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En 1814 Orfila definía a la toxicología como la ciencia de los venenos. Más tarde, Pedro Mata en
1866 definió la toxicología como la ciencia que estudia la intoxicación y las sustancias que la
producen.
En el año 1991, Enrique Villanueva definía la toxicología como la ciencia que estudia los tóxicos y
las intoxicaciones. Con esta definición incluimos muchos aspectos, ya que vamos a estudiar
también el origen del tóxico, sus propiedades, el mecanismo de acción, las consecuencias de sus
efectos lesivos sobre el organismo, los métodos analíticos para su determinación, las medidas
para prevenir la intoxicación y el tratamiento para la intoxicación.
· Egipto. Los sacerdotes poseían los venenos y eran los conocedores. Se conocían venenos
inorgánicos, animales (muerte de Cleopatra por mordedura de serpiente) y vegetales. En el
papiro de Ebers hay una referencia escrita sobre los venenos.
· Grecia. El Estado era el depositario de los venenos, que los utilizaba como arma de ejecución.
Sócrates cuando fue condenado a muerte estuvo obligado a ingerir veneno de cicuta. Hay dos
poemas (Theviaca y Alexipharmaca) debidos a Nicander de Colofón que contienen muchas
referencias a aspectos toxicológicos. Hipócrates tiene escritos que pueden considerarse como los
principios de la toxicología.
· Roma. Los poseedores de los venenos eran los poderosos. Destaca el arsénico, y debido al abuso
llegó a decretarse una ley (Ley Cornelia) que castigaba los envenenamientos. Locusta era una
esclava que había sido condenada a muerte, a la que se le perdonó la pena a cambio de que se
convirtiera en envenenadora del estado. Dioscórides publicó una obra (De Universa Medica)
donde hacía una recopilación de todos los venenos conocidos hasta entonces.
· Edad Media. No hubo grandes aportaciones en toxicología, las únicas destacables fueron
aquellas debidas a Avicena y Maimónides.
· Siglo XVIII. En este siglo los envenenamientos se democratizan, es decir, cualquiera tiene acceso
a los venenos y se utilizan indiscriminadamente. Por ello, surge la necesidad de aislar el veneno
de las personas envenenadas para detectar al culpable. Esto es el inicio de la toxicología, el
nacimiento como ciencia gracias a Orfila en 1814, que publicó el Tratado de la toxicología general,
considerándose así el padre de la toxicología.
· Hitos históricos. Penetración de los tóxicos (Orfila, 1828), investigación As para determinación
del arsénico (Marsh, 1836), proceso de Mme. Lafargue (Orfila/Raspail, cuantificación 1842), caso
del Conde Bocarné (nicotina, Stas y Otto 1850), caso del General Gibonne (Selmi/Ptomaínas,
1870), Intoxicación IPO (Wagner, 1954), Caso Barlow (Curry, 1957).
Se han incorporado nuevas técnicas analíticas a partir de los años 60 que son las que permiten
solucionar problemas que anteriormente era prácticamente imposible, como espectroscopia de
masas, cromatografía de gases, etc.
2. Concepto de toxicología
a) Toxicología básica o fundamental. Estudia los principios generales de la acción tóxica, incluye
todos los procesos de absorción del tóxico, distribución en el organismo, metabolismo y
eliminación.
- Toxicología alimentaria. Estudia los aditivos alimentarios así como la posible contaminación
de los alimentos y las consecuencias que ello puede tener sobre la salud.
- Ecotoxicología. Tiene como objetivo determinar el impacto que tienen sobre los ecosistemas
los productos químicos que llegan al ambiente, procedentes de la actividad humana.
- Toxicología analítica.
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La toxicología no se define como una ciencia pura, sino que es una ciencia multidisciplinar al
utilizar conocimientos de otras ciencias. Estas ciencias son por ejemplo la biología, fisiología,
farmacología, patología, medicina clínica, química, físico-química, bioquímica, epidemiologia,
medicina legal.
4.1 Intoxicación
Cuando hablamos de veneno nos referimos a sustancias de alta toxicidad, o bien cuando se
utilizan con fines criminales. Tóxico es un término más amplio que hace más referencia a la dosis.
Se define como tóxico a todo agente químico y algunos físicos (ej. Radiaciones ionizantes) que
ingresados en el organismo alteran elementos bioquímicos fundamentales para la vida.
4.3 Toxicidad
La toxicidad la podemos definir como la capacidad inherente a una sustancia para producir
efectos tóxicos en el organismo.
5. Formas de toxicidad
Esta clasificación está basada en la pauta de administración del tóxico y en la rapidez con la que
aparecen los síntomas.
1) Intoxicación aguda
Esta intoxicación obedece a una dosis única (normalmente elevada) y a una absorción rápida del
tóxico. Aunque normalmente es una dosis única, pueden ser también varias dosis si se absorben
en un periodo de tiempo corto (máximo 24 horas).
2) Intoxicación subcrónica
Esta intoxicación obedece a la absorción de varias dosis del tóxico a lo largo de días o semanas
antes de que aparezcan los síntomas (máximo 90 días).
3) Intoxicación crónica*
Es aquella que aparece mucho tiempo después de haber estado expuesto al tóxico. Se refiere a
la absorción de múltiples dosis del tóxico a lo largo de más de 90 días antes de que aparezcan los
síntomas.
La exposición puede ser a dosis muy pequeñas pero durante mucho tiempo. Es interesante en
toxicología laboral, ambiental y alimentaria.
Esto ocurre con determinados tóxicos que tienen tendencia a acumularse en el organismo
por distintos motivos:
· Tóxicos muy liposolubles. Ej. Derivados aromáticos.
· Afinidad selectiva por algunos componentes en el organismo
· El tóxico ataca al riñón y enlentece el proceso de eliminación. Ej. Algunos metales.
- Efectos aditivos (sumación de efectos). En este caso el tóxico no se acumula, sino lo que se
acumula es el efecto. Son tóxicos que se absorben y eliminan, pero producen un efecto que
queda de forma latente, y cuando nos exponemos a otra dosis ese efecto se suma al anterior.
La suma de los efectos producidos por cada dosis se va a presentar en forma de intoxicación.
Como las dosis a las que nos exponemos no producen efecto, no somos conscientes de que
se va a producir un efecto tóxico.
Esto es lo que ocurre con los tóxicos cancerígenos, como por el ejemplo el p-DAB produce
cáncer de hígado en ratas. Se sabe que cuando a las ratas se les administra 30mg del producto
al día, a los 34 días se produce cáncer de hígado. Si se reduce la dosis a la tercera parte, el
cáncer aparece los 95 días; si se reduce en 10 la dosis, el cáncer aparece a los 350 días. Sin
embargo, la dosis total para que aparezca el cáncer es la misma (1 g).
4) Intoxicación retardada
Esta intoxicación aparece un tiempo después de la exposición al tóxico (hay un tiempo de
latencia). Esa latencia puede ser de semanas o incluso de años, y es debida a una dosis única o
varias dosis del tóxico.
El paraquat es un herbicida que produce este tipo de intoxicación. Si se ingiere, produce una
fibrosis pulmonar que normalmente no tiene cura salvo a través de un trasplante de pulmón. Es
un producto cáustico que produce quemaduras en el esófago, a los pocos días desaparecen esos
síntomas pero a las semanas aparece el problema de la fibrosis pulmonar.
Los herbicidas organofosforados (iOF) producen una intoxicación 3-4 semanas después que
consiste en una parálisis de las extremidades inferiores que en ocasiones tarda años en recuperar.
Un caso conocido en humanos es el DES, un medicamento que en los años 50 empezó a utilizarse
en mujeres embarazadas. Se vio que las hijas de estas mujeres a los 18-20 años desarrollaban
cáncer de útero.
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6. Etiología de intoxicación
a) Intoxicación ejecución
Es el prototipo de intoxicación aguda, ya que se utiliza una dosis alta con absorción rápida. Se
utiliza para acabar con la vida de alguien.
b) Intoxicación criminal
Es aquella en la que se utiliza un tóxico para producir daño a otra persona (no necesariamente la
muerte). Los tóxicos empleados en este tipo de intoxicación no tienen características
organolépticas destacables (ya que se detectarían fácilmente), son sustancias de alta toxicidad
(con pequeñas cantidades producen el efecto) y de fácil adquisición. Estas sustancias al principio
producen sintomatología de poca importancia, como molestias gastrointestinales (ej. Arsénico).
d) Intoxicación accidental
Son las más numerosas, se producen de manera fortuita. En principio estas intoxicaciones podrían
evitarse como con educación sanitaria. Pueden tener distintos orígenes.
- Alimenticias
- Picaduras de animales
- Domésticas. Se incluyen los escapes de gas (monóxido de carbono), ingestión de productos
de limpieza.
- Medicamentosas. Pueden ser debidas a confusión de envases, confusión de dosis (frecuente
en personas mayores).
- Drogadicción. Normalmente cuando hay una sobredosis no es voluntariamente.
