Anda di halaman 1dari 8

12/03/2016 Impedance Audiometry: Overview, Indications, Contraindications

Impedance Audiometry
Author: Kathleen C M Campbell, PhD; Chief Editor: Arlen D Meyers, MD, MBA  more...

Updated: Feb 22, 2016

Overview
The primary purpose of impedance audiometry is to determine the status of the
tympanic membrane and middle ear via tympanometry. The secondary purpose of
this test is to evaluate acoustic reflex pathways, which include cranial nerves (CN)
VII and VIII and the auditory brainstem. This test cannot be used to directly assess
auditory sensitivity, although results are interpreted in conjunction with other
threshold measures.

Acoustic immittance is a measurement of energy or air pressure flow, which
involves the ear canal, eardrum, ossicular chain, tensor tympani, stapedius muscle,
cochlea, CNs VII and VIII, and the brainstem. Mass, mobility, and resistance of the
outer and middle ear systems affect this test. The reciprocal of acoustic immittance
is acoustic impedance. Particularly in earlier years, these measurements were
performed in impedance rather than immittance measures; thus, the term
impedance audiometry is sometimes used.

The image below depicts a type A tympanogram, suggesting normal function.

Type A tympanogram suggesting normal function.

Acoustic immittance tests

The following tests are included in the category acoustic immittance tests:

Tympanometry (most commonly used)
Eustachian tube function
Perilymphatic fistula test (efficacy questionable)
Acoustic reflex thresholds
Acoustic reflex decay

Acoustic reflex thresholds

An acoustic reflex threshold is a middle ear measurement of stapedius muscle
response to higher intensity and adequate duration sounds for individual
frequencies. Consider the softest sound that elicits a reflex contraction of the
stapedius muscle as the acoustic reflex threshold. When the stapedius muscle
contracts in response to a loud sound, that contraction changes the middle ear
immittance. This change in immittance can be detected as a deflection in the
recording.

Tympanometry records changes in middle ear immittance, while air pressure is
varied in the ear canal and acoustic reflexes are recorded at a single air pressure
setting (ie, the pressure setting that provided the peak immittance reading for that
particular ear on the tympanogram). Ear canal pressure is maintained at that
specific setting, while tones of various intensities are presented into the ear canal
and immittance is recorded. A significant change in middle ear immittance
immediately after the stimulus is considered an acoustic reflex.

A stapedial muscle contraction in response to an intense signal occurs bilaterally in
normal ears with either unilateral or bilateral stimulation. This reaction occurs
because the stapedial reflex pathway has both ipsilateral and contralateral
projections. Acoustic reflex thresholds generally are determined in response to
stimuli of 500, 1000, 2000, and 4000 Hz. For screening purposes, or for a general
check of the pathway's integrity, usually test at 1000 Hz.

Types of acoustic reflex

For the ipsilateral or uncrossed acoustic reflex, stimulate the ear that is monitored
for response. The assessed pathway involves the cochlea, ventral cochlear nucleus,
CN VIII, CN VII and its motor nucleus, and the stapedius muscle—all on the side
ipsilateral to the stimulus.

For the contralateral or crossed acoustic reflex, present the stimulus to the ear

http://emedicine.medscape.com/article/1831254­overview 1/8
12/03/2016 Impedance Audiometry: Overview, Indications, Contraindications
opposite the ear that is monitored for response. The assessed pathway involves the
ipsilateral cochlea, ventral cochlear nucleus, and CN VIII; the pathway crosses the
trapezoid body and then involves the contralateral medial superior olive, CN VII and
its motor nucleus, and the stapedius muscle.

Variability of acoustic reflex thresholds

Thresholds vary according to individual hearing sensitivity and retrocochlear
function. The range for acoustic reflexes in individuals with normal hearing averages
70­100 decibel (dB) sound pressure level (SPL). The greater the hearing loss, the
higher the acoustic reflex threshold for conductive hearing loss. For sensorineural
hearing loss, acoustic reflex thresholds may be within the normal range, particularly
for mild­to­moderate hearing losses with recruitment.

Elevated or absent acoustic reflex thresholds (ie, >100 dB SPL) for any given
frequency may suggest sensorineural or conductive hearing loss, facial nerve
disorder, or middle ear disorder. Reflexes usually are absent or cannot be recorded
if the patient has type B tympanograms; therefore, acoustic reflexes generally are
not tested in these ears.

