I meccanismi molecolari dell'agente patogeno comportano uno stress a cui le cellule possono rispondere con:

• alterazioni di crescita
atrofia: diminuzione della grandezza di un organo, delle cellule;
ipertrofia: aumento delle dimensioni di un organo, delle cellule;
iperplasia: la parola plasia fa riferimento al numero delle cellule, è una parola per indicare la proliferazione aumentata;
metaplasia: meta in greco sta per 'oltre'; è uno stadio di passaggio verso la trasformazione in cellule tumorali, significa
proliferazione dopo lo stadio di differenziazione finale. Cambiamento del differenziamento, di un tipo cellulare a tipo
cellulare diverso. Ad es nell’epitelio bronchiale si possono trovare tracce di epitelio pavimentoso pluristratificato.
displasia: dis in greco sta per qualcosa di fatto male; si intende l'anormale sviluppo cellulare di un organo o tessuto,
consistente generalmente in una perdita dei meccanismi di controllo con sostituzione delle cellule mature con cellule
immature. Può essere una condizione che predispone al processo neoplastico.
anaplasia: ana in greco sta per qualcosa al contrario. L'anaplasia è la scarsa differenziazione di neoplasia. Molto spesso è
associata all'anaplasia anche la malignità della neoplasia in quanto la capacità proliferativa delle cellule è inversamente
proporzionale al loro grado di differenziazione. È una differenziazione degli elementi cellulari propri di tessuti nobili con
riacquisizione di caratteri tipici del tessuto embriologico.
neoplasia: metaplasia, displasia, anaplasia sono termini che si riferiscono a particolari condizioni cellulari che tendono ad
evolversi verso la neoplasia. Una massa abnormale di tessuto che cresce in eccesso ed in modo scoordinato rispetto ai
tessuti normali, e che persiste in questo stato dopo la cessazione degli stimoli che hanno indotto il processo
involuzione: il numero di cellule diminuisce;
apoptosi: la cellula muore (è un’alterazione di crescita); il timo tra i 9 e gli 11 anni involve (lascia una cicatrice fibrosa),
perché sono venute meno le segnalazioni neuroendocrine giuste, e le cellule del timo in massa fanno apoptosi. Il timo
atrofizza e sparisce. L'apoptosi è spesso alla base dell'atrofia di un organo.
• danno cellulare e tissutale. Dopo che in un tessuto c’è stata necrosi, i tessuti sani intorno reagiscono e danno inf, acuta
e cronica; anche dopo le alterazioni di crescita spesso partono processi infiammatori.
ALTERAZIONI DELLA CRESCITA CELLULARE I segnali per la cellula, ai quali rx con una mitosi o con un fermo delle mitosi
sono numerose, fattori di crescita (termine vago, ci ritroviamo una parte di interleuchine). I fattori di crescita possono
anche essere chiamate nel loro insieme citochine, che è un termine generico con cui si intende una sostanza che fa
muovere una cellula. Per la crescita di dimensioni della cellula la causa è l’alterazione dell’espressione dei geni con
produzione di nuove proteine, per l’aumento del numero di cellule la causa è il mancato innesco di meccanismi di
apoptosi. I principali fattori di crescita sono:
• TGF-βs
• PDGF: fattore di crescita di derivazione piastrinica, agisce sui fibroblasti
• EGF: fattore di crescita importante soprattutto per gli epiteli;
• TGF-α: lo troviamo poche volte;
• VEGF: fattore di crescita dell'endotelio vascolare; trova recettori innanzitutto sulle cellule endoteliale e le spinge a fare
mitosi, per cui il vaso può allungarsi; è il principale fattore angiogenetico;
• IGF-1: fattore di crescita insulino-simile;
• FGFs: fattore di crescita dei fibroblasti;
• FGF-7 o KGF: ha importanza nella crescita della cute, dove stanno i cheratinociti supportati da un connettivo dove
abitano i fibroblasti;
• abbiamo poi diverse interleuchine, gli interferoni α e β, angiopoietina, endotelina. Le fonti cellulari sono monociti-
macrofagi che li secernono tutti tranne il4 e fgf, mastociti, piastrine, pmn, cheratinociti, endoteli, fibroblasti.
Quando si ha atrofia, involuzione o entrambe, sotto stimoli abnormi, per normalizzare la stimolazione e avere la
ricrescita per tornare al tessuto normale, ci può essere stato:
-riduzione della richiesta di funzione: ad esempio un arto ingessato che rimane immobile, abbiamo riduzione della
richiesta a quei muscoli di svolgere la loro funzione contrattile; il risultato finale è che il muscolo non si muove e va in
atrofia; quando ci leviamo il gesso, la circonferenza dell'avambraccio, è diminuita. Tutte le cose che facevo con quel
braccio le faccio con l'altro braccio; di conseguenza, mentre quello fermo va in atrofia, l'altro va in ipertrofia.
-disuso
-mancanza di nutrimento (riduzione dell'apporto ematico): ad es per una cicatrice su un’arteria che riduce l’afflusso di
sangue
- mancanza di stimolazione endocrina: un esempio può essere la ghiandola surrenale; l'abolizione della secrezione può
essere dovuta a trauma fisico, oppure a un tumore; la ghiandola surrenale, diventa inattiva e non mantiene più le giuste
dimensioni delle sue cellule;
- denervazione: abolizione della stimolazione da parte di neurotrasmettitori secreti dalle terminazioni nervose
periferiche; esempio: muscolo striato: il nervo che portava il segnale motorio è stato tagliato, o si è danneggiato, o è stato
distrutto da un tumore maligno; allora, tutte le fibre muscolari striate che ricevevano efferenza motoria da rami di quel
nervo vanno in atrofia;
- invecchiamento: la persona anziana ha organi più piccoli, condizioni normali. Se termina l'anormalità, le cellule e quindi
tutto il tessuto torna normale. Altrettanto non si può dire per l'afferenza nervosa e per l'invecchiamento
Condizioni o patologie associate all'atrofia
- invecchiamento: la maggior parte degli organi che non si rinnovano continuamente, condizione normale perché l'atrofia
avvenga;
- malattie croniche: il prototipo è il cancro; si ritrova anche nell'insufficienza cardiaca congestizia dove il cuore pompa
meno e gli organi ricevono meno sangue ossigenato, nella malattia ostruttiva polmonare cronica, nella cirrosi epatica e
nell'AIDS;
‐ ischemia: riduzione del flusso di sangue; ipossia, diminuita disponibilità nutrizionale, stenosi arteriosa renale;
‐ aumentata pressione: gesso sul braccio fatto male preme sopra il muscolo, si rischia la necrosi, ma se è più lieve oltre al
disuso in quel punto c'è anche una riduzione del flusso di sangue; è la situazione che si trova alla base delle ulcere da
decubito, o anche nella congestione passiva del fegato.
Difetti di sviluppo Nomi diversi a seconda della fase della sequenza di maturazione (strada che deve compiere un tessuto
per diventare un organo adulto, completo) in cui lo sviluppo si è arrestato.
Formazione di un abbozzo embrionale
-Agenesia: se non si formano le masserelle embrionali, una persona nasce senza un organo (es. focomelia, dove non si
sono formati gli abbozzi di braccio e avambraccio).
differenziazione di queste cellule in tessuti organo‐specifici:
-Aplasia: si formano molto meno o non formarsi per niente, come un arto senza osso; l'abbozzo ha fatto la sua
proliferazione, ma non si è differenziato
-Disgenesia: la crescita dell'organo si è verificata ma manca l'architettura corretta del tessuto; organo 'disgenetico' per
proliferazione squilibrata dei tessuti di un organo.
Crescita dell’organo alla grandezza definitiva:
Ipoplasia: poca proliferazione cellulare per cui l’organo è troppo piccolo
Iperplasie e ipertrofie o entrambe, al termine della anormalità si ha rimozione delle cause, riduzione del numero e della
grandezza delle cellule, si torna al tessuto normale. Stimolo abnorme, per:
- aumento della richiesta di funzione: quando ad esempio si gioca a tennis, aumenta la richiesta di contrazione al
muscolo.
- aumento della domanda metabolica (di lavoro): se ho una dieta ricca di glucidi, nel sangue ho dei picchi di glicemia;
questi sono uno stimolo sufficiente sul pancreas endocrino, per cui le isole di Langerhans ipertrofizzano notevolmente;
‐ eccesso di stimolazione endocrina: in un tumore benigno dell'ipofisi che rilascia molto GH (o STH) si ingrandiscono le
ossa, specialmente le ossa piatte del cranio (acromegalia);
- danno tissutale persistente: se in quel punto continua a verificarsi danno di piccola entità, succede che dopo un piccolo
danno abbiamo un piccolo processo infiammatorio, quindi una piccola secrezione di citochine, e molte di loro sono fattori
di crescita, es. l'alpinista, che porta cinture molto strette, questo piccolo danno provoca un piccolo processo
infiammatorio, vengono scaricati piccoli segnali di crescita e dove gratto spesso trovo la pelle più alta; questo anche per i
calli nella mano.
Ipertrofie patologiche Lo spessore della muscolatura del ventricolo dx è più sottile di quella del ventricolo sx, più spessa
perché pompa il sangue a una pressione fisiologica di 120mmHg.
IPERTROFIA DEL VENTRICOLO SX: per aumento di richiesta funzionale per:
aumento di pressione arteriosa (il cuore deve aumentare la forza di contrazione e la fr), quindi ipertensione aortica o
patologia della valvola aortica. Il cuore risponde a una patologia e diventa esso stesso patologico per ipertrofia dei
miocardiociti a cui non corrisponde aumento di vascolarizzazione e basta poco per avere ischemia perché non c’è
abbastanza pressione per portare il sangue a cellule cardiache così grandi, il percorso attraverso i capillari diventa troppo
lungo e il miocardiocita riceve meno ossigeno nell’unità di tempo:
CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA. O patologia ipertensiva della aorta o Insufficienza della valvola aortica: Se la valvola si
chiude male per una malattia infiammatoria cronica, il cuore spinge il sangue in aorta ma tende per una piccola quantità a
tornare indietro; il ventricolo si trova a telesistole ancora piuttosto pieno, stimolo a cui si oppone contraendosi con più
forza, perché la lunghezza del sarcomero in telediastole è aumentata. Essendosi modificata la pressione arteriosa per via
del cambio di conformazione della valvola, i barocettori (gruppi di cellule che rilevano la pressione arteriosa nei glomi
carotideo e aortico) fanno aumentare il tono nervoso autonomo, fanno aumentare la quantità di ormoni α-adrenergici
(catecolamine) che stimolano i recettori α-adrenergici, l'angiotensina II vasocostrittrice, le endoteline, altri fattori i
crescita; si ha anche allungamento meccanico a fine diastole (stretch): alla fine della sistole il miocardiocita si è accorciato
molto meno di quanto voleva perché riceve sangue; questo fatto che non può accorciare come prima le fibrille muscolari
è anch'esso coi segnali biochimici uno stimolo che concorre a determinare situazioni di aumento dei fattori trascrizione
(Jun, Fos, Egr1) che fanno trascrivere i geni della catena leggera della miosina e dell'α‐actina cardiaca;
contemporaneamente compare la trascrizione di geni embrionali per la catena pesante della miosina e dell'α‐actina
scheletrica e questo fa aumentare la quantità di fibre contrattili prodotte, che permettono una contrazione più vigorosa
con conseguente fenomeno macroscopico di ipertrofia. Abbiamo anche liberazione di peptidi natriuretici atriali.
L'ipertrofia patologica ha interessato più il setto del resto del cuore; il rischio è un infarto del setto (gli infarti del cuore si
classificano anche a seconda della zona dove sono avvenuti: apicali, settali, ecc).
Ipertrofie da allenamento fisico Possiamo distinguere tra ipertrofia del muscolo che aumenta:
‐ la sua resistenza (capacità di contrarsi molte volte di seguito), ed è l'allenamento dinamico;
- la potenza, come nei sollevatori di pesi (esercizio isometrico). La situazione ovviamente non è mai solo verso la
resistenza o solo verso la potenza. Nella contrazione ripetuta e che dura molto a lungo essendosi abbassata l'ATP perché il
muscolo si sta contraendo, il rapporto AMP/ATP sale; l'aumento di AMP non va nella risintesi dell'ATP, perché l'individuo
non si sta nutrendo di ossigeno. L'AMP cresce e comincia ad attivare gli enzimi che usano l'AMP e non solo quelli
impiegati per la sintesi dell'ATP: attiva le chinasi ad AMP; contemporaneamente il fatto che contrae il muscolo
continuamente fa entrare ed uscire Ca2+ dalle cisterne del reticolo sarcoplasmatico, per cui mediamente nell'unità di
tempo i valori di calcio sono più alti. Questo è sufficiente ad attivare numerosi segnali intracellulari ed attività
enzimatiche, tra cui si attivano i perossisomi da cui viene un particolare fattore di trascrizione che attiva i mitocondri
(TFAM) che fa: replicare il DNA mitocondriale e lo fa trascrivere di più. Il DNA mitocondriale con i suoi pochi geni codifica
per elementi proteici della catena respiratoria. Questo aumenta le capacità energetiche di una fibra muscolare, ma
questo è un motivo collaterale; questo fattore di crescita e le chinasi ad AMP hanno portato ad aumento della produzione
della catena pesante della miosina lenta e quindi si guadagna in resistenza. L'ipertrofia però è assai scarsa, addirittura il
muscolo non si ingrossa. Viceversa, nell'allenamento muscolare alla potenza (esercizio isometrico) viene stimolato IGF‐1
(ma anche altri) che: aumenta genericamente la traduzione delle proteine, aumenta anche la trasduzione dei segnali, in
particolare di: elongation factor 2, AKT (entra nel nucleo e caccia, dopo averlo fosforilato, il fattore FOXO, [molte volte
invece abbiamo situazioni opposte: dopo la fosforilazione alcune proteine acquisiscono la capacità di entrare nel nucleo]),
diminuisce la trascrizione di atrogina 1 (proteina che accelererebbe la degradazione delle proteine in maniera generale,
per cui le proteine che ci sono vengono meno degradate). Il risultato complessivo è che si producono più proteine e ne
vengono anche degradate meno. Abbiamo un aumento della miosina rapida e un muscolo che quindi si gonfia.
Ipertrofie fisiologiche
utero l'ipertrofia d'organo più facile da pensare: l'utero in una donna in gravidanza deve aumentare di dimensioni, a fine
gravidanza l'utero è diventato grandissimo per ospitare il bambino; altra iperplasia fisiologica nella donna è quella
dell'epitelio dell'endometrio (della mucosa uterina). L'epitelio endometriale è monostratificato ghiandolare. Mensilmente
deve aumentare lo spessore dell'endometrio per ipertrofia e iperplasia. In realtà lo spessore aumenta perché sta
aumentando il numero delle cellule, non le dimensioni: è iperplasia.
Iperplasie patologiche
-irritazione cronica della cute, si ha un piccolo danno che porta a infiammazione: la liberazione delle citochine che
fungono da fattore di crescita fa aumentare il numero delle cellule dell'epidermide;
- prostata: si trova all'imbocco dell'uretra maschile, e se diventa grossa (tra l'altro i focolai di iperplasia sono multipli, a
noduli, non è un'iperplasia armonica) avremo problemi a urinare perché la direzione dell'uretra sarà alterata in maniera
diseguale. La persona che ha iperplasia della prostata svuota difficilmente la sua vescica, l'urina gli rimane in buona parte
alla fine della minzione in vescica. Così la muscolatura della vescica si ipertrofizza, e prende una struttura particolare: in
questi casi di individui affetti, contraendo la vescica in modo violento, all'osservazione si notano dei grossi cordoni
muscolari abbastanza ben isolati; si può andare incontro a problemi renali. All'inizio la vescica si contrae con più forza, poi
viene meno perché la vescica si sfianca. Per l’ipertrofia, la vescica diventa più vulnerabile a tumori e infezioni e viene
detta a colonne. Non avremo mai una iperplasia del miocardio, perché i miocardiociti non possono fare mitosi; se infarto
il tessuto si ripara con tessuto fibroso e perdita funzionale.
METAPLASIE Le cellule staminali in un tessuto sono una riserva di precursori, sono indifferenziate e sono capaci di
dividersi molte volte, svolgendo una specie di funzione di riserva una volta che noi ne abbiamo bisogno. Nella cute
continuamente desquamiamo le cellule che sulla superficie dell’epidermide si sono completamente cheratinizzate e le
rimpiazziamo con quelle che sono nate da poco negli strati basali, e che pian piano risalendo si differenzieranno. Cosa
analoga avviene per le cellule dell'intestino, dove le cellule staminali sono nascoste sul fondo delle cripte.
EPITELIO BRONCHIALE: L’epitelio respiratorio del bronco è fatto da cellule cilindriche ciliate monostratificate con cellule
mucipare, sostituito improvvisamente da epitelio pluristratificato, non cheratinizzato. Le cellule staminali, presenti alla
base delle cellule cilindriche ciliate, hanno sentito un cocktail di stimoli chimici diverso dal normale perché sotto c'era una
infiammazione cronica. Possiamo quindi definire l’epitelio come squamoso. L’infiammazione è insorta in seguito a danno
alla parete il quale può essere un danno chimico: fumo di sigaretta, sostanze chimiche come polveri sottili, polveri negli
ambienti professionali come silicati o fibre tessili. Abbiamo anche danno biologico al polmone dovuto per esempio ad
infezioni. È facile che da questa metaplasia squamosa si sviluppi un carcinoma. Le cellule staminali hanno le telomerasi
attive e possono dividersi senza invecchiare. La parete del bronco è rosa perché ci sono vasi sanguigni al di sotto
dell’epitelio cilindrico ciliato. Nel punto dove c'è la metaplasia squamosa l'epitelio anomalo squamoso pluristratificato è
più alto, inoltre, poiché sotto abbiamo una infiammazione, immediatamente a fianco vedo rosso perché c'è un minimo di
vasodilatazione.
CONNETTIVO CICATRIZIALE: minore pericolosità. Abbiamo una cicatrice fibrosa che sta sotto uno strato di epidermide
rigenerata nel punto in cui c’era stata una ferita penetrante. La cicatrice che si forma è sopra delle cellule adipose nel
derma. Si sta formando una calcificazione. Le cellule dovevano fare semplicemente del tessuto fibroso invece hanno fatto
del tessuto fibroso osteogenico cioè che ha consentito la precipitazione di Sali di calcio, di idrossiapatite. Ciò perché sono
proliferati i fibroblasti che depositano collagene.
Epitelio di transizione della vescica può diventare epitelio squamoso multistrato, si trasforma in carcinoma. È detto
anche in questo caso epitelio squamoso ed è dato da trauma da calcolo vescicale.
Epitelio cilindrico dei dotti ghiandolari (dotto prostatico e ghaindole salivari): anche qui abbiamo metaplasia squamosa,
anche qui trauma da calcolo. Durante la colica gli ureteri spingono in maniera peristaltica fino a spingere nella vescica un
calcolo, un cristallo di sale prodotto per squilibri metabolici. Se sono piccoli piccoli con un'altra colica vescicale l'individuo
può espellere i calcoli dalla vescica. Se sono troppo grandi invece, i calcoli non riescono ad uscire dalla vescica e, ogni
volta che si contrae, i calcoli strusciano sulla sua parete con sviluppo di infiammazione e quindi metaplasia.
Epitelio squamoso dell'esofago: frequente nelle donne di una certa età in sovrappeso. L’esofago può essere sottoposto al
reflusso gastro-esofageo: a stomaco pieno e quindi in piena digestione, i secreti acidi possono passare nell’esofago. Lo
stomaco si difende perché al momento della secrezione di acidi secerne muco, ma se i secreti acidi passano nell'esofago,
perché il cardia non tiene, intacca le cellule dell’epitelio esofageo che non secernono muco, si provoca uno stato
infiammatorio con insorgenza della metaplasia. L’epitelio esofageo diventa un epitelio cilindrico ghiandolare simile a
quello dello stomaco.
Epitelio cilindrico di ghiandola può diventare epitelio squamoso anche perché può mancare la vitamina A. Questa è uno
dei segnali endogeni più potenti per mantenere la differenziazione degli epiteli.
L’epitelio metaplastico è instabile e nel giro di breve tempo diventa carcinoma, si può intervenire chirurgicamente
rimuovendo le cellule metaplastiche prima che diventino tumorali.
DISPLASIA Alterazione dell'architettura cellulare. Si è persa la divisione in strati, i nuclei sono troppo grandi. Gli strati più
superficiali sono appiattiti, abbiamo un epitelio squamoso con differenziazione anomala, nel bronco o nell’esofago.
Alcune cellule più profonde, sono più grandi, con irregolarità del nucleo, e hanno una distribuzione anomala, altre sono
più piccole di quanto dovrebbero essere, hanno nuclei di forma nodosa. Abbiamo uno strato basale più basofilo, perché
più ricco di acidi nucleici visto che le cellule staminali devono continuamente proliferare, che si sespande verso l’alto, e
sono disomogenee e ipercromiche. È alterata la distribuzione delle cellule. Quando tutto il tessuto è displasico, si dice
displasia massima o carcinoma (tumore maligno dell’epitelio) in situ. Queste cellule sono in tutto e per tutto tumorali. La
differenza sta nel fatto che si trovano ancora al di sotto della membrana basale, non si muovono. Quando invece si rompe
la membrana basale, le cellule si trasformano in un tumore maligno, vanno in circolo e formano metastasi. Nell'esofago
siamo arrivati ad uno stadio di displasia massima da un tessuto normale. Nel bronco arriviamo a displasia passando da
uno stadio di metaplasia.
CARATTERISTICHE DELLA CRESCITA NEOPLASTICA La crescita FISIOLOGICA è quella propria dei vari stati della vita. La
crescita NEOPLASTICA (tumor=gonfiore)ha una serie di proprie caratteristiche:
•Anomala e progressiva: la crescita tumorale, al contrario di quella fisiologica, non si ferma. Esostosi, crescita fuori dalla
dimensione normale, in un’epifisi di femore, diventa talmente fastidiosa che deve essere operata. Un tumore grande
comunque può anche diventare più piccolo se lascia indietro i vasi e va in necrosi la porzione più lontana. Inoltre la
crescita può essere lenta o veloce
•Afinalistica significa senza scopo. Es le fibre di un fibrosarcoma sono disordinate perché non devono esercitare una
funzione ed è più soffice di uno non tumorale.
•Irriguardoso dei tessuti circostanti va loro addosso. Se il tumore è benigno sposta i tessuti da un lato, se è maligno vi
entra dentro e li sostituisce, apre vasi, fa emorragie, necrosi. Premendo il tumore benigno sul tessuto accanto può
causare atrofia, compressione. Un esempio sono le ulcere da decubito: la pressione sui tessuti cutanei a livello dell'osso
sacro è tale da chiudere i vasi. I tessuti rimangono senza ossigeno danno origine ad ulcere. Nel tumore benigno la crescita
è lenta, c'è tempo perché il tessuto faccia atrofia. Anche il tumore benigno può essere letale perché comprime il tessuto
circostante impedendone l’irrorazione e mandandolo in atrofia da denutrimento (ad es un tumore delle cellule muscolari
lsce). Tumori dell’utero comprimono l’intestuni ma generalmente un individuo non se ne accorge nemmeno. Tumori delle
meningi non diventani mai grandi perchè comprimento sull’encefalo sono letali: malignità locale.
•Non abbiamo relazioni con le necessità dell’organismo Il midollo osseo di una persona leucemica in cui è partita una
proliferazione inutile che sta sostituendo tutte le cellule del midollo stesso dove, in condizioni normali, dovremmo trovare
cellule in proliferazione, cellule endoteliali, cellule adipose, spazi vascolari. Scompaion le cellule adipose e proliferano
precursori dei linfociti che sostituisocno tutti.
•crescita parassitaria mentre il tumore maligno o benigno cresce indisturbato, il resto dell'organismo non cresce più o si
asciuga. In effetti il tumore si nutre delle sostanze nutritive dell'individuo in cui si trova, ma non contribuisce allo sviluppo
dello stesso. Secerne fattori angiogenetici e costringe il corpo a fornirgli irrorazione sanguigna o nel caso dei tumori
epiteliali anche un connettivo di appoggio. Lo sviluppo di un tumore è autonomo, indipendente dai normali processi del
corpo. Nei tumori epiteliali, l’epitelio tumorale molto disordinato, costringe i connettivi accanto a dargli sostentamento
(nella pelle è l’epidermide, in un epitelio intestinale è la sottomucosa). Le cellule di un tumore maligno continuamente
muoiono perché non hanno sostentamento oppure si replicano in modo non corretto.
TUMORI BENIGNI E MALIGNI:
UTERO:
BENIGNO: fatto di cellule che sono lo stesso tipo di cellule del tessuto in cui si trova il tumore: cellule muscolari lisce
disposte a vortici, ma in numero eccessivo. Il tumore è a lenta crescita, non invade ma sposta il muscolo normale a fianco.
Non metastatizza ed è ben differenziato, parliamo di Leiomioma (leio=liscio + mio=muscolo + oma= desinenza che indica
gonfiori). Spinge espandendosi i miociti normali che vanno in atrofia e muoiono; la matrice svuotata dei miociti (setti
connettivali) restano in posizione come una capsula, all’interno della quale entrano anche vasi. È un tumore piccolo, ben
differenziato.
MALIGNO: è più grande, ma non è la regola, è irregolare, ci sono rami di cellule in fila indiana che entrano nel tessuto
accanto come fossero dei germi. È a rapida crescita (la maggior parte dei casi ha crescita maggiore di quelli Benigni). Può
interrompere la crescita per un certo periodo, è imprevedibile. Localmente invade. Metastatizza perché mentre entra nel
tessuto accanto facilmente entra in un vaso. Nell’utero, nella vena uterina, tributaria della iliaca interna, la quale
confluisce nella iliaca comune, uno dei rami della vena cava inferiore che sale e va nell'atrio destro. Giunte qui passano
nel ventricolo destro e sono sparate nel polmone. Nel polmone l'albero vascolare si sfiocca in rami sempre più stretti fino
al capillare del setto, le cellule si bloccheranno per motivi meccanici, sono troppo grosse per passare attraverso vasi. Le
cellule possono continuare a proliferare nel polmone come facevano nell'utero e si formano metastasi. Le prime cellule
maligne che, staccatesi dalla parete dell’utero, arrivano al polmone, arrivano morte perché già nel sangue si accorgono di
non essere in un tessuto di appartenenza e fanno apoptosi, detta Anoikosi (a=suffisso che indica assenza + oik(ia)=casa).