- Profesionales
- Contaminación ambiental
7. Criterios/parámetros de toxicidad
La presencia de un tóxico en el medio implica un riesgo, es evidente que siempre hay un tóxico
hay un riesgo de sufrir una toxicidad. Pero para poder hablar de impregnación (presencia del
tóxico dentro del organismo) tenemos que ser capaces de detectar el tóxico en los fluidos
biológicos o en los tejidos. Para hablar de intoxicación debe haber una serie de síntomas que
constituyen la intoxicación definida como tal.
Estas tres etapas (presencia del tóxico, impregnación e intoxicación) no siempre se suceden de
forma rápida ni ocurren las tres. Que haya un tóxico no necesariamente implica que vaya a haber
una intoxicación. Es un fenómeno complejo que depende de muchos factores.
a) Fase de exposición. Esta fase corresponde al contacto del tóxico con el organismo, con la
posibilidad de que el tóxico ingrese en el organismo. Por ello es importante tomar las medidas
de precaución para evitar que el tóxico tenga contacto con el organismo.
b) Fase toxicocinética. Esta fase corresponde al movimiento del tóxico dentro del organismo,
desde que entra hasta que es eliminado.
b) Factores individuales
· Especie · Enfermedades
· Raza · Sexo
· Edad · Nutrición
· Idiosincrasia · Hora del día
· Inducción/inhibición
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2. Relaciones dosis-respuesta
Los efectos que produce un tóxico van a depender tanto de la dosis como del tiempo de
exposición, aunque normalmente solo se considera la dosis y los efectos.
La representación gráfica de esos efectos producidos y las condiciones de exposición son las
curvas dosis-respuesta, y permiten estudiar la toxicidad de una
sustancia y comparar dos sustancias entre sí en cuanto a toxicidad.
Sin embargo, en la práctica, no se suele obtener una curva perfecta, sino que se suele obtener
una curva sigmoidal. Esta curva sigmoidea se aproxima a una respuesta del 0% a medida que
disminuye la dosis y al 100% cuando aumenta, aunque teóricamente nunca pasa por los puntos
0 y 100%.
Como las curvas dosis-respuesta se utilizan en la práctica para hacer cálculos, siempre resulta
más fácil obtener una línea recta. Por ello, se utilizan representaciones semilogarítmicas,
representándose la dosis como logaritmo de la dosis. Estas rectas pueden o no pasar por el
origen. Para linealizar también se emplean las unidades probit, que son unas unidades de
desviación estándar que transforman los porcentajes de respuesta en unidades probit. Hay unas
tablas que nos permiten calcular el porcentaje a partir de las unidades probit (cada porcentaje
tiene un determinado valor Probit). Al representar el efecto/respuesta en probit frente al log
dosis esta curva sigmoidal se nos transforma en una línea recta, con lo cual es mucho más fácil
de manejar.
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Normalmente los efectos que sufren los tóxicos sufren una desviación normal y cuando
representamos el porcentaje de individuos que sufren el efecto frente a las dosis solemos obtener
una curva de Gaus. En la parte izquierda de la curva tendríamos los individuos hipersensibles, es
decir, que responden a dosis muy bajas de tóxico; en la parte derecha tenemos los individuos
resistentes; y en la zona intermedia está la mayoría de los individuos.
1) Cálculo de la DL50
Se representa el número de individuos que muere al administrar una determinada dosis. Si
cogemos el 50% de los individuos y hacemos una extrapolación obtendremos la dosis que
produce la muerte del 50% de los individuos, denominada dosis letal 50.
La toxicidad no solo depende de la pendiente, sino también de la posición de la recta. Cuanto más
cerca del origen esté la curva dosis-respuesta, más toxica es la sustancia, ya que para conseguir
la respuesta serán necesarias menos dosis.
El mecanismo de acción de dos sustancias puede saberse si es o no parecido a partir de las curvas
D-R. Si las rectas son paralelas sugiere que el mecanismo de acción es similar; y si se cruzan el
mecanismo de acción es distinto.
La curva dosis-respuesta no empezaría por el origen. El tramo que hay desde el origen hasta que
comienza la curva correspondería a la dosis umbral.
Todo esto quiere decir que lo de la dosis umbral, no está del todo claro. Un ejemplo es el caso del
plomo, hasta hace pocos años tenía establecido un límite tolerable de exposición porque los
estudios indicaban que por debajo de una cantidad de tóxico no había toxicidad. Sin embargo, los
últimos estudios indican que para algunos efectos por mucho que se baje la dosis siempre se
manifiestan.
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Todo esto tiene utilidad en la evaluación de la toxicidad y del riesgo, cuando no hay mucha
información toxicológica de una sustancia.
4. Fase toxicocinética
En los procesos de absorción, distribución y eliminación, el tóxico debe atravesar las membranas
biológicas para entrar al organismo y posteriormente distribuirse. Las membranas biológicas son
estructuras que separan el medio interno del externo, y dentro del medio interno distintos
compartimentos.
Los mecanismos para atravesar las membranas biológicas son comunes en absorción, distribución
y eliminación.
Esta membrana no es rígida, sino que tal como indica el nombre del modelo, es fluida y de dicha
característica emanan las demás que permiten transmitir la información, formar canales o poros
de transporte. La fluidez viene determinada por la relación entre los fosfolípidos y el colesterol,
cuando mayor es el contenido de colesterol más rígida es la membrana; y cuanto mayor es el
contenido en fosfolípidos más fluida es la membrana.
Las membranas están cargadas eléctricamente y en principio van a rechazar las formas ionizadas,
por lo que los iones no pueden pasar a través de ellas.
La transferencia del tóxico a través de la membrana se puede realizar por varios mecanismos:
a) Difusión pasiva
Es el mecanismo más importante, ya que es el más frecuente. Es un proceso de transporte a favor
de un gradiente de concentración. Ese paso ocurre hasta que se alcance el equilibrio al igualarse
las dos concentraciones. Este proceso participa en la absorción, distribución y eliminación del
tóxico.
𝐴(𝐶1 − 𝐶2 )
𝑣=𝐾
𝑑
- A: Superficie de absorción. Esa fórmula nos permite deducir que a mayor superficie de
absorción, mayor velocidad de absorción del tóxico (Ej. Alveolos).
- C1 y C2: concentración a ambos lados
- d: espesor de la membrana. A menores capas celulares a atravesar, mayor velocidad de
difusión.
Las formas no ionizadas son siempre más liposolubles y las ionizadas son más hidrosolubles
(esto se cumple siempre). Para que el tóxico atraviese la membrana más fácilmente nos
interesa que esté en forma liposoluble (cuando es ionizable, claro) de modo que nos interesa
desplazar el equilibrio hacia la izquierda.
El grado de ionización es el tanto por ciento de forma ionizada de la sustancia en agua. Esto
depende del pKa de la sustancia y el pH del medio en el que se encuentra. Las bases tienen
un pKa muy alto; los ácidos tienen un pKa bajo.
Lo del pH tiene importancia sobre todo a nivel del intestino (en la absorción vía oral) ya que
en esta zona del organismo el pH va cambiando. Así podemos saber en qué zona se absorberá
el tóxico y las medidas que podemos tomar para el tratamiento.
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b) Filtración
Es una forma de difusión pasiva a través de los poros de la membrana. El tóxico pasa desde la
zona de mayor concentración a la de menor concentración. Esto lo hacen las sustancias
hidrosolubles o las formas ionizadas que no pueden atravesar las capas de fosfolípidos.
Los poros tienen distinto tamaño según la zona del organismo, y en principio pueden tener un
tamaño entre 4-40 Å. Lo encontramos fundamentalmente en la absorción.
c) Transporte activo
Este proceso a diferencia de la difusión pasiva, es en contra de gradiente. El tóxico pasa desde
una zona de baja concentración a otra de mayor concentración. Para ello necesitamos un
transportador que se una al tóxico y además se necesita energía.
Es un proceso saturable por la necesidad de la intervención de un transportador. En toxicología
interviene en algunos casos en la absorción, inhibiendo al transportador, alterando el transporte
de sustancias fisiológicas.
d) Pinocitosis
Consiste en la invaginación de la membrana englobando al tóxico y pasándolo al otro lado de la
membrana (endocitosis). El proceso general es la endocitosis, pero cuando se trata de partículas
de gran tamaño se denomina fagocitosis, pero cuando lo que se transporta son pequeñas gotas
de líquido que pueden contener o no pequeñas partículas hablamos de pinocitosis.
La membrana hace una invaginación cuando una sustancia se aproxima, la membrana rodea a la
partícula y pasa al interior. Una vez en el interior forma una vacuola por un extremo de la célula,
y tras atravesar todo el citoplasma celular, la vacuola se fusiona con la membrana del otro
extremo y el contenido se expulsa fuera.
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1. Vía digestiva
Es la vía más frecuente de todas, pero no por ello la más importante. Es la entrada habitual de los
tóxicos (intoxicaciones accidentales, suicidas, criminales).
Tiene diferentes compartimentos histológicos con muchas diferencias entre sí que justifican que
el comportamiento de la absorción del tóxico sea distinta en cada uno de ellos.
En el tracto digestivo la absorción puede ser en cualquier parte, pero los lugares más habituales
en intoxicaciones son el estómago y el intestino, y en éste último concretamente el duodeno. En
estos lugares van a actuar factores como el pH y la liposolubilidad.
