento dello stroma polmonare, il quale comporta in tutti
gli anziani un calo della capacità vitale del polmone, con le conseguenti difficoltà respiratorie. Vi sono diverse teorie,
accumulate negli ultimi 100 anni, che spiegano la funzione dell'invecchiamento e la sua finalità ai fini evolutivi. Possiamo
dividere le teorie in sistemiche, di organo/apparato, cellulari e molecolari. Sistemiche le più importanti. Metchnikoff fu il
primo ad identificare i macrofagi, e grazie a questo a lui viene ricondotta l'immunologia, in quanto fu il primo a parlare di
meccanismi fisiologici per la difesa dell'organismo da parte di agenti esterni. La sua teoria si basava sull'accumulo
progressivo delle cellule di tossine. Anche se non sapeva ancora di cosa si trattava si era teorizzata l'esistenza di queste
particelle. Teoria della catastrofe di errori, di Orgel, siamo negli anni '60. Nel tempo con l'età si accumulano degli errori
(nel DNA) che poi giungono ad un punto critico. Nel '66 Sacher parla di usura e danno. Seyle, va ricordato perché fu il
primo ad introdurre il concetto in medicina di stress, ovvero le difficoltà davanti alla quale si trova la massa vivente, e le
conseguenti azioni di compensazione. La teoria evoluzionistica parla di geni che tutti gli esseri viventi possiedono che
codificano per l'invecchiamento. L'evoluzione introdotta da Darwin si riferisce alla specie, ma non all'individuo. La specie
umana trae vantaggio dal ricambio dei singoli individui nel tempo, questo favorisce sia l'adattamento generazionale che la
nuova condivisione di risorse. Organo\sistema Una teoria immuno-biologica, che vede il sistema immunitario perdere
coordinazione e per poi diventare inefficiente. Le teorie sono anche legate al periodo medico del tempo. A quell'epoca il
sistema immunitario si stava rivelando e molte teorie erano legate a questo campo. Teoria neuroendocrina la quale si
concentra sugli organi del sistema endocrino. Cellulari Questo tipo di teorie iniziano ad essere un po' più vicine al tipo di
meccanismi che conosciamo. Mutazioni della cellula somatica. Teoria della plasma-membrana, nella quale la cellula
perde la capacità di compartimentare. Teoria mitocondriale. Il mitocondrio è il motore della cellula. Si guasta con il
tempo e quindi la cellula non riceve più energia. Teoria dell'asse mitocondri-lisosomi, la quale riguarda il processo
dell'autofagia. Un corretto processo di autofagia dovrebbe tenere le cellule giovani. Molecolari Teoria dei radicali liberi.
Questa è sicuramente vera, non da sola, ma di certo è un fattore di invecchiamento. Teoria della formazione dei legami
crociati nel collagene. Secondo Bjorksten nel '68 la spiegazione di tutto si trovava nel connettivo. Ovviamente non è vero,
ma molte delle alterazioni come quelle dello stroma polmonare, o delle articolazioni derivano da questo. Teoria delle
alterazioni a carico del DNA. Teoria degli oligoelementi. L'invecchiamento è il risultato di un danno che si attua su una
predisposizione (proporzionalità diretta di entrambi). Ed il danno che è maggiore in funzione della predisposizione può
essere in una certa misura riparato. Quello che non può essere riparato è permanentemente danneggiato. I bersagli
coinvolti sono le proteine stabili, ovvero quelle che hanno un ruolo fisso nella cellula. Se l'invecchiamento è da intendersi
in maniera evoluzionistica, allora questi geni, che sono stati individuati in laboratorio come geni che codificano per
proteine relative alla durata della vita della cavia, si sono selezionati allo scopo di farci invecchiare lavorando in maniera
coordinata fra loro. Sono stati individuati gli effetti del gene p53 che abbiamo visto nel tumore. I mutanti eterozigoti p53
presentano segni di invecchiamento accelerato. Nel p66 se io faccio il knock-out del gene il topo vive circa il 30% in più.
Apparentemente quindi la presenza del gene p66 nel topo è fisiologica al suo invecchiamento e morte. sir-1. Ed è curioso
che il lievito, una delle forme di vita più semplici che esistano, e noi una delle più complesse condividiamo un gene come
questo. Modifiche su queste proteine determinano un invecchiamento accelerato, quindi istone, acetilazione e
liposiltransferasi hanno a che fare con il processo di invecchiamento. Il caenorhabditis elegans è un esserino lungo 1
mm/1,5 mm composto da un determinato numero di cellule. Questo significa un dato numero di divisioni e di apoptosi
prima del raggiungimento della forma finale. Grazie a questo piccolo verme nematode è stato possibile studiare i
meccanismi di apoptosi, le cui conoscenze sono poi state applicate anche nei campi relativi ai mammiferi e all'uomo. È
stata anche studiata la Drosophila Melanogaster, gli esperimenti su queste cavie sono possibili in quanto, avendo loro una
vita massima che si aggira intorno ai 2 anni, sono capace di vedere se un dato trattamento o una data alterazione hanno
sortito risultati. Esperimenti del genere non potrebbero essere praticati su esseri con una vita più lunga come scimmie e
cani, perché questo richiederebbe 10-15 anni di tempo. Sugli esseri umani lo studio avanza analizzando le sindromi da
invecchiamento precoci dette progerie. Le modificazioni somatiche si presentano sia sull'aspetto (facies), che in maniera
fisiologica (il paziente presenta alta pressione, capacità polmonare, vista ed udito ridotti, dolori articolari..ecc). sindrome
di Werner, della quale è stato identificato il gene WRN, codifica per una elicasi cioè una proteina che durante la
duplicazione del DNA aiuta nella formazione della doppia elica. La sindrome di Cockayne, dove i geni coinvolti sono ERCC6
ed ERCC8, che codificano per proteine di riparazione di DNA. L'accumulo di errori nel DNA non riparati porta a mutazioni e
quindi invecchiamento (morte intorno ai 20 anni), inoltre più sono fotosensibili. La sindrome di Berardinelli-Seip nella
quale sono coinvolti i geni AGPAT2 e BSCL2 i quali sintetizzano per la membrana cellulare. In questo caso aveva ragione
Nagy (teoria cellulare della membrana plasmatica) quando diceva che questo era uno dei fattori critici per
l'invecchiamento della cellula. I pazienti presentano insulinoresistenza, diabete mellito, lipodistrofia, cardiomiopatia e
ipertensione. La sindrome Hutchinson-Gilford interessa il gene LMNA che codifica per il connettivo. Ci sono segni di
invecchiamento precoce nei pazienti affetti da sindrome di down. I geni dell'invecchiamento fin'ora trovati codificano per
le shock-protein, le proteine da stress, proteine coinvolte nel metabolismo e per l'insulina, nell'equilibrio calorico,
proteine che difendono dalla mutazione, che proteggono l'equilibrio ormonale, ed altri fattori sconosciuti.