For example, if the ear canal is occluded with cerumen, a type B tympanogram with
low volume will be recorded. In this case, acoustic reflexes cannot be measured
because middle ear immittance is not being measured. (Cerumen blocks the
signal.)

For a type B tympanogram with normal volume (as in otitis media) no pressure
peak for immittance is obtained. The pressure between the ear canal and middle
ear are not equilibrated, and acoustic reflexes cannot be recorded.

For a type B tympanogram with high volume (as in the presence of patent pressure
equalization tubes or perforated tympanic membranes), an open exchange of air
occurs between the ear canal and middle ear; thus, any contraction of the stapedius
muscle cannot be measured.

Relevant Anatomy

The tympanic membrane is an oval, thin, semi­transparent membrane that
separates the external and middle ear (tympanic cavity). The tympanic membrane is
divided into 2 parts: the pars flaccida and the pars tensa. The manubrium of the
malleus is firmly attached to the medial tympanic membrane; where the manubrium
draws the tympanic membrane medially, a concavity is formed. The apex of this
concavity is called the umbo. The area of the tympanic membrane superior to the
umbo is termed the pars flaccida; the remainder of the tympanic membrane is the
pars tensa (see the image below).

Tympanic membrane (TM): pars flaccida (superior to insertion manubrium) and pars tensa
(remainder of TM).

The eighth cranial nerve (CN VIII) or vestibulocochlear nerve is composed of 2
different sets of fibers: (1) the cochlear nerve and (2) the vestibular nerve. These 2
nerves are anatomically and physiologically different. The peripheral segments of
the cochlear and vestibular nerves join at the lateral part of the internal auditory
canal (IAC) to form the vestibulocochlear nerve. They are also joined by the facial
nerve in the IAC. The length of the vestibulocochlear nerve, from the glial­Schwann
junction to the brainstem, is 10­13 mm in the human male and 7­10 mm in
females.

For more information about the relevant anatomy, see Ear Anatomy and Auditory
System Anatomy.

Indications
Acoustic immittance tests can assist in identifying the following pathologies of the
peripheral or central auditory systems:

Middle ear effusion
Perforation of the tympanic membrane, including patency of pressure
equalization tubes
Tympanosclerosis
Hypermobility of the tympanic membrane
Eustachian tube dysfunction

http://emedicine.medscape.com/article/1831254­overview 2/8
12/03/2016 Impedance Audiometry: Overview, Indications, Contraindications
Glue ear
Otosclerosis
Ossicular discontinuity
Acoustic neuroma or other CN VIII disorder
CN VII disorder
Hearing loss (a correlative, but not a direct measure)
Certain brainstem disorders

Contraindications
Low­frequency tympanometry is not recommended for infants younger than 7
months because their ear canal cartilage is so soft that misleading tympanometric
results can occur.

For example, using a typical 226 Hz probe frequency, a normal­appearing, or type­
A, tympanogram result may be obtained even in the presence of middle ear fluid
because the soft ear canal yields to the pressure changes. Using a probe frequency
of 1000 Hz appears more promising, based on recent data. However, the sensitivity
and specificity of immittance audiometry in using a 1000 Hz probe to detect otitis
media has not yet been determined. [1]

Research to develop accurate immittance audiometry protocols for infants younger
than 7 months is ongoing. Some of this research involves using different probe
frequencies in this age group, such as 1000 Hz, but no standardized clinical
guidelines are currently available. The changes in tympanometric measures in
infants continues to be an active area of research. [2, 3]

Technique
Tympanometry

Tympanometry measures sound reflection from the tympanic membrane, while the
operator varies air pressure in the ear canal. Tympanometry aids assessment of the
outer and middle ear system, including the eustachian tube.

Basic methodology

First, insert a probe with a soft plastic tip in the ear canal until an airtight
seal is obtained.
Present a probe tone (typically 226 Hz) into the ear canal while altering air
pressure of the external ear canal from +200 to ­400 decapascal (daPa).
The maximum compliance peak occurs when ear canal and middle ear air
pressures are equal, thus maximizing acoustic transmission through the
middle ear. The compliance peak, therefore, indicates pressure of the middle
ear and implies the efficacy of eustachian tube function. The height of the
compliance peak reflects mobility, or conversely, stiffness, of the tympanic
membrane and middle ear. Static compliance is the height of the
tympanogram at its peak and is a measurement of system mobility.