1.1 Estómago
La absorción se realiza principalmente por difusión pasiva. Se absorben fundamentalmente los
ácidos débiles, ya que en el equilibrio de disociación de los mismos, a pH ácido hay un exceso de
protones y esto hace que se desplace el equilibrio hacia la izquierda favoreciendo la forma no
ionizada (AH, más liposoluble).
No obstante, se absorben otros tóxicos que no son ácidos débiles ya que la liposolubilidad de la
sustancia puede ser suficiente para que se absorba (Ej. El alcohol se absorbe en un 20% en el
estómago). Otros no liposolubles ni ácidos débiles se absorben debido a que hay otros
mecanismos implicados.
1.2 Intestino
En el intestino delgado hay un pH entre 5-7. Aquí se absorben fundamentalmente las bases
débiles, ya que a este pH las bases están en forma no ionizada y por lo tanto se absorben al ser
liposolubles. Por el contrario los ácidos no se absorben.
No obstante, no todo ocurre tan claramente y, a diferencia de los medicamentos, los tóxicos no
están preparados para que se absorban en determinadas zonas del intestino.
En esta zona hay una gran superficie de absorción, lo que favorece la absorción del tóxico.
Hay que tener en cuenta que el volumen no puede ser muy alto dado que el estómago tiene una
capacidad determinada. No hay que tomar más de 500 ml, ya que sino favoreceríamos el vaciado
gástrico y pasaría al intestino y habría más probabilidades de absorción.
Un ejemplo en la práctica es el del alcohol. Podemos pensar que a mayor graduación alcohólica,
más rápida será la absorción debido a una mayor concentración. Sin embargo, el alcohol provoca
una irritación que hace que se contraiga el píloro. De esta manera, el alcohol queda retenido en
el estómago, y al ser la absorción principalmente en el duodeno, se retrasaría la absorción de
bebidas alcohólicas con más graduación. Por tanto, las bebidas alcohólicas con mayor graduación
se absorben más lentamente que las de menor graduación (ej. Coñac vs vino de mesa).
2) Solubilidad
Las sustancias insolubles no se absorben en el tracto digestivo. Por ejemplo, el mercurio metálico
al ser ingerido no ocasiona ningún problema porque es insoluble, se elimina en heces tal cual.
4) Superficie de absorción
Cuanto mayor sea la superficie, mayor será la velocidad de absorción. Podemos manipular esa
superficie de absorción, ya que si administramos una sustancia que cubra esa superficie y no la
deje disponible para el tóxico retrasará la absorción. Ej. Administración de aceite de parafina.
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5) Complementarios
· Estado de repleción gástrica. Con el estómago lleno si entra un tóxico, habrá una competición
entre el mismo y los alimentos.
· Vascularización. Esta vascularización puede variar si existe alguna irritación gástrica (mayor
vascularización), favoreciéndose la absorción.
· Velocidad de tránsito. Cuanto más tiempo esté el tóxico en el tracto digestivo, más posibilidad
tendrá de absorberse. Por tanto, a mayor velocidad de tránsito habrá menos absorción.
· Interacciones. Cuando hay varios tóxicos a la vez puede ocurrir que haya interacciones entre
ellos, unas veces facilitando la absorción de otro (quelantes con metales) y otras dificultando la
absorción (si utilizan el mismo mecanismo, como el calcio y el cadmio). Solo se administran
quelantes en intoxicaciones con metales cuando éstos se encuentran fijados a tejidos, para así
favorecer su asociación y eliminación.
2. Vía respiratoria
La vía respiratoria interviene en intoxicaciones sobre todo accidentales. Es muy importante en las
intoxicaciones en el medio laboral.
Esta vía tiene peculiaridades importantes que derivan en primer lugar de los tóxicos que entran;
y en segundo lugar, por la configuración anatomofisiológica de las vías respiratorias.
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2) Vapores
Son la forma gaseosa de un líquido volatilizado. Esto puede ocurrir a temperatura ambiente, pero
sobre todo si se calienta. Cuanto más volátil sea un tóxico, mayor peligro habrá con él.
3) Polvos
· Polvos (100-400 μm diámetro). Estas partículas al ser grandes permanecen poco tiempo en el
aire y el riesgo de inhalación es pequeño. No tienen mucho interés toxicológico porque no suelen
ocasionar intoxicaciones.
· Nieblas (50-100 μm diámetro). Son partículas que van acompañadas de agua y se generan en
algunas actividades como son las fundiciones de metales.
· Aerosoles (<50 μm diámetro). Son partículas mucho más pequeñas que las anteriores, ricas en
agua que se generan en muchas situaciones. Estas partículas quedan en el aire de forma
indefinida y el riesgo de inhalación es mucho mayor.
El efecto defensivo que ejercen las fosas nasales no ocurre si se respira por la boca, ya que la
retención es mucho menor. Esto quiere decir que si se respira por la boca hay mayor número de
partículas que ingresan al organismo.
Si las partículas son más pequeñas, podrían pasar a través de las fosas nasales hacia la sangre,
aunque es poco probable debido al poco tiempo de tránsito por la zona.
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2) Traqueobronquial
Esta zona está recubierta por una capa líquida constituida por secreciones del propio epitelio de
la zona y por secreciones de los alveolos. Cuando los tóxicos llegan a esta zona pueden
interaccionar con dicha capa y derivar a efectos positivos o negativos. En esta zona se pueden
retener partículas de diámetro de 2,5 μm o más, que luego se van a expulsar por la expectoración,
estornudos, etc.
En cuanto a los vapores, interaccionan con esta capa líquida y se pueden obtener:
· Efectos positivos. Existen cuando el tóxico es soluble en esta capa líquida. Cuando esto ocurre,
el tóxico queda retenido y se evita que llegue al alveolo, que es donde realmente se producen
efectos negativos a nivel respiratorio. Esta capa líquida actúa como un factor de protección. Ej. El
vapor del amoniaco y del ácido clorhídrico producen irritación en esa zona, pero dan lugar a una
la lesión poco importante.
· Efectos negativos. Si el tóxico no es soluble (Ej. dióxido de nitrógeno), llega directamente al
alveolo produciendo efectos negativos porque no se retiene en la zona traqueobronquial.
También pueden ocurrir efectos negativos si el tóxico soluble en la capa traqueobronquial se
transforma en otro compuesto aún más tóxico que el original.
3) Alveolo
Los alveolos pulmonares constituyen una gran zona de absorción debido a la gran superficie de
absorción y a la gran cantidad de capilares sanguíneos de la zona.
A esta zona llegan partículas de 1μm o menos, y vapores y aerosoles que no se hayan absorbido
en las zonas anteriores.
· Partículas. Las partículas que llegan al alveolo difícilmente se pueden eliminar. Esas partículas
pueden ser fagocitadas por los macrófagos alveolares, y ser expulsadas en teoría, o que pasen a
linfa y posteriormente a la sangre; o que no sean fagocitadas y pasen directamente a linfa y
posteriormente a sangre.
· Líquidos. Se absorben por difusión pasiva y dependerá de la liposolublidad que tengan.
· Gases. Se absorben por difusión pasiva de acuerdo con todos los mecanismos que afectan a la
difusión pasiva. En el caso de los gases, la concentración que llega es muy grande y el paso a
sangre será muy rápido. Esta absorción de gases a nivel de alveolo tiene interés, ya que cuando
la situación se invierte el proceso también cambia, por lo que si se pasa a un ambiente donde no
se encuentre el tóxico, el toxico puede pasar de la sangre al alveolo y se elimina por el aire
espirado. Es una medida que se puede emplear como tratamiento.
Cuando un gas vapor se absorbe y pasa a la sangre, puede solubilizarse en el fluido sanguíneo o
combinarse con componentes sanguíneos y favorecerse su absorción (ej. Monóxido de carbono
unido a hemoglobina).
3. Vía cutánea
La piel es una estructura que tiene un factor protector y está diseñada para que no entre ni salga
nada del organismo. A pesar de todo, hay tóxicos capaces de atravesar la piel y producir
intoxicaciones sistémicas. Ej. Disolventes, insecticidas organofosforados, derivados aromáticos,
todos ellos muy liposolubles. Por via cutánea incluso pueden entrar tóxicos que en teoría no
deberían hacerlo. Ej. Sales de talio.
Cuando un tóxico entra vía cutánea, para absorberse tiene que llegar a la dermis que es donde
se encuentran los capilares sanguíneos. Cuando atraviesa la piel puede hacerlo de varias formas:
a) Utilizando las soluciones de continuidad, emulsiones epicutáneas: vía glándulas sudoríparas
o vía glándulas sebáceas. O bien a través de los folículos pilosos. Los tóxicos polares lo normal
es que utilicen las emulsiones epicutáneas y los folículos pilosos para atravesar la epidermis.
b) Atravesando la epidermis con todas los capas. Se supone que en la matriz lipídica que es la
barrera cutánea, los tóxicos apolares (liposolubles) atravesarían la epidermis disolviéndose
en los lípidos de la misma. Cuanto menor sea el tamaño y mayor liposolubilidad mejor
atravesarán esta epidermis.
c) A través de heridas. Puesto que los capilares están en la dermis, el problema está en atravesar
la epidermis. Todo lo que altere la estructura de la epidermis va a facilitar el paso del tóxico.