Quando arrivano nel polmone, se sono ancora vive, quasi tutte fanno Anoikosi. Questa capacità minima viene meno, e si
svilupperà la metastasi polmonare. Nlell’utero si parla di leiomiosarcoma, tumore delle cellule muscolari. Grande, arrivato
in superficie sostituendo l’endometrio, infiltra i tessuti con cordoni di cellule proliferanti. Al centro c’è una zona con meno
irrorazione andata in necrosi, i margini sono frastagliati, al microscopio non si riconoscono i miociti ma le cellule hanno
perso la differenziazione in miociti e hanno smesso di esprimere le proteine tipiche di questo tipo cellulare per cui sono
dversi (polimorfismo).
Tiroide
maligno andrà ad insinuarsi in vena tiroidea; vena cava superiore e atrio destro.
benigno è minuscolo è tondo e intorno vediamo una porzione bianca di connettivo. Dentro il tumore, stessi follicoli con la
colloide e ormoni tiroidei che parenchima normale. Nel tumore abbiamo poco connettivo. Il tumore mentre cresceva,
premendo sul parenchima ha provocato atrofia della tiroide. Le fibre collagene che separavano i follicoli che se ne sono
andati a causa dell’atrofia si sono accumulati di fianco al tumore benigno. Sembra che intorno a questo tumore benigno ci
sia una vera e propria capsula; in realtà viene definita Pseudocapsula. Se il chirurgo vuole eliminare il tumore benigno, lo
leva molto facilmente perché basta arrivare nelle vicinanze e con il dito lo scolla.
Intestino: (carcinoma, perché si sviluppa dall'epitelio), le cellule rompono la membrana basale entrano nella sottomucoso
dell'intestino, trovano un vaso. Se trovano vasi linfatici finisce nel dotto toracico e si scarica nella succlavia, per finire nel
cuore e quindi nel polmone. Se invece prende la strada del sangue, le vene portano le cellule tumorali nel fegato. Il
tumore dello stomaco quindi principalmente intaccherà il fegato a causa dell’anatomia del circolo venoso intestinale. La
vena gastrica insieme ad altri due rami (vena splenica e vena mesenterica) fa la vena porta.
Mammella: Adenoma (benigno) delimitato da un apseudocapsula di connettivo. Adenocarcinoma (maligno): il tumore si
infiltra, cresce velocemente e sostituisce il tessuto adiposo ma anche la cute; le cellule tumorali passano la fascia
retromammaria distruggendo il muscolo pettorale e penetrando nell’osso, raggiungendo i vasi linfatici mediastinici e
divenendo inoperabile; si parla di METASTASI LINFONODALE, le cellule neoplastiche sono arrivate ai linfonodi, li hanno
sostituiti; si gonfia il tessuto, affiora sottopelle e emerge l’ulcera. Tra i tessuti connettivo e adiposo abbiamo i grappoli
ghiandolari che formano la ghiandola mammaria. Le cellule tumorali basofile sono sparse. Il chirurgo deve solo
allontanarsi dal punto di proliferazione delle cellule e può valutare se eliminare tutta la mammella o un solo quadrante.
DIFFERENZE TUMORE MALIGNO E BENIGNO:
-Differenziamento/Anaplasia=proliferazione al contrario. Fisiologicamente la cellula proliferando si specializza sempre di
più. In anaplasia la cellula proliferando sempre di più, si differenzia sempre meno. Nei tumori Benigni la proliferazione di
solito è ottima. Nei tumori maligni all'inizio posso avere buona diff (significa proprio che la malattia è appena iniziata), con
l'andare del tempo aumenta l'anaplasia.
-Velocità di crescita Tumore maligno=irregolare. Spesso vedo figure mitotiche anomale, alcune volte molte. Tumore
benigno=progressiva e lenta, può arrestarsi o regredire, figure mitotiche rare e normali.
-Metastasi Tumore benigno= assenti (definito benigno proprio perché non fa metastasi). Tumore maligno=molto
presenti. Più grande è il tumore, più è facile trovare metastasi.
- Invasione locale: nel benigno masse coese e espansive ben delimitate, non invadono o infiltrano il tessuto circostante, i
maligni localmente invasivi, infiltrano in tessuto normale e talvolta coesivi e espansivi.
CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA DELLE NEOPLASIE Di classificazioni ce ne sono tante. Uno dei tanti approcci alla
classificazione prende in considerazione i tipi istologici originari delle cellule tumorali:
1.Mesodermiche: tumori del muscolo, dell’osso e della cartilagine, della capsula articolare, della sinovia.
2.Epiteliali
3.Neuroectoderma
4.Tessuto Emopoietico (tumori del sangue come leucemie ed eritremie)
5.Tumori dei vasi linfatici e sanguigni 6.Cellule che originano da anomalie di organizzazione dei tessuti negli organi
nello sviluppo
Se all’epitelio è di rivestimento,  polipo (a forma di pallina), papilloma (frastagliato) (b)  carcinoma, carcinoma
papillifero (m), i tumori si dividono in:
-stratificato squamoso  papilloma a cellule squamose (benigno)  carcinoma a cellule squamose
-cellule basali  cheratosi seborroica (b)  carcinoma a cellule basali (m)
- mesoteli  mesotelioma fibroso (b)  mesotelioma (m)
- epitelio di transizione  papilloma a cellule di transizione (b)  carcinoma a cdt (m)
Se negli epiteli ghiandolari  adenoma, cistoadenoma (oltre a acini e dotti, ha dilatazioni grandi, cisti. Il disordine anche
leggero con il quale può crescere un tumore benigno può portare a degli ingorghi di secreti che dilatano in modo
anormale le ghiandole), adenoma papillifero (ramificato) (b)  adenocarcinoma, cistoadenocarcinoma, adenocarcinoma
papillifero (m):
-Cellule epatiche  adenoma epatico (b)  carcinoma epatocellulare (epatoma, m)
-tubuli renali  adenoma renale (b)  carcinoma renale (ipernefroma, m)
-tubuli seminiferi  non abbiamo tumori benigni a carico dei tubuli seminiferi. Il seminoma è una specie di pallina ma è
comunque maligno.
-epitelio placentare  mola idatidea (b)  carcinoma embrionale, coriocarcinoma (m)
La VERRUCA è un tumore benigno dell’epidermide di origine virale, è contagioso, papilloma molto cheratinizzato,
superficie rugosa dura. Sezione istologica: epidermide molto proliferata, ha prodotto dei rami.
Nell’intestino è un ADENOMA una pallina ma nella pratica clinica, vedendo una “pallina” sulla superficie mucosa
dell’intestino, si tende a definirlo POLIPO.
Esempi di tumore benigni: ADENOMA TIROIDE, dà disturbi endocrini, possono essere piuttosto seri, la persona soffre di
aritmie e va incontro a cardiopatie importanti, alcune possono presentare sintomi psichiatrici anche gravi, perché gli
ormoni tiroidei hanno azione attivante il SNC. Ci sono tumori benigni cui non ci accorgiamo, li scopriamo per caso. E’
Benigno in senso istologico, indistinguibile dal tessuto tiroideo normale. Questa persona ci metterà degli anni ma morirà
di cardiopatia, perchè il cuore sotto questa tempesta di ormoni tiroidei subisce alterazioni fisiologiche importanti.
TUMORE IPOFISARIO dell’epitelio ghiandolare dell’adenoipofisi, porterà anche questo disturbi endocrini, a causa di
eccesso in produzione di ormoni. Siccome sono cellule identiche o quasi a quelle normali e che hanno quindi conservato
tutte le loro funzioni endocrine e sintetizzano e scaricano ormoni, è benigno, ma alla fine la persona ne risente
gravemente perché c’è una massa che si espande al centro del cranio, dietro gli occhi e determina compressione e atrofia
cominciando del chiasma ottico. L’osso che alloggia l’ipofisi(sfenoide) si è rimodellato lasciando spazio al tumore. Si parla
di MALIGNITA’ LOCALE. Altro Il MENINGIOMA analogo a uno di quei tumoretti che a volte ritroviamo sottopelle, nel
cranio però, non c’è spazio per espandersi, quindi è un tumore benigno, ma può mandare in atrofia porzioni di corteccia.
TUMORI DEI TESSUTI CONNETTIVI : da fibroblasti, i benigni sono i FIBROMI che diventa FIBROSARCOMA se è maligno;
(carcinoma, carcino in greco è il granchio, in latino diventa cancro. L’aspetto di un carcinoma è a granchio che spinge le
sue zampe all’interno nei tessuti vicini). I tumori dei tessuti connettivi quando sono maligni si chiamano SARCOMA, sarco
in greco significa carne, perché i tumori connettivali sono masse soffici, molli tranne quando sono osteosarcomi. I tumori
benigni della sinovia non si sono mai visti; si conosce solo il SINOVIOSARCOMA, che è maligno. Nel midollo osseo ci sono
solo LEUCEMIE, tumori maligni, in cui c’è proliferazione incontrollata di precursori globuli bianchi. Anche precursori di gr
possono partire in senso neoplastico e proliferare nel midollo e nel sangue (molto più raro) e si parla di
ERITROLEUCEMIA. Dei mieloblasti, monoblasti e linfociti no benigni, leucemia mieloblastica, monoblastica, linfomi,
mielomi, leucemia linfocitica. Adipociti lipoma benigni e liposarcoma maligno.
TUMORI TESSUTO MUSCOLARE MUSCOLO STRIATO: RABDOMIOMA, benigno e RABDOMIOSARCOMA, maligno. Mio
significa muscolo, rabdo significa stecca, bastone. Quindi: tumore muscolare a stecche. MUSCOLO LISCIO: LEIOMIOMA,
benigno; LEIOMIOSARCOMA, maligno
OSTEOSARCOMA,si espande e distrugge l’osso, il tessuto è più spugnoso, gli osteoblasti neoplastici secernono osteoide
tra le cellule, le nuove celule son diverse dagli osteoblasti e hanno perso qualunque tipo di differenziamento: la anaplasia
è massima. MATRICE OSTEOIDE in ematossilina e eosina è colorata solo in rosa e non potremmo riconoscerla. In zone
minime si riconosce esserci tessuto osseo.
EMANGIOMA DEL FEGATO: in ematossilina e eosina il colore arancio è tumore e indica enormi quantità di GR ammassati
in queste lacune(lacune al microscopio, in realtà sono spazi rotondeggianti come delle vescicole comunicanti le une con le
altre) rivestite da endotelio. La parete è vascolare, costituita da endotelio e collagene, tipo quella delle venule, senza
fibrocellule muscolari lisce. È un tumore benigno dei vasi. È un angioma. Siccome ci sono queste camere molto larghe che
gli anatomopatologi spesso chiamavano cavernule, si parla di ANGIOCAVERNOMA. Anche questa è una benignità a livello
istologico; ma un tumore di questo genere se è grande qualche millimetro non ci sono grandi rischi, se invece è di qualche
centimetro e è vicino alla superficie del fegato rischia di rompersi e comportare gravi problemi.
TUMORI DI ORIGINE NERVOSA ASTROCITOMA, ben perché astrociti istologicamente uguali ai normali ma vanno a
costituire una massa che si espande nel cervello; il maligno è il GLIOBLASTOMA (blast fa riferimento a cellule che
proliferano con un ritmo elevato), è il tumore del SNC più maligno. OLIGODENDROGLIOMA, tumore benigno di
oligodendrociti, maligno se maligno. Melanociti: nevo benigno, no maligno. Cellule ependimali: ependimoma e maligno
se maligno. Cellule di schwann, benigno scwannoma e maligno se maligno. Neuroblasti: ganglioneuroma benigno e
neuroblastoma maligno.
TUMORI MISTI Due o più tipi cellulari che derivano da un unico foglietto embrionale; nelle ghiandole salivari, nel
blastema renale (no benigno, maligno tumore di wilms o nefroblastoma). Il tumore misto delle ghiandole salivari
maligno, non ha un nome specifico per un motivo curioso: perché non metastatizza mai. Se abbiamo un rigonfiamento
sulla guancia, o sotto la mandibola, facciamo una biopsia e vediamo cellule differenziate che hanno invaso i connettivi
accanto e ci accorgiamo che è maligno, ma col fatto che non metastatizza mai lo vediamo, lo tagliamo e lo leviamo. È
maligno istologicamente ma resta là non si espande. Il benigno è detto adenoma pleiomorfo. TERATOMA significa
mostro.
Tumori benigni: TERATOMA MATURO O CISTI DERMOIDE(perchè troviamo dentro spazi, cisti, caverne che quando io
incido col bisturi si riversa liquido sieroso e molte volte in un teratoma si trovano anche annessi i peli, cioè si è
differenziato un tessuto epiteliale tipo epidermide che mi fa anche un follicolo pilifero). Sono di cellule totipotenti,
maligno teratocarcinoma o TERATOSARCOMI, si chiamano in entrambi i modi perche partecipano cellule provenienti da
connettivi e dagli ectodermi, da tutti e tre i foglietti.
Teratoma al PERINEO, dentro abbiamo tessuto epiteliale di tipo ghiandolare, vediamo acini e dotti, c’è del tessuto
vascolare (endoteli con dentro GR), tessuto muscolare liscio, connettivo, cartilagine. Ci sono tanti tipi cellulari mescolati e
si presenta gonfio. Ci sono cisti, ghiandole sebacee secernente liquido che si raccoglie in cisti (la presenza di annessi
cutanei dà il nome dermoide). Il TERATOCARCINOMA è il più maligno di tutti, fa molto rapidamente metastasi e conduce
il paziente a morte molto rapidamente. È raro. Ed è cosi tremendo perche parte da molti compartimenti staminali.
GRADO DI DIFFERENZIAZIONE DI UNA NEOPLASIA MALIGNA: se ce l’hanno hanno ancora controllo sulla propria
proliferazione e espressione genica. Nei tumori maligni spesso il grado di diff è andato perduto.
-CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE DEL POLMONE, da metaplasia può partire displasia e da questa neoplasia. Sulle cel
squamose abbiamo cheratina a volte, non ordinata, palle vorticose dette perle cornee.
-CARCINOMA ANAPLASTICO A CELLULE PICCOLE: cellule uniformi, di dimensioni ridotte, senza differenziamento.
-CARCINOMA ANAPLASTICO A CELLULE GRANDI. Cellule chiare, grandi e uniformi.
-ADENOCARCINOMA, si riconosce un’architettura di tipo ghiandolare, ma nel polmone non c’è epitelio ghiandolare.
Tumore maligno che ha preso una differenziazione fasulla e ha preso epiteli ghiandolari che non secernono nulla (o
meglio vedremo cosa possono secernere), il più maligno, quello che più rapidamente si diffonde e porta il paziente
all’EXITUS, in latino uscita, praticamente vuol dire muore.
DIFFERENZIAMENTO: termine qualitativo, è il cambiamento delle modalità di espressione dei geni di una cellula; per fare
questo deve riprogrammare il suo genoma, accendere dei geni e spegnerne degli altri. Tutte le cellule del nostro
organismo hanno geni per fare qualunque cosa però tutte le cellule differenziate tengono aperti solo quelli per il loro
differenziamento. Quando cambia l’equilibrio tra geni espressi e repressi, si parla di RIPROGRAMMZIONE del genoma, un
processo che porta dalla cellula staminale a quella differenziata, richiede diversi sistemi di mitosi e quindi tempo. Avviene
per metilazione e acetilazione.
MATURAZIONE: termine quantitativo, mentre la cellula da staminale diventa per esempio cellula ciliata del bronco, è una
cellula in maturazione, sta differenziando ma finchè non ha completato la differenziazione non è matura. Quanta strada
ha fatto quella popolazione cellulare verso il suo differenziamento finale. Si può parlare di maturazione incompleta,
quando la cellula non ha completato il diff.
TUMORE DELLA MAMMELLA: si vedono delle palline, degli spazi tondi rivestiti da epitelio ghiandolare e degli spazi più
grandi che sono evidentemente dei dotti. ADENOCARCINOMA BEN DIFFERENZIATO che ha ancora spazi simili a spazi
ghiandolari; ci sono alcune ghiandole con acino ghiandolare quasi normale con epitelio singolo, altre che hanno un
epitelio diverso, pluristratificato, non più ghiandolare monostratificato. Cioè la capacità di differenziarsi in epitelio
ghiandolare si sta perdendo e non ho maturazione. Somiglia al tessuto normale, si formano spazi ghiandolari non collegati
alcun dotto, si mantiene la mb vicina alle cellule. Tra benignità e malignità ci sono degli stadi di passaggio dal punto di
vista clinico e istologico.
Tumor: gonfio, gonfiore, massa. I medici latini definivano così anche le infiammazioni croniche.
Oncòs: dal greco che è il corrispondente di tumor latino: volume, mole, massa.
FATTORI CHE INFLUENZANO L’INCIDENZA E LA MORTALITA
INCIDENZA: n° di casi nuovi di una malattia in un luogo, in un lasso di tempo che, se non specificato, si considera un anno.
Dire che un determinato tumore ha incidenza 0,1% significa che in quella nazione, in un anno ogni 1000 persone ne trovo
una con questa malattia. Incidenza elevata per esempio è del 3% (30 persone ogni 1000). Incidenza è la facilità a
verificarsi di una certa malattia. Percentuale rispetto a tutti i tumori esistenti: Nell’uomo 60% tumore alla prostata e 10%
al colon retto e 15% al polmone, nella donna 30% mammella, 11% colon-retto, polmone 13%. In entrambi i sessi le
leucemie 6-8%.
MORTALITÀ è la facilità con cui quella determinata malattia ti porta a morte. E’ il numero di morti, anche questo in
percentuale (anche qua di solito il termine temporale è un anno) tra gli affetti. Nell’uomo il più mortale è quello al
polmone, 30%, 10% colonretto, 13% prostata, nella donna polmone 25%, 16% mammella e 10% colonretto, le leucemie
8% in entrambi i sessi. Importanti gli ormoni. Il tumore nella prostata e mammella possono regredire, al polmone mai. In
altri paesi meno sviluppati le percentuali si modificano, perché gli agenti eziologici sono diversificati. Come incidenza, nel
maschio quello che ha maggiore incidenza è il tumore della PROSTATA: 29,3% (quasi uno su 3 può presentarlo). Il più delle
volte nella persona anziana compare ma non si sviluppa; molti giovani muoiono di tumore alla prostata ma è un tumore
con malignità sui generis: nella persona molto anziana è molto poco maligno. ETA’ Tutti i tumori maligni aumentano di
incidenza con l’età avanzata del paziente. Con l’età Sale verso l’alto la curva del carcinoma colon, della prostata e quella
del carcinoma polmonare per la verità raggiunge l’apice coi 70 anni e poi è difficile che compaia. Nelle donne una
situazione analoga. Il carcinoma al polmone ha un picco precoce. In altri tumori con l’età abbiamo un andamento
complesso: nel carcinoma del testicolo come incidenza il massimo si osserva nella adulto giovane, di 25 anni e poi
rapidamente declina l’incidenza. Il morbo di Hodkgin ha un picco verso i 25 anni, poi diventa molto meno frequente e poi
sui 40 anni torna frequente. Il carcinoma al colonretto è direttamente proporzionale a età, le leucemie verso 15 anni
maggiore frequenza, poi si abbassa e andamento proporzionale con età. Nella donna ci sono un paio di tumori che erano
molto frequenti negli anni 30 e poi rapidamente sono diventati molto rari e sono il tumore di stomaco e dell’utero per
miglioramento della qualità e conservazione dei cibi grazie al frigorifero e miglioramento dell’igiene anche nel parto, dato
che i tumori all’utero derivano da infezioni virali. Il tumore della mammella è rimasto lo stesso. Un altro tumore a partire
dagli anni 60 è schizzato verso l’alto: è il tumore del polmone. Nell’uomo molto prima, circa negli anni 30,40. Il tumore
della prostata è cresciuto un po’. Il tumore al fegato in questi paesi è tra i tumori a più bassa incidenza, in Cina e in India
tra i più alti, perché per motivi infettivi c’è una grande predisposizione di questi paesi all’epatite virale, che predispone
allo sviluppo di cancro. Il tumore del polmone aumentato per questioni sociologiche. Parte con i maschi, quando c’è stata
spinta all’industrializzazione e un aumento esponenziale dei fumatori, ed è salito fino agli anni ’90. Oggi sta tornando giù il
tumore al polmone perché i fumatori di tabacco sono in forte diminuzione. Era aumentato negli anni ‘30 anche per colpa
della guerra mondiale per militarizzazione di massa dei maschi occidentali. Nelle donne negli anni ‘60 perché fino a questi
anni la donna che fumava era una forte eccezione. Dagli anni ’60, la donna si è emancipata e ha cominciato a fumare. I
giapponesi hanno 6 volte e mezzo rispetto ai bianchi della California i tumori allo stomaco. I giapponesi che vanno a
lavorare in California molti meno muoiono di cancro allo stomaco; i loro figli, giapponesi ma nati in California, hanno
incidenza tumore allo stomaco ancora più bassa. I giapponesi in Giappone mangiano molto più pesce crudo di quanto non
ne mangino gli immigrati, il pesce porta con sé agenti inquinanti (gli estrogeno mimetici, il mercurio e altri metalli
pesanti). Dunque sono le abitudini alimentari che fanno crollare il cancro allo stomaco, perché il giapponese si
occidentalizza. Contemporaneamente però il giapponese che abita in Giappone ha estremamente rari tumore del colon e
della prostata, ma se viene in Occidente vede crescere questo parametro: qui infatti smette di mangiare pesce ma mangia
carne, la quale porta cancerogeni e ferro (nella mioglobina della carne) nell’intestino. Si tolgono i cancerogeni di origine
marina ma si aggiungono quelli di origine bovina. Inoltre il concetto di cibo grasso in Giappone è sconosciuto, non c’è
condimento, motivo per cui bevi anche parecchio vino. Insieme al tumore allo stomaco si riduce anche il tasso di tumore
al fegato. Il fegato è il primo organo che sull’apporto della dieta esegue delle biotrasformazioni (bioattivazioni di primo
tipo, secondo e terzo). Sostanze xenobiotiche nel fegato possono essere bioattivate a sostanze alchilanti e sono capaci di
provocare danni al DNA, punto centrale per lo sviluppo di tumori. Esistevano ed esistono dei piatti tradizionali giapponesi
che prevedono di mangiare il cibo direttamente dalla padella, bollenti, bruciandosi lo stomaco. Pastori del Mar Caspio
fumano la pipa. Quando il tabacco è tutto carbonizzato, la pipa si spegne. Quando il tabacco è tutto bruciato, una volta
freddo lo mangia; questo è cancerogeno. I fattori causali oggigiorno sono dati dalla contaminazione ambientale, tipo
plastiche incenerite, ma anche i rifiuti urbani non differenziati. I rifiuti inceneriti danno origine a diossine, sostanze co-
cancerogene, ossia sostanze che di per sé non sono cancerogene, ma insieme ad altri mutageni provocano un’impennata
di incidenza dei tumori. Uno studio inglese paragonò i tassi medi italiani di morte standardizzata per 100000 maschi. Si
scoprì che il tasso medio di incidenza era 327. In Campania si aveva un tasso di 305. Questo sembra essere in contrasto
con ciò che accade con i rifiuti in queste regioni del sud. Per quanto riguarda il tumore al polmone, nelle donne, anche in
questo caso il tasso nel meridione era minore. Questo accade perché le donne al sud lavorano meno, meno nelle
industrie. Però fegato e vescica avevano incidenza maggiore al sud rispetto alla media italiana nei maschi, mentre nelle
donne il tasso era minore. Questo è da imputare sempre al fatto che le donne lavorano meno al sud. I tumori derivanti da
inquinamento al sud sono più alti rispetto alla media italiana. Il tumore al colon però trova meno spazio, perché in
Campania la dieta è più ricca di verdure e meno di carne rispetto al nord. Per quanto riguarda la mammella è protetta
nella donna che fa più figli.
ESEMPI DI FONTI AMBIENTALI:
- Inquinanti industriali e chimici più abbondanti al nord. Benzene (solvente, colpisce i l tessuto emopoietico), catrame
(fuliggine e oli minerali, per usi vari, polmone, cute, vescica, tratto gastrointestinale), 2-naftlamina (intermedio per
coloranti, vescica), vinilecloruro (pvc, fegato, cervello, polmone, tessuto emopoietico), asbesto (coadiuvante tecnologico,
polmone e pleura), soprattutto nelle grandi città.
- Sostanze dannose derivanti dall’alimentazione: aflatossine (fegato), alcaloidi mutageni sintetizzate dalle muffe dei
cereali. Le nitrosamine (da nitriti e nitrati, stomaco, intestino, vescica) sono prodotti del metabolismo che si formano dai
nitrati (contaminanti della acqua di falda, e sono presenti in certe province molto di più per motivi geologici, come in
Umbria, oppure per motivi di sfruttamento agricolo dei terreni) e nitriti. I nitriti sono prodotti di riduzione, che hanno
perso un atomo di O. Se io ho una dieta ricca di nitrati, trovo acido nitroso che può attaccare altri substrati, può nitrosarli.