Responses to tympanometry measurement

The Jerger system is the most commonly used classification system for
tympanograms. While other systems have been proposed, none are in as
widespread of clinical use.

A type A response suggests normal middle ear function, but it occurs in some
otosclerotic ears, particularly in early stages. Compliance peak is ­150 to +100
daPa, and immittance is 0.2­2.5 millimhos (mmhos) (see image below).

Type A tympanogram suggesting normal function.

Type As (A shallow) suggests a stiffened middle ear system. Compliance peak is
­150 to +100 daPa, and immittance is less than 0.2 mmhos. This type may suggest
a glue ear, a thickened or scarred eardrum, or otosclerosis (see image below).

http://emedicine.medscape.com/article/1831254­overview 3/8
12/03/2016 Impedance Audiometry: Overview, Indications, Contraindications

Type As (A shallow) tympanogram depicting normal middle ear pressure but low compliance.

Type Ad (A deep) suggests a flaccid tympanic membrane, a middle ear system, or
a disarticulation of middle ear ossicles. Usually a disarticulation of ossicles results in
a compliance peak higher than the recording parameters (ie, off the chart).
Compliance peak is ­150 to +100 daPa, and immittance is more than 2.5 mmhos
(see image below).

Type Ad (A deep) tympanogram depicting normal middle ear pressure but high compliance.

Type B is a flat trace with no observed compliance or immittance peak. Type B
tympanograms must be interpreted in conjunction with ear canal volume readings
(see image below). Average ear canal volumes for children are 0.42­0.97 mL.
Average adult volumes are 0.63­1.46 mL.

This graph depicts a type B tympanogram with no pressure peak. Type B tympanograms must
be interpreted in conjunction with ear canal volume.

Type B (normal ear canal volume) usually suggests otitis media.

Type B (small ear canal volume) may suggest that the ear canal is occluded with
wax/debris or that the immittance probe is pushed against the side of the ear canal.

Type B (large ear canal volume) suggests a patent pressure equalization tube or
perforation of the tympanic membrane.

Type C suggests significant negative pressure in the middle ear system and may
suggest developing or resolving otitis media. Additionally, this type indicates a
malfunctioning eustachian tube. Immittance peak is measurable, but compliance
peak is less than ­150 daPa (see image below)

http://emedicine.medscape.com/article/1831254­overview 4/8
12/03/2016 Impedance Audiometry: Overview, Indications, Contraindications

Type C tympanogram depicting normal compliance but significant negative pressure.

Eustachian tube function testing

Eustachian tube function testing can be implied by tympanograms. Type A
tympanograms reflect normal middle ear pressure with an intact tympanic
membrane. This situation only occurs if the eustachian tube is ventilating the
middle ear. Similarly, type C tympanograms show significant negative middle ear
pressure, implying eustachian tube dysfunction.

In patients with perforated tympanic membranes, type B tympanograms disclose
high­volume readings and no information on eustachian tube dysfunction. However,
in these patients pressure in the ear canal can be increased via the probe in the ear
canal. Instruct the patient to swallow several times or yawn to determine if the
eustachian tube can clear the pressure.

Several types of eustachian tube function testing exist and can be useful in
evaluating function for divers or in evaluating the efficacy of treatments to improve
eustachian tube dysfunction. [4]

Perilymphatic fistula testing

Assessment involves the outer, middle, and inner ear.

Testing implies presence or absence of a fistula (ie, an abnormal opening in the
inner ear labyrinthine system).

Variation of ear canal pressure by the immittance probe (from +200 to ­400 daPa)
elicits a response. If vertigo or nystagmus occurs (Hennebert sign), the test result is
positive.

The accuracy of this test in distinguishing symptomatic patients with patent fistulas
from those without is questionable.

Acoustic reflex decay test

The acoustic reflex decay test is used to assess the integrity of CN VIII.

Using a stimulus of either 500 or 1000 Hz, a contralateral continuous tone is
presented for 10 seconds at a stimulus level 10 dB above the acoustic reflex
threshold for that stimulus frequency in that ear.

This suprathreshold acoustic reflex then is recorded over the 10­second stimulation
period.