Ej. Herida, lesión alérgica, etc. De ahí que cuando se manejan sustancias tóxicas siempre se
aconseja proteger las manos con guantes o cremas para evitar el paso del tóxico a través de
la piel.
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Curso 16/17
1. Distribución
Una vez que el fármaco llega a sangre va a sufrir el proceso de distribución. Durante este proceso
se reparte el tóxico por todo el organismo y se minimizan los efectos tóxicos. Es un proceso que
tiende al equilibrio, después de la absorción está en altas concentraciones en la sangre y empieza
a repartirse, y cuando llegue el momento de que las concentraciones sean iguales en todos los
compartimentos, se pararía. Pero el equilibrio no se suele alcanzar nunca, ya que cuando el toxico
llega a los tejidos comienzan los procesos de metabolización y eliminación.
Las dos estructuras más difíciles que se va a encontrar el tóxico para su distribución son:
a) Barrera hematoencefálica
Hay pocas proteínas, los pocos son pequeños y hay pocos, y representa una dificultad grande
para ser atravesada por sustancias hidrosolubles. Las liposolubles sí van a pasar con facilidad.
b) Placenta
Es una estructura muy liposoluble y en general va a ser bien atravesada por sustancias
liposolubles.
Solamente el tóxico libre es activo desde el punto de vista de la toxicidad debido por dos razones:
es el único que puede difundir libremente en el proceso de distribución ya que unido a proteínas
aumenta mucho el peso molecular; por otra parte, el tóxico unido a la proteína difícilmente pueda
unirse al receptor y probablemente no se manifieste el efecto.
2. Fijación
El paso a los tejidos y la fijación en un lugar determinado del organismo del tóxico está
determinado por una serie de factores:
a) Grado de ionización
b) Unión a proteínas (pH, pKa)
c) Liposolubilidad (Coeficiente de partición). En función de que un tóxico sea más o menos
liposoluble se va a localizar en unos lugares u otros.
Los tóxicos liposolubles tienden a acumularse en lugares específicos ricos en grasa y los
hidrosolubles tienen una distribución más general. Por ejemplo se suelen acumular o llegan
bien en el SNC, tejido adiposo, etc. El tejido adiposo actúa normalmente como órgano de
reserva, a veces en los depósitos de órganos de reserva se puede liberar dando lugar a
algunas patologías que favorecen la destrucción del tejido graso (lipolisis). Esta destrucción
del tejido graso puede dar lugar a intoxicación aguda (el ayuno también puede provocar esta
situación). Determina diferencias curiosas como ocurre en el caso del Hg que tiene distintas
formas químicas:
- Sustancias que se acumulan en el SNC y dan lugar a Efectos Neurológicos:
· Vapores de Mercurio: son extraordinariamente liposolubles
· Derivados orgánicos como el metilmercurio son liposolubles
- Sustancias que se Acumulan a Nivel Renal y producen Efectos renales.
· Hg inorgánico, es hidrosoluble.
· Fenil mercurio: se hidroliza muy rápidamente en el organismo en Hg inorgánico por lo que
se incluye en los inorgánicos (hidrosoluble)
Los tóxicos hidrosolubles no tienen una fijación especial en ningún sitio ya que existe agua en
todo el organismo, se distribuyen de acuerdo con la irrigación sanguínea (alta vascularización)
o donde haya gran contenido de agua. Se distribuyen de una forma más general en el
organismo (como por ejemplo el alcohol), en cambio los liposolubles en zonas más
específicas. En el caso del alcohol, nos permite realizar el estudio de la alcoholemia en
diferentes muestras debido a la distribución uniforme.
Un mismo tóxico puede acumularse en un sitio o en otro, como por ejemplo el Pb en una
intoxicación aguda aparece en el hígado y riñón, mientras que en una infección crónica aparece
además de hígado y riñón, en altas concentraciones en la médula ósea.
1) Analítico
Permite seleccionar aquellas muestras donde el tóxico se encuentra en mayor concentración.
2) Biológico
El hecho de que el tóxico se acumule en un tejido determinado justifica que aparezca en ese
tejido el efecto toxicológico.
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Curso 16/17
TEMA 5 METABOLISMO
1. Concepto
El metabolismo es el conjunto de transformaciones químicas que sufre el toxico desde que entra
en el organismo hasta que se elimina.
El organismo tiende a eliminar todas las sustancias extrañas que entra en él. Para ello, el tóxico
debe ser hidrosoluble para ser eliminado. Por eso, podemos decir que en general el principal
objetivo del metabolismo es introducir una serie de modificaciones en el tóxico transformándolo
en metabolitos más hidrosolubles y que sean menos activos.
Esas transformaciones se llevan a cabo por sistemas enzimáticos que están presentes
fundamentalmente en el hígado, aunque también están en otros tejidos en menor proporción
(ej. riñón, pulmones, cerebro, mucosa intestinal). Además, cuando el tóxico entra vía intravenosa,
en la sangre hay enzimas (normalmente esterasas) capaces de hidrolizar algunos tóxicos, por lo
que hay metabolismo antes de entrar al tóxico. Igual ocurre en el ambiente ácido del estómago.
El metabolismo es uno de los aspectos más importantes del tóxico, ya que es un condicionante
de la toxicidad. Esto se debe fundamentalmente porque los metabolitos originales suelen ser
menos tóxicos, pero en ocasiones puede darse que los metabolitos sean los responsables de la
toxicidad (diactivación).
2. Metabolismo de fase I
Del citocromo P450 existen numerosos isoenzimas, que se diferencian en los sustratos sobre los
que actúan, en los inhibidores y en los inductores.
El tóxico utiliza una molecula de oxígeno, de manera que uno de los átomos de oxígeno se
incorpora a la molécula del tóxico, en forma de OH (tóxico hidroxilado). El otro átomo de oxígeno
se utiliza para formar una molécula de agua. El NADPH toma un protón y se oxida a NADP+.
Existen hasta cinco isoenzimas de este sistema, diferenciándose también en los sustratos,
inductores e inhibidores.
Tanto el sistema dependiente de FMO como el de CYP450 son sistemas inducibles por el propio
tóxico. Se desarrollan después del nacimiento.
El etanol en un primer paso por la alcohol deshidrogenasa pasa a acetaldehído, y éste gracias a la
unión a la aldehído deshidrogenasa pasa a Ácido acético.
TOXICOLOGÍA
27
Curso 16/17
· Deshalogenación reductiva
2.3 Hidrólisis
Son reacciones importantes porque hay muchos tóxicos que son ésteres y amidas.
Las enzimas que hidrolizan los ésteres son las esterasas, como carboxil-esterasas, peptidasas,
epóxido-hidrolasas, etc.
Las amidas son hidrolizadas por las amidasas, liberando la amina correspondiente.
Las hidrolasas están situadas en distintos lugares del organismo, estando presentes en plasma,
tejidos (hígado), retículo endoplásmico, citoplasma (mayoría).
Son enzimas importantes desde el punto de vista toxicológico, ya que suelen generar metabolitos
menos tóxicos que el tóxico original.
3. Reacciones de fase II
3. Sulfoconjugación. Se forma el sulfato del metabolito correspondiente, que suele ser más
soluble. Enzima: sulfo-transferasa. Coenzima: PAPS (fosfoadenosilfosfosulfato), que también
es de amplia importancia toxicológica.
6. Con Aminoácidos (aas): se usan fundamentalmente aminoácidos tipo azufrados como glicina
y glutamina. Enzima: aminoacil-transferasa.
1) Mecanismo desintoxicante
El metabolismo tiene un papel desintoxicante ya que transforma al tóxico en metabolitos más
fácilmente eliminable.
2) Bioactivación
El metabolito resultante es más toxico que la sustancia original. Es tóxico porque se metaboliza.
Ej. PT inhibe la acetilcolinesterasa, pero no la inhibe directamente in vitro, tiene que
metabolizarse y transformarse en PX que es el metabolito oxidado y es el que es capaz de inhibir
la AchE. Si el PT no se metabolizara no sería tóxico.
El metanol al igual que el etanol se metaboliza por un sistema de oxidación específico. El metanol
se transforma en aldehído y finalmente en ácido fórmicoo. La toxicidad del metanol reside sobre
todo en sus metabolitos aldehído y ácido fórmico (sobre todo en este último). El alcohol etílico
se metaboliza en acetaldehído. Muchas veces el metabolismo explica el mecanismo patogénico,
en el caso del etanol se oxida en Acetaldehído por la ADH y éste por la AL-DH en ácido acético. Se
emplea en ambas NAD+ como coenzima y se obtiene NADH. Cambia el equilibrio del coenzima y
es el responsable de las manifestaciones que van asociadas al alcohol.
5.1 Intrínsecos
Son los factores relacionados con el propio tóxico.
a) Liposolubilidad
Junto con la unión a proteínas es función de la estructura química de la molécula y de sus
propiedades fisicoquímicas, y de alguna manera lo que hacen es influir en la interacción del
tóxico con los sistemas enzimáticos de biotransformación.
b) Unión a proteínas
c) Dosis
El efecto de un tóxico depende en definitiva de la concentración que alcanza en los
receptores, lo cual viene determinado por la dosis.