Se li attacca sulla dimetilamina si forma la N-nitrosodimetilamina (innocua), ma è noto che la dimetilnitrosoamina, la
molecola gemella, è un potente cancerogeno. L’acqua uliveto è l’acqua più ricca di nitrati. Tuttavia non si sa se fanno
davvero male. Infatti i nitrati della dieta sono una fonte significativa di ossido nitrico, mediatore centralissimo
nell’infiammazione e della parete vascolare. I nitrati sono sia nelle acque di superficie che minerali ma anche nei cibi
come gli spinaci. DDT pericoloso per fegato, pcb fegato e stomaco, saccarina delle diete per diabetici, vescica, estrogeno
sintetici da carne bovina, suine, pollame, problemi a mammelle e prostata. I grassi della dieta di derivazione animale sono
delle sostanze che aumentano il tasso di incidenza di cancro, soprattutto alla mammella. Nel nord Europa, dove il grasso
animale è la regola, abbiamo un tasso molto più elevato della Tailandia, ad esempio. Una dieta ricca di grassi provoca
alterazione tra vie metaboliche ma soprattutto i grassi animali sono nel compartimento dove si concentrano le sostanze
xenobiotiche generalmente lipofile che entrano con la dieta. Lignina accelera i movimenti intestinali facendo digerire più
velocemente quell che ingeriamo e si riduce il tempo di azione delle sostanze sull’organismo e con l’eliminazione della
fibra elimino le sostanze dannose che vi sono intrappolate. Quindi si ha ridotta introduzione di fattori che ostacolano la
cancerogenesi, ma anche carenza di vitamina a, e e c, ridotta biodisattivazione di gruppi chimici potenzialmente
cancerogeni e ridotto intrappolamento di radicali liberi per carenza di selenio e tocoferolo nella dieta, ridotta estinzione
dell’ossigeno singoletto per carenza di beta carotene nela dieta. Vit a impo per diff epiteli, vit c e e antiossidanti. Si ha
ipernutrizione, aumenta la produzione di citp450 e aumenta la sintesi di estrogeni. Aumenta la frazione solubile degli
acidi biliari che stimola la proliferazione delle cellule delle cripte intestinali, ridotta introduzione di Sali di ca. ingestione di
cancerogeni o procancerogeni con additivi alimentari e contaminanti, ingestione di sostanze che possono fungere da
substrati per la formazione di composti cancerogen ad opera di enzimi del nostro organismo.
- Comportamenti a rischio: papilloma virus è dannoso per la donna per cancro di utero e di gola e ano all’uomo. La
ripetizione ciclica degli estrogeni è dannosa pechè causa il cancro alla mammella. Promiscuità sessuale, prima gravidanza
in età avanzata, contraccettivi orali di prima generazione e recenti, sigari, pipa, fumo, inalazione tabacco da fiuto, dieta
ipercalorica, iperlipidica e iperproteica.
- Fattori endogeni Chi possiede nel suo gene, nel locus del citocromo P450, la valina in una certa posizione in un allele
e anche nell’altro è più suscettibile a tale malattia, provoca una metabolizzazione rapida degli idrocarburi policiclici che
rende il soggetto più a rischio di carcinomi del polmone, laringe e vescica e colonretto. Le NAT Nacetil transferasi sono
enzimi di fase 2 che mettono un acetile sul gruppo aminico, abbiamo polimorfismi che portano alla acetilazione. Il NQO1
naftil idrochinone O reduttasi se ha ridotta attività non si protegge da certi inquinanti atmosferici. Il GSTT glutatione s
transferasi, chi non ha la isoforma CGTT1 non ha coniugazioni di certi substrati cancerogeni, quindi l’individuo è più
esposto a astrocitomi perchè protegge da tumori al midollo osseo.
Sostanze ad attività antineoplastica Quasi tutte le sostanze che combattono le cellule tumorali sono farmaci che
danneggiano il DNA delle cellule tumorali e obbligano le cellule tumorali a bloccare la loro proliferazione fino ad andare
incontro all'apoptosi. Fanno regredire i tumori maligni (che spesso proliferano velocemente e hanno la cromatina larga e
soffrono di danno al DNA). Purtroppo non hanno solo effetto sulle cellule tumorali ma anche quelle sane (in continua
proliferazione: cellule dell'intestino e del fegato -quando c'è danno-, epiteliali). Molti farmaci antitumorali sono mutageni
e cancerogeni.
STUDI DI CANCEROGENESI SPERIMENTALE: esperimenti di beremblum e boutwell, valutavano la pericolosità di certe
sostanze chimiche. Nella storia dell’oncologia il primo posto di rilievo spetta a Percival Pott, il quale alla fine del 700 fu il
primo a notare che il tumore, che all’epoca era una malattia del tutto misteriosa, della pelle a Londra lo prendevano solo
gli spazzacamini. Questi ragazzi erano neri di fuliggine, si lavavano poco e male, quindi sulla pelle avevano sempre
benzoapirene. Negli anni 30 del novecento sulla base di questo concetto si fecero esperimenti sulla pelle degli animali per
verificare l’ipotesi. Il catrame, preso da una canna fumaria, viene spalmato sulla schiena nuda del topo, si aspetta 3-4 mesi
ricresce il pelo e non succede niente. Se invece per molte volte si somministra una sostanza diversa vengono fuori dei
polipi, tumori della pelle benigni, i quali però in una piccola parte diventeranno maligni nell’anno seguente. Se inverto le
sostanze invece non accade niente. Questi esperimenti con sostanze a coppia vennero fatti a migliaia, per discriminare
sostanze cancerogene da quelle non cancerogene. Le seconde furono definite promuoventi, cioè spingono un fenomeno
che già esiste. Sono sostanze cancerogene gli alchilanti, aralchilanti (o arilanti) che attaccano sulla molecola bersaglio
arili o aril idrossi amine, provocando sul DNA delle deformazioni. Queste sostanze (Sostanze I [inizianti o iniziatrici]) sono
prototipi di sostanze cancerogeni iniziali, ma l’azione deve essere completata da altre sostanze per scatenare il tumore. Le
Sostanze P (promuoventi) provocano un leggero stato infiammatorio (che può durare settimane/mesi), irritanti.
L’atmosfera di citochine in quel punto del tessuto cambia e queste danno stimoli di proliferazione alle cellule, comprese
quelle mutate che potrebbero iniziare il processo di mitosi, “impappinarsi” (a causa di mutazioni di proteine coinvolte nel
processo mitotico) oppure accorgersi di tali mutazioni e andare incontro ad apoptosi. Se mutano geni che controllano la
velocità di crescita, si creano le basi per la cancerogenesi. Il topo in questione presenta delle escrescenze carnose che nel
95% circa dei casi, dopo circa 10/12 mesi, regrediscono mentre nel restante circa 5% si trasformano in cancro (per
studiare il cancro alla vescica non si sono potuti effettuare esperimenti sui ratti ma sui cani perché né i topi né i ratti
effettuano la glucuronazione sulla naftilamina). Le alterazioni dei tessuti che comparivano sulla schiena dei topi erano
dette lesioni preneoplastiche, non tumorali ma che possono darvi origine. Ci sono cancerogeni diretti e precancerogeni
che richiedono attivazione.
FASE DI INIZIAZIONE. Applicando la fuliggine con catrame e benzoapirene si ha alchilaizone del dna. SOSTANZE
PROMUOVENTI: ad esempio la trementina (un componente dell'acquaragia). Spennellando, per esempio, l'acquaragia
esagerando la pelle si verifica uno stato infiammatorio che può fungere da promovente. Sono ormoni (come estrogeni
che stimolano la proliferaizione di cellule bersaglio), xenobiotici edc, sostanze irritanti. Anche i semi della pianta di croto.
Sottoposte ad un ambiente citotipico diverso, le staminali possono prendere direzioni strane e giungere a displasia o
metaplasia (prima della displasia; entrambe condizioni pre-cancerose in quanto non è ancora presente il tumore). La fase
che permette la formazione di metastasi prende il nome di Invasione.
Nomenclatura dei Cangerogeni Chimici Le sostanze chimiche sono pericolose in due modi: sono mutageni (hanno mutato
geni che controllano la proliferazione) e cocancerogeni (collaborano per far scattare il processo neoplastico nelle cellule
in cui c’è stata la mutazione). I cancerogeni diretti sono già attivati quindi non necessitano di enzimi dell'ospite. Un
cancerogeno diretto, nell'ambiente, dura poco perchè già attivato; mentre altre sostanze come il benzo(a)pirene dura a
lungo perchè non reagisce con altre sostanze (non sono reattivi) ma reagsce soo con l'idrossilasi dei citocromi (quindi
diventa reattivo all'interno del nostro organismo). I precancerogeni sono molto più numerosi, persistono stabili
nell’ambiente finchè non sono captati da un individuo e attivati. Il precancerogeno una volta introdotto nell'organismo
viene trasformato, tramite una N-idrossilazione, in cancerogeno prossimale e questo viene a sua volta convertito in un
derivato elettrofilo molto instabile e reattivo (cancerogeno terminale o definitivo). I tumori maligni generano da due tipi
di cancerogeni:
Cancerogeni Genotossici danneggiano geni per controllo proliferazione e migrazione cellulare;
Cancerogeni Non Genotossici: non danneggiano direttamente i geni ma selettivamente favoriscono la crescita di cellule
tumorali (cocangerogene promoventi che agiscono insieme ai genotossici). Possono interferire con proteina per espr geni
o rna, non su dna.
AhR (recettore degli aril-h-idrocarburi) è una proteina recettoriale che media l’azione promuovente di molti xenobiotici,
si trova nel citoplasma delle cellule e che si è evoluta come portiere (deve parare moltissime sostanze xenobiotiche e le
lega su di sé altre sostanze come ARNt (AR Nucleus Transporter). Può legare anche TCDD tetraclorodibenzopdiossina,
agenti promuoventi, e le hsp nelle cellule. Si forma il complesso AhR-ARNT che si lega allo XRE (Xenobiotic Responsive E),
porzione di DNA che si accorge che la cellula si sta replicando. Il DNA a valle viene trans-attivato e può partire un tumore
maligno. Di solito la porzione di DNA controllata da XRE codifica per Ciclina, CYP1A1,1A2,1B1: isoenzimi del citocromo
P450; GST: glutatione transferasi UGT1A: glucuronosiltransferasi; ALDH: aldeide deidrogenasi.
AGENTI INIZIANTI. Agenti chimici e radiazioni sono sostanze in grado di provocare il cancro in seguito a mutazioni del
DNA. Se le mutazioni che queste cellule hanno subito dall'agente iniziale colpiscono geni implicati nel controllo della
mitosi, della differenziazione, della capacità cellulare di spostarsi da un distretto all'altro, un agente promuovente che
spinge quelle cellule a proliferare può provocare una neoplasia; una cellula che ha una mutazione del gene che controlla
la mitosi prolifererà senza controllare la mitosi. Distinguiamo agenti inizianti come acetilaminofluorene,
dietilniltrosamina e agenti promuoventi come acido litocolico, barbiturato sodico, fenobarbital (farmaco barbiturico),
prolattina ecc. Il fenobarbital può stimolare la cancrogenicità al livello degli isolotti cellulari iperplastici nel fegato,
l'agente iniziante è l'acetilaminofluorene. Il triptofano a dosi elevate ha un effetto promuovente in seguito alla
somministrazione di naftilamina a pH acido all'interno della vescica. La saccarina, fa parte degli agenti promuoventi, è un
dolcificante artificiale. Nel ratto l'agente iniziante metilnitrosourea induce mutazione, se poi il ratto è sottoposto a grandi
quantità di saccarina è possibile la proliferazione neoplastica delle cellule della vescica, ma solo se le dosi di saccarina
sono davvero ingenti. Nella vescica di questo ratto si formano dei cristalli di saccarina che poi passando attraverso il
canale urinario provocano un piccolo danno, infiammazione, circolazione di citochine e fattori tissutali sono questi fattori
che stimolano la cancerogenesi. L'uretano è un agente iniziante al livello del pomone, contenuto in percentuali
significative in certi whiskey scozzesi torbati, es Glengrant. L'idrossitoluene butilato (BHT) antiossidante, in passato il BHT
stava in molti prodotti alimentari come le patatine, snack vari per impedire che marcissero. La prolattina stimola la
cancerogenesi al livello della mammella nella ratta. L'infiammazione è continuamente presente nel nostro organismo,
solitamente in almeno un distretto del nostro corpo se siamo in buona salute. Si deve prestare attenzione agli agenti
inizianti perché degli agenti promuoventi siamo pieni.
Precancerosi (o Lesione Pre-Neoplastica)
LEUCOPLACHIA causata dal fatto che le cellule staminali della mucosa iniziano a non seguire più il loro destino. Placca
bianca che si forma nel cavo orale, è una cheratinizzazione di un epitelio pavimentoso mucoso, andrebbe chiamata
metaplasia. Se non rimossa può diventare un carcinoma squamocellulare. Si vede nei pazienti con otturazioni con
sostanze contenenti il mercurio o nei fumatori perchè il fumo contiene 4000 sostanze tossiche di cui una decina
cancerogene. Può succedere nella bocca, nel naso anteriore, nella faringe, sulla faccia superiore dell'epiglottide,
nell'esofago. Nello stomaco si ha l'epitelio ghiandolare con ghiandole ramificate, l'intestino cilindrico semplice, in fondo
all'ano si trova di nuovo la cute. Inoltre l'epitelio composto umido non cheratinizzato si trova sui genitali esterni, vagina,
collo dell'utero: endometrio ovvero epitelio ghiandolare ramificato. Si può avere displasia senza metaplasia, cioè non c'è
stato il cambiamento dello stato differenziale ma abbiamo avuto subito "disordine" cellulare. Ci sono varie possibilità: –
metaplasia e basta, –metaplasia con displasia, –a volte la displasia compare direttamente senza passare dalla metaplasia.
Le cellule della lingua, alchilate dal benzoapirene riceve xenobiotici che lo stimolano a proliferare e fa da iniziatore e da
promuovente il benzoapirene anche, i denti scheggiati, il fumo e l’otturazione danneggiano inoltre la lingua producendo
un leggero stato infiammatirio piccolo ma per tempi prolungati anche decenni con fattori di crescita, si ha displasia e
metaplasia.
La cheratosi è un aumento di chertaina causato dalla radiazione solare, cheratosi attinica(attinico indica il
coinvolgimento di raggi, generalmente solari) che un caso su 1000 progredisce in epitelioma spinocellulare o Neo o nevo
displastico, quando un neo anche se è marroncino ha dei confini frastagliati e in dei punti non ben definiti ma sfumati,
come se i melanociti si stessero "diluendo" nel tessuto circostante, e la colorazione è disomogenea, potremmo avere un
neo displastico. Un nevo displastico è una lesione neoplastica, disordine nella proliferazione di melanociti. Nevi
melanocitici più grandi, in neonati, evolvono spesso in melanomi. Sulla cute: ci possono essere anche i nevi blu notte,
quelli troppo neri o blu sono neoplastici da togliere. I nei motlo scuri hanno una conc maggiore di melanociti e sono detti
nevi. Nell'esofago possiamo avere come stato precanceroso la metaplasia di Barrett può essere senza dispasia ho
tipicamente una paziente di mezza età, specialmente donna in sovrappeso. Epitelio cilindrico ghiandolare, caratterizzato
da cellule in fila in singolo strato. Metaplasia cilindrica ghiandolare, l'epitelio diventa come quello gastrico. Se il paziente
mangia molto, lo stomaco è pieno e lavora molto producendo molto acido, nell'addome la pressione aumenta e
soprattutto se dopo il pasto si assume una posizione sdraiata è possibile che parte dell'acido gastrico risalga verso
l'esofago dando luogo al reflusso gastro-esofageo. Si vede arrossamento perché c'è un processo infiammatorio, dovuto
alla risalita dell' HCl con ph 2,5 che mi danneggia l'epitelio esofageo, dilatando i vasi e arrossando la mucosa. L'epitelio
ghiandolare sottile fa trasparire di più il rosso del sangue. L’acido gastrico non è cancerogeno ma il processo
infiammatorio produce ros e rns che provocano mutazioni. Se le ghiandole assumono aspetto strano, allungate,
asimmetriche, iniziano ad assumere aspetto di displasia, ci sono diversi gradi di displasia, quando arriva al grado 4 devo
operare. Il termine ulcera significa distruzione di un epitelio, di rivestimento o ghiandolare, nel punto della distruzione
affiora il tessuto connettivo con il processo infiammatorio. Cirrosi epatica Passando dalla fibrosi si può arrivare alla cirrosi
che è una situazione di infiammazione cronica, dove al connettivo denso si accompagna una proliferazione disordinata
degli epatociti che formano i noduli (cirri, che hanno perso il giusto rapporto con i vasi, in sangue non li perfonde più e si
perde la funzione del fegato); la cirrosi epatica la possiamo considerare una condizione preneoplastica perché spesso
prima di morire per insufficienza epatica si può morire per tumore del fegato. Il normale colore del fegato è rosso scuro,
questo invece è marezzato di rosa, di tessuto fibroso. Si dice epatocarcinoma perchè l’epitelio del fegato è considerato
ghiandolare ma è raro e preceduto sempre da cirrosi. Spessola per epatite B o C, virale, che uccide gli epatociti in modo
costante. Alcol e farmaci. Colite ulcerosa: processo infiammatorio continuo dovuto alle reazioni sbagliate del sistema
immunitario. Finisce per danneggiare l'epitelio, ulcera. Azione promuovente stimola l'attivazione e la tramutazione
neoplastica. Malattia autoimmunitaria ereditaria rivolta contro la parete ghiandolare dell’intestino crasso. Paracolite
significa che tutto il colon è interessato. Polipi adenomatosi: Alcuni evolvono a tumore maligno, tra le pliche dell'int
crasso. In alcuni di questi pazienti per scongiurare il rischio di tumore si toglie un tratto di intestino ad alta densità di
polipi, e poi si mantiene sotto controllo il resto. La mastopatia cistica papillifera atipica: displasia dell'epitelio normale.
Non è un tumore ma nella donna possono comparire delle cisti come dilatazione dell’epitelio ghiandolare con aumento
del connettivo e alla palpazione la mammella sembra piena di fagioli secchi. Nel maschio non si hanno mammelle
sviluppate ma si hanno abbozzi embrionali che possono sentire l'azione di ormoni. Sotto certe terapie ormonali alle quali
il maschio si sottopone, come terapie estrogeniche, la mammella può proliferare dando luogo a mammella sviluppata.
Una mammella che si sviluppa nel maschio è una lesione preneoplastica, da questa può svilupparsi un cancro. Alle terapie
ormonali con estrogeni si sottopongono i pazienti con tumore della prostata, gli estrogeni aiutano infatti a mantenere
sotto controllo il cancro avendo però un effetto proliferativo sulla mammella: ginecomastia. Nel maschio però è un
tessuto instabile.il testosterone spesso fa crescere meglio il tumore della prostata per stimolo trofico. Il trstosterone deve
essere tolto togliendo i testicoli e somministrando estrogeni. Nell'ovaio si possono avere cisti endometriali che possono
evolvere a cistiadenocarcinoma. Nel pancreas la pancreatite cronica che può evolvere a adenocarcinoma. Scheletro:
osteite deformante o malattia di Paget (gli osteoblasti accelerano in alcuni punti dello scheletri l’attività di
rimodellamento osseo), che può evolvere in osteosarcoma. Scintigrafia, si usa un isotopo radioattivo, poi in seguito viene
misurata l'emissione radioattiva per vedere dove l'isotopo si concentra, in base a dove l'isotopo si concentra l'immagine
diventa nera. Dove si concentra l'isotopo significa che c'è un rimodellamento osseo molto veloce e attivo, in uno di questi
punti si può avere osteosarcoma che è uno dei tumori più maligni, se insorge può essere necessaria amputazione della
parte coinvolta. Normalmente la scintigrafia dovrebbe essere tutta grigia senza zone nere. Gastrite atrofica, evolve in
adenocarcinoma o linfoma del MALT, si accompagna a un deficit della secrezione del fattore intrinseco, che deve legarsi
alla vitamina B12 nel duodeno per fare in modo che questa venga assorbita. Si depone troppo tessuto fibroso, l’epitelio
gastrico va in atrofia. Si pensa che sia causato da helicobacter Pylori, che secerne sostazne anche cancerogene. Testicolo
Nel testicolo non ci sono tumori benigni, il seminoma è maligno, un carcinoma, e può insorgere in seguito a
criptorchidismo, mancata discesa del testicolo nello scroto, in questo caso il testicolo rimane nella pelvi sottoposto a una
temperatura di 38 gradi, questa anormale temperatura (dovrebbero stare a 30) stimola la proliferazione in senso
neoplastico. Se il testicolo è ritenuto e non si riesce a farlo scendere è meglio toglierlo. I testicoli migrano nello scroto
perché si ha una temperatura più bassa che tiene sotto controllo la proliferazione degli epiteli seminiferi.
Nella displasia grave le cellule displastiche stanno secernendo sostanze angiogenetiche, che promuovono la crescita dei
vasi verso di loro, una di queste cellule mutate potrebbe migrare attraverso questi vasi in un altro distretto. Le cellule di
questo tipo sono maligne ed entrano continuamente nei vasi. Al livello della cervice uterina tra l'avere una cellula con
displasia all'avere un carcinoma in situ possono passare 6-10 anni, in seguito tra l'avere il carcinoma in situ e l'avere un
tumore invasivo possono volerci ancora 5-10 anni. A livello della mammella per passare da una iperplasia atipica, displasia
leggera, a un carcinoma in situ possono volerci 14-18 anni, e poi per arrivare al livello di tumore invasivo altri 10 anni. Per
il tumore alla prostata sono necessari 20 anni per arrivare al carcinoma in situ infatti insorge tardivamente.
LA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA: UN PROCESSO CELLULARE La trasformazione cellulare può essere neoplastica o
causata da virus, con punti di contatto tra le due. Rodolfo Virchow sostenne che per capire le malattie bisognasse capire
cosa succedeva al livello della singola cellula. Il tumore è una malattia che coinvolge un'alterazione del comportamento
cellulare in senso proliferativo, differenziativo e nel movimento cellulare. I segnali cellulari: Spesso le cellule si scambiano
dei segnali, questa comunicazione può essere paracrina, endocrina, autocrina o diretta cellula-cellula. I segnali
extracellulari arrivano sulla membrana legandosi ai recettori in modo specifico, si possono avere recettori sulla membrana
per le citochine, per gli ormoni, per i fattori di crescita. Altri tipi di segnali ad esempio gli ormoni steroidei sono in grado di
passare la membrana e legarsi a recettori intracellulari citoplasmatici, il rettore citoplasmatico andrà nel nucleo e attiverà
dei fattori di trascrizione. Nel citoplasma inoltre si trova una lunghissima serie di proteine che lavorano in squadre
dialogando una con le altre, fosforilandosi, defosofrilandosi ecc. La cellula risponde cambiando la sua espressione genica.
Recettori si aggrega o, fosforilanonchinasi ecc. Proteine chinasi, in particolare le tirosina chinasi sono le più diffuse, ma ci
sono anche le serinochinasi e le serino-treonino chinasi, le fosfolipasi, un gran numero di fattori di trascrizione, gli ioni
calcio e altre sostanze. I domini extracellulari di 3 tipi di recettori, i recettori delle citochine che all'interno dialogano con
le proteine JAK, che sono chinasi in grado di fosforilare altre proteine come le proteine STAT. I recettori tirosina chinasi, i
domini extracellulari servono a legare segnali come fattori di crescita o ormoni. Il recettore tirosina chinasi si chiama così
perché è fatto da una porzione citosolica che è una chinasi che può fosforilare un sacco di proteine. Poi ci sono i recettori
serino-treonina chinasi, che vanno a fosforilare le Smad. Con queste reti di fosforilazione si arriva poi nel nucleo con dei
fattori di trascrizione, qui si ricorda solo STAT, elk-1 e Smad. I fattori di trascrizione dentro al nucleo promuovono
l'espressione di specifici geni, ne deriva una sintesi di proteine. Prima di avere questa risposta dal DNA devono succedere
nella cellula centinaia di interazioni tra proteine e ioni Ca, e ognuna deve funzionare in maniera perfetta per avere la
salute della cellula. Come si studia questo processo? Con l'elettroforesi bidimensionale, anche se adesso è un metodo un
po' superato; questa permette di ricavare da una cellula centinaia di macchie distinguibili che corrispondono a proteine,
di queste possiamo studiare se si toccano con altre proteine, in seguito all'immissione di un ormone, se l'ormone le ha
fatte raggruppare e sono migrate insieme. Es proteina Raf che ha un sacco di connessioni, una proteina sola è in grado di
stabilire 30 connessioni. Ksr interagisce con ERK. K, è una chinasi, ovvero un enzima fosforila. Un trasduttore è una
proteina che lavora fra il recettore e un fattore di trascrizione detto anche trascrittore, una proteina che o sta nel nucleo
o ci va appositamente, trova lungo la doppia elica del DNA dei segmenti che solo lei è in grado di riconoscere (magari non
da sola), ci si lega e è in grado di aprire la trascrizione, attivando le polimerasi e l’apparato di trascr per esprimere una
proteina. Se il fattore di trascr non si lega, il gene resta silente.
Recettori nucleari Altri recettori stanno già attaccati sopra al DNA, aspettano che arrivi l’ormone, cambiano
conformazione e trovano il modo di spingere sul DNA e parte la trascrizione. Questi sono recettori trascrittori, ovvero
fanno entrambi i mestieri. L’ormone attraversa la mb perchè lipofilo, come per i recettori citoplasmatici che agiscono
anche da fattori di trascrizione che agiscono sul nucleo.
Recettori transmembrana: sono recettori con un dominio extracellulare, di solito quello N-terminale, e un dominio
citoplasmatico.complessi. Il dominio extracellulare interagisce coi ligandi, quello citoplasmatico con altre proteine. 7
segmenti tm, nei domini esterni glicosilazione che arricchisca la struttura della proteina. L’attacco dei carboidrati è una
modificaizone post traduzionale della proteina. Il rec si deforma e il suo dominio citoplasmatico interagisce in maniera
diversa rispetto a prima con altre proteine, per esempio con le proteine G. Esse si chiamano così perché lavorano coi
nucleotidi guanilici. Le proteine G, di cui esistono varie subunità, si attivano, si spostano lungo la membrana, vanno ad
inteagire con un altro dominio intracitoplasmatico (spesso proteina ad attività enzimatica associata alla membrana,
insolubile). L’adenilo-ciclasi che prende ATP e lo trasforma in cAMP va ad attivare altre proteine. ESEMPIO: Il recettore è
vuoto, le proteine G inattive legano il GDP; l’ormone si lega, il recettore cambia conformazione sul dominio
citoplasmatico che lega ora le proteine G, il GDP viene sostituito con un tri-fosfato tramite proteine apposite. cAMP trova
sulla proteina chinasi A dei siti di legame. La protein chinasi A è fatta di 4 subunità: due regolatrici, che si chiamano così
perché quando si lega cAMP, esse si staccano dalle due subunità catalitiche. Le catalitiche liberate, si muovono tramite i
pori della membrana nucleare e agiscono come chinasi: attaccano P sopra ai fattori di trascrizione CREB, già agganciati al
DNA sui propri siti di legame. Quando viene fosforilato, esso si accende e lancia la trascrizione di diversi geni.