If the amplitude of the recorded deflection on the screen decreases by 50% or more
within 10 seconds, the test is considered positive. Positive findings on this test may
suggest a retrocochlear lesion (eg, vestibular schwannoma, acoustic neuroma). [5]

In some cases of muscular or neuromuscular disorder, tone decay results also may
be positive secondary to muscle fatigue.

Pathologies Indicated By Acoustic Reflex Patterns
Key

See the list below:

Normal ­ Within expected limits
Abnormal ­ Absent or elevated
Ipsilateral ­ Stimulus and read­out in same ear
Contralateral ­ Stimulus presented to ear opposite to recording ear
Ear ­ Designates recording ear

Normal results

A normal ipsilateral acoustic reflex threshold (ie, within the 70­100 dB SPL range)
suggests that a large conductive component is not present in that ear. If reflexes
are present, sensorineural hearing loss is probably no worse than moderate in
degree, and the ipsilateral acoustic reflex pathway is largely intact.

A normal contralateral acoustic reflex threshold (ie, within the 70­100 dB SPL
range) suggests that a large conductive component is not present in either the
stimulated or recording ear. If reflexes are present, sensorineural hearing loss in the
stimulated or contralateral ear probably is no worse than moderate in degree, and
the contralateral acoustic reflex pathway is largely intact. The presence of a normal

http://emedicine.medscape.com/article/1831254­overview 5/8
12/03/2016 Impedance Audiometry: Overview, Indications, Contraindications
contralateral reflex threshold does not provide any information regarding the
sensorineural hearing thresholds in the recording or nonstimulated ear.

Absence of acoustic reflexes

As discussed previously, acoustic reflexes are generally absent or cannot be
recorded in the presence of type B tympanograms. In the presence of severe­to­
profound sensorineural hearing loss in the stimulated ear, acoustic reflexes may be
absent secondary to insufficient stimulation. Similarly, a conductive component may
attenuate the signal intensity, preventing sufficient stimulation in the stimulated ear
or precluding a clear response in the recording ear. In a small percentage of
patients, acoustic reflexes may be absent in the presence of type A tympanograms
with no apparent otologic abnormality. The absence of acoustic reflexes warrants
investigation.

Typical patterns for the interpretation of acoustic reflex abnormalities are as follows:

Efferent pattern

In an efferent pattern, reflexes are always abnormal in the recording ear (in this
case, the second ear), regardless of which ear is stimulated. The following pattern
may suggest a middle ear disorder with mild conductive hearing loss in the second
ear or CN VII abnormality on the second ear side.

First ear contralateral ­ Normal
Second ear contralateral ­ Abnormal
First ear ipsilateral ­ Normal
Second ear ipsilateral ­ Abnormal

For example, a patient has a normal acoustic reflex threshold in the right ear with
ipsilateral stimulation. The acoustic reflex threshold is also normal when the left ear
is stimulated and the reflex is recorded again in the right ear. However, no acoustic
reflex is present when the left ear is stimulated and the recording is taken from the
left ear, and no acoustic reflex is present when the right ear is stimulated and the
recording is taken from the left ear.

The normal responses recorded from the right ear in response to both ipsilateral
and contralateral stimulation show that acoustic reflexes can be elicited with both
right ear and left ear stimulation, thus both of those afferent pathways are intact.
These responses also show that the right efferent pathway is intact because a
response was recorded on that side.

The problem therefore seems to be specific to the efferent pathway on the left side
such as with a CN VII or middle ear abnormality.

Afferent pattern

In an afferent pattern, reflexes are always abnormal in the stimulated ear (in this
case, the second ear), regardless of which ear is the recording ear. The following
pattern may suggest sensorineural hearing loss or acoustic schwannoma in the first
ear.

First ear contralateral ­ Normal
Second ear contralateral ­ Abnormal
First ear ipsilateral ­ Abnormal
Second ear ipsilateral ­ Normal

For example, a patient has no acoustic reflex with ipsilateral stimulation of the right
ear. When the left ear is stimulated, however, the acoustic reflex threshold is normal
when read on the right side. The left ipsilateral reflex threshold is normal, but no
response is recorded from the left ear when the right ear is stimulated. Therefore,
both efferent pathways are intact because the right ear responds with left ear
stimulation as does the left ear. The absence of response only occurs when the
right ear is stimulated regardless of the recording ear. The problem thus appears to
be the afferent pathway of the right ear as would be consistent with an acoustic
neuroma.