En función de que hablemos dosis terapéuticas o tóxicas, las vías metabólicas son distintas y
por tanto la metabolización también.
Por ejemplo, el paracetamol a bajas dosis (terapéuticas) aparece en orina en más de un 90%
en forma de sulfato, que es un metabolito atóxico. Sin embargo, a dosis elevadas en caso de
sobredosis lo que se excreta en forma de sulfato es menos de la mitad, apareciendo otros
metabolitos como conjugado con glucurónico, el compuesto original y derivados
mercaptúricos.
d) Interacciones
Cuando hay dos o más tóxicos puede haber interacciones que modifiquen el metabolismo y
la toxicidad de la sustancia.
e) Vía de entrada
La vía de entrada influye ya que en función de por dónde entre el tóxico va a seguir un camino
diferente. Por ejemplo, vía intravenosa, vía intracutánea o respiratoria, no pasa por el hígado,
sino que se distribuye por todo el organismo, por lo que todo es más tóxico si entra por una
vía que no es la digestiva, ya que en ésta hay un efecto de primer paso hepático.
f) Vía de eliminación
Cuanto menos tiempo está el tóxico en el organismo, menos posibilidades de metabolizarse,
por lo que se modifica el metabolismo.
Cuando se elimina por la vía biliar-fecal puede ocurrir un fenómeno que se conoce como ciclo
enterohepático que afecta al metabolismo y a la toxicidad.
TOXICOLOGÍA
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Curso 16/17
5.2 Individuales
a) Especie
b) Raza
La raza negra suele ser más resistente a los tóxicos que la raza blanca. Así, los orientales son
más sensibles a determinados tóxicos que los occidentales.
c) Edad
La enfermedad es un factor muy importante. Los sistemas de oxidación tóxicos son
inducibles, que no existen en el recién nacido, lo que hace que los neonatos sean más
sensibles a tóxicos que los adultos.
En ancianos, suele haber alteraciones del flujo sanguíneo, hepático, etc que hacen que el
metabolismo sea menor que en personas normales.
d) Sexo
Las hormonas sexuales intervienen en la síntesis y en la actividad de muchos sistemas
enzimáticos. En general los machos son más resistentes, pero en algunos tóxicos es al
contrario. Por ejemplo, las ratas macho son más sensibles al cloroformo que las ratas hembra,
ya que la testosterona influye en la metabolización, la cual forma metabolitos más tóxicos.
e) Nutrición
Cuando hay malnutrición hay deficiencias de algunas sustancias importantes para el
metabolismo, lo que hace que se modifique el mismo.
f) Enfermedades
Toda aquella patología que afecte al hígado va a hacer que éste funcione mal y que la persona
sea más sensible a la intoxicación.
g) Idiosincrasia
Es la capacidad que tiene una persona de reaccionar de una forma u otra a un tóxico.
Genéticamente solemos tener unas características que influyen en nuestro metabolismo.
TEMA 6 ELIMINACIÓN
1. Vía renal
La eliminación renal es un proceso que puede implicar a varios mecanismos como son la filtración
glomerular, secreción tubular activa y reabsorción pasiva.
- Filtración glomerular
Los capilares del glomérulo poseen poros anchos con un ∅ = 40 Å, por lo que dejan pasar
sustancias con peso molecular ≤ 70.000 Da. Sólo se filtran los tóxicos libres, puesto que estos
unidos a proteínas tendrían un PM grande. Algunos tóxicos en forma libre pueden pasar de
forma fácil del glomérulo al túbulo renal.
- Reabsorción pasiva
El tóxico una vez en el túbulo renal (ha llegado por uno de los otros mecanismos), puede
pasar a orina, reabsorberse y volver a pasar a sangre.
El problema viene cuando los tóxicos son ácidos o bases débiles, puesto que el estado de
ionización dependerá del pH de la orina, el cual podemos modificar fácilmente y también
dependerá del pKa.
Las formas liposolubles o las no ionizadas pueden reabsorberse, por lo que permanecen más
tiempo en el organismo y lo que hace es que haya más procesos de metabolismo. Los efectos
de las formas no ionizadas se prolongan.
En cambio, las formas ionizables o hidrosolubles son fácilmente eliminables por orina.
Ejemplo: Las anfetaminas son bases débiles con un pKa = 9 – 10, por lo que en caso de una
intoxicación habrá que acidificar la orina. Al acidificar la orina desplazamos el equilibrio a la
zona ionizada y no se reabsorbe. Se consigue con NH3Cl al 5%.
TOXICOLOGÍA
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Curso 16/17
Los consumidores de anfetaminas toman bicarbonato sódico V.O. junto a las anfetaminas y
alcalinizan la orina. El equilibrio se desplaza a la forma no ionizable ROH que se reabsorbe y
vuelve al torrente sanguíneo. La eliminación por tanto será más lenta y como consecuencia
el efecto de las anfetaminas será más duradero.
Los barbitúricos y los salicilatos son ácidos débiles. En caso de intoxicación se alcaliniza la
orina para la fácil eliminación del tóxico.
Por tanto, desde el punto de vista analítico sabemos que la muestra de orina es la más adecuada
para detectar determinadas intoxicaciones y para hacer seguimientos (horas/días) en pacientes
que deben estar desintoxicándose. Conociendo todo esto, podemos manipular el pH de la orina
para contrarrestar una intoxicación. Siempre hay que tener en cuenta que si el tóxico se elimina
por orina tenemos que conocer los metabolitos que originan (que son los que se detectarán en
orina), la vía de metabolización y las características que tiene el metabolito.
2. Vía pulmonar
- Tóxicos Gaseosos: Todos los tóxicos que se absorben por vía pulmonar (los cuales tendrán un
carácter gaseoso en la mayoría de las ocasiones) se eliminan también por esta vía, y eso tendrá
lugar cuando el equilibrio se invierta y suceda que [Tox] sangre > [Tox] alveolo ya que el equilibrio
se desplaza a favor del alveolo para compensar.
- Tóxicos Volátiles: Otras veces el tóxico se absorbe por otras vías distintas, pero se elimina por
pulmones (eliminación en aire espirado) como sucede por ejemplo en el caso del alcohol que se
absorbe por vía digestiva pero su carácter volátil le permite ser eliminado por vía respiratoria.
- Metabolitos volátiles: El tóxico no tiene que ser forzosamente volátil para eliminarse por vía
respiratoria, sino que basta con que alguno de los metabolitos que se generen durante la
biotransformación, lo sean. En cuyo caso, sería necesario conocer dichos metabolitos y sus
características para poner a punto técnicas de detección en aire espirado. Ej. Metabolitos que se
generan en el metabolismo de algunos tóxicos como por ejemplo el alcohol, medicamentos que
se administran por vía rectal que al final se eliminan por vía respiratoria.
TOXICOLOGÍA
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Curso 16/17
La detección de estos tóxicos es sencilla, haciendo un test de detección en aire espirado. Tienen
mucha utilidad hoy en día en la detección del consumo de drogas. Se realiza una respiración
forzada para tóxicos volátiles o gaseosos. Con este método se acelera la eliminación de estos
tóxicos, lo que es de interés analítico, ya que nos da la posibilidad de analizar la exposición al
tóxico e incluso cuantificarlo. Ej. Pruebas de alcoholemia.
3. Vía biliar-fecal
Cuando un tóxico se metaboliza en el hígado, lo más habitual es que pase a sangre, de ahí al riñón
y finalmente se elimine por la orina. Los tóxicos metabolizados en el hígado también pueden
seguir otro camino y es pasar a la bilis. Los tóxicos pasan a la bilis por un mecanismo de transporte
activo con lo cual, esa bilis al final se secreta al intestino.
Un ejemplo es el cannabis. El tetrahidrocannabinol se elimina por esta vía y como está mucho
tiempo en el organismo se elimina durante mucho tiempo y se puede detectar hasta 2-4 semanas
después.
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4. Otras vías
4.1 Saliva
Es una de las vías accesorias más interesantes. En la saliva se eliminan sobre todo metales y
otorgan ese sabor metálico en la boca. La saliva es un filtrado del plasma, por lo que todo que
esté en la sangre estará en saliva aunque en menor concentración. A veces hay depósitos de
tóxico o de algún metal en la boca y cuando no hay una buena higiene es de interés analítico
porque los restos de comida contienen compuestos azufrados y se forman depósitos en las
encías. En el caso de que el metal fuera el plomo si no hay una buena higiene se produce sulfuro
de plomo (PbS) que se acumula en las encías y produce Ribete Gingival de Burtou que es una línea
azulada sobre los dientes, lo que es indicativo de una exposición al plomo.
La deglución de la saliva con sustancias xenobióticas disueltas da lugar a una nueva absorción que
establece el denominado ciclo salivar aunque con menos trascendencia cuantitativa que el
enterohepático.
En ella encontramos los tóxicos o fármacos hidrosolubles y de forma libre. La mayor o menor
producción de saliva está afectada por numerosos factores tanto físicos, como químicos,
psíquicos, farmacológicos... por lo que la concentración de xenobióticos en ella va a verse alterada
por estos factores.