L'invecchiamento, come fattore indesiderato, emerge sempre più come una curva di danno che l'organismo, fino ad una
certa età, ha riparato. Un danno che si è accumulato e che ha portato ad una struttura indesiderata delle proteine, data
da errori nel DNA o danno post-traduzionale. Non una ma molte aspecifiche mutazioni che si accumulano soprattutto
sulle proteine che supportano l'espressione dei geni. Sostanzialmente i meccanismi che fanno accumulare i danni sono 2:
radicali liberi, l'alchilazione da parte dell'aldeide, prodotti di ossidazione, l'ossidazione delle proteine, ionizzazione delle
basi del DNA, ecc….; La glicosilazione non enzimatica, l'aggancio di glicidi sulle proteine non diretta da attività
enzimatiche. Questo è un processo fisiologico se operato dalle glicosiltransferasi del reticolo endoplasmatico. I radicali
liberi dell'azoto e dell'ossigeno si producono durante le infiammazioni sia acute che croniche. Si hanno anche effetti sulle
proteine come l'ossidazione delle cisteine, formazione di legami crociati e ponti disolfuro, fra proteine ed all'interno della
stessa proteina, cambi della forma e perdita di funzione. I ROS in quantità minime devono fisiologicamente essere
presenti nell'organismo per svolgere la loro funzione di regolazione proteica. Dopo il gene p53, un altro gene molto a
rischio è il gene p21 ed in presenza di ROS il metabolismo cambia e possiamo avere apoptosi, proliferazione,
differenziazione. Questi meccanismi possono portare sia alla morte della cellula, sia alla sua proliferazione incontrollata, e
quindi a tumore. Facciamo il quadro generale. L'invecchiamento è dato da uno squilibrio della quantità di ROS. Esiste un
equilibrio omeostatico, e in presenza troppo bassa il sistema immunitario non può impiegarli nelle difese e gestire la
proliferazione. Dall'altro lato un eccesso determina un danneggiamento della cellula con tutto ciò che questo comporta.
Glicazione In determinate condizioni il glucosio può legare con amminoacidi e proteine. Il fenomeno è accentuato nei
pazienti diabetici perché il glucosio non è controllato. Anche sotto terapia il fenomeno è comunque più frequente che nei
pazienti non diabetici. Questo fenomeno causa un danneggiamento cellulare. Il paziente diabetico quindi invecchia più
velocemente e dimostra circa 10 anni più della sua età. Queste vengono chiamate reazioni di Maillard le quali portano alla
formazione di basi di Shiff e prodotti di Amadori, altro chimico che ha studiato queste cose. Si formano anche carbonili
insaturi. Nel complesso tutti questi prodotti sono denominati AGEs, ovvero "prodotti terminali di glicazione avanzata". Se
di lipossidazione, ALEs. Questa è la reazione di Maillard. Questa vede il glucosio più un amminoacido. Il glucosio si
aggancia sulla prima ammina a sinistra a formare questo prodotto. Questa è la glicazione lipidica. L'acido grasso si
frammenta. Da una parte quindi il danno è sui fosfolipidi, dall'altra la glicazione, nella quale l'amminoacido reagisce con lo
zucchero e si forma un coniugato ossidrile, che diventa base di Shiff.Questa con il riarrangiamento di Amadori diventa un
carbonile. Questi si frammentano e danno furfurato-glucosone ed altra roba. Alla fine si formano dei "crucial age
pigment-associated irreparable alterations" che si accumulano nei tessuti. Il riassunto è questo: Il glucosio più altri
prodotti amminici (dopo varie ripetizione) si formano basi Shiff che continuano a reagire con le aldeidi formando prodotti
di Amadori. Tutti questi prodotti confluiscono nelle AGEs. Questi prodotti sono addirittura visibili al microscopio ottico,
sono le lipofuscine, che aveste studiato ad istologia. L'insieme di queste sostanze sono state intuite come pigmenti. Si
chiamano corpi residui gli aggregati. Sulla pelle compaiono queste macchie, anch'esse riconducibili alla lipofuscina.