Recettori di membrana possono essere strutturati in vari modelli:
--ci può essere un solo polipeptide che ha all’esterno il dominio che lega il segnale. Spesso questi domini esterni sono
ricchi di cisteine che servono per fare ponti disolfuro e fare strutture tridimensionali. Tuttavia la cisteina è anche un punto
vulnerabile perché il sito –SH può subire ossidazione o alchilazioni. Sentono l’ambiente redox esterno. Se attacco sugli -SH
dei metaboliti alchilanti che vengono da una bioattivazione del tipo II, io ho già chiuso i recettori. Dentro questo recettori
ha un dominio tirosino-chinasi. Es EGF.
--il recettore per l’insulina, formato da quattro proteine tenute insieme da tre ponti disolfuro. Ci sono due subunità
completamente esterne alla membrana, le altre due attraversano la membrana e agganciano la struttura dentro la
membrana. Le parti lipofile di una proteina di membrana sono coloro che la bloccano nella membrana.
--recettore del PDGF costituito da un solo polipeptide; all’esterno forma cinque domini immunoglobulino-simili, ogni
110 aa, i domini delle Ig si agganciano con un ponte disolfuro per fare un pacchetto.
Una mutazione di DNA provoca un’alterazione della sequenza amminoacidica della proteina codificata da quel gene. La
mutazione si riflette in una mutazione su mRNA che poi viene mantenuta nel messaggero e il messaggero richiama
l’amminoacido (AA) sbagliato. Si ottiene un polipeptide che contiene uno o più AA sbagliati. Può succedere che il
recettore viene fatto ma gli chaperoni non lo riconoscono e non lo portano sulla membrana. Il recettore si fa, viene
riconosciuto, va sulla membrana ma non vede PDGF o meglio, invece di vederne 10 al minuto ne vede 1 all’ora. Va sulla
membrana e anche se passa una molecola di ligando la vede sicuramente e trasduce immediatamente il segnale dentro
mentre fisiologicamente doveva aspettare anche la presenza di altre molecole di ligando.
Recettori Tyr-K funzionano dimerizzando o polimerizzando. Quando arriva il ligando, esso è in grado di essere
riconosciuto da diversi rec che fanno si che si formi una struttura sola a tre catene. Sono 3 proteine collegate insieme da
legami deboli. Il rec di sx sta di fronte a quello di dx, l’una fosforila quella di fronte. Proprio perché ci sono i fosfati, le
proteine dotate di struttura complementare possono attaccarsi al recettore tramite il loro dominio SH1 e SH2. Fosfolipasi
C-gamma ad es si aggancia ai rec fosforilati, viene fosforilata, si accende e taglia i fosfolipidi. Da PIP2, taglia IP3 e DAG. IP3
si attacca sui recettori del REL e fa uscire il calcio. Il DAG è lipofilo e resta dentro la membrana, va ad attivare le proteine
chinasi C. PI3K attivato da un fattore di crescita ha come substrato PIP2, usando un fosfato preso da ATP, lo converte a
PIP3 a cui si agganciano varie poteine, formando un complesso multifattoriale, che ha funzioni di proliferazione,
metabolismo e messaggio di apoptosi. In alcuni tumori questa attività è alterata.
REC TYR K NON INTRINSECA Abbiamo un recettore che sulla coda citoplasmatica tiene agganciata una Tyr-K. Al momento
che il ligando si aggancia, i recettori dimerizzano, le Tyr-K fosforilano le code e dopo aver visto il primo fosfato, sono
capaci di mettere altri fosfati sulla loro catena. Ognuno di questi fosfati messi e tolti esattamente in un punto, devono
essere assolutamente sempre uguali. Se una mutazione su queste proteine, mi ferma o mi altera la funzione, si sballa
tutto il meccanismo. Invece di mettere il fosfato, magari lo toglie e la cellula fa un apoptosi invece di una mitosi.
Recettori della citochine – la via JAK-STAT Quando si lega la citochina, la chinasi JAK che stava a giro nel citoplasma, si
aggancia e fosforila la proteina STAT, fattore di trascrizione che abita nel citoplasma prima di essere fosforilato. Due STAT
fosforilati si incastrano l’uno sull’altro e solo quando sono a dimero possono migrare nel nucleo come fattore di
trascrizione. Si legano sull’elemento di risposta nel DNA e transattivano i geni a valle. Le citochine non fattori di crescita
usano la via che passa da Rac/Cdc42.
MAP chinasi. MA: mythogen activating, ovvero attivati dai mitogeni: 3 vie
MKK3, MKK6, MKK4 che lavorano con la MAP chinasi p38 e sono coinvolte nell’apoptosi indotta da citochine.
MKK7, che è una chinasi della chinasi attivata da mitogeno, associandosi con la MKK4 lavora con MAPK/JNK nell’apoptosi
ma anche nella differenziazione e a volte anche nella resistenza all’apoptosi.
La via di Ras coinvolto in moltissimi carcinomi. Ras, una piccola proteina agganciata alla plasmamembrana tramite un
residuo di acido grasso. Essa infatti, dopo essere stata sintetizzata nel ribosoma, viene farnesilata cioè ci viene attaccata
una coda di acido farnesilico. Questa Ras appartiene alla famiglia delle proteine G. La Ras sta lì e ha addosso guanidil-
trifosfato (GTP), si lega Raf (chinasi) che prende un fosfato da ATP e lo mette su MEK. MEK è una chinasi che prende un
fosfato da ATP e lo mette su ERK che prende fosfato da ATP e lo mette su altre proteine. Ras sta solo appeso alla
plasmamembrana ed è inattivo perché ha GDP. Adesso arriva GEF. Le GEF (guanidil exchange factor) sono proteine in
grado di scambiare i nucleotidi guanidilici. Adesso Ras ha addosso GTP, quindi è accesa. Per spegnerla arrivano altre
proteine capaci di azione GAP cioè che attivano la fosfatasi sul guanidile, quindi GTP resta agganciato ma gli viene tagliato
un fosfato. Il recettore che deve attivare Ras ha dimerizzato. Sui fosfati si possono agganciare le proteine che hanno il
dominio SH2. La proteina che lavora con Ras si chiama Grb2 che si può agganciare sul recettore. Grb2 ha un dominio
complementare a SOS. SOS è uno dei fattori GEF. Se mutazione sul gene per Grb2, lega SOS anche quando non è arrivato
nessun segnale sul recettore, quindi si attiva Ras che attiva Raf che accende ERK e si attivano fattori di trascrizione nel
nucleo: Elk-1 è già seduta sull’elemento di risposta del DNA insieme ad un altro dimero di trascrizione, viene fosforilata e
lega SRF e si attivano.
NF-kB La protein chinasi C (PKC) è una chinasi che fosforila il complesso è composto da: -Un dimero detto NF-kB -Una
proteina che inibisce NF-kB ed è detta IkB. IkB fosforilato si stacca e se ne va al proteasoma dove viene digerito. NF-kB
diventa libero, attraverso il poro e migra nel nucleo e dove trova elementi di risposta, si siede e lancia geni, molti dei quali
codificano per proteine che lavorano nell’infiammazione: citochine, fattori regolatori, molecole di adesione ecc. Altri
hanno a che vedere con la capacità metastatica e con la motilità della cellula.
La cellula è nel connettivo e rimane ferma perché con le integrine (proteine che attraversano la membrana ) riconoscono
sequenze specifiche delle proteine della matrice, la coda dentro la cellula è capace di agganciarsi su proteine del
citoscheletro. Inoltre con la stessa coda di integrine tocca una catena lunga lunga, denominata FAK (fattore di adesione
focale), chinasi e quando ha i fosfati addosso riconosce Src, la quale possiede il dominio SH2. La stessa FAK aggancia Grb2
che attiva SOS che attiva Ras che può o meno lanciarmi la mitosi a seconda di quali altri segnali lo tengono frenato o non
frenato.
Zone di inquinamento grave Un po’ di inquinamento è presente ovunque. Taranto per la presenza dell’ILVA. A Gela ci
sono delle raffinerie, a Crotone probabilmente sono presenti rifiuti tossici. Anche nella zona della Campania abbiamo
problemi di inquinamento grave dovuto ai rifiuti. A Sulcis, in Sardegna, ci sono delle miniere. A Trieste c’è un’acciaieria, si
trova proprio fra la città e il mare. Anche a Massa probabilmente l’inquinamento grave è dovuto all’azienda mineraria.
Bambini a rischio -Le leucemie nei bambini sono ¼ di più. -I tumori del SNC sono il 50% in più. -Il neuroblastoma ha avuto
un incremento del 73%. Cause: aumento dei metodi diagnostici che permettono di evidenziare un maggior numero di
malattie e tumori precoci che dovrebbe far diminuire la mortalità perché si interviene quando il tumore è in fase precoce.
Per i tumori che colpiscono i maschi: l’incidenza: -Tumore del colon: aumento del 23,6% -Tumore del polmone:
diminuzione del 14,4% perché le persone stanno iniziando a fumare di meno. A parte il polmone, l’incidenza dei tumori
maschili è in salita. Addirittura l’incidenza del tumore della prostata risulta aumentata del 95%. Questo aumento
smisurato è da attribuire all’aumento delle indagini cliniche. Se andiamo a vedere la mortalità, vediamo che essa cala
perché le terapie migliorano. Eccezione per il mesotelioma, la cui mortalità aumenta del 46,5%. Questo è dovuto a
migliore diagnosi, ne trovi di più e vedi che ne muoiono di più. nella donna Incidenza sempre in segno positivo, mortalità
sempre in segno negativo tranne mesotelioma. Si pensa che tra 90 e 100 anni sia quasi fisiologico tumore a prostata.
CICLO CELLULARE: Si chiama ciclo perché le fasi che una cellula attraversa quando decide di fare la mitosi sono sempre
quelle e si ripetono sempre in quella sequenza, ma non riguardano sempre la stessa cellula. Ad ogni mitosi, la sequenza
interessa due cellule successive. Disegnare queste fasi in cerchio, da una parte è comodo per alcuni concetti ma per un
altro verso è scorretto e irreale. Tre casi:
1) dopo diverse mitosi, una c staminale (mentre si divide si differenzia) potrebbe arrivare ad uno stadio di differenz
terminale e smette di fare mitosi. es: neuroni e miocardiociti. cellule permanenti o perenni.
2) Dopo diverse mitosi, la cellula staminale arriva ad uno stato differenziato. Esso è un differenziamento terminale:
l’esempio immediato è la cellula epatica che è una cellula matura che non ha smesso le sue mitosi, le ha “parcheggiate” e
si trova in G0. Può eventualmente rientrare dalla fase G0 alla fase S (fase di sintesi) per fattori di crescita. Queste sono
cellule stabili o a ricambio condizionato.
3) Dopo diversi cicli di mitosi, la cellula arriva ad uno stato differenziato ma la cellula arrivata lì continua il ciclo. Dopo
alcune ore di G1 rientra in fase S, duplica il DNA, va in G2 e dopo entra di nuovo in mitosi. Questi sono tessuti di cellule
labili o transitorie. Fra questi tessuti ricordiamo il midollo osseo, intestino ed epidermide. Nell’epidermide le staminali
derivano dallo strato basale, cheratinizzano e si perdono. Ovviamente se queste cellule non si perdono si hanno dei
problemi: nell’intestino compaiono i polipi; nell’epidermide se ritarda la desquamazione abbiamo la psoriasi.
Le cellule completamente differenziate hanno DNA diploide, dunque si trovano in fase G1 e potrebbero decidere di fare la
mitosi. La decisione di fare o meno la mitosi dipende dai fattori di crescita, dall’adesione focale e da altri fattori. I
meccanismi di controllo della mitosi operano in fase G1. Le cellule in fase G0 costituiscono un compartimento di cellule
parcheggiate che se ricevono segnale giusto riiniziano la mitosi. Nel passaggio fra G0 e G1 vengono espressi geni prima
silenti; in G1 tardiva si esprimono geni per enzimi della sintesi del DNA, quindi si prepara la fase S. Nel fegato e nel rene
c’è abbondante compartimento di cellule in G0, per cui anche se perdo un pezzo di fegato posso rifare tutto quello che ho
perso. Nel fegato funziona molto bene, nel rene un po’ meno. Nell’epitelio intestinale e epidermide non ci sono cellule in
G0, sono tutte in G1, possiamo avere un incremento di cellule se accelera la mitosi, ovvero si accorcia G1. I fattori di
crescita inducono il passaggio da G0 a G1 o accorciano G1.
EZIOLOGIA DELLE NEOPLASIE I fattori che inducono neoplasie esterni: sostanze chimiche, radiazioni ionizzanti: portano
tumore perché possono ionizzare le basi sul DNA, causare l’alterazione della loro struttura e quindi causano l’inserimento
di basi sbagliate e di conseguenza di una mutazione che dipende dalla tipologia di cellula e da quali sono i suoi
comportamenti normali. virus oncògeni: dà origine a ‘onco', cioè massa, cioè tumore. Non tutti i virus sono oncogeni
(influenza e morbillo non lo sono), lo sono il papilloma, l’Epstein-Barr virus e il virus dell’epatite.
Fattori endogeni: età: l’essere anziano statisticamente si accompagna a una maggiore incidenza di tumori sesso: cioè
l’equilibrio endocrino che comporta avere un cromosoma in un certo modo invece che in un altro; mi tiene sotto stimolo
da estrogeni, nella donna, la mammella e questo fa sì che la mammella sia la sede più frequenti di tumori. Nel maschio
invece il tumore alla mammella è una situazione eccezionale. risposta locale dei tessuti normali:
1. proliferazione dei vasi: cioè l’angiogenesi. I vasi, a un tumore maligno, li fanno i tessuti normali intorno perché il
tumore maligno secerne sostanze angiogeniche e quindi dai tessuti intorno proliferano vasi capillari che gli danno
nutrienti (ossigeno, energia per crescere e proliferare) e gli danno anche via di fuga, infatti attraverso questi possono
allontanarsi e andare a colonizzare zone distanti del corpo.
2. deposizione di tessuto connettivo fibroso: questo collabora allo sviluppo di un tumore perchè il tessuto connettivo fa
da sostegno, da impalcatura e consente alla massa tumorale di raggiungere dimensioni maggiori; altrimenti il tessuto
tumorale si allontanerebbe troppo dai vasi o sarebbe soggetta a fattori fisici come la pressione o il peso.
3. risposta immunitaria ed infiltrazione cellulare (linfociti e macrofagi): in molti ma non in tutti i tumori è possibile
vedere cellule immunitarie in mezzo alle cellule maligne. Non c’è mai però correlazione fra l’infiltrazione immunitaria e
l’esito positivo della malattia: queste cellule entrano nel tessuto tumorale e danno citochine alle cellule tumorali per
l’angiogenesi e fattori di crescita per la loro propria mitosi. TAM: tumor associated macrophage, migra nelle aree
ipossiche, infatti un tumore che sta crescendo velocemente rimane ipossico, e secerne varie cose e recluta neutrofili,
mastociti e anche altri tipi cellulari, e dal tumore vengono rilasciate un grande numero di fattori chemiotattici (dipende da
tumore, fase, possibilità numerose). Il macrofago secerne fattori angiogenetici, cioè aiuta il tumore a munirsi di vasi per
mangiare e rifornirsi di ossigeno. Un TAM può secernere un gran numero di sostanze: - ligandi per le chemochine CXC,
come CXCL8 e CXCL1,2, e anche VEGF (fattore di crescita dell’endotelio vascolare), FGF2 (fattore di crescita dei
fibroblasti); - fibrina, fattore tissutale e collagene; - TGF-beta, CCL-2, altre chemochine - CCL20 che lavora con le cellule
dendritiche; - CCL-18 produce anergia sulle cellule T: il sistema T che dovrebbe essere la prima linea verso le cellule
estranee, si ferma, va in anergia e non lavora; - polarizzazione e soppressione - IL-10 e TGF-beta: tumore tramite queste
chiama il macrofago
- ormono-dipendenza: Il tessuto normale della mammella e della prostata crescono, sono trofici, hanno giuste dimensioni
e funzioni delle cellule, quando sentono giusti livelli di estrogeni e di testosterone; quando però è partito il tumore nella
mammella o nella prostata, la presenza di ormoni (estrogeni o testosterone) non aiuta più la fisiologia dell’organo ma
aiuta il tumore maligno, diventa cioè un fattore negativo, da levare. Infatti in alcuni pazienti con tumore della prostata
maligno va levata la ghiandola che secerne il testosterone, cioè i testicoli e spesso devono anche fare la terapia
estrogenica (perchè tiene sotto controllo le cellule prostatiche), che fa ingrassare e stare male e fa crescere la mammella;
l’individuo quindi è molto demoralizzato e una di queste mammelle gli può dare anche il cancro.
- suscettibilità genetica:
1. polimorfismi sono dati dalla presenza nella popolazione di alleli alternativi per i geni di enzimi del metabolismo degli
xenobiotici o DMS, cioè drug metabolism system: riguardano enzimi come i citocromi P450 o CYP, le N-acetiltransferasi o
NAT, le GST, le cioè glutatione transferasi. Abbiamo già visto come avere gli alleli valina/valina, condizione che riguarda
l’1,2% della popolazione caucasica, porta quelle persone ad avere il citocromo CYP1A1 troppo veloce nella
metabolizzazione degli idrocarburi policiclici —> molto più presto di altre persone e in quantità maggiore riempirà il suo
epitelio polmonare di benzopirene e di diidrodiolepossido che fa le mutazioni sul DNA. Un individuo che porta un
polimorfismo della GST con fenotipo 0/0, condizione che riguarda il 18% della popolazione occidentale caucasica bianca,
significa che quest’individuo non ha la glutatione-Stransferasi di classe teta 1, cioè che non può fare la coniugazione del
glutatione di certi xenobiotici e causa tumori del midollo osseo e del cervello (siamo nel caso della GSTT1). Altro esempio
è il genotipo 0/0 per la GSTM1 che causa carcinomi, come al polmone, alla vescica ecc.
2. specifici fenotipi HLA (human leukocyte antigen), cioè gli alleli dei loci del MHC, complesso maggiore di
istocompatibilità: certi tumori maligni hanno un’incidenza maggiore in soggetti che presentano certi specifici fenotipi HLA.
Se ho certi alleli, e non altri, ho sulla membrana delle mie cellule delle molecole MHC con una forma in un certo modo e
mi rende difficoltosa la presentazione di certi peptidi importanti per la risposta immunitaria dei linfociti citotossici:
immunità nei tumori maligni.
3. geni mutati che trasmessi di padre in figlio si collegano con lo sviluppo di tumori sono i tumori ereditari: il bambino
che nasce non ha già il tumore ma ha un rischio molto alto e in alcuni casi, se vive a lungo, praticamente si tratta di
certezza —> in alcuni casi la percentuale di rischio di sviluppare il tumore arriva anche al 99,5%, cioè gli tocca sicuramente
per motivi ereditari.
Clastogenie: significa ‘situazione in cui i cromosomi sono fatti a pezzi’ (clasto: significa ‘fare a pezzi’), difetti nella
riparazione del dna:
- Xeroderma pigmentoso: è una malattia ereditaria recessiva. Sono 7 gruppi di complementazione più una variante, cioè
sono diversi alleli di geni coinvolti e c’è anche una forma legata al cromosoma X, comunque recessiva. Carenza della
funzione di riparazione del DNA di una classe di enzimi chiamati enzimi XP, perché individuati nello xeroderma
pigmentoso. Agenti mutageni con effetti sulla pelle.
- Atassia-telangectasia: è una malattia recessiva. Disturbi del sistema nervoso extrapiramidale con dilatazione dei vasi
terminali. Atassia: significa mancanza di coordinazione motoria), Telangectasia deriva dal greco —> ctasia: dilatazione;
ang-: del vaso; tele: lontano, cioè dilatazione dei vasi terminali, dei capillari. Queste persone presentano petecchie,
macchioline rosse sotto la pelle, per dilatazioni dei capillari.
- Anemia di Fanconi: è una malattia recessiva. 8 varianti (gruppi di complementazione). Anemia: pochi GR.
Genodermatosi: sono questioni soprattutto dermatologiche, ci sono dei tumori maligni geneticamente determinati e che
riguardano in prima istanza la pelle.
Facomatosi: facoma significa ‘tubero’ perché nel SN dei pazienti si formano degli agglomerati, come fibromi, tumori
connettivali mescolati con la glia. Sono tutte malattie dominanti:
- Neurofibromatosi di Von Recklinghausen: miriadi di fibromi (visibli sulla pelle ma anche negli organi interni), cioè
tumori benigni dei fibroblasti; o meglio riguardano le cellule che rivestono i nervi periferici. Uno di questi neurofibromi
durante la vita dell’individuo può partire e dare il tumore maligno corrispondente, cioè il neurofibrosarcoma. I
neurofibromi possono essere anche enormi (—> elephant man).
- Sclerosi tuberosa: iperplasia geneticamente determinata delle cellule ectodermiche e mesodermiche, con formazione di
lesioni amartomatose a livello della cute, del sistema nervoso centrale, cuore e i reni.
- Sindrome di Von Hippel-Lindau molto rara, caratterizzata dall'associazione di diverse forme di neoplasia, fra cui angiomi
e altre forme di neoplasia del rene e feocromocitomi.
Amartomatosi: un ‘amartoma’ è una disgenesia, si trovano dei tessuti disordinati.
- poliposi familiare giovanile: malattia dell’intestino. La Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP o Adenomatosis coli o
Poliposi Familiare del colon-retto) è una sindrome relativamente rara caratterizzata dalla comparsa, di solito in età
giovanile, di centinaia o migliaia di adenomi distribuiti nei vari segmenti del grosso intestino. Perché possa parlarsi della
sindrome occorre, per convenzione, che siano presenti almeno 100 adenomi sincroni. Se i polipi sono meno di 100 (da 10-
20 a 99) si parla di Poliposi Familiare Attenuata (AFAP). Se non trattata, la FAP progredisce quasi invariabilmente verso lo
sviluppo di uno o più carcinomi colorettali, di solito nella terza o quarta decade di vita. Condizione precancerosa
“obbligata”. La FAP è una malattia ereditaria, autosomica dominante, solitamente ad elevata penetranza.
- sindrome di peutz jeghers: È caratterizzata da: presenza di macchie cutanee specie nelle labbra e nella bocca, da polipi
del piccolo e del grosso intestino, aumentato rischio di cancro in generale.
Immunodeficienze: sono le più facili da comprendere. Esistono vari malattie:
- Sindrome di Omenn (OS) è una malattia infiammatoria con eritrodermia, desquamazione, alopecia, ritardo della
crescita, associata a immunodeficienza combinata grave (SCID). La OS esordisce nel primo anno di vita con i segni della
SCID, compresa la diarrea cronica, la polmonite e il ritardo della crescita. Inoltre, i pazienti presentano sintomi
infiammatori, come la linfadenopatia, l'epatosplenomegalia e l'eritrodermia generalizzata, che possono spesso causare
alopecia e perdita delle ciglia e delle sopracciglia; la perdita di proteine può esitare in un edema generalizzato e in disturbi
metabolici.
- Sindrome di Di George E’ caratterizzata da anomalie del cuore, del timo, delle paratiroidi e da dismorfismi specifici del
volto
- Sindrome di Duncan o sindrome linfoproliferativa legata al cromosoma X è una rara sindrome. Esordisce con una
mononucleosi infettiva estremamente grave che può portare direttamente alla morte oppure evolvere in un linfoma
(tumore delle cellule linfatiche), in una aplasia midollare (blocco nella produzione di GR, piastrine e globuli bianchi da
parte del midollo osseo) oppure in una ipogammaglobulinemia (condizione di deficienza immunitaria caratterizzata da
livelli anormalmente bassi o dall’assenza di ig).
- SCID, cioè immunodeficienza severa grave combinata. La SCID è una malattia recessiva legata al sesso. Il deficit
dell'enzima adenosina deaminasi (ADA-scid) costituisce il 20-30%, ed è causata da una serie di mutazioni trasmesse con
modalità autosomica recessiva. In tali patologie il sistema immunitario è gravemente compromesso, al punto che
l'organismo è incapace di difendersi da qualsiasi agente infettivo. L'Ada-Scid si manifesta già nelle prime settimane di vita
con estrema suscettibilità a tutti i tipi di infezioni, anche da parte dei batteri e dei virus più innocui per soggetti sani. In
assenza di trattamento, compaiono ben presto infezioni ricorrenti, soprattutto alle vie respiratorie, che possono risultare
letali entro i primi anni di vita. Il Nome bambini bolla deriva dal fatto che i bambini affetti da tale patologia, sono costretti
a vivere in un ambiente assolutamente sterile e isolato per evitare il contatto con patogeni.
Caratteristiche delle neoplasie maligne: - invasivi. - capaci di dare metastasi. - rapporto nucleo-citoplasmatico elevato:
nucleo diventa enorme - indice mitotico elevato; in alcuni tessuti non ci sono affatto e vederle è già segno di malignità; in
altri tessuti sono normali alcune mitosi e devono essere in numero molte elevato per determinare la malignità. - presenza
di zone necrotiche: in alcuni tumori maligni la crescita impetuosa delle cellule le lascia, in alcuni punti, troppo lontane dai
vasi e in quel punto il tumore muore e troviamo zone di necrosi. Oppure può morire perchè, proliferando in maniera
estremamente disordinata, ha fatto una mitosi tripolare e la cellula muore. - infiltrazione da parte di cellule normali, come
abbiamo visto per linfociti e macrofagi. - grado di differenziamento variabile - anomalie dei cromosomi: sono casuali e li
posso trovare in tutti i tumori maligni. Raramente, in alcuni tumori, specialmente del sangue, trovo anomalie
cromosomiche particolari che mi permettono di individuare la malattia, come il cromosoma Philadelphia di una certa
leucemia. - anomalie di espressione dei geni: trovo troppa di una certa proteina o una proteina nuova, come il CEA o
l’alfa-fetoproteina, perché il disordine della cellula tumorale è innanzitutto un disordine a livello dei geni. Le proteine
vengono utilizzate come marcatori. - presenza di alcune caratteristiche delle cellule ‘trasformate' da virus.
TRASFORMAZIONE CELLULARE VIRUS-INDOTTA E’ un insieme di caratteristiche che compaiono nelle cellule dopo che
sono state infettate da determinati virus. Caratteristiche cellula trasformata da virus (caratteristiche comuni alle cellule
maligne): - cellule si immortalizzano. - pleiomorfismo: forme variabili nella stessa popolazione di cellule infettate dal virus.