Interés Toxicológico: La detección de tóxicos en este fluido es cada vez más útil en el control de
consumo de drogas ilegales, así como la monitorización. Una de las razones fundamentales de su
interés es la sencillez de obtención de la muestra, por lo que podría emplearse en los controles
de tráfico. El único problema que tiene la detección de tóxicos en saliva es que la toxicocinética
es bastante desconocida.
4.3 Faneras
Las faneras se encuentran en pelo, uñas, etc. Los tóxicos se acumulan aquí de forma inactiva y de
alguna manera se pueden considerar como una vía de eliminación (los tóxicos están en el
organismo pero no están ejerciendo efecto).
Interés Toxicológico: Nos sirve sobre todo para el diagnóstico desde el punto de vista analítico.
En la exposición crónica de As, en las faneras de las uñas aparecen una serie de bandas
denominadas Bandas de Mees.
Podemos hacer análisis del pelo para la detección de tóxicos, puesto que lo capilares sanguíneos
llegan al el folículo piloso. El tóxico llega al pelo y se acumula donde queda permanentemente,
nos indica la exposición a un tóxico. Se puede emplear para el análisis de drogas de abuso.
La ventaja de este método de detección es que el tóxico se va depositando y a medida que el pelo
va creciendo el tóxico va ascendiendo a lo largo del pelo, es decir que a medida que el pelo crece,
el tóxico va desplazándose con el pelo y el nuevo pelo de la raíz irá incorporando más tóxico.
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Permite incluso analizar pequeños fragmentos de pelo y establecer una cronología de cuando ha
habido una exposición al tóxico. Sabremos si una persona es consumidora habitual de una droga
de abuso que desaparezca en orina al poco tiempo como es el caso del THC que desaparece de
la orina a los 2 – 3 días.
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1. Concepto
Hay cambios en la permeabilidad, alterándose las concentraciones iónicas, y por tanto hay una
reducción del aporte de energía.
Algunos ejemplos de tóxicos que actúan por este mecanismo son los cáusticos (ácidos y bases
fuertes), venenos de serpientes, veneno de araña violín.
primer lugar los insectos tienen una cubierta de quitina que es muy liposoluble y deja pasar
perfectamente el DDT que es liposoluble. También puede atravesar la piel de los mamíferos
pero en menor cantidad, ya que tiene mayor dificultad para hacerlo. Los insectos tienen muy
poca densidad, es decir la relación superficie corporal/peso es mayor en insectos que en
mamíferos, por lo que la dosis absorbida de tóxico es mayor en insectos.
Estos mecanismos producen una alteración de la estructura y/o función celular, y en la mayoría
de las ocasiones una alteración del metabolismo. Trataremos los diferentes mecanismos de
toxicidad selectiva. En ocasiones hay tóxicos que pueden incluso usar los 6 mecanismos de acción
que a continuación estudiaremos.
- Lípidos. Los disolventes actúan disolviendo los lípidos de la membrana, con lo que se altera
la permeabilidad, flujos iónicos, etc. La fosfolipasa también hidroliza los fosfolípidos, y se
encuentra en los venenos de muchos animales. El etanol también actúa sobre los lípidos, y
su consumo crónico aumenta la rigidez de las membranas y parece ser debido a que destruye
los dobles enlaces de los AGs poliinsaturados.
- Lisosomas. El ataque a la membrana tiene consecuencias muy negativas para las células
cuando se actúa sobre los lisosomas, ya que se liberan enzimas líticos y provocan la
destrucción de la célula, ocurriendo algo similar a la necrosis.
1) Asfixias físicas
En estas asfixias el oxígeno del medio es desplazado por el tóxico. Este es el caso de algunos
tóxicos como el dióxido de carbono (CO2) y el butano. El butano puede desplazar al oxígeno y
producir una asfixia, pero en sí no es tóxico, y es necesaria mucha cantidad de butano para poder
desplazar al oxígeno del aire.
2) Asfixias bioquímicas
a) Interferencia en el transporte de oxígeno: CO, tóxicos MetHb
El oxígeno está en el medio, entra por vía respiratoria y en sangre se une a la hemoglobina
(transportador de oxígenos). Se forma Hb oxigenada que llega a los tejidos, donde se utiliza
el oxígeno para llevar a cabo los procesos necesarios para la formación de ATP.
Los gases inertes desplazan el oxígeno, y como no hay oxígeno la Hb no transporta oxígeno y
éste no llega a los tejidos (asfixia física).
El etanol en la doble oxidación que sufre utiliza NAD+ para transformarlo en NADH, por lo que no
está disponible para otros procesos metabólicos importantes.
· El plomo inhibe muchos enzimas, entre los que destaca la ALA deshidratasa. El tóxico actúa
directamente sobre la enzima.
· El arsénico trivalente inhibe muchos enzimas, debido a su gran afinidad sobre grupos –SH. El
complejo de la piruvato deshidrogenasa es algo complejo, y uno de los coenzimas que interviene
es el ácido lipoico. El As3+ bloquea los grupos –SH del ácido lipoico e inhibe la acción de la piruvato
deshidrogenasa.
· Acción directa sobre los ácidos nucleicos produciendo modificaciones sobre las bases
nitrogenadas (mutación)
· Afectación de orgánulos que intervienen en la síntesis de material genético.
· Afectación de enzimas que intervienen en la síntesis, replicación o transcripción de ácidos
nucleicos.
· Alteración de los mecanismos de reparación de los ácidos nucleicos.
· Las nitrosaminas producen alquilación del ADN y proceden de los nitratos y nitritos. Tienen
mucha importancia en toxicidad alimentaria.
· La colchicina inhibe el proceso de replicación celular. Se fija a los dímeros de tubulina impidiendo
su polimerización en microtúbulos y, en definitiva, inhibiendo la formación del huso mitótico.
a) Agentes alquilantes
- Nitrosaminas
Son agentes cancerígenos formados en el tracto digestivo cuando se ingieren compuestos
que tienen aminas. Originan el ion carbonio, el cual es un potente agente alquilante, que es
el que se une covalentemente a muchas moléculas del organismo (fundamentalmente
proteínas y ácidos nucleicos).
b) Radicales libres
Los radicales libres son cualquier molécula con un número impar de electrones en su órbita
externa. Pueden ser compuestos orgánicos, inorgánicos, especies neutras o cargadas
positivamente o negativamente. Se originan de dos posibles formas:
· Reducción
· Ruptura homolítica de un enlace covalente
Como hemos dicho son compuestos deficientes en electrones que tienen gran avidez o afinidad
por zonas ricas en electrones, por lo que son especies muy reactivas. Además son sustancias
capaces de atacar cualquier molécula que se cruce en su camino. In vivo son subproductos del
metabolismo celular. La generación de radicales libres es un proceso “conservativo” y
“propagativo” (amplificación en cascada). Prácticamente no existe tratamiento para la
intoxicación. Son los casos más difíciles de tratar.
El oxígeno molecular (que tenemos siempre en los tejidos) es un formador de radicales libres. El
oxígeno molecular puede dar lugar a otras especies reactivas OH-, superóxido, agua oxigenada…
Estas sustancias son más tóxicas y más reactivas (efecto amplificador).
TOXICOLOGÍA
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Curso 16/17
Los radicales libres pueden llevar a cabo la peroxidación lipídica (ataque a los lípidos de
membrana). En la peroxidación lipídica el tóxico actúa sobre los AGPI. Se genera un radical libre
que se une al O2 y produce peróxidos lipídicos (AGPI-OO). Estos peróxidos lipídicos pueden
reaccionar con otro AGPI produciéndose un ciclo de propagación excesiva.
1. Introducción
El diagnóstico de la intoxicación suele ser complejo normalmente, y hacen falta algunos criterios:
· Anamnesis. Preguntar al enfermo y allegados sobre información.
· Manifestaciones clínicas. Hay intoxicaciones que tienen manifestaciones típicas.
· Pruebas de laboratorio. Existen análisis bioquímicos y análisis toxicológicos.
· Radiología. Puede ayudar al diagnóstico.
El tratamiento reviste carácter de urgencia, esta situación implica un buen diagnóstico y por tanto
un tratamiento exacto o específico. Al ser de carácter urgente no se puede esperar al resultado
del análisis. El tiempo es crucial para la supervivencia del paciente. En estas ocasiones hacer un
tratamiento general porque hay que actuar rápidamente. El tratamiento general suele ser muy
efectivo, la morbilidad es alta pero la mortalidad baja.
El tratamiento debe hacerse lo más rápidamente posible y lo más adecuado es que el paciente
sea atendido por personal especializado (no hacer nada en casa si no estamos seguros de lo que
ha pasado).
3. Tratamiento local
3.2 Ojos
Cuando el tóxico afecta a los ojos es peligroso debido a que se pueden producir quemaduras e
incluso lesionar la córnea (muy grave). Esto requiere una actuación inmediata, y la actuación es
la siguiente:
1. Lavar exhaustivamente con agua templada y sin intentar neutralizaciones al menos 15 minutos
incluso poniendo el ojo abierto bajo el grifo. Si lo dejamos menos tiempo es posible que
posteriormente aparezcan daños por no haber eliminado bien el tóxico.
TOXICOLOGÍA
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Curso 16/17
Nunca aplicar colirios anestésicos o pomadas sedantes porque podemos estar enmascarando la
lesión y el paciente no lo nota.