Central pathway (brainstem) pattern

In the central pathway pattern, crossed reflexes are abnormal; ipsilateral reflexes
are normal. This pattern may suggest a brainstem disorder, collapsing ear canals (if
circumaural earphones are used for contralateral stimulation), or other central
disorders, such as central auditory processing disorder (frequently not a clear
correlation).

First ear contralateral ­ Abnormal
Second ear contralateral ­ Abnormal
First ear ipsilateral ­ Normal
Second ear ipsilateral ­ Normal

For example, a patient has normal acoustic reflex thresholds for both the right and
the left ear when the reflex is recorded on the same side as the stimulus. However,
responses are absent when the signal is presented to the ear opposite to the
recording ear. Because the ipsilateral responses are present for both ears, the
middle ears, cochleae, and CN VII and CN VIII are functioning bilaterally. The
problem seems to occur only on the crossed pathways or at the level of the
brainstem.

Unilateral/ipsilateral pattern

In the unilateral/ipsilateral pattern, all reflexes are abnormal except for the
ipsilateral recording in 1 ear. This pattern may suggest middle ear disorder with
moderate conductive hearing loss in the first ear, or it may suggest severe
brainstem disorder affecting not only the crossed pathways but also the ipsilateral
pathway on the first ear side.

First ear contralateral ­ Abnormal
Second ear contralateral ­ Abnormal

http://emedicine.medscape.com/article/1831254­overview 6/8
12/03/2016 Impedance Audiometry: Overview, Indications, Contraindications
First ear ipsilateral ­ Abnormal
Second ear ipsilateral ­ Normal

For example, acoustic reflexes are absent when recorded from the right ear with
either right or left ear stimulation. Reflexes also are absent in the left ear with right
ear stimulation, but acoustic reflexes are normal with ipsilateral left ear stimulation.
A moderate conductive hearing loss on the right side that affects not only the
effective stimulus level reaching the cochlea but also the middle ear reflex response
on the right side could cause these findings. However, a brainstem disorder large
enough to affect not only both crossed reflex pathways but also the right ipsilateral
pathway could cause these findings.

Global pattern

In the global patten, all reflexes (ipsilateral and contralateral) are abnormal. This
pattern may suggest severe­to­profound bilateral sensorineural hearing loss,
bilateral conductive hearing loss, or auditory neuropathy or other neural disorder
affecting both ipsilateral and contralateral reflex pathways.

First ear contralateral ­ Abnormal
Second ear contralateral ­ Abnormal
First ear ipsilateral ­ Abnormal
Second ear ipsilateral ­ Abnormal

Contributor Information and Disclosures
Author
Kathleen C M Campbell, PhD Distinguished Scholar and Professor, Department of Surgery, Division of
Otolaryngology, Southern Illinois University School of Medicine

Kathleen C M Campbell, PhD is a member of the following medical societies: American Academy of
Otolaryngology­Head and Neck Surgery, American Auditory Society, Association for Research in Otolaryngology,
American Academy of Audiology, American Speech­Language­Hearing Association, International Society of
Audiology

Disclosure: Nothing to disclose.

Coauthor(s)
Ginger Mullin, AuD Illinois EHDI Program, Illinois Department of Public Health

Disclosure: Nothing to disclose.

Specialty Editor Board
Francisco Talavera, PharmD, PhD Adjunct Assistant Professor, University of Nebraska Medical Center College
of Pharmacy; Editor­in­Chief, Medscape Drug Reference

Disclosure: Received salary from Medscape for employment. for: Medscape.

Gerard J Gianoli, MD Clinical Associate Professor, Departments of Otolaryngology­Head and Neck Surgery and
Pediatrics, Tulane University School of Medicine; President, The Ear and Balance Institute; Board of Directors,
Ponchartrain Surgery Center

Gerard J Gianoli, MD is a member of the following medical societies: American Otological Society, Society of
University Otolaryngologists­Head and Neck Surgeons, Triological Society, American Neurotology Society,
American Academy of Otolaryngology­Head and Neck Surgery, American College of Surgeons

Disclosure: Serve(d) as a director, officer, partner, employee, advisor, consultant or trustee for:
Vesticon<br/>Received none from Vesticon, Inc. for board membership.