- anomalie di strutture antigeniche: cellula infettata dal virus trasformante espone sulla membrana delle proteine che
prima non aveva - perdita di struttura antigenica: si rimescola l’espressione genica, spesso perdita di mhc1 - alterazione
della plasma membrana: come permeabilità, cariche elettriche, glicoporteine, capacità di interagire con le lectine -
perdita di inibizione da contatto. -in det linee cellulari, crescita indipendente da ancoraggio -bassa sensibilità alla densità
(continuano a crecsere anche se la coltura è molto affollata).
ONCOGENESI VIRALE studia i tumori causati da infezioni da virus. Negli animali è molto più frequente rispetto all’uomo
osservare tumori maligni provocati da infezione da virus, cioè tumori maligni contagiosi;
• Virus oncogeni a RNA: questi comprendono gli oncovirus, i lentivirus e gli spumavirus. Il dna di derivazione oncovirale
si infila all’interno dei nostri geni. La progenie virale quindi si assembla e nel nstro dna si creano mutazioni. I lentivirus e
gli spuma virus hanno patogenicità diversa; ad esempio, fra i lentivirus troviamo il virus dell’AIDS (HIV) che è collegato al
tumore, ma viene classificato separatamente in quanto non ha azione cancerogena diretta. Gli oncovirus sono virus a RNA
la cui infezione delle cellule si collega a un'azione trasformante in senso maligno, strettamente collegati ai retrovirus che
troviamo nel regno animale. In questo gruppo sono inclusi il virus del sarcoma di Rous e tutti gli altri virus che contengono
oncogeni di derivazione cellulare, il virus della leucosi aviaria (AVL), il virus della leucemia murina (MuLV), i virus del
tumore mammario del topo (MMTV) e il virus linfotropo delle cellule T umane. Sono retrovirus, il virione, cioè la particella
infettante, contiene il materiale genetico all'interno di un capside fatto di proteine diverse, e con diverse modalità il
genoma del virus viene inserito all'interno della cellula. A questo punto, il virus coi suoi geni codifica anche per la
trascrittasi inversa che legge l’RNA e lo codifica per un DNA. Questo DNA, con varie modalità, è capace di integrarsi nel
DNA della cellula infettata; quando la cellula entra nella fase in cui le particelle virali si sono moltiplicate e le informazioni
genetiche del virus sono date ai ribosomi della cellula, si producono numerosi RNA figli che vengono impacchettati a
livello della plasmamembrana della cellula, e ognuno di questi va a costituire un nuovo virus. Abbiamo quindi tanti virioni
che vengono via e subito o poco dopo la cellula muore; nella fase di proliferazione, ovvero quando il virus si riprende il
proprio RNA, recuperandolo, è facile che prenda anche geni nostri umani che stavano a fianco del DNA virale. Quando
però il DNA del retrovirus si è andato ad inserire accanto a un mio gene umano che controlla la mitosi o l'apoptosi o la
proliferazione, questo virus, infettando la cellula seguente, le porterà un mio gene umano variamente modificato durante
la procedura virale di ripescaggio: questi geni, collegati con il cancro, sono definiti proto-oncogeni.
• Virus oncogeni a DNA come herpes, papilloma (tumore benigno ramificato dell'epitelio di rivestimento, tra cui quello
della cervice uterina), polioma, adenovirus (che sono in genere collegati a forti raffreddori con ingrossamento delle
ghiandole e altre infezioni), virus dell'epatite a DNA (HBV). Questi virus agiscono in maniera più semplice: dal loro DNA
vengono sintetizzate, trascritte e prodotte proteine specifiche virali. PAPILLOMA: le due proteine E6 e E7 del virus del
papilloma sono in grado di interagire con le proteine p21, bax (proteina regolatrice dell’apoptosi), cicline, pRB-E2F, che
sono implicate nell’apoptosi o nell’arresto della proliferazione. E6 lega TP53 che comanda la apoptosi spengendola e
attivando una ubiquitinasi. E7 lega sia TP53 che pRB, freno della mitosi; la mitosi si accende. POLIOMA: L’antigene T,
proteina codificata dal DNA del virus del polioma, aggancia le nostre proteine RB e p53; lo stesso fanno le proteine E1A e
E1B dell'adenovirus che legano rispettivamente RB e p53. I virus oncogeni quindi disturbano l'organizzazione del DNA e i
protoncogeni diventano oncogeni attivati. Anche i fattori endogeni sono quindi legati al DNA, e il meccanismo comune
sono le alterazioni (alterazioni propriamente dette o mancato controllo) del DNA. Da queste considerazioni, i ricercatori
elaborarono il concetto di proto-oncogène che può trasformarsi in oncogene attivato.
TRANSFEZIONE: con DNA preso dal tumore: contiene infatti geni oncogeni che dovevano controllare la mitosi e invece la
sregolano. Lo stesso fenomeno posso ottenerlo se io trasfetto DNA normale: sebbene con una frequenza molto minore,
può partire un tumore; la loro funzione si altera in seguito alla transfezione che causa il loro inserimento in posizioni
anomale che infastiscono il corretto funzionamento di altri geni. Ad esempio, se un gene normale viene ad inserirsi tra il
promotore e i geni a valle, i geni a valle vengono trascritti ma siccome il promotore si trova in posizione diversa rispetto a
prima vengono trascritti dieci volte di più o di meno, solo perché ho allontanato i due segmenti con un DNA normale. I
geni responsabili, quando mutati, delle più frequenti neoplasie umane, sono: COLON: gene APC, MSH2, MLH1.
MAMMELLA: geni BRCA1-2, TP53, PTEN/MMAC1. OVAIO: BRCA1. PANCREAS: BRCA2. Le mutazioni hanno percentuali di
80-90% di provocare cancro.
ISOLARE NUOVI ONCOGENI: Studiando tumori causati da un oncovirus sugli animali, i ricercatori cominciarono dagli anni
'60 a descrivere i geni, e paragonarono i geni che trovavano nel tumore maligno causato dal virus coi geni che si
trovavano nelle cellule normali prima dell'infezione o prima dell'esposizione a un agente cancerogeno o alla radiazione
ionizzata. Iniziarono quindi a comparire le rudimentali tabelle in cui si potevano identificare i geni e le sequenze
responsabili della trasformazione. Dopo aver preso la biopsia di un tumore umano, faccio l’isolamento del DNA. Visto che
questo è un tumore, e so che il suo comportamento proliferativo anomalo dipende dal DNA guasto, in questo DNA che ho
isolato devono esserci dei geni guasti: in questo DNA deve esserci l'oncogene, ovvero la sequenza codificante le proteine
che causano problemi nella proliferazione. Da un tumore umano prendo quindi il DNA che contiene la sequenza colpevole
e lo trasnfetto; alcune cellule di topo bevono questo DNA umano. Visto che il gene è un gene trasformante, le cellule di
topo proliferano: a occhio nudo o con un piccolo ingrandimento al microscopio posso vedere dov'è andato il gene che sto
cercando perchè ha cambiato il comportamento proliferativo. Dal comportamento di queste cellule di topo che si sono
ammassate so che potrò isolare DNA che contiene di nuovo il gene oncogeno; quindi prendo le cellule dall’ammasso
cellulare e le inoculo a un topo nudo. Topo nudo: è un topo che a causa di una mutazione ha un sistema immunitario
privo di risposta Attiva, immunosppresso, e tollera senza dare rigetto anche eventuali nuove proteine presenti nelle
cellule di topo mutate. Infatti, una mutazione in un gene impedisce lo sviluppo del timo e quindi impedisce anche lo
sviluppo dei linfociti T; questi topi si definiscono “nudi” perchè la stessa mutazione impedisce lo sviluppo del pelo. Prendo
quindi le cellule dagli ammassi cellulari, le faccio crescere parecchio dentro la cute del topo con immunodeficienza, e da
qui posso isolare una buona quantità di DNA di cellule tumorali. Siccome con apposite sonde molecolari posso
riconoscere i geni del topo, la sequenza che non riesco a riconoscere col primer sarà per forza il segmento trasformante
umano. Il procedimento è passato attraverso il topo per poterlo identificare, e questo gene lo definisco oncogène, ovvero
il gene che origina il tumore. Alcuni di questi proto-oncogeni trovati sul genoma dei tumori maligni sono praticamente
identici agli oncogeni virali. I geni mutati sono i protoncogeni. Nella leucemia umana, con questa procedura, posso
identificare il proto-oncogene ABL; questo proto-oncogene venne chiamato ABL perchè è quasi identico al gene che
trovarono nel virus della leucemia del topo (Leucemia murina di Abelson). Il proto-oncogene ABL si trova sul braccio lungo
del cromosoma 9 e codifica per una tirosina chinasi; non è espresso da tutte le cellule di tutti i tessuti, e ha diversa
importanza nei vari tessuti (è particolarmente importante nelle cellule bianche del sangue), ma è comunque un gene
normalmente espresso. Quando questo proto-oncogene viene alterato, esso diventa causa di tumori e si mette a fare
chinazioni su chinazioni: viene infatti esplicato in modo anomalo diventando un oncogene.
I PROTO‐ONCOGENI sono geni molto critici che partecipano alla regolazione della mitosi, della apoptosi, della migrazione
e di altri fenomeni correlati.
_ ERB-A1, ERB- A2, ERB-B1 e ERB-B2 definiti “ERB” perchè furono trovati nei carcinomi umani ma sono quasi identici agli
oncogeni che causano tumori del sangue nei polli (eritroblastosi aviarie). ERB-A porta un gene per il recettore nucleare
dell’ormone tiroidei. Recettori sulla membrana, come ERB-B che codifica per i recettori delle EGF (Epidermal growth
factor) per la proliferazione delle cellule dell’epidermide: Nelle cellule tumorali i recettori sono spezzati, manca la parte
che si lega a egf. Il recettore chinasi quindi è costitutivamenre attiva e dimerizza sempre e la cellula riceve falsi segnali di
mitosi. La mutazione su Erb‐B causata da una sostanza chimica o da una radiazione, potrebbe verificarsi in un punto della
sequenza amminoacidica tale che le polimerasi smettano di funzionare per cui la proteina non esce, non si fa il
messaggero bastante o giusto per potere essere tradotto in proteina. Non si ha alcuna patologia tumorale. Quindi sulla
membrana queste cellule presentano RECETTORI TRONCHI che viaggiano più velocemente sulla plasmamembrana
dimerizzando spontaneamente.
_Ha-RAS1 (Harvey-RAS1) per il sarcoma del ratto di harvey; Ki-RAS2 (Kirsten-RAS2), sarcoma di kirsten; mutazioni
somatiche di pancreas, polmone, colon, seminoma, vescica, fegato, rene, sindromi mielodispasiche, leucemie mieloidi
acute. Codificano per proteine G e fattori associati.
_JUN per sarcoma aviario;
_MYC mielocitomatosi aviaria; cMYC in assenza di adeguati stimoli proliferativi promuove l’apoptosi per segnali impartiti
dal rec cd95. Quelli della famiglia myc sono fattori di attivazione della trascr di dna
_RAF proteine agganciate sotto alla plasmamembrana, quando il recettore è attivato trasducono il segnale agganciando
su di sé le proteine RAF (proto-oncogene del sarcoma murino). Regola la meiosi impedendo l’attivazione partenogenetica
dell’ovocita. Mutazioni somatiche su RAF, nella sua variante B‐RAF, sono correlate alla genesi di più della metà dei
melanomi. Se si sta al sole a lungo e contemporaneamente si è soggetti all’azione di una sostanza promovente, si può
andare incontro alla malattia.
_SRC trovato nel sarcoma aviario di Rous (premio Nobel nel 1966 perché isolò il primo virus che causava tumore; bishop e
varmus trovarono un gene simile nelle cellule in salute dell’uomo, cioè individuarono i c-onc). Gli oncogeni vurali v-onc
erano all’inizio oncogeni cellulari. Il fatto che non si siano trovati protoncogeni con omologhi nel genoma di virus significa
che questi geni sono situati in luoghi del genoma dove il virus arriva di rado. Un proto-oncogene è un gene che codifica
per una proteina implicata in uno e o un altro dei seguenti processi: proliferazione, apoptosi, migrazione cellulare. Se
muta e si sregolano questi processi va denominato oncogene attivato. A volte un proto-oncogene può “attivarsi” perchè
cambia la sua regolazione (ad esempio in seguito a uno spostamento di sede lungo i bracci cromosomici).
_BCL-2 è una proteina che ferma l'apoptosi perché tiene il poro di permeabilità e di transizione del mitocondrio
preferibilmente chiuso, dai qual fuoriescono citocromo C e AIF per fare apoptosi. In realtà questo gene e la sua proteina
sono stati trovati studiando la leucemia a cellule B. Ne trovarono anche un altro, quello della Ciclina, e lo denominarono
BCL‐1 (spinge la mitosi). Mutazioni su BCL‐2 che possono portare a cancro sono quelle che impediscono di togliere di
torno la cellula.
_BCL-1 codifica per la Ciclina D1, nel nucleo, per adenoma paratiroideo. La Ciclina deve salire in una fase della mitosi e poi
rapidamente deve essere degradata. Una mutazione sul gene che lo fa rimanere sempre acceso fa rimanere alti i livelli di
CIclina D1 dentro quella cellula oltre i limiti di una mitosi e quella cellula rifà la mitosi, così come la figlia, la nipote, la bis‐
nipote.
_BCR, un altro proto-oncogene, codifica per i fattori GAP (GTPase Activating protein) e GEF (Guanine nucleotide Excenge
Factor); Leucemia mieloide cronica e leicemia linfoblastica acuta.
_MET codifica per un recettore dell’HGF (Hepatocyte growth factor). Osteosarcoma, carcinoma gastrico, carcinoma
renale papillare. recettori per i fattori “scatter”, cioè fattori di “sparpagliamento” delle cellule tumorali. Ovviamente non è
importante solo sul fegato. Non tutte le metastasi passano da MET, magari fosse così, avremmo un solo bersaglio su cui
dirigere gli sforzi terapeutici.
_fattori di crescita della famiglia WNT o INT SIS.
_RET riguarda l'adenocarcinoma tiroideo perché recettore degli ormoni tiroidei. Codifica per un recettore tirosinchinasi
molto curioso, poichè non ha un ligando o una proteina solubile da legare col dominio extracellulare, ma questo dominio
è pronto ad associarsi con domini di altre proteine recettoriali che vi si associano solo quando hanno ricevuto il loro
ligando corrispondente. I segnali degli altri recettori sono prevalentemente neuroendocrini. Ret attivato modifica la
responsività agli estrogeni, stimola la secrezione di citochine e chemochine facendo scattare fenomeni di tipo
infiammatorio, innesca inoltre proliferazione (accelerando la mitosi), survival (sopravvivenza cioè resistenza all’apoptosi)
e metastasi. Invasività (cell outgrowth), l’invasione regionale e l’invasione nelle guaine perinevrali.
_sul codone 533 si trova una mutazione implicata nella sindrome tumorale FMTC (carcinoma tiroideo midollare
familiare); questo codone appartiene al dominio Cys‐Rich. Sul codone 609 abbiamo due possibili mutazioni (siamo sempre
nel dominio Cys‐Rich, quello extracellulare che sente gli stimoli ossidativi o gli agenti alchilanti): una implicata nella genesi
del FMTC all’interno della sindrome MEN2A (tumore multi endocrino), l’altra implicata nella mala;a di Hirschsprung.
Abbiamo inoltre informazioni di frequenza nel MTC (carcinoma tiroideo midollare) sporadico, non familiare.
_PI‐3K e AKT lavorano insieme. La chinasi, detta anche proteina 110 è formata da un dominio che interagisce con p85,
uno che si lega a ras, uno c2, uno ad alfa elica e poi la chinasi vera e propria, questa funziona bene quando i domini sono
giusti; avendo 5 domini, possiamo avere 5 tumori diversi.
_il tumore dell’ovaio è correlato a una mutazione nel gene p85, che codifica per una sub‐unità di PI3K o di PTEN.
_R38H: mutazione sul gene che comporta una anomalia nella sequenza amminoacidica della proteina dove si deve legare
a p85. Si ha quindi aumento di funzione → ci sono più fosfatidilinositoli chinati in quella cellula. Ciò significa che in
posizione 38 della catena amminoacidica l’amminoacido R è stato sostituito dall’istidina (H).
_FOS è un fattore di trascrizione dell’osteosarcoma murino FBJ.
MECCANISMI DI "ATTIVAZIONE" DEI PROTO‐ONCOGENI:
- Mutazione puntiforme: ne sono esempio l'attivazione di Ha‐Ras, Ki‐Ras, N‐Ras (Ras neuronale). Inserzionale: ne è
esempio la mutazione che attiva c‐MYC dell’adenocarcinoma duttale della mammella.
- Amplificazione genica: ad es. trovo molte copie di c‐MYC negli adenocarcinomi, nei sarcomi e nei medulloblastomi.
Amplificazioni possono verificarsi anche a carico di Erb‐A, Erb‐B1 e Erb‐B2, MET. Con apposite sonde oligonucleotidiche
complementari al gene c‐Myc, a cui è attaccata una molecola fluorescente, trattiamo i cromosomi. La sonda si lega al
gene c‐Myc, successivamente illuminiamo con la luce apposita, eccitiamo la fluorescenza e vediamo che "si accende"
una luce gialla nei cromosomi dove si trova c‐Myc. Normalmente dovrebbe essere presente in una copia o due. Myc
appartiene al gruppo di proto‐oncogeni che sono fattori attivanti la trascrizione di DNA, il risultato sarà l'eccessiva
 espressione di troppi geni. L'amplificazione consente alle sequenze ripetute di rimanere in fila sopra il cromosoma,
oppure tutte le sequenze Myc impaccate escono fuori dal cromosoma andando a formare dei pezzettini staccati detti
double minutes, sono microcromosomi fatti solo di Myc.
- Traslocazione cromosomica. Il proto‐oncogene a seguito di un riarrangiamento cromosomico si trova vicino ad un
promotore forte che non spettava a lui: sente l'azione regolatrice di questo promotore, viene prodotta una quantità
eccessiva di proteina. In alternativa il gene può posizionarsi di seguito ad un altro gene, in questo caso la polimerasi non
trova segnali di stop e fa una nuova proteina ibrida che non esisteva prima. Questo nuovo ibrido potrebbe non creare
alcun problema, ma potrebbe anche provocare sregolazioni nella trasduzione del segnale.
- Abberrazioni concernenti microRNA
- MODIFICAZIONI EPIGENETICHE Per dieta, inquinanti, fumo di sigaretta, radiazioni, xenobiotici, alcol. La doppia elica di
DNA e i nucleosomi costituiti da proteine istoniche che hanno code laterali rispetto al nucleosoma. l'eucromatina è la
cromatina nel momento in cui il DNA viene letto. l'eterocromatina è la cromatina compattata a cui le polimerasi non
hanno accesso. Epi significa sopra: ad un livello superiore rispetto al codice genetico c'è il codice epigenetico. Le code
sono le porzioni degli istoni più accessibili; l'eucromatina risulta povera di "segnali", mentre l'eterocromatina ne è
estremamente ricca. Il suo essere compatta è proprio dovuto alla presenza sulla code degli istoni di questi "segnali", che
corrispondono alla metilazione. La metilazione è infatti un modo di reprimere la trascrizione dei geni. Oltre che i metili,
alla code istoniche possono essere attaccati degli acetili, delle ubiquitine, dei fosfati. Una serie di fattori fa variare il
numero dei segnali sulle code degli istoni. Buona parte dei loro effetti si spiegano con l'azione sugli enzimi che
determinano le modificazioni epigenetiche sulle code degli istoni. I 4 istoni principali sono l'H3, l'H4, l'H2A e l'H2B. Molte
diverse proteine enzimatiche aggiungono, leggono e cancellano le modificazioni. Il cromosoma è una compattazione di
doppia elica superspiralizzata, la quale è avvolta sui nucleosomi fatti di istoni, gli istoni sono 4 e hanno code su cui
possono lavorare 3 tipi di enzimi: • writers: attività enzimatiche che inseriscono modificazioni • erasers: attività
enzimatiche che eliminano le modificazioni • readers: mediano l'effetto (gli enzimi che scrivono e cancellano preparano
il messaggio per i readers). Esempi: • HDACs: Istone De‐Acetilasi • Sirtuine • HDMs: Istone De‐Metilasi • HATs: Istone
Acetil‐Transferasi • HMTs: Istone Metil‐Transferasi • DNMTs • Methyl‐CpG binding proteins. Vengono indicate una
quarantina di diverse proteine enzimatiche. Nel genoma vi sono quindi 40 geni che possono subire le stesse
modificazioni dei proto‐oncogeni.
ANOMALIE CITOGENETICHE Citogenetico si riferisce ai cromosomi: nei tumori sono molto frequenti: nell' '800, vennero
viste (si vedeva il nucleo grande e la cromatina con morfologia diversa dal normale).
leucemia mieloide cronica ("cronica" perché dura molti anni, "leucemia" perché vi sono molti mielociti, i progenitori dei
granulociti, nel sangue). cariotipo: tetrasomia del c8, amplificazione del c17 e 9 e una delezione del 22. La coppia di c9
presenta asimmetria (uno dei due è più lungo), uno dei due c22 ha perso i bracci corti. Traslocazione: la porzione in cima
al braccio lungo del cromosoma 9 si è staccata e si è andata ad attaccare sul cromosoma 22, lì dove si era staccata la
porzione del cromosoma 22. Le due porzioni si sono scambiate di posto. Questa è presente nel 90% degli affetti da questa
malattia, in rari casi comunque si può avere anche traslocazione da 9 a 12. Gli studiosi di leucemia negli anni '60 a
Philadelphia osservarono i cromosomi delle cellule leucemiche dei pazienti con questo particolare tipo di leucemia e
trovarono sempre il cr. 22 piccolo e il 9 allungato. Il cromosoma "piccolino" divenne il segno patognomonico diagnostico
della leucemia mieloide cronica, cromosoma Philadelphia (c22). Nella porzione del 9 che si spostata è contenuto il proto‐
oncogene abl, e nella porzione di cr. 22 che resta sul 22 c'è un locus bcr, che codifica per una proteina di trasduzione. Si
forma un gene ibrido: il gene abl‐bcr produce una tirosina chinasi ibrida dannosa che trova dei substrati e li fosforila,
porta a segnali di proliferazione e sopravvivenza. Non è una leucemia della più severe . il farmaco Gleevec imita
stericamente l'ATP, falso cosubstrato, si incastra nella proteina chimerica, le impedisce di prendere l'ATP e blocca le
fosforilazioni anomale.
Linfoma di Burkitt: traslocazione 8‐14 nel 75% dei casi e 8-22 nel 16% e 9% 2-8 e in tutte e tre si attiva MYC. La punta del
cromosoma 8 si scambia di posto con la punta del cromosoma 14. Il c8 in cima, nella porzione che perde, possiede la
sequenza di c‐Myc. Quando questa si scambia di posto e si localizza sul cromosoma 14, il Myc va a trovarsi accanto ai geni
delle ig, sempre accesi, mentre myc si attivava solo quando la cellula si replica. Siamo in un linfocita B che fa anticorpi il
gene riceve un'azione promotrice violenta che sul cromosoma 8 non aveva. Ha a che vedere con alcuni ceppi di epstein
barr che rompe c8.
Linfoma diffuso a grandi cellule: si attiva bcl2, che deregola l’apoptosi. Queste cellule linfocitarie sono incapaci di moriere
e si accumulano nel sangue.
Meningiomi: perdita dal cr. 22, monosomia 22. Retinoblastoma: è in tumore infantile, in esso c'è delezione del braccio
lungo del cr. 13 Neuroblastoma: delezione del braccio corto del cr. 1 Nefroblastoma: delezione del braccio corto del cr.
11. cancro polmonare a piccole cellule: delezione del braccio corto c3 leucemia promielocitica acuta traslocazione 15-17
linfoma follicolare t 14-18
Leucemia linfatica acuta: è provocata dalla traslocazione 9‐22, provoca il chimerismo BCR‐ABL. Nel 15‐20% dei casi.
carcinoma papillare della tiroide: dato da inversione di una porzione del cr. 10, che comporta chimerismo di D10S1/RET.
ANEUPLOIDIA:
1. difetto di
aggancio in uno dei cromatidi: la mitosi si completa, ma una regione genica è doppia in una cellula figlia e manca
nell'altra. E' una non disgiunzione effetto di un checkpoint mitotico indebolito
2. la cellula può fare un centrosoma in eccesso rispetto ai due fisiologici, per cui si verifica una mitosi tripolare
3. ci possono essere difetti nell'aggancio delle fibre del cinetocore. Numerose proteine sottostanno agli spostamenti dei
cromatidi, alla formazione dei fusi, alla retrazione dei filamenti. In particolare nella separazione dei cromatidi interviene
un enzima, la separasi, tenuta bloccata da una securina. La securina viene rimossa per ubiquitinazione, a questo punto la
separasi può andare sul fuso mitotico a digerire la coesina che tiene i cromatidi agganciati. Se la separasi funziona bene la
mitosi avviene correttamente, ma può cessare di funzionare nel modo giusto in seguito a mutazione sul gene che codifica
per essa. Corrispondono agli effetti cellulari della mutazione o della sregolazione dei proto‐oncogeni. Se uno o entrambi i
microtubuli del fuso non sono attaccati ai cinetocori corrispondenti, mad2 e bub3-bubR1 cormano un complesso con cdc
20 inattvandolo, fattore attivante apc (anaphase promoting complex), un’ubiquitina ligasi che è responsabile della
degradazione di alcuni elementi implicati nel controllo della progressione in anafase. In particolare, apc legato a cdc20
poliubiquitina la securina, che in wait anaphase è legata alla separasi. La rottura del complesso securina-separasi
permette alla separasi stesa di degradare la coesina, proteina che, se presente in forma fosforilata, mentiene assemblato
il conetocoro. Questo evento disassembla il cinetocoro permettendo la separazione dei cromatidi fratelli: inizio
dell’anafase. Se si ha alterazione di una delle proteine che intervengono nel processo si genera check point mitotico
debole o iperfunzionante.
EFFETTI CELLULARI DELL'ATTIVAZIONE DEGLI ONCOGENI
•fattore di crescita viene prodotto in eccesso, la cellula lo sente con i propri recettori.