4. Tratamiento general
1) Lavado Gástrico
Es una de las medidas más usadas. Debe realizarse en un centro médico ya que se necesita
introducir una sonda hasta el estómago. Indicado para adultos y para pacientes inconscientes,
pero siempre después de intubarlo, ya que de no ser así, corremos el riesgo de provocarle una
neumonitis química y/o asfixia por llegada del tóxico al pulmón. En niños no es muy aconsejable
hacerlo.
TOXICOLOGÍA
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Curso 16/17
Sigue el mismo principio de la dilución, el paciente se tumba de costado y se introduce una sonda
hasta llegar al estómago, se coge el embudo por encima de él y se introduce agua. Si el tubo se
baja por debajo del paciente, el líquido que haya en el estómago sale por el tubo, y se repite unas
3 veces, sin superar los 500 ml.
Contraindicaciones:
· Ingestión de cáusticos, por riesgo de perforación del esófago. El esófago está inflamado por los
cáusticos.
· Sustancias volátiles como la gasolina, ya que en el proceso los vapores pueden pasar a las vías
respiratorias y originar una neumonitis química.
· Paciente inconsciente no intubado.
2) Émesis Inducida
Es el método de elección en niños, pacientes conscientes y medio rural:
· Jarabe de Ipecacuana: 1 cucharada sopera + vaso de agua (esperar 20 min). Si no se produce el
vómito se puede repetir otra dosis (no más, porque produce cardiotoxicidad).
· Muy efectivo: elimina > 30% del tóxico presente en el estómago e incluso en el duodeno.
Contraindicaciones:
Las mismas que para el lavado gástrico.
3) Precipitación
Se produce formando compuestos insolubles ya que no se absorben. Se utiliza carbón Activo
finamente dividido y se emplea para la adsorción de compuestos orgánicos.
· Preparación: 25 g desleídos en agua (sonda gástrica). La unión del carbón activo con el tóxico es
reversible (inestable), esto quiere decir que con el paso del tiempo el tóxico puede soltarse de
nuevo, por lo que hay que administrar a continuación un purgante salino (sulfato Na+, Tartrato
Na+, K+, , citrato de magnesio) que produce una rápida eliminación del tóxico unido al carbón
activo.
Se puede administrar a través de una sonda gástrica, con los mismos inconvenientes que ocurren
con el lavado gástrico.
Esta técnica puede ser de uso complementario al lavado gástrico o eméticos (antes o después) o
bien como medida alternativa. El carbón activado se puede utilizar en una sola dosis o dosis
múltiple.
1) Neutralización química
Trata de favorecer, modificando el pH, la forma ionizada del tóxico que no se absorbe:
· Ácido Fuerte con Base Débil.
· Base Fuerte con Ácido Débil.
Cuando usamos este tipo de técnica podemos usar el CO3H-, pero libera gases y dilata el estómago
(inconvenientes), por eso lo que mejor es usar AlOH3 o Carbonato de Mg.
Se tiende a usar leche y aceite sobre todo en el ámbito doméstico para neutralizar, pero en
ocasiones no es lo más recomendado. La leche y el aceite sólo sirven en casos muy concretos. Lo
más adecuado es un vaso o dos de agua para diluir el tóxico.
El aceite solubiliza los tóxicos liposolubles, favoreciendo su absorción. Si se sabe el tóxico ingerido
y sus propiedades, sí se puede emplear, pero si no, no es útil. Estaría indicado como
antiespumante si se ha ingerido un detergente, con una cucharadita de aceite de oliva es
suficiente, ya que por su capacidad para originar espuma pueden pasar a vías respiratorias y
ocasionar una neumonitis química. El aceite de parafina es útil en la ingestión de aguarrás y otros
disolventes (Acetona, gasolina, petróleo) porque no se absorbe y forma una película protectora
sobre la pared del estómago limitando la absorción del tóxico.
También se ha propuesto su uso como “emoliente” (igual que la clara de huevo o la leche), tras
la ingestión de ácidos o bases, para aliviar las molestias del estómago, o en otros casos después
del lavado gástrico/eméticos.
En cambio, la leche solo es útil para neutralizar ácidos o bases por su carácter anfótero. También
actúa como emoliente, alivia las molestias en el estómago tras el lavado gástrico o tras el
tratamiento emético. Si el tóxico es ácido o base la leche es buena opción porque tiene un
carácter anfótero, pero si el tóxico es liposoluble se favorece la absorción. ¡No es recomendable
dar ninguno! Está recomendada en la ingestión de aspirina, detergentes, lejía, amoniaco. Está
totalmente contraindicada en la ingestión de fósforo (el fósforo es liposoluble).
2) Antidotismo
- Antidotismo químico. Hay una neutralización por quelación, se forma un complejo tóxico-
antídoto que lo inactiva y favorece su eliminación. Normalmente se utiliza en el caso de
intoxicaciones por metales para dar lugar a quelatos. Los más usados son el EDTA (para Pb),
BAL (para As), D-penicilamina (para Hg, Cu, Pb).
- Antidotismo fisiológico. El tóxico no se combina con el antídoto, sino que éste contrarresta
los efectos del tóxico en el organismo.
· Antagonismo (1,2,3,4), se actúa sobre los mismos receptores haciendo el efecto contrario
bloquea la unión del tóxico al receptor.
· Aporte de un metabolito en déficit”(5) que provoca el tóxico.
· Modificación del metabolismo (6) del tóxico cuando se origina un metabolito responsable
de la toxicidad.
1. Naloxona (opiáceos), se administra sin problema puesto que la naloxina es muy inocua y a
la menor sospecha de consumo de opiáceos se usa.
2. Flumazenilo (benzodiacepinas).
3. Atropina y oximas: Insecticidas OrganoFosforados (I.O.P.).
TOXICOLOGÍA
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Curso 16/17
Precauciones
La mayoría de los antídotos tienen efectos secundarios, por lo que la administración debe ser
bajo supervisión médica. Teniendo en cuenta la facilidad con la que se producen efectos
secundarios, el antídoto debería administrase cuando se conoce qué tóxico es el que afecta al
organismo mediante análisis toxicológicos previos (identificación exacta del tóxico), además hay
saber la cantidad de tóxico que hay un organismo porque a lo mejor las medidas anteriores son
suficientes y no es necesario la administración del antídoto.
2) Depuración extrarrenal
Hay ocasiones en los que la alcalinización no se puede realizar porque el paciente tiene dañado
el riñón. Se utilizan entonces estas medidas.
- Hemodiálisis (riñón artificial)
La sangre del individuo se hace pasar por un circuito extracorpóreo, aparato que actúa como
una membrana semipermeable y por el que pasa la sangre. Es útil en la eliminación de tóxicos
con las siguientes características: que el tóxico sea dializable, es decir bajo PM (500 Da), bajo
volumen de distribución, baja unión a proteínas, alto aclaramiento por diálisis.
Sólo usar cuando [tóxico] es muy alta, cuando es un tóxico de alta toxicidad. Una posible
complicación es la pérdida de plaquetas.
- Hemoperfusión
Se hace pasar la sangre del intoxicado a través de un cartucho de carbón activado que retiene
el tóxico. También se pueden usar resinas de intercambio iónico. Solo usar cuando [Tox] muy
alta, muy tóxico o un tóxico que lesione el riñón.
TOXICOLOGÍA
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Situaciones posibles:
1. Ingestión de una sustancia desconocida en cantidad desconocida (lo más frecuente)
2. Ingestión de una sustancia conocida en cantidad desconocida.
3. Ingestión de una sustancia conocida en cantidad conocida.
En los dos primeros casos derivar el paciente al centro médico lo más rápido posible. La tercera
situación es el único caso en el que se puede resolver en el medio rural tanto por el médico como
el farmacéutico. Para ello:
- Analizar la situación: ¿qué?, ¿cuánto?, ¿cómo?
- Tranquilizar.
- Informar/asesorar.
Actuación: tratamiento local, descontaminación GI, (emplear raíz ipecacuana, meter los dedos, lo
más recomendable es que lo haga el médico), tratamiento neutralizante, tratamiento antídoto y
tratamiento eliminador. Estos dos últimos no hacer a nivel rural, ni en oficina de farmacia, derivar
al médico.
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1. Evaluación de la toxicidad
· <<OECD Guidelines the Testing of Chemicals>>. En esta página podemos encontrar cualquier
método (section 4).
· También hay un Reglamento (CE) nº440/2008, en la parte B están todos los métodos para la
determinación de la toxicidad y otros efectos sobre la salud (pág. 143-438) establecen. Aquí
tenemos la misma información pero en Español (No actualizado).
· Anexo V.B. del Orden del 30 de junio: Reglamento sobre notificación de sustancias nuevas y
clasificación, envasado y etiquetado de sustancias peligrosas. Publicado por orden de 30 de junio
de 1998, por el que se modifica partes del articulado y partes de los anexos I, III, V y VI del real
decreto 363/1995, de 10 de marzo de 1995. Parte B: métodos para la determinación de la
toxicidad. Debido a la extensión del presente anexo V, se ha procedido a dividirlo en dos partes:
TOXICOLOGÍA
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Se emplean sobre todo el ratón, rata, cobaya, conejo, perro, mono, cerdo.