Chief Editor
Arlen D Meyers, MD, MBA Professor of Otolaryngology, Dentistry, and Engineering, University of Colorado
School of Medicine

Arlen D Meyers, MD, MBA is a member of the following medical societies: American Academy of Facial Plastic
and Reconstructive Surgery, American Academy of Otolaryngology­Head and Neck Surgery, American Head and
Neck Society

Disclosure: Serve(d) as a director, officer, partner, employee, advisor, consultant or trustee for:
Medvoy;Testappropriate;Cerescan;Empirican;RxRevu<br/>Received none from Allergy Solutions, Inc for board
membership; Received honoraria from RxRevu for chief medical editor; Received salary from Medvoy for founder
and president; Received consulting fee from Corvectra for senior medical advisor; Received ownership interest
from Cerescan for consulting; Received consulting fee from Essiahealth for advisor; Received consulting fee from
Carespan for advisor; Received consulting fee from Covidien for consulting.

Additional Contributors
Michael E Hoffer, MD Director, Spatial Orientation Center, Department of Otolaryngology, Naval Medical Center
of San Diego

Michael E Hoffer, MD is a member of the following medical societies: American Academy of Otolaryngology­
Head and Neck Surgery

Disclosure: Received royalty from American biloogical group for other.

References

1. Wimmer E, Toleti B, Berghaus A, Baumann U, Nejedlo I. Impedance audiometry in infants with a cleft
palate: the standard 226­Hz probe tone has no predictive value for the middle ear condition. Int J Pediatr
Otorhinolaryngol. 2010 Jun. 74(6):586­90. [Medline].

2. Sanford CA, Feeney MP. Effects of maturation on tympanometric wideband acoustic transfer functions in
human infants. J Acoust Soc Am. 2008 Oct. 124(4):2106­22. [Medline]. [Full Text].

3. Hunter LL, Prieve BA, Kei J, Sanford CA. Pediatric applications of wideband acoustic immittance
measures. Ear Hear. 2013 Jul. 34 Suppl 1:36S­42S. [Medline].

http://emedicine.medscape.com/article/1831254­overview 7/8
12/03/2016 Impedance Audiometry: Overview, Indications, Contraindications
4. Duplessis C, Fothergill D, Gertner J, Hughes L, Schwaller D. A pilot study evaluating surfactant on
eustachian tube function in divers. Mil Med. 2008 Dec. 173(12):1225­32. [Medline].

5. Hullar TE. Vascular pulsations on impedance audiometry as a sign of a third­mobile window lesion. Otol
Neurotol. 2010 Jun. 31(4):565­6. [Medline].

6. Campbell KC. Immittance Audiometry: Essential Audiology for Physicians. Singular Publishing Group Inc.
1998.

7. Feldman AS, Wilber LA. Acoustic Impedance and Admittance­­The Measurement of Middle Ear Function.
Baltimore, Md: Lippincott Williams & Wilkins; 1976.

8. Hall JW, Mueller HG. Immittance measurements In. Audiologists' Desk Reference. San Diego, Calif:
Singular Publishing Group Inc; 1997. Vol 1: 175­234.

9. Katz JL. Handbook of Clinical Audiology. 3rd ed. Baltimore, Md: Lippincott Williams & Wilkins; 1989.

10. Kei J, Allison­Levick J, Dockray J, Harrys R, Kirkegard C, Wong J. High­frequency (1000 Hz) tympanometry
in normal neonates. J Am Acad Audiol. 2003. 14(1):20­8. [Medline].

11. Margolis RH, Bass­Ringdahl S, Hanks WD, Holte L, Zapala DA. Tympanometry in newborn infants­­1 kHz
norms. J Am Acad Audiol. 2003 Sep. 14(7):383­92. [Medline].

12. Moller A. Auditory Physiology. New York, NY: Academic Press; 1983.

13. Silman S, Silverman C. Acoustic immittance. Gerber S, ed. The Handbook of Pediatric Audiology.
Washington, DC: Gallaudet University Press; 1996.

14. Van Camp KJ, Margolis RH, Wilson RH, et al. Principles of Tympanometry. Rockville, Md. American
Speech­Language Hearing Association. 24. 1986.

Medscape Reference © 2011 WebMD, LLC

http://emedicine.medscape.com/article/1831254­overview 8/8