• fattore di crescita può trovare recettori sulla stessa cellula che lo sta producendo, eccesso di stimolazione autocrina che
comporta aumentata crescita cellulare.
•muta un proto‐oncogene che codifica per una proteina di trasduzione del segnale che se mutata trasduce il segnale
anche se il recettore non lega il ligando e non si spegne più.
•muta un proto‐oncogene che codifica per un fattore di trascrizione, attivatore trascrizionale, ritorna nel nucleo e dà
l'avvio alla trascr di geni che in quel momento non avrebbe trascritto.
•Si attiva un oncogene che codifica per fattori che ostacolano l’apoptosi, ad es BCL‐2, prodotto in quantità troppo elevata,
sulla mb mit chiude i pori, per cui la cellula non può più rx ai segnali apoptogeni.
Quindi un tumore può venire da attivazione di un protooncogene, mutazione di geni di riparazione (caretakers) e geni
oncosoppressori.
Geni caretaker Geni della riparazione del dna: Il dna non è perfettamente stabile, soprattutto quando la cellula si divide è
facile che, dovendo sintetizzare nuovo dna per la cellula figlia, avvengano degli errori ad esempio nell'appaiamento delle
basi. Principali sistemi di manutenzione del dna: -ber base excission repair: è un sistema che si compone di diverse
proteine enzimatiche; è composto da una dnaN-glicosilasi, una endonucleasi II, una dna ligasi e di una dna polimerasi
beta. Si serve di enzimi che rimuovono singole basi attivate. La polimerasi beta vede la base alchilata altamente elettrofila
e chiama la endonucleasi 2 che taglia il dna, mentre la ligasi legherà di nuovo insieme il dna. Rimuove le singole basi
alterate e elimina poi i pentosi apurinici/apirimidinici risultanti. - m m r mismatch repair: le proteine che partecipano a
questo sistema rimuovono segmenti nucleotidici dove si trovano basi inserite in modo scorretto dalla polimerasi (basi non
complementari). Svolge la funzione di "controllo di qualità". Dopo aver rimosso il pezzo scorretto, chiama altre polimerasi
che risintetizzano il pezzo corretto. Tutte queste proteine sono enzimi codificati da geni che possono, in alcuni casi, essere
vittima di mutazioni. -ner: nucleotide excission repair -ricombinazione omologa: riparazione simultanea di rotture su
entrambi i filamneti di dna -ricombinazione non omologa: come sopra -trasferimento alchilico: trasferimento del gruppo
alchile dal dna a un sito accettore cisteinico dell’enzima. Queste proteine e i loro geni sono soggetti a disfunzionamento
sia per sostanze mutagene che per mutazione spontanea. Principali geni caretakers: atm (atassia telangectasica,
associata a leucemie e carcinoma mammario), brca1 (carcinomi mammari e ovarici), mlh1 (lynch 1 e 2, carcinomi di vari
organi), msh2 (come prima), tp53 (li fraumeni, carcinomi, sarcomi, leucemie, tumori encefalici), xpa (xeroderma
pigmentoso, carcinomi cutanei, melanomi cutanei e uveali). Per esempio mlh1 e msh2 mutati mandano in tilt il sistema
mmr che così non riuscirà a funzionare. Come conseguenza avremo la comparsa di carcinomi in vari organi; potremo
avere anche sindromi cliniche come la sindrome di Lynch di tipo 1 e 2 che riguardano l'intestino. Se si bloccano i geni
caretakers, mutazioni successive non potranno essere riparate. Se ad esempio arriva una mutazione ionizzante su una
cellula che ha il dna ancora intatto, il sistema di riparazione del dna interverrà, ma se la radiazione ha mutato i geni che
codificano per le proteineenzimatiche che compongono il sistema di riparazione, alcuni interventi non potranno essere
effettuati. Se l'individuo continua ad esporsi alle radiazioni, il sistema di riparazione, ormai non più funzionante, lascerà
che le mutazioni si accumulino. Le mutazioni, essendo casuali, a questo punto potrebbero colpire un proto-oncogene che,
in tal caso, si attiverà. geni che codificano per il sist di correzione del dna sono siti critici per lo sviluppo di neoplasie; siti
critici indiretti perchè aumentano la probabilità di avere una mutazione sui sc diretti: proto-oncogeni.
Geni onco-soppressori: gatekeepers. Sono geni che codificano per proteine che impediscono al tumore di cominciare.
-apc: sul c5, braccio lungo, gene 21. Codifica per una proteina che si trova nel Citoplasma, ancorato al citoscheletro, e nel
nucleo. La mutazione che inattiva questo gene è una delezione oppure una mutazione non senso o missenso. Questo può
causare caricinomi al colon, stomaco, pancreas e epatoblastoma. Il gene apc cod per una proteina implicata nel segnaling
wnt, una via di trasduzione del segnale costituita da proteine che lavorano insieme al recettore delle caderine, per
adesione intercellulare. Quindi Apc va ad agganciarsi, insieme a anche wnt, a un grappolo di proteine: media
l'ubiquitinazione della beta catenina (proteina che fa parte del complesso proteico della caderina, trasmette il segnale
dopo i recettori caderinici) che così viene inviata al proteasoma. Se apc manca, beta catenina si accumulerà e raggiungerà
il nucleo dove funzionerà da fattore di trascrizione insieme a altri fattori. Nell'adenoma con displasia grave si ha la perdita
proprio di un gene onco-soppressore.
-brca1: per la salvaguardia dell’integrità del genoma per interazione con rad51, regolazione ciclo cellulare, si trova nel
nucleo, per delezione, non senso o missenso, provoca carcinoma mammella e ovaio.
-brca2: entrami (brca1 e2) sono coinvolti nel tumore della mammella femminile e in questo caso abbiamo una delezione
o mutazione non senso. Il bcra2 è coinvolto anche in quello maschile.
-nf1: la mutazione di questo gene si trova negli schwannomi (tumori benigni delle cellule di schwann), nei neurofibromi
ecc; la proteina codificata da questo gene è un fattore gap, proteina che disattiva il ras.
-rb1: controllore della trascrizione genica, nel nucleo, per delezione o nonsenso, provoca retinoblastoma, osteosarcoma,
carcinomi, mammella, polmone, prostata, vescica.
-pten/mmac1: regolazione dei segnali trasmessi dai fosfatidilinositoli, in citoscheletro e citoplasma, frameshift,
glioblastoma, carcinoma prostatico, tiroideo, mammario e endometriale.
-tp53: tumor protein 53; molto più spesso chiamata p53. È l’ultimo che viene mutato, quello che resiste di più.
-vhl: nella malattia ereditaria di von hippel lindau che comporta grave dismorfismo nei bambini. Mutazioni a carico di
questo gene causano anche carcinoma renale, emangioblastoma e feocromocitoma.
-Wt1: se mutato causa il nefroblastoma o TUMORE DI WILMS: pediatrico, perdita di blocco della mitosi, se ereditata
potrebbe succedere in qualsiasi cellula dell’organismo ma i principali danni si hano nel rene perché le cellule renali usano
praticamente solo wt1 come regolatore dell’apoptosi. Wt1 sta sul braccio corto del c11 che nei malati ha subito una del e
il gene si è perso.
SEQUENZA DI FEARON E VOLGESTEIN: basato sulla sequenza temporale tra adenoma e carcinoma soprattutto per quanto
riguarda il carcinoma del colon-retto: inizialmente si hanno mutazioni di apc (sono necessarie due mutazioni), poi nello
stadio di adenoma si ha mutazione di kRAS e alla transizione alla malignità si hanno delezioni sul c18 e mutazione di tp53.
La via dei geni caretaker e quella dei geni gatekeepers convergono e ciò porta a neoplasia.
VIA DEI CARETAKER: nella maggior parte delle persone esposte a mutageni si hanno mutazioni in un allele di un gene,
come msh2, e dopo la mutazione del secondo allele si perde totalmente la riparazione del dna:instabilità genetica. Le
cellule ottenute con la proliferazione sono tutte prive del sistema di riparazione e quindi aumentando esponenzialmente
di numero, aumenta esponenzialmente anche la probabilità che si verifichi una mutazione. All'inizio abbiamo una cellula
normale che non ha mutazioni, poi mild dysplasia: displasia lieve dovuta a una mutazione A o B, poi displasia moderata:
trovo una mutazione in C, D o E. Poi displasia grave: si aggiungono le mutazioni F, G, H, I. Stadio di diffusione metastatica:
le cellule tumorali hanno invaso altri organi. Abbiamo dei limiti imposti dall'ambiente, quali: la risposta immune, l'ipossia
(il tumore se non richiama i vasi con l'angiogenesi può rimanere senza ossigeno) e molecole di adesione. Le mutazioni
sono a caso e ciascuna cellula seguirà la sua strada determinata nei vari passaggi dal caso. Si parte dalla via dei geni
caretaker mutazione di un allele di un gene caretaker, mutazione del secondo allele, instabilità genetica, mutazione di
un allele di un gene gatekeeper (via dei gatekeeper), mutazioni aggiuntive di protooncogeni e altri geni oncosoppressori,
neoplasia. Questa situazione può rimanere latente anche per anni, fino a che non arrivano agenti promuventi come gli
ftalati che determinano la crescita neoplastica. Gli stessi agenti mutageni possono agire anche sui miRNA di cui esistono
diverse varietà (siRna, snRNA e altri). Ad esempio un elettrofilo può eseguire un’alchilazione su una base del DNA, su una
base del mRNA, su una base del siRNA, ma anche sul gene Hat (histone acetyltransferase) o addirittura
sull’acetiltransferasi stessa. Se ho mutato un siRNA magari mi si accende un proto-oncogene che era fermo poiché
bloccato appunto dallo stesso siRNA, oppure mi si altera la funzione di un gene per l’apoptosi. Tra l’altro nell’ambito dei
tumori ereditari, tra quelli che per adesso si conoscono, molti sono spiegati con eredità di una mutazione su un proto-
oncogene che viene ereditato già attivo, oppure con copie mutate non funzionanti di oncosoppressori, ed è
perfettamente logico che si trovino anche mutazioni sui fattori epigenetici e sulle proteine che lavorano sui siRNA, sui
ceRNA, etc. i miRNA oncosoppressori che sono capaci di tenere ferma la proliferazione neoplastica poiché bloccano i
prodotti degli oncogeni, e che in alcune cellule tumorali si possono perdere. i miRNA oncogenici, detti così poiché la loro
funzione risulta quella di inibire gli oncosoppressori, quindi fermano i geni che fermano lo sviluppo del cancro. Inoltre la
presenza di diversi geni bersaglio in diverse linee cellulari può modificare la funzione di un miRNA, e questo costituisce
una ulteriore, formidabile complicazione.
RETINOBLASTOMA: due forme: familiare (c’è la forma mutata del gene RB, i figli nati con un allele mutato non hanno
manifestazioni cliniche se non interviene un’altra mutazione, per es in cellule del fondo dell’occhio. Sporadica: due
mutazioni nella stessa cellula dello steso tessuto. LA PROTEINA RB proteina oncosoppressore nel retinoblastoma, causa
principale di questa malattia neoplastica, anche se poi i vari studi hanno evidenziato come essa lavori anche in altri
tumori. In sostanza la sua funzione è quella di operare un freno alla proliferazione; è come se fosse un meccanismo di
prevenzione nel caso in cui nella cellula in questione si fosse acceso un protoncogene. In questo bambino, tramite
apposita illuminazione, si può vedere una massa neoplastica sul fondo dell’occhio che normalmente dovrebbe apparire
scuro. In questi casi si è visto che il problema stava sul gene che appunto fu chiamato RB1 (per distinguerlo dal gene RB2
che invece è molto meno interessante). La funzione di oncosoppressore di RB1 è importantissima per la retina poiché è
proprio l’occhio ad essere esposto alla radiazione ultravioletta. Abbiamo nelle varie fasi del ciclo cellulare diversi livelli
delle cicline e durante la mitosi la ciclina D che si sintetizza all’inizio della nascita della cellula viene degradata nella fase S
e c’è una chinasi D dipendente dalla ciclina che vi si associa, mentre in altre fasi invece la ciclina essendo ciclica viene
risintetizzata e così via. Si forma il complesso ciclina-Cdk fosforilato (elaboratore centrale della mitosi) che lavora sul ciclo
cellulare come se fosse un freno. Il complesso ciclina-Cdk si può fare con la Cdk4, Cdk6, Cdk2 (con la quale lavora la ciclina
A), Cdk1 (che lavora con la ciclina B) e il tutto si svolge per un’azione coordinata, precisa e finissima di tutte le Cdk e
cicline e degli inibitori delle chinasi come ad esempio p16, p18 e p21. RB della cellula a riposo ed è ipofosforilato, tiene
stretto il fattore di trascrizione E2F, che sarebbe capace di riconoscere un sito di legame sul DNA e lanciare la fase S di
sintesi del DNA nella mitosi. Succede che i complessi delle chinasi-Cdk fosforilano la proteina RB, la quale lascia andare il
freno a mano, e arrivando sul transattivare i geni della fase S. Il tutto se i complessi cicline-Cdk sentono i fattori di crescita
EGF e PDGF, o gli inibitori della crescita TGF-β e p53 che possono lavorare sugli inibitori delle Cdk lanciando inibitori come
INK4. Possono insorgere alterazioni che hanno colpito i geni o l’epigenetica che stanno dietro a Cdk
(mutazione/attivazione, amplificazione, traslocazione) o che stanno dietro alla ciclina (amplificazione, traslocazione) , o
ancora sulla proteina INK4 che ha problemi di mutazione/delezione o metilazione del promotore così come RB1.
Carcinomi della mammella: curioso notare quante alterazioni su geni diversi abbiamo incontrato, come ad esempio
BRCA1, p53, ATM.
LA PROTEINA p53 Definita in maniera molto poetica il “guardiano del genoma”. È anche più importante di RB. Si attiva
quando il DNA è rotto, in presenza di un grave danneggiamento. Anche per ipossia, interazione con la matrice extracell,
oncogeni attivati, distruzione dei microtubili e deplezione di nucleotidi. Attivazione di p53 significa che viene fosforilata a
opera di proteine Ku e PK , e diventa stabile; la p53 “quotidiana” viene continuamente prodotta e degradata. Comincia ad
accumularsi nella cellula e ciò agevola la sua funzione di formare tetrameri che sembrano “pacchetti di biscotti”, che
transattivano una serie di geni tra cui quello della proteina p21 tra gli inibitori delle Cdk, il risultato finale è quello di
bloccare il ciclo cellulare. Si sintetizza anche pcma che frena le polimerasi per la duplicazione del dna. Si transattivano le
proteine GADD45 e altre che lavorano per riparare il DNA. Attiva bax che se la situazione è critica apre il poro
mitocondriale e induce apoptosi. P53 interagisce con chaperoni come HSP70, interagisce con MDM2 modulatori
dell’attività trascrizionale anche di p53 stesso. Poi ancora interagisce con un altro oncosoppressore chiamato WT1,
interagisce con proteine di riparazione del sistema NER e membri del complesso TFIIH come XPB, XPD, p62 e altri … Con
essa interagiscono disgraziatamente diverse proteine virali, e ciò comporta che certi adenovirus, papilloma virus ceppi 16
e 18, virus di Eppstein-Barr, virus dell’epatite B, citomegalovirus, il virus SV40 e altri, codificano con i loro geni per
proteine le quali vanno addosso a p53 e lo bloccano in modo che non possa interagire né con p21 né con bax, né con
GADD45. In questo modo la cellula non ha il controllo della proliferazione. Questi virus in questione proliferano e si
replicano così molto più velocemente e in maniera molto più abbondante; inibizione della trascrizione del gene BCL2,
regolazione dell’angiogenesi. P53 è ubiquitaria, è in tutte le cellule dell’organismo, mentre altre come p73 e p63 sono
meno importanti e hanno un’espressione ristretta. Altre differenze sono per esempio che le ultime due proteine citate
non sono vittime di aggressione virale come p53, o almeno per adesso i vari studi non hanno ancora riscontrato tale
fenomeno. Per quanto concerne le funzioni svolte abbiamo già discusso di p53 (controllo strettissimo, riparazione del
genoma e in brutte situazioni induzione di apoptosi); p73 invece lavora nella neurogenesi e sviluppo embrionale, e p63
nella differenziazione degli ectodermi. Nei tumori p53 è frequente, 73 episodica e 63 rara, per mutazioni germinali di 53
sindrome di li fraumeni, di 73 non evidenziate e 63 rpp hodgkin. La sintesi di 53 è promossa da stress e lesioni del dna, 73
da lesioni del dna,63 pure. E allora succede che P63 mutata ed ereditata comporta ad esempio la sindrome di Rapp-
Hodgkin (EEC) in cui abbiamo bambini caratterizzati da malformazioni anche molto gravi: ecteodattilia, displasie
ectodermiche, cheiloschisi. p53 è trans attivante ma in alcuni casi è trans-inibente, cioè in forma di tetramero promuove
la trascrizione di alcuni geni mentre per alcuni altri geni la trascrizione viene inibita e si lega sul DNA risultando in una
ridotta espressione di HIF-1α, VEGF, COX2, che sono tutti fattori coinvolti nell’angiogenesi. MLH1 aumenta la riparazione
del dna, POMC aumenta produzione di melanina. NEOPLASIE ASSOCIATE: mutazioni di p53 si trovano in varie neoplasie
avanzate somatiche in alcune neoplasie e germinali: li fraumeni. Epatoma, carcinoma polmonare. Le mutazioni in
questione sono praticamente sempre mutazioni di oncosoppressori come ATM, o ancora la proteina PTEN mutata nella
sindrome di Cowden, e la proteina WT1. Msh2 e mlh1 sono in realtà caretakera ma i confini rea caretaker e gatekeepers
non sono così rigidi. P53 E LA PROGRESSIONE NEOPLASTICA La progressione è la terza fase nello sviluppo di un tumore
maligno, metre la prima vase è l’iniziazione, al seconda è la promozione. Progressione è la perdita completa del controllo
sul genoma. Durante la metaplasia nell’esofago 5% di cellule non ha più p53, nella displasia moderata siamo al 15%, e
nell’adenocarcinoma siamo al 53%. mammella- displasia 5% ->carcinoma in situ 20-30% -> carcinoma invasivo 30-50%.
Ovaio- cistoadenoma solitario 0% -> cistoadenocarcinoma localizzato 2-3% ->ciatoadenocarcinoma invasivo 40-55%.
Progressione significa proliferazione di cellule geneticamente instabili che accumulano mutazioni e continuano a guastarsi
ognuna per conto suo (si forma una variante della cellula tumorale), il tumore risulta quindi composto da un notevole
numero di cellule tumorali tutte diverse le une dalle altre, portando a un tumore eterogeneo. Il tumore quindi diviene
sempre più veloce e le varianti di cellula tumorale aumentano poiché ciascuna cellula e le sue figlie mutano casualmente
e seguono ognuna la sua strada senza riparare le mutazioni. Ci troveremo di fronte ad una massa tumorale eterogenea e
ulteriori mutazioni cambiano la cellula. Questo è il motivo principale per il quale un tumore maligno non può essere
curato, perché per eredicarlo dovresti uccidere tutte le popolazioni cellulari diverse. Allora si potrebbe cominciare con
una terapia che uccide una popolazione di cellule, si vede una buona riduzione della massa tumorale con l’andare della
terapia. Ma altre cellule, essendo mutate hanno perso il bersaglio del farmaco e prima o poi insorgono e ricrescono,
ripresentandosi tra qualche mese; e allora aggiungeremo quindi più farmaci combinati per eradicare le diverse
popolazioni, tuttavia ad un certo punto ci dobbiamo fermare perché questi farmaci sono potentissimi veleni che uccidono
le cellule proliferanti, anche quelle sane. Uno di questi è ad esempio il cisplatino, un farmaco a base di platino organicato
in maniera da danneggiare il DNA ed è tossico poiché è un metallo pesante; magari questo farmaco eradica il tumore ed è
molto efficace, ma ad un certo punto ci dobbiamo fermare perché ha effetti pesantissimi sui reni e rischiamo di mandare
il paziente in dialisi. La progressione può essere più veloce o più lento, ma c'è sempre. Uno dei modi per giudicare la
progressione di un tumore è vedere come sta p53. Se lo trovo molto mutato significa che queste cellule non sono più
capaci di fare l'apoptosi: p53 comanda BAX, ovvero per avere l'apoptosi bisogna obbligare le cellule con altri segnali.
Diversi altri parametri, oltre a quanto detto per p53, segnalano la progressione: Quadro istologico: un modo per
verificare è l'indice proliferativo, cioè il fatto che man mano che ci si avvia alla vera displasia, aumenta la popolazione di
cellule in mitosi sul totale. Oltre la metaplasia c'è il preneoplastico: metaplasia, indice proliferativo 15%; adenocarcinoma
25-40% e poi 60%; Aneuploidie: a. Cromosomi alterati: metaplasia 4% alterati sul totale, adenocarcinoma 86%. b. I
mutanti della proteina p53: metaplasia 5% sul totale, adenocarcinoma >50% Attività telomerasica: Attiva nelle cellule
staminali e durante lo sviluppo embrionale, la telomerasi, è una proteina enzimatica che si collega all'RNA che fa da
stampo per polimerizzare polinucleotidi: ad ogni mitosi sul cromosoma il DNA viene spostato. Man mano che la cellula
differenzia, la telomerasi si spegne; e quindi la cellula non ha più capacità di mitosi. Questo ha un significato
evoluzionistico, cioè è un meccanismo di sicurezza. La telomerasi garantisce che la cellula non faccia più di un tot di
mitosi; perché non dovrebbe farne di più? Perché ogni volta che fa la mitosi, deve duplicare il suo DNA: duplicandolo,
siccome è molto lungo, e ci sono sopra 50000 geni di proteine diverse, la cellula sicuramente accumulerà quegli errori e
anche se difficilmente vengono fatti errori gravi. In realtà la telomerasi riguarda solo alcuni tumori e quindi la cura contro
le telomerasi non è usata. Il contesto di sicurezza: -displasia leggera e grave: telomerasi spenta; Era stata spenta da
metilazioni fatte dagli enzimi HMT (Istone Metil Transferasi). Mutato HMT o altri geni della regolazione epigenetica, per
cui si riaccendono dei geni, e uno di questi sarà quello della telomerasi. anomalie citogenetiche: Carcinoma del collo
dell'utero a moderato grado di malignità manca un cromosoma X più amplificazione sul braccio corto del cromosoma 18.
Vedo ulteriori alterazioni cariotipiche riscontrate in cellule ad alto grado di malignità. carcinoma dell'area mammilare.
Basso grado di malignità, trisomia del 7 e del 17. La malattia va avanti, trovo trisomie multiple anche 16, 12, trisomia del
braccio lungo del 3. Capacità residua di cellule tumorali di esercitare l'apoptosi: cellule della mucosa del colon: in cellule
normali in vitro 27%. Se le ho prese da un polipo, non adenomatoso, cioè da una proliferazione ancora limitata, trovo
suppergiù la stessa quantità (una su tre, una su quattro). Nei polipi adenomatosi ho il 13% e ancora: nel carcinoma solo
l’11% va in apoptosi. Man mano la cellula diventa maligna, cioè, fa sempre meno l'apoptosi. Dopo 8 ore, nella mucosa
normale siamo a 58%, in vitro, in apoptosi. Il giorno appresso il 90% sono morte. Per questi motivi, nei laboratori di
ricerca, 9 volte su 10 le cellule che vengono coltivate per fare studi di biochimica, di cromosomi, sono cellule tumorali.
INFIAMMAZIONE: fattore di cancerogenesi acuta a vari livelli. Da un processo infiammatorio si può passare al cancro per
iniziazione o per alterazioni epigenetiche o processi promuoventi. Un'infiammazione contiene in sé gli elementi per
diventare un tumore maligno: contiene fattori inizianti e promuoventi. Durante un processo infiammatorio, chi può fare
mutazioni sul DNA? Le ROS e le RNS: il radicale ossidrile ed il perossinitrito: si formano varie interazioni del superossido
con il protossido d'azoto. Questo porta una cellula normale nella condizione di cellula iniziante e abbiamo adesso, per le
citochine, il processo infiammatorio. Si attivano mediatori infiammatori: citochine, ma anche la ciclo-ossigenasi, che
produce prostaglandine, INOS (Inducible nitric oxide synthase), NFKB, che è un fattore di trascrizione, transattiva geni
nell'infiammazione ma anche nella metastasi. Anche le citochine hanno azione promuovente e abbiamo comunicazioni
tra cellule tumorali e stromali, con aumento della proliferaizone, angiogenesi e mancata apoptosi. Ed ecco che la
situazione premaligna (precancerosi) progredisce e alla fine diventa un tumore maligno, una neoplasia.
LE METASTASI Le vie attraverso cui le cellule maligne si diffondono nell’organismo sono: -Via linfatica -Via Ematogena -Via
Trans-celomatica -per Contatto -per Contiguità
1 ) Via linfatica Le cellule maligne si spostano dal punto in cui il tumore è comparso, viaggiano tramite la linfa.
Muovendosi nel connettivo, aprono la sottilissima parete del vaso linfatico e si trovano subito nel flusso della linfa che è
diretto verso i linfonodi regionali, nel seno corticale. Il linfonodo ha una impalcatura reticolare con le cellule reticolari
endoteliali, una parte più interna midollare costituita da linfociti, soprattutto linfociti B nei follicoli e una parte corticale
costituita principalmente da linfociti T. Le cellule tumorali non hanno molto spazio e sono bloccate nel linfonodo. Il
tessuto perciò a monte comincia ad avere edema. Ci sono cellule che hanno bloccato il flusso al centro del linfonodo. Le
cellule continuano a proliferare nel vaso efferente. Quando sono arrivate a una biforcazione, si può verificare un
inversione del flusso di linfa, perchè questo ramo otturato. Quindi possiamo trovare la metastasi anche in un linfonodo
che non si trovava sulla strada principale ma in una strada che convergeva. Le cellule arrivano a sostituire i linfociti e il
linfonodo diventa un contenitore id cellule tumorali. Alla fine esse arrivano nella cisterna chyli e da qui nel dotto toracico
che va a sfociare nella succlavia. A volte si vedono cellule maligne che proliferano negli spazi perineuronali (che si trovano
tra le fibre nervose ed il perinevrio) e sono spazi equiparabili a spazi linfatici. Si possono trovare quindi strutture linfatiche
anche sulle guaine nervose. Per certi tipi di tumore la via più facile a verificarsi è quella linfatica. Ad es il tumore della
mammella, il quale però se dura da tempo, può verificare anche altre vie ad es la via ematogena.
2 ) Via ematogena E’ la via quasi obbligata per altri tipi di tumore. Le cellule maligne che stanno crescendo e camminando
nel connettivo, ci trovano i vasi linfatici con la parete sottilissima e entrano subito nei vasi linfatici. Trovano anche le
venule che hanno parete sottile e quindi attraverso la parete venulare le cellule maligne possono facilmente entrare nel
sangue venoso. Non potrebbero entrare nel sangue arterioso perché le arterie hanno una parete molto spessa, esse
dovrebbero distruggere tutta la parete arteriolare. Probabilmente alla lunga lo potrebbero anche fare, ma fanno così
prima dalle vene che passano da lì. Trovandosi nel compartimento venoso, essendo un materiale estraneo all’organismo,
su di esse si depositano piastrine e fibrina. Avvengono dei coaguli intravascolari che si chiamano trombi neoplastici che
risultano perciò invisibili alle cellule immunitarie e viaggiano tramite il sangue venoso. Trombosi carcinomatosa. Arrivano
all’atrio destro e al ventricolo destro arrivando così al polmone e qui restano bloccate. E forma emboli. Il circolo della
vena porta crea emboli nel fegato. Le vene polmonari vanno veros il cuore e le cellule tumorali possono trovarsi qui solo
se si sono formare a lv dl polmone. Le cellule tumorali continuano ad arrivare per anni nel polmone e il 99% di esse
quando arrivano al polmone vanno in apoptosi secondo il processo di anoikia o anoikosi ma alcune cellule dopo un po’
non sono più capaci di farlo e possono quindi ripartire a fare mitosi. Tipi di metastasi ematogene:
-Tipo “porta”: ad es se partono dalle vene del’intestino o da distretti tributari della vena porta com stomaco e ultima
parte dell’esofago. Le vene dell’intestino confluiscono nelle mesenteriche che a sua volta vanno nella vena porta. (i rami
della vena porta sono: la vena mesenterica, la splenica e la gastrica). La mesenterica porta le cellule neoplastiche
dall’intestino, la gastrica dallo stomaco e la splenica dalla milza (anche se in realtà non portano mai niente perché. per
motivi di ordine immunologico, nella milza i tumori non si sviluppano mai. IL massimo dei linfociti risiede nella milza come
se fosse la centrale immunologica). Queste metastasi arrivano al fegato, inizialmente le cellule si rendono conto i essere
fuori luogo (anoikosi), ma poi questo processo cessa. Progressivamente la vena porta si è ristretta di lume e qui il trombo
si è bloccato. Il vaso è occupato interamente dalle cellule maligne, che non sono sparpagliate e sfuse, ma sono
organizzate. Le strutture che hanno costruito sembrano acini ghiandolari. La metastasi che è arrivata alla vena porta è
partita o dallo stomaco o dall’intestino, dalla parete, quindi adenocarcinomi (metastasi di carcinomi ghiandolari) o
carcinomi dell’epitelio. I tessuti che subiscono un danno rispondono al danno con delle cellule infiammatorie che si
affollano intorno al danno neoplastico.
-Tipo “Cava”: dai distretti tributari delle vene cave, le cellule dalla cava arrivano nell’atrio destro e poi dentro al polmone.
I carcinomi embrionali sono i tumori tra i più maligni perchè nascono sulle cellule staminali poco dopo la differenziazione.
Queste sono cellule con grande potenziale proliferativo, hanno la telomerasi accesa.
-Tipo “polmone”: perché è arrivato da una metastasi di tipo cava, oppure perchè è nato nel polmone e poi si sposta. Se
viene via dal polmone attraverso i vasi linfatici, va ai linfonodi mediastinici sulla rete sternale del bronco. Con il sangue
aggiungono tutti i distretti dell’organismo perché qui non attecchiscono perché il flusso è troppo veloce e tramite rami
dell’aorta vanno ovunque, però in moltissimi tessuti non sono più capaci di attecchire. All’inizio tutte hanno il fenomeno
dell’anoikosi. Pian piano perdono questa capacità. Quindi le metastasi in teoria possono puntare al cuore. Ragionando
sulla base anatomica, tutto ciò che possiamo immaginare sulla base della presenza di un passaggio, può succedere. Dal
carcinoma del polmone un tumore va nell’atrio e poi nel ventricolo sinistro e può andare ovunque anche se poi
solitamente li troviamo solo in alcuni distretti. L’encefalo dove arriva tramite la carotide. L’osso spugnoso delle vertebre o
del bacino o della testa del femore tramite arterie intercostali e intervertebrali.
3 ) Via trans-celomatica Avvengono attraverso i celomi. Le cavità celomatiche sono 3 e sono rivestite dalle sierose:
Pleure, peritoneo e pericardio che rivestono rispettivamente le proprie cavità (cavo pleurico, spazio peritoneale e
pericardico). In realtà non c’è un vero spazio ma c’è una piccolissima quantità di liquido che fa da lubrificante per
consentire il movimento dei polmoni, delle anse intestinali e del cuore.
Nel maschio anche la tonaca vaginale. Queste cellule hanno molecole in grado di attaccarsi al peritoneo e vi si attaccano,
alcune preferiscono attaccarsi all’esterno del peritoneo. Altre perdono la capacità di produrre queste molecole e rimango
sfuse nel piccolo film di liquido che si trova nel cavo peritoneale. Ma nel cuore, tumori benigni o maligni, non si vedono
mai. Queste cellule che sono uscite e sono libere nel cavo peritoneale, possono, per successive modificazioni genetiche,
acquistare molecole per attaccarsi in altri punti.
4 ) Metastasi per contatto Vediamo una metastasi in una ansa intestinale che ha attraversato la parete e l’ansa
intestinale che tocca l’ovaio ha direttamente fatto passare le cellule metastatiche. L’ansa intestinale prima si è
infiammata, con deposizione di fibrina. L’ansa con le cellule tumorali si è attaccata sull’ovaio e si formano masse
secondarie nell’ovaio.
5 ) Metastasi per contiguità: es: una ghiandola che si è riempita di cellule tumorali di adenocarcinoma che stanno
crescendo. Dove il dotto ghiandolare esce sulla mammelle, ad es intorno al capezzolo, le cellule tumorali si allargano ed
entrano nell’epidermide che non è ghiandola, hanno fatto metastasi per contiguità dei due tessuti, però non hanno
viaggiato. Sono entrate nel tessuto diverso adiacente.
ORGANOTROPISMO DELLE METASTASI Radice trope: in greco direzione. Indica la direzione delle metastasi verso vari
organi. Singole varietà di tumore maligno sono collegate con sedi preferenziali di metastasi. I motivi possono essere
anatomici e molecolari. Testa e collo: linfonodi regionali, il carcinoma rinifaringeo tende a metastatizzare nel fegato
attraverso il plesso di batson delle vene paravertebrali, in corrispondenza dello scheletro. Mammella: può mandare in
metastasi il polmone attraverso in sistema linfatico. Il tumore finisce dalla mammella ai linfatici dell’altro lato che sono
collegati al polmone; ma possono farlo anche tramite la vena cava superiore. Posso farlo anche attraverso il sistema delle
arterie paravertebrali. Polmone: unico che ha accesso diretto al distretto arterioso, arriva al cuore e poi con l’aorta il
tumore va ovunque. Attraverso vena polmonare e il ventricolo sinistro e può diffondersi in ogni distretto compreso
l’encefalo. -Colon retto, tramite i vasi mesenterici e il sistema portale le cellule metastatiche si portano la fegato. Dal
fegato, tramite la cava inferiore possono fare seconda tappa al polmone tramite ventricolo destro e arteria polmonare. -
Prostata: prevalente interessamento dello scheletro osseo spugnoso tramite il plesso venoso di Batson: sono delle
paravertebrali che fanno un circolo anastomotico con le vene prostatiche. Le vene prostatiche sono tributarie delle vene
pudende che poi vanno a finire nelle iliache interne. Ci sono le vene che provengono dalle vertebre sacrali e che sono lì a
2 cm di distanza che fanno una rete anastomotica con le vene prostatiche e forano il plesso di Batson. L’insieme delle
cellule tumorali che sono entrate nelle vene, con il sangue venoso refluo dalla prostata, se non perdono tempo nelle
anastomosi, viaggerebbero verso i polmone. Al polmone però se ci arriva, ci arriva dopo che si è manifestata la metastasi
nelle vertebre sacrali. All’inizio abbiamo delle cellule molto displastiche. La cellula si è staccata dalle altre a cui stava
attaccata con molecole di superficie di adesione omotipica, di cui le principali sono le caderine. Mentre lei perde le
molecole di adesione è attaccata alla membrana basale con appositi recettori: alcuni per il collagene di tipo 4, altri per la
fibronectina. La cellula cambia forma perché ha acquisito la capacità di muoversi. Ha perso le molecole di adesione
perché sta accumulando mutazioni, ha caretakers rotti e la spingono a proliferare. Proliferando si accendono geni per le
proteine della membrana basale, comincia ad entrarci dentro. Nel citoplasma ci sono le collagenasi: enzimi idrolitici per il
collagene. La cellula sputa fuori le collagenasi che digeriscono la membrana basale. Produce fattori, le chemochine
(prodotti ad es anche dai neutrofili), e presenta un nuovo recettore che si attacca alla fibronectina che si trova nel tessuto
oltre la membrana basale. Nel sangue si rivestono di piastrine e viaggiano nel vaso: il trombo neoplastico ora si chiama
embolo, arrivano in un altro punto del vaso dove possono bucare la parete ed andare nel connettivo di un’altra zona dove
formano dei vasi propri, accendendo il gene del fattore angiogenetico. Di regola le cellule quando escono dalla loro
localizzazione dovrebbero accorgersi che sono uscite da casa loro e dovrebbero suicidarsi. Queste qui che hanno fatto
l’angiogenesi però non lo fanno. La migrazione delle cellule è stimolata da fattori di modalità autocrini e ancoraggio alla
cellula a molecole della matrice extracell: transizione epitelio mesenchimale. Le cellule del tumore primario da epiteliali
acquistano caratteristiche di cellula mesenchimale, si sono allungate, sono diventate ameboidi e camminano. Le cellule
invadono il tessuto circostante: a cellula singola o a pacchetti o a squadre, entrano nel circolo sanguigno, viaggiano con il
sangue. la cellula può fare anoikosi nel vaso stesso o in un tessuto, una volta uscita dal vaso. La lisi della membrana basale
avviene per secrezione di proteasi. La cellula è attaccata alla membrana basale con dei recettori per il collagene, la
laminina ecc. La cellula comincia a secernere proteasi, che di solito le cellule epiteliali non producono. Il connettivo però è
tenuto fisiologicamente in condizioni di equilibrio grazie a delle antiproteasi che bilanciano il processo. Le cellule epiteliali
mutate quindi acquistano la capacità di secernere molecole che inibiscono le antiproteasi. Attorno alla metastasi che si
sta sviluppando si definisce la nicchia premetastatica: per molti tumori, i luogo in cui la metastasi si localizza dvuta a
fattori anatomici, molecolari ecc, ma anche a una condizione del conettivo che si è definita simultaneamnte alla
diffusione delle cellule metastatiche. Grazie a seganli che provengono dal midollo osseo, infatti, certe zone si rganizzano
per ricevere le cellule tumorali. Tra le proteasi secrete dalle cellule metastatiche abbiamo serinoproreasi per
plasminogeno, metalloproteasi per collageno 4 e proteiglicani. I TIMP, inibitori delle metalloproteasi, sono sintetizzate
dal macrofago, antiproteasi, come anche le serpine. La struttura del connettivo è molto complessa e contiene soprattutto
fibronectina, collagene (di tipo 4, tre eliche superavvolte, funzione strutturale, fasci grossi), laminina (piccoline, struttura
a croce, funzione di ancoraggio), entactina (globulare, funzione strutturale), eparansolfato (funzione di craica
elettrostatica). E’ facile osservare cellule metastatiche che si muovono lungo strutture fibrillari che seguono vie spaziali
dettate dalla struttura del tessuto. C’è anche un equilibrio tra la migrazione multicellulare che può essere: a squadre o a
fogli o a cordoni o a grupetti, e la migrazione a tipo mesenchimale o ameboide. Progressivamente ci troviamo sempre
meno proteasi e sempre meno caderine (molecole che collegano le cellule del pacchetto con le loro membrane). Le
molecole che forano il gruppo pian piano cominciano a sparpagliarsi perchè perdono le caderine e quindi nel movimento
del tumore, perdono le cellule. Abbiamo degli ammassi di cellule neoplastiche a foglio con delle cellule Tip che sono le
cellule leader, hanno l’actina che è una proteina contrattile che fa muovere la cellula. Il grosso della proteina actina ce
l’ha la cellula leader negli pseudopodi. Dalla membrana basale si arriva nello stroma. Le cellule metastatiche possono
anche stare ferme senza proliferare (anche per anni) facendo un gruppetto di cellule: micrometastasi. La cellule
metastatiche secernono quindi enzimi proteolitici. I principali sono: Attivatori del Plasminogeno (u-AP) di tipo uruchinasi,
Gelatinasi A e B (MMP-2 e MMP-9: metalloproteasi della matrice connettivale) stanno di per se nella matrice,
Stromelisine (MMP-3 e MMP-10 agiscono sui proteoglicani; Substrato: Plasminogeno: questo, tagliato proteoliticamente
da un attivatore, diventa plasmina: digerisce il coagulo di fibrina. Questo è un modo che la cellule neoplastica ha a
disposizione per farsi strada tra i coaguli di fibrina.
Modalità di movimento stimolata da fattori autocrini Attivando e chiudendo geni a casaccio, le cellule finiscono per
aprire geni per chemochine e altre proteine che le conferiscono segnali di movimento. La cellule le esprime, le secerne e
le sente sul recettore che già ha oppure si trova ad averceli perché sfortunatamente gli si è aperto anche il gene per il
recettore del fattore di motilità. A seconda del tipo cellulare di partenza, i tumori migrano in modo diverso. ameboide
(linfomi, leucemie), alcune si trasformano in cellule mesenchimli (fibrosarcoma, gliosarcoma), migrazione collettiva di
cellule che sono rimanste coese l’una con l’altra (melanomi, tumori delle cellule epiteliali si muovono in cluster, tumori
vascolari si muovono in fogli) oppure migrazione ligo altre cellule, come le nervose. Le cellule is miovono da sole quando
non ci sono caderine e gap junction, ma abbiamo integrine; quanod invece le caderine e le giunzioni sono presenti, si
muovono in gruppi.
INIBIZIONE DELLE METASTASI: alla partenza: inibitori della angiogenesi, trastuzumab (anticorpo monoclonale contro
Her2), inibitori delle proteasi, inibitori di COX2 (fattori infiammatori contribuisocno a formare un ambiente adatto),
bloccanti dei contatti adesivi sulla matrice. All’arrivo: antagonisti delle integrine e delle chemochine.
Cellule staminali neoplastiche Nei vari tessuti esiste un compartimento staminale; le cellule staminali hanno un
potenziale replicativo elevato; per stadi successivi di maturazione le cellule figlie si differenziano completamente,
perdendo il potenziale replicativo. Parlando di cellule progenitrici di cellule del sangue, nel midollo osseo cellule staminali
che si riproducono; delle 2 cellule figlie: una figlia resta staminale, l'altra si differenzia, procede verso la maturazione; da
questa si ottiene: progenitore comune; progenitore indirizzato, limitato, ossia sta andando verso la linea linfocitaria,
granulocitaria; cellula matura. Se in un tessuto dotato di compartimento staminale l’evento iniziante colpisce una cellula
staminale abbiamo una cellula con alterazioni significative del suo equilibrio che è inoltre staminale, piena di telomerasi,
replicante per definizione, abbiamo la staminale che va avanti anche da sola a proliferare e ad ogni step continua a fare
figlie staminali che continuano a proliferare. Quindi i due modelli sono:
• Il tumore origina da un sono clone: se in un tessuto l’evento iniziante colpisce una cellula staminale, la cs tumorale che
ne deriva è quella che alimenta il potenziale replicativo e tumorigenico della neoplasia.
• il tumore origina da più cloni: durante la proliferazione di un clone, 1-2 eventi inizianti possono far comparire una o più
di queste cellule staminali tumorali, ciascuna dotata di un potenziale replicativo e tumorigenico. Si posisno creare quindi
diverse popolazioni di cs tumorali. I due modelli però probabilmente coesistono. Con terapie si possono estirpare le
cellule differenziate, ma le staminali che rimangno possono ridare origine al tumore. Le staminali e le intermedie, se
viaggiassero, sono probabilmente loro quelle che farebbero i problemi maggiori.
Transizione epitelio-mesenchimali (EMT) Mentre sta per attraversare cambia ancora e ci sono stati riarrangiamenti del
citoscheletro con formazione di uno pseudopodo apicale, aumentano i fattori di transizione (Snail1, Snail2 Twist,
Goosecoid, ZEB1/2); Aumenta il microRNA-200 ed altri microRNA. Mentre attraversa: aumentano proteine tipiche del
mesenchima (SMA, DDR2, Collagene I e III, fribronectina, N-caderina, Vimentina, FSP-1, B-catenina). Quando è completata
la EMT abbiamo la perdita della polarità cellulare, assume una morfologia a fuso e aumenta la capacità migratoria. Su
questa EMT giocano dei fattori che la accelerano, anche se può avvenire anche spontaneamente. Si associa però
praticamente sempre a infiammazione e ipossia che svolgono quindi un'azione favorente su questa trasformazione.
Abbiamo quindi un epitelio, una massa di cellule che hanno proliferato troppo e su queste c'è l'azione di risposta. Il
tumore per aumento della massa e i vasi restano gli stessi, induce ipossia e risposta infiammatoria del tessuto circostante:
quindi c'è uno stimolo lesivo al tessuto normale che fa partire una certa infiammazione, che produce quelle solite
citochine che lavorano sulle cellule neoplastiche stesse. La EMT produce tratti delle cellule tumorali staminali: nel mentre
che diventano mesenchimali, si allungano e si muovono, le mutazioni aggiuntive conferiscono aspetti di staminalità.
Abbiamo quindi le cellule cancerose staminali che invadono, sono resistenti ai farmaci e fanno la crescita metastatica.
Alcuni fattori di crescita passano da Ras che mi accende PI3 chinasi/AKT, MAP chinasi e questo lavora con snail, zeb e
twist che lavorando con Smad4 inibiscono i Markers epiteliali, mentre favoriscono l'espressione di quelli mesenchimali.
Non sono in grado di fare apoptosi. Possono arrivare a destinazione e fare il tragitto inverso: la MET= mesenchimal
epitelial transiction, redifferenziano a cellule epitelial-like. Sono anche resistenti alla maggior parte dei farmaci
antitumorali che agiscono per indurre l’apoptosi.
TRANSIZIONE MESENCHIMO EPITELIALE: la cellula mesenchimale torna a proliferare se trova la nicchia premestastatica.
La nicchia si forma prima delle metastasi; dove le cellule non trovano una nicchia muoiono per anoikosi o altri motivi. Il
tumore primitivo è facile identificare altre cellule, oltre alle cellule tumorali staminali, che vivono insieme alle cellule
tumorali, ad esempio le CAF (cancer associated fibroblast, fibroblasti che si associano al tumore). Quelle Stem-like
possono redifferenziare a cellule epiteliali tumorali. Riarrangia il suo fenotipo solo se c’è una nicchia premetastatica.
Formazione della nicchia per-metastatica Se si forma una nicchia pre-metastatica, questa diventa il sito di una micro
metastasi, dove abbiamo poche cellule. Da questa, per motivi ancora da chiarire, può o meno partire la macrometastasi
che diventa clinicamente rilevante. Questo succede per una serie di processi osservati nei topi. Il tumore primitivo
secerne anche citochine, VEGF-A (è il principale fattore angiogenetico, chiama la proliferazione degli endoteliociti e la
formazione di nuovi vasi), P-l(elle minuscola)-GF (fattore di crescita placentare), TGF-beta ed altri. Questi circolano nel
sangue e in siti dell'organismo causano l'aumento di chemochine S100 e amiloide sierica SAA3 e queste proteine che si
sono fermate nel tessuto vi reclutano e fanno accumulare precursori ematopoietici provenienti dal midollo osseo che
circolavano nel sangue (es. dal tumore al rene si ritrova l'accumulo di queste proteine in un punto del polmone). Nel sito
pre-metastatico fra l'altro si fermano piastrine che liberano SDF1, un fattore chemiotattico che provoca l'accumulo di altri
precursori provenienti dal midollo osseo che hanno il recettore CXCR4 e si iniziano ad accumulare anche cellule
metastatiche. I precursori reclutati dal midollo osseo secernono tnfalfa, MMP-9 e, TGFβ, un fattore di differenziazione,
che attivano i fibroblasti che secernono fibronectina e secernono attività enzimatica lisil ossidasi, che ossida le lisine delle
proteine della matrice extracellulare, cosa che favorisce l'attecchimento di micro metastasi. Queste danno segnali che
fanno aumentare l'espressione di P- e E-selectine sull'endotelio vascolare che stanno aumentando soprattutto per
l'azione di TNF-α. Le P- e E-selectine sono agganci per le cellule metastatiche che passano nel vaso, fanno un processo
simile all'homing dei linfociti. Sono reclutati nel sito premetastatico precursori endoteliali e si ha angiogenesi. Si ha
interazione fra CD44-CD44L, dalla quale si ha la proliferazione della micrometastasi e la formazione della metastasi vera e
propria.
Teoria seme e terreno elaborata da Stephen Paget, un oncologo clinico, circa cent'anni fa. Egli studiava principalmente la
distribuzione delle metastasi nei tumori maligni e fu uno dei primi ad accorgersi che il tumore del polmone andava
sempre nel cervello e/o nella colonna vertebrale e raramente andava altrove, mentre quello della prostata andava alle
vertebre sacrali e in numero minore al polmone. È interessante questo brano tratto da un suo articolo: Come fanno le
cellule tumorali a sapere dove si devono attaccare? Che cosa deciderà quali organi verranno colpiti in caso di un cancro
disseminato? Quando la pianta fa i semi, essi vengono trasportati in tutte le direzioni (es le piante arboree, il tiglio), ma
possono vivere e crescere solo in un suolo adatto. Allo stesso modo si comporta la cellula tumorale che parte da un
tumore primitivo. Se si forma metastasi o no dipende dalla cellula, ma anche da dove essa va a “cascare”. Oggi sappiamo
che la disseminazione metastatica è il risultato delle caratteristiche della cellula metastatica e del tessuto di
attecchimento, del terreno. In ipossa si attiva la glicolisi e si ha quindi un pH più basso e ha effetti su angiogenesi e
invasività, perché la matrice connettivale ne è soggetta. Ci sono fenomeni infiammatori che irrorano il tumore di citochine
e fattori di crescita. Arrivano cellule infiammatorie che si associano al tumore fra cui CAF (fibroblasti) e TAM (tumor
associated macrophages). Nei tumori troviamo tanti macrofagi, che potrebbero uccidere le cellule tumorali e invece
restano lì fermi. I farmaci antitumorali che terminano per Ab sono anticorpi, mentre quelli che terminano per Ib sono
inibitori, che non sono anticorpi. Un evento importante nella formazione delle micrometastasi è la secrezione di lisil
ossidasi, si potrebbe pensare di inibire questo enzima in modo che non si formi la micrometastasi. Però magari se blocchi
la lisil ossidasi, si blocca lo sviluppo del l'osso, dovresti bloccarla nel punto specifico, ma non sai dove è. Queste sono le
difficoltà della ricerca.
DORMIENZA: La micrometastasi sopravvive per mesi o anni in stato di dormienza e può tornare ad attivarsi
improvvisamente anche dopo molto tempo, dando origine alle macrometastasi. Le metastai spesso si manifestano molti
anni dopo la diagnosi e la terapia del tumore primario, si pensa che la dormienza delle metastasi sia dovuta a cellule
tumorali che persistono per un lungo tempo in uno stato di quiescenza, probabilmente in assenza di un adeguato stimolo
di crescita o inibite da fattori presenti nel nuovo ambiente o controllate dalla rx dell’ospite. Judah folkman intorno agli
anni 90 propose l’esistenza di metastasi pre angiogenetiche a casua della dormienza del tumore. In queste lesioni le
cellule si dividono con un rapporto bilanciato dalla loro apoptosi, impedendo alle metastasi di venire vascolarizzata e
quindi espandersi (stato dormiente); acquistando l’abilità di venire vascolarizzate, iniziano a crescere. HSC: cellula
staminale emopoietica.
Angiogenesi il tumore è in grado di far crescere i vasi capillari verso di sé. Con i vasi crescono gli endoteliociti che
condividono molta della loro espressione genica con i macrofagi. Gli endoteliociti in determinati momenti possono
muoversi, estrudere degli pseudopodi, possono addirittura secernere specie reattive dell'ossigeno. Questi endoteliociti
sotto appositi stimoli crescono, digeriscono la membrana basale del vaso nel punto dove vogliono fare il ramo, fanno un
bottone che si caviterà e c'è una cellula endoteliale leader con pseudopodi che continua ad avanzare così cresce il vaso. In
un tumore all'inizio epitelio normale, poi carcinoma in situ, dove la proliferazione cellulare sta provocando la formazione
di un bozzo di cellule e più avanti nella progressione di questa neoplasia i vasi sottostanti, che sentono mediatori chimici
angiogenici che vengono dalle cellule tumorali, cominciano a proliferare stimolati da TAF (tumor angiogenetic factor) -
PDGF-beta (platelet-derived factor receptor) che lavora sui periciti del vaso -VEGF che viene dalle cellule stromali insieme
SDF1, che abbiamo visto essere una citochina importante nella formazione della nicchia pre-metastatica -HGF
(hepatocyte growth factor) o SF fattore scatter che è importante nella diffusione delle metastasi, TGF-α, EGF (epidermal
growth factor) -TGF-β, altri fattori angiogenetici come il bFGF (fibroblastic growth factor). Le cellule tumorali sono in
grado di secernere VEGF e PDGF e le cellule stromali, ricevuti dalle cellule endoteliale e anche dalle BMC, precursori
emopoietici provenienti dal midollo osseo. Essi si trovano in una piccola quota in circolo, sentono questi segnali, si
fermano lì e continuano a secernere VEGF. Ipossia Quando il tumore prolifera, facilmente si va in condizione di ipossia, la
cellula respira con difficoltà, rallenta la produzione di ATP, si accende la glicolisi, fino alla necrosi. Il fattore HIF-α (fattore
inducibile dall'ipossia) ha una idrossiprolina addosso, che viene legata da EGLN-1 solo in presenza di ossigeno. In questo
modo HIF è riconoscibile da pVHL che tiene fermo HIF idrossiprolinato, in modo che gli enzimi appositi facciano
l'ubiquitinazione. Se manca l'ossigeno (o se VHL è mutato), non viene idrossiprolinato HIF, VHL non lo riconosce, non
viene eliminato, si accumula e va a lavorare insieme a HIF-β sul DNA come fattore di trascrizione e stimola la produzione
di VEGF, PDGF-β, TGF-α e l'eritropoietina (il sistema si accorge che c'è poco ossigeno e servono quindi più GR). SRC,
l'oncogene del sarcoma di Bruce, è il primo e lavora su PI3 chinasi; HER2 è un altro nome per l'EGF recettore che abbiamo
imparato come ErbB2; PTEN lavora sotto PI3 chinasi e tiene regolata AKT. Vediamo anche enzimi transattivati, come
VEGF, ma anche enzimi della glicolisi, perché la cellula è in ipossia e questa deve essere attivata. Principali fattori
angiostatici: -Angiostatina: un peptide (38000 Da), frammento del plasminogeno, da cui si forma anche la plasmina che va
a degradare il coagulo. Endostatina: frammento del collagene 18 (quindi quando c'è una metalloproteasi attiva sul
collagene 18, si formano dei frammenti che bloccano la formazione dei vasi) -Inibitori delle metalloproteinasi (TIMP-1 e
TIMP-2): inibiscono l'angiogenesi, perché gli endoteliociti camminano nel connettivo con le metalloproteinasi -
Interferone α -TGF-β Gli inibitori della angiogenesi sono una grande promessa della farmacoterapia dei tumori, se sarà
possibile fermare l'angiogenesi tumorale. La talidomide, che è un fattore teratogeno, è ora in studio come farmaco
antitumorale. La molecola ZD 6474 inibisce l’attività tir chinasica dei rec per vegf presenti sugli endoteli tumorali. Alcune
ricerche fanno pensare agli osteoblasti come aiuto nella sdifferenziazione a staminalità. Nella nicchia midollare
l’osteoblasto può dare anche segnali che inducono la dormienza, cioè la temporanea sosta delle mitosi. Le maligne
potrebbero arrivare nel midollo osseo e prendono spazio cacciando i precursori midollari che si ritrovano, per es nel
polmone, dove stanno chiamando fibroblasti tramite vegf beta, il fibroblasto arriva depone fibronectina e scarica lisil
ossidasi.
La cellula che viene via con caratteristiche di staminalità presenta cd44, notch, cd123. Come cura possiamo smuoverle dal
midollo osseo o togliere la staminalità.
MARCATORI TUMORALI Sono molecole che segnalano la presenza del tumore, sono quasi tutte proteine e raggruppate
per famiglie.
1- Proteine oncofetali: presenti in paziente oncologico ma anche nel feto, la più importante è la alfafetoproteina,
diagnostica dell’epatoma (non da sola chiaramente, deve esser accompagnata a tac, risonanze etc..). È diagnostica anche
del tumore del testicolo, l’attendibilità è maggiore se si associa alla subunità beta della hcg (gonadotropina corionica
umana). Nel feto la alfafetoproteina è la albumina della vita fetale. Infatti alla nascita è spento il gene della
alfafetoproteina e acceso quello della albumina. Antigene carcinoembrionale: riguarda soprattutto tumori colon-retto,
ma anche mammella e tiroide.
2- Ormoni: se ho un nodulo tiroideo (tumore benigno, cellule ben differenziate con caratteristiche simili a quelle della
tiroide normale), è normale che trovi in circolo elevate quantità di ormone tiroideo. A volte posso trovare grandi quantità
di tireoglobulina. Può diagnosticare tumori benigni delle ghiandole endocrine e a volte può diagnosticare anche tumori
maligni, almeno nelle prime fasi finché non si differenziano, perché restano capaci di rilasciare normalmente ormoni.
Questi sono la hcgBeta (vista prima con alfafetoproteina) e calcitonina. La calcitonina aumenta a livelli sconsiderati e
segnala bene la presenza di tumore della tiroide soprattutto quando è associata a CEA. In particolare diagnostica il
tumore alle cellule midollari della tiroide.
3- Immunoglobuline: se ce ne sono tante nel sangue e non c’è stata infezione, può trattarsi di un tumore dei linfociti B.
Sono IG monoclonali (provengono da un solo clone di linfociti). Quando ho la stimolazione con antigene ho la risposta
immunitaria di diversi cloni, che stanno secernendo diverse molecole anticorpali, è una ridondanza della risposta
immunitaria. Un protidogramma, una raffigurazione densitometrica della densità di proteine su una elettroforesi. Una
striscia di elettroforesi in cui le proteine si sono separate, da dx verso sx, quelle che vanno veloci sono proteine piccole e
si ritrovano a sx. Nella regione gamma, passano anticorpi che vanno oltre il milione di dalton. Questa situazione è detta
GAMMOPATIA MONOCLONALE.
4- Antigene tumore associato: proteine che non avevo nel sangue, mi compaiono quando c’è il tumore. Glicoproteina
ca125, collegata soprattutto ai tumori dell’ovaio. L’antigene prostatico specifico, PSA, è una proteina enzimatica
contenuta nel seme maschile e quindi una piccola quantità è normale trovarla, può capitare di trovarla a livelli molto alti.
Per qualche anno si è pensato che fosse il segno patognomonico per il carcinoma della prostata, ma si è visto che non è
così, può darsi che sia infiammazione. Bisogna vedere facendo altri dosaggi se resta alto o cala.
5- Enzimi: la fosfatasi alcalina, la fosfatasi leucocitaria diversa da quella placentare (sono cose specialistiche), segnalano
la presenza di un tumore
6- Altra natura: la tireoglobulina la possiamo trovare molto alta, a volte indica solo disfunzione dell’asse ipofisario-
tiroideo, a volte indica metastasi di carcinoma della tiroide. Il recettore FAS per qualche motivo è collegato al tumore alla
vescica. Acido omovanillico e Vanilmandelico (metaboliti delle amine vasoattive), sono intermedi del metabolismo
lavorati nella midollare del surrene. Trovarli alti nel sangue rappresenta una buona probabilità che sia presente il tumore
della midollare del surrene detto FEOCROMOCITOMA, che fa riferimento alle cellule cromaffini.
USO DEI MARKER I marker di laboratorio hanno significato diagnostico (consente di identificare la malattia), prognostico
(consente di fare previsioni sulla malattia), di monitoraggio (dopo che il tumore è stato eliminato bisogna effettuare dei
prelievi periodici della proteina marcatrice per vedere se questa rimane costante o sale, segno di metastasi).
MARCATORI NON UMORALI o TISSUTALI
1- Rec ormonali: è un tipo di marcatore da verificare sui cancri alla mammella. Se trovo estrogen receptor e progestinic
receptor presenti, significa che la cellula è ben differenziata. Se non li trovo vuol dire che la cellula si è sdifferenziata e ha
perso i recettori. Prot 185 meu (gene erb-b2): è recettore dell’egf, se non c’è la progressione non è avanzata, se compare
vuol dire che si è attivato il protoncogene erb-b2.
2- Indice proliferativo: quante cellule sono in mitosi sul totale.
3- Corredo cromosomico: più anomalie ci sono, più c’è malattia.
4- Espressione hla1: complesso maggiore di istocompatibilità. Se c’è la cellula è ancora ben differenziata, se l’ha perso è
sdifferenziata e non risponde a controlli, è facile che perda l’apoptosi.
5- Sintesi ciclina E: se è poca è buon segno se ce n’è tanta vuol dire che la cellula sta proliferando.
6- Espresione p27
7- Rapporto cheratina-vimentina: la vimentina è tipica delle cellule mesenchimali, la cheratina è tipica delle epiteliali.
Nella transizione epitelio-mesenchimale compare la vimentina.
8- Rec attivatore del plasminogeno uap(urochinasi like)
9- Grado di vascolarizzazione: se c’è più angiogenesi è più avanzata.
10- espressione esone v2 gene 44, presenza di tenacina nello stroma.
DISTURBI DELLA CRESCITA PIÙ INSIDIOSI: METAPLASIE E DISPLASIE: es: metaplasia squamosa della vescica: la vescica
presenta due diversi rivestimenti epiteliali: un epitelio squamoso con sopra cellule chiare ricche di cheratina e sotto
cellule più scure, in attiva proliferazione, quindi la cromatina è despiralizzata. Nel connettivo intorno troviamo molte
cellule di tipo infiammatorio e vasi dilatati: causata il più delle volte da un calcolo ruvido che gratta sulla parete della
vescica ogni volta che questa si svuota. Le cellule infiammatorie liberani citochine che agiscono sulle cellule staminali
facendo cambiare la loro differenziazione. Es: metaplasia squamosa della parete bronchiale: si vedono cellule grandi con
nuclei grandi e scuri, procedendo verso l’alto le cellule diventano sempre più piccole e bianche con citoplasma
condensato e nuclei in cariolessi, quindi apoptotiche. L’epitelio cilindrico è stato quindi sostituito da un epitelio
multistrato squamoso. Es displasia dell’esofago:abbiamo forti anomalie della forma e della dimensione dei nuclei e
l’alterazione coinvolge tutti gli strati cellulari. Questa lesione guarisce al 90% dei casi: il tumore maligno c’è ma dato che è
in situ, basta intervenire uccidendo le cellule nel sito tumorale. Es: displasia della portio uterina: gradi progressivi di
displasia. Prima si formano cellule morte in superficie e poi piano piano tutte le cellule diventano meno basofile e con
nucleo più grande fino ad arrivare al grado di displasia massima o carcinoma in situ. Inoltre, mentre nell’epitelio normale
il lv di cellule in attiva proliferazione è ridotto, questo sale progressivamente nei vari gradi di neoplasia fino a coprire tutto
lo strato epiteliale. Nel connetitvivo si nota la presenza di un infiltrato di cellule infiammatorie: o il tumore stesso lascia
segnali chimici tali che il connettivo capisca che qualcosa non va, oppure in quel punto si vede l’infiammazione che ha
causato la displasia. Normalmente si vede bene la distinzione tra uno strato uterino e quello vaginale del fornice. Nella
displasia l’epitelio del fornice non si vede più. Si vedono cordoni basofili per tutto lo spessore. Dopo il carcinoma in situ le
cellule rompono la mb e formano in cordoni. I vasi arrivano fino alla superficie: il tessuto tumorale ha infatti distrutto
l’architettura del tessuto. es displasia della ghiandola mammaria: docci e acini sono invasi da cellule basofile e non si
vedono oltre la mb basale, portando un carcinoma intraduttale. Cellule basofili al di fuori di dotti e acini che si
sparpagliano a gruppetti nello stroma sono segno di carcinoma invasivi. HPV human papilloma virus: piccolo virus a dna a
doppia elica; son stati individuati circa 150 tipi differenti del virus, di cui solo alcuni sono pericolosi per la cervice, cioè
quello che codificano per le proteine E6/7. Gli hpv si distinguono in mucosa e cutanei. Il virus che penetra nella cellula
costringe quest’ultima a produrre la priteina E6, che si aggancia su p53 lasciando la cellula senza oncosoppressore. Si
accendono quindi geni come ErbB e Notch e si attiva la proteina Bak inibendo la apoptosi; E7 si lega a Rb e replicazione
delle cellule tumorali.
LE SINDROMI PARANEOPLASTICHE In greco para significa accanto, insieme. Significa sindrome che viene insieme al
tumore, sovrapposta. Per cui devo curare il paziente per la sua neoplasia maligna e per queste sindromi paraneoplastiche.
Sintomo è una alterazione che ti riferisce il paziente, se lo vede il medico diventa un segno. Sindrome, è un insieme di
sintomi cha ha detto lui e di segni che hai visto te.
1- Endocrine proprie: è causata da un eccesso di ormone che viene dalle cellule maligne che stanno facendo troppo
ormone. Abbiamo varie sindromi di questo tipo: adenoma ipofisario, sth, tsh, prolattina, può venire una ipoglicemia
parossistica, comincio a sudare, mi agito e perdo i sensi, questo perché se ho un tumore delle cellule beta pancreas
(insulinoma, benigno istologicamente) vengono scaricate improvvisamente delle grandi quantità di insulina che manda a
0 il glucosio. Acromegalia, ipertoiroidismo, amenorrwa, galattorrea. L’adenoma della tiroide è un tumore benigno che
tira un sacco di tiroxina e mi viene il morbo di Graves. È un ipertiroidismo violento. Carcinoide intestinale: è un tumore
maligno, può comparire nell’intestino ma anche in altri organi, comporta broncospasmo, diarrea (spasmo muscolatura
intestino), flash cutaneo (vampate di vasodilatazione e arrossamento cutaneo) perché il tumore secerne grandi quantità
di ammine vasoattive serotonina e norepinefrina. Inoltre secerne anche enteroglucagone. Carcinoide significa che
somoglia a un carcinoma. Non fa invasione locale e non fa metastasi. Il feocromocitoma secerne grandi quantità di
epinefrina e queste fanno il contrario della muscolatura liscia dei vasi, questi pazienti vanno incontro a ipertensione
parossistica. adenoma del pancreas endocrino: insulina, gastrina, glicagone, somatostatina. Ipoglicemia parossistica,
iperglicemia.
2-endocrine improprie: è identica alle proprie, ma a fare l’ormone in eccesso sono le cellule tumorali, c’è una secrezione
ectopica degli ormoni. In certi tumori midollari della tiroide, partiti dalle cellue c, in alcuni di questi pazienti anziché o con
la calcitonina trovo che dal tumore vengano secrete una grande quantità di acth e catecolammine. I tumori dei bronchi e
del polmone sono quelli che più spesso danno secrezioni ectopiche: acth fsh, tsh, sth, pth, gonadotropine corioniche,
antidiuretico, prolattina, calcitonina, glucagone, insulina. Esofago e duodeno: troviamo acth, paratormone, insulina,
adiuretina. Colon: può produrre acth, paratormone, catecolamine. Quasi tutti i tumori possono passare una fase in cui si
accende un gene corrispondente all’acth, eccesso di acth in circolo provoca stimolazione eccessiva della corticale del
surrene con eccesso di corticosteroidi. Alcune varianti si dicono apudomi, in quanto discendenti dalle cellule della cresta
neurale in corrispondenza del solco neurale. Le cellule C della midollare della tiroide vengono dal neuroectoderma, come
le cellule cromafini della midollare del surrene, quindi il feocromocitoma è parente del carcinoma midollare della tiroide,
in quanto derivanti dallo stesso foglietto embrionale. L’acth è una porzione di una proteina molto più lunga
(proopiomelanocortina) che contiene diversi domini e a un dominio particolare corrisponde la sequenza dell’acth. È
un’unica regione genica che codifica per acth, msh (melanostimolanti), lipotropine, endorfine beta gamma ed alfa. Cellule
dei vari tumori (beta del pancreas,midollare della tiroide etc..) condividono una genealogia, cioè vengono da precursori
dell’embrione che si trovano a ridosso del tubo neurale. È la regione da cui provengono anche le cellule di kulchitsky,
queste cellule si distribuiscono fra intestino stomaco e altri organi, da queste, possono avere origine questi carcinomi.
Fino a un certo punto i sintomi dell’una sconfinano con i sintomi dell’altra.
3- Non endocrine: situazioni patologiche anche molto gravi. Per esempio la amiloidosi, patologie del sist immunitario,
vasculopatie (tromboflebiti migranti, endocardite, trombosi arteriosa), emopatie (eosinofilia, iposideremia, aplasia
eritrocitaria, DIC coagulazione intravascolare disseminata)), disproteinemie (ipoalbumimemia, ipergammaglobulinemia
monocloalene policlonal, amiloidoi, crioglobulinemia), collagenopatie (poliomiosite, dermatomiosite,scleroderma,
osteopatia ipertrofica, simil LES).
4-neurologiche: atassie, degenerazioni cerebellari, neuropatie sensoriali, miastenie (problemi contraz muscoli). Miastenia
grave si associa al tumore del timo, perché ci sono problemi di autoimmunità contro la subunità alfa del rec
dell’acetilcolina. Retinopatia, è data dal microcitoma polmonare. I tumori responsabili di questi disastri sono carcinomi
della mammella, della tuba di falloppio, dell’ovaio, del polmone.
TUMORI CARCINOIDI: I tumori funzionanti del sistema endocrino o paracrino periferico diffuso producono diversi
polipeptidi e amine biogene che causano l'insorgenza dei corrispondenti segni e sintomi, compresa la sindrome da
carcinoide. Questa sindrome è di solito associata a tumori maligni funzionanti che producono serotonina e derivano dalle
cellule enteroendocrine situate nell'ileo, ma può insorgere in concomitanza con la presenza di tumori analoghi in qualsiasi
altra sede del tratto GI, nel pancreas, nelle gonadi o nei bronchi. Raramente, possono esserne responsabili alcuni tumori
altamente maligni, tra i quali il microcitoma polmonare, il carcinoma a cellule insulari del pancreas e il carcinoma
midollare della tiroide. Un tumore carcinoide intestinale primitivo non produce di solito la sindrome, a meno che non
siano già comparse metastasi epatiche, dato che i prodotti metabolici provenienti dal tumore vengono rapidamente
distrutti dagli enzimi ematici ed epatici presenti nella circolazione portale; p. es., la serotonina viene distrutta dalla
monoamino ossidasi epatica. Le metastasi epatiche, invece, liberano i prodotti metabolici attraverso le vene epatiche
direttamente nella circolazione sistemica. I tumori carcinoidi primitivi polmonari e ovarici scavalcano il circolo portale e
possono produrre sintomi con un meccanismo analogo, come possono fare anche i rari carcinoidi intestinali con
diffusione esclusivamente intra-addominale, che drenano direttamente nella circolazione sistemica o nei linfatici. La
serotonina agisce sulla muscolatura liscia provocando diarrea, coliche e malassorbimento; l'istamina e la bradichinina, a
causa dei loro effetti vasodilatatori, sono responsabili del flush cutaneo. I livelli di gonadotropina corionica umana e di
polipeptide pancreatico sono talvolta elevati. Il carcinoide è un tumore, dall’aspetto di un carcinoma, ma con un
comportamento solitamente relativamente benigno. Questo tipo di neoplasia deriva dalle cellule enterocromaffini del
sistema neuroendocrino e può produrre quantità eccessive di amine (serotonina, 5-idrossi-triptofano, istamina), peptidi e
chinine da cui deriva la sintomatologia clinica; lesioni fibrotiche cardiache.Va ricordato subito, tuttavia, che la sindrome si
presenta solo in una minima parte (10%) dei pazienti affetti. La serotonina (dalla cui degradazione origina l’acido 5-alfa-
idrossiindoloacetico o 5-HIAA) è il principale ormone prodotto, nonché causa principale delle manifestazioni
gastrointestinali e cardiache. Il flushing cutaneo, invece, sembra essere determinato dalle tachichinine che, inducendo
vasodilatazione arteriolare e venocostrizione riflessa, provocano il tipico arrossamento cutaneo. Va ricordato, infine, che
il carcinoide, può produrre anche altre sostanze (ACTH, CRH, calcitonina, GHRH, VIP, dopamina, noradrenalina, ADH,
gastina, insulina, glucagone etc.) che possono essere responsabili di sintomatologie cliniche differenti dalla classica
sindrome da carcinoide. I soggetti immunodeficienti mostrano un aumento dell’incidenza di certi tipi di tumore. L’AIDS,
ad esempio, è una malattia causata dal virus HIV che colpisce i linfociti B e lentamente li cancella dall’organismo, quindi la
risposa immunitaria nel soggetto finisce con l’annullarsi. Si tratta in questo caso di immunodeficienza acquisita. Il sistema
immunitario protegge nei confronti della crescita tumorale (concetto della “sorveglianza immunitaria”).
ANTIGENI TUMORALI Per avere una buona risposta immunitaria bisogna avere buoni antigeni. Esistono numerose
tipologie di antigeni tumorali che possono venire riconosciuti dal sistema immunitario.
1)PROTEINA SELF MUTATA. Nella cellula tumorale, la catena α dell’MHC di tipo I sta esponendo peptidi che provengono
da una proteina self mutata. Il lCD8+ si lega, però resta fermo.
2)PRODOTTO DI UN ONCOGÈNE O DI UN GENE ONCO-SOPPRESSORI MUTATO Peptidi di Ras sarebbero self; se incontrati
da un linfocita, non causerebbero reazioni. Il peptide di Ras mutato, invece, dovrebbe essere riconosciuto. Vengono
presentati, il linfocita li riconosce ma non fa nulla.
3)PROTEINA SELF ESPRESSA IN MANIERA ECCESSIVA O ABERRANTE. Non ci sono mutazioni. La cellula tumorale rispetto
alle cellule normali, sugli MCH-I ne ha molta di più di quella proteina da mostrare.
4)VIRUS ONCÒGENO: fa produrre alla cellula e nascono nel citoplasma proteine del virus. Sono antigeni proteici nati
all’interno della cellula e quindi espressi dalla cellula stessa.
CROSS PRIMING NELLA PRESENTAZIONE DI UN ANTIGENE (o cross-presentazione) è l’induzione di una risposta TCD8
contro il tumore. Le cellule tumorali e/o relativi antigeni sono catturati da APC, processati e presentati ai linfociti T. Alcuni
antigeni, fagocitati e digeriti, vengono presentati sul MHC di classe II, quindi viene attivata la risposta dei TH. I TH
secernono citochine per stimolare la proliferazione di citotossici che stanno guardando i peptidi che vengono dagli
antigeni che vengono dalla cellula tumorale. Con il cross-priming viene attivato sì il CD4+ ma anche il CD8+, si realizza
allora una efficace risposta antitumorale. FALLIMENTO DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA Le APC presentano gli Ag
tumorali estranei su MHC-I. Non tutte le cellule tumorali sono tuttavia abbastanza piccole da poter essere fagocitate. Le
cellule tumorali dovrebbero essere riconosciute dai linfociti mediante i loro antigeni ed essere distrutte; tuttavia, il più
delle volte la risposta immunitaria fallisce. Perché? Essenzialmente a causa di tre motivi.
1)INCAPACITÀ DI PRODURRE AG TUMORALI. Accade molto spesso che la cellula tumorale perde l’espressione
dell’antigene, quindi smette di presentare le proteine relative ai geni mutati.
2)MUTAZIONI DEI GENI MHC O DEI GENI COINVOLTI NELLA PROCESSAZIONE DELL’ANTIGENE
3)PRODUZIONE DI CITOCHINE IMMUNOSOPPRESSIVE (ad esempio IL-12).
Sta emergendo un ruolo importante per la ANERGIA: l’APC non effettua la costimolazione, anzi invece di B7, manda al
linfocita il segnale di CTLA-4.
VACCINAZIONE [Vaccino = Preparazione rivolta a indurre la produzione di anticorpi protettivi da parte dell’organismo]
CON CELLULE DENDRITICHE (DC) TRATTATE Il principio alla base è quello di indurre l’organismo del paziente a reagire
contro il suo stesso tumore. Per farlo vengono sfruttate le cellule dendritiche, componente del sistema immunitario, che
normalmente sorvegliano la presenza di infezioni e si sono dimostrate in grado di riconoscere gli antigeni del tumore per
attaccarlo. Le cellule dendritiche sono prelevate dal paziente dopo l’intervento di asportazione del tumore, sviluppate in
laboratorio e poi re-iniettate. Non solo le cellule dendritiche riescono ad attivare una risposta difensiva, a cui partecipano
significativamente i linfociti (natural killers), ma sono anche capaci di aggirare in parte l’immunosoppressione attivata dal
tumore, uno stratagemma della malattia per sfuggire all’attacco immunitario dell’organismo]
CON CELLULE DENDRITICHE + DNA DI Ag TUMORALI. Invece che dare alla cellula dendritica la proteina da processare e
presentare, gli si dà un plasmide, dove si trova l’informazione genetica che gli permette di crearsela. Partendo da
materiale genetico, potrà crearsi le proteine da mettere sull’MHC-I; il lT CD8+ entrerà in contatto con l’APC e verrà infine
l’attivazione dei linfociti T tumore-specifici.
CON CELLULE TUMORALI INDOTTE A CO-STIMOLARE Posso prendere le cellule tumorali dal paziente, ci inserisco
(transfetto) materiale genetico che contiene informazioni per far creare alla cellula tumorale stessa la B7 o l’IL-2
[interleuchina necessaria al differenziamento e all'espansione dei linfociti T; l'interazione delle molecole stimolatrici della
famiglia di B7, presente sulla cellula dendritica, e il CD 28 presente sui linfociti determina un aumento di circa trenta volte
della produzione della citochina]. La cellula tumorale può così essere costretta, di fronte ai linfociti che non reagiscono, a
comportarsi da APC, esprimendo la B7 e l’IL-2 che dà una spinta ai linfociti T, e posso avere così un’espansione clonale dei
linfociti T citotossici specifici, che fanno fuori le cellule tumorali.
TERAPIE ANTI-RIGETTO CTLA4-Ig Inibisce l’attivazione dei linfociti T bloccando il legame del costimolatore B7 a CD28. In
un laboratorio taglio il vero CTLA4, formo una molecola CTLA4-Ig.
Anti-CD40L Inibisce l’attivazione dei macrofagi e dell’endotelio bloccando l’interazione di CD40L espresso sui linfociti con
CD40 espresso dai macrofagi (utilizzato solo in modelli sperimentali)
Fisiopatologia: la fisiopatologia studia come processi patologici alterano le varie funzioni fisiologiche e provocano la
comparsa delle malattie. Inoltre la fisiopatologia prende in considerazione le complesse interazioni che possono verificarsi
in corso di malattia tra le disfunzioni comparse in un distretto dell'organismo e quelle che ne possono derivare in altri
distretti.