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Curso 16/17
7) Relaciones dosis/respuesta
En cada ensayo los resultados obtenidos se someten a un análisis estadístico para determinar
si la distribución de las respuestas en los grupos tratados difiere de las obtenidas en el grupo
control. Existen numerosos métodos estadísticos para el análisis de resultados.
5. Ensayos de toxicidad
En la evaluación toxicológica se utilizan test in vivo e in vitro, sobre los que conviene hacer tres
observaciones generales (Glomot, 1990; Miller, 1991):
1. Los test in vivo no son suficientes por sí mismos para establecer la toxicidad de una sustancia.
Deberán estudiarse también otros aspectos farmacotoxicológicos.
2. Los test in vivo no permiten estudiar todos los problemas. Deben completarse con
determinados ensayos in vitro, aunque solo como test de screening (ya que no podemos
admitir que un alimento que tenga un efecto mutágeno o que sea cancerígeno cuando se
consume regularmente).
Limitaciones
· En la mayoría de las sustancias desde el año 1991 no se exige que se hagan estos ensayos de
toxicidad aguda, ya que se vio que se utilizaban muchos animales y que la DL 50 varía mucho de
una especie a otra y no es un dato definitivo.
· No informa de riesgos a largo plazo, que es uno de los aspectos más importantes de la toxicidad.
Lo que se recomienda es que se haga un cálculo aproximado con experiencias con muy pocos
animales.
Limitaciones
· Como son estudios subcrónicos, los valores de NOAEL y LOAEL son también subcrónicos (hasta
90 días).
Limitaciones
· No detectan efectos cancerígenos
6. Ensayos específicos
En este caso se recomienda hacer en la lesión un estudio histopatológico para valorar el grado de
la lesión y la importancia que tiene.
TOXICOLOGÍA
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Curso 16/17
Estudio fraccionado
Estudiamos separadamente cada una de las etapas (fertilidad, teratogénesis, peri y post-natal).
En el estudio de la fertilidad se administra el tóxico al macho y hembra antes del acoplamiento y
se observa el posible efecto.
Método global
A machos y hembras se les administra el tóxico antes del apareamiento y a lo largo de todo el
ciclo reproductivo.
La primera generación (F1) se trata desde el destete hasta el destete de la generación siguiente
(F2) y, si es necesario, hasta el destete de la siguiente (F3). Se evidencian así los efectos
potenciales sobre la fertilidad sucesiva de varias generaciones así como la transmisión eventual
de una anomalía de una generación a otra. Este estudio necesita 144 animales (48 machos y 96
hembras) para obtener 20 hembras gestantes por grupo mínimo.
Se recomienda hacerlos al menos con dos especies animales distintas por la diferencia en la
respuesta, normalmente roedores.
Normalmente se administran vía oral por la comodidad, aunque se puede utilizar otra vía. Se
necesita un mínimo de 50 animales por sexo y grupo, y dura entre 1-2 años, empleando varias
dosis seleccionadas en función de los resultados obtenidos en ensayos anteriores.
Esto sería lo más indicado para determinar los efectos cancerígenos, y la OMS los recomienda
para aquellas sustancias que van a ser empleadas en tratamientos a largo plazo.
Tienen algunos problemas, y son el tiempo y el coste de los mismos. A pesar de todo, existe una
extrapolación, hay que estudiar dosis altas para que la aparición del efecto sea frecuente.
· Test de mutagénesis en bacterias. Se realiza el Test de Ames, se utiliza la mutante (his-) incapaz
de sintetizar histidina. Bajo la acción de un mutágeno se obtiene la cepa revertiente (his+), capaz
de sintetizar dicho aminoácido y, por lo tanto, de crecer en un medio desprovisto de histidina. Al
medio de reacción de Salmonella también se le añade el agente químico investigar y un extracto
S9 de microsomas hepáticos. La bacteria por sí misma no tiene la maquinaria que tenemos
nosotros y muchos tóxicos se metabolizan a nivel hepático. En caso de que el tóxico se
metabolizara en el hígado no se detectaría en estas bacterias, por lo que hay que añadirles ese
extracto hepático. Se hace un control con extracto de hígado y otro sin extracto para ver si
necesita activarse por esa vía o no.
· Test en hongos
· Test con células de mamífero en cultivo. Estos ensayos tienen algunas ventajas respecto a los
anteriores, y es que trabajamos con material mucho más cercano a nosotros. Se pueden utilizar
células de mamífero e incluso humanas, siendo mucho más extrapolable. El material que se suele
utilizar son cultivos de linfocitos, ya que es material fácil de cultivar.
TOXICOLOGÍA
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Curso 16/17
Dos ensayos de los más conocidos son: modificaciones estructurales de los cromosomas o
intercambio de cromátidas hermanas (SCE), y mutaciones génicas en células de cultivo.
El primero se utiliza para ver si un tóxico es capaz de atacar el material genético rompiendo los
cromosomas. Si paramos la mitosis añadiendo al medio un producto como colchicina, los
cromosomas se pueden observar fácilmente al microscopio. Cuando se produce la rotura y
reparación puede que el fragmento que se ha separado se una a un lugar distinto, es lo que
intentamos detectar. Se utiliza un método que tiñe de forma diferencia una y otra cromátida. Si
ha habido intercambio de material entre cromátidas el color está mezclado. Cualquier tóxico que
produzca este tipo de alteraciones va a tener un efecto cancerígeno a la larga.
· Test del micronúcleo. Es un fragmento de cromatina que se ha separado del núcleo principal. Es
fácil observarlo en células del animal.
· Test en Drosophila. Los ensayos en Drosophila son de los más certeros que existen.
En España hay un Real Decreto (RD 1345/2007) se establecen cómo se realizan las pruebas
toxicológicas. Expresa que las pruebas toxicológicas deberán poner de manifiesto la toxicidad
potencial del producto y los efectos peligrosos o no deseables que pudieran producirse en seres
humanos. Además, se deberá investigar la toxicología de un excipiente y de los productos de
degradación.
Los ensayos que se realizan a los medicamentos son toxicidad por dosis única, por administración
continuada, genotoxicidad, carcinogénesis, en la reproducción y desarrollo, tolerancia local y
otros estudios de toxicidad.
Desde el año 1991 existe una institución que es la Conferencia Internacional de Armonización
(ICH), cuyo objetivo es hacer recomendaciones para armonizar los requisitos exigibles en la CEE,
USA y Japón para el registro de especialidades farmacéuticas. Hasta esa época no se le exigía las
mismas pruebas a un medicamento en un sitio que en otro.
7. Evaluación de la toxicidad
1. Introducción
Para referirnos a la toxicidad de una sustancia o comparar entre sí dos tóxicos necesitamos utilizar
ciertos parámetros que nos den una indicación de la peligrosidad de dichos tóxicos sobre el
organismo.
2. Índices de toxicidad
Los índices de toxicidad son una medida cuantitativa de la toxicidad de una sustancia determinada
experimentalmente en animales de laboratorio.
Cuando ese efecto es la muerte del animal, es la dosis letal 50. Ambas se expresan en mg
producto/kg peso del animal.
Por tanto, representa un nivel de seguridad. Se podría estar expuesto hasta ese valor sin tener
ningún efecto negativo. Es muy útil, pero hay que tener en cuenta que es en animales de
experimentación.
2) LOAEL
Es la dosis más baja que produce efectos adversos observables.
De los datos mostrados en la tabla se deduce que el NOAEL para este estudio es de 5
mg/kg/día, ya que esta es la mayor dosis usada en el ensayo en la que no aparecen efectos
estadísticamente diferentes respecto a los controles. Con los resultados expuestos el NOAEL
es de 5 mg/kg/día y la siguiente dosis empleada en el estudio es de 25 mg/kg/día. Como no
disponemos de los datos para dosis intermedias (10, 15 y 20 mg/kg/día) es posible que el
verdadero NOAEL fuese mayor de 5 mg/kg/día.
En la práctica aunque está puesto de 0-25, se empieza por una determinada dosis y la
bajamos hasta que desaparezca el efecto. Sin embargo, hay toxicos que por mucho que
bajemos la dosis no desaparecen los efectos tóxicos.
Ahí es donde aparece el concepto de LOAEL. En el siguiente caso el LOAEL sería 1, ya que es
la dosis más baja que hemos utilizado en el ensayo que produce el efecto adverso.
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Curso 16/17
Tanto NOAEL y LOAEL solo son válidos para las condiciones en las que se adopten:
· Vía de exposición
· Tipo de efecto
· Periodo de exposición
· Especie
3) BMD
Otro parámetro es la Benchmark dose (BMD), es un parámetro totalmente equivalente al
NOAEL. Es una dosis que no presenta efectos adversos sobre la salud, pero la diferencia es
que la BMD se obtiene de forma distinta, lo que hace que sea un parámetro más fiable.
LA BMDL es que utiliza el límite inferior del intervalo de confianza, por lo que es un valor aún
más estricto.
Los límites tolerables de exposición (L.T.E) los definimos como la dosis (mg/kg/día) de un producto
que puede ingresar en el organismo diariamente durante toda la vida sin que resulte perjudicial
para la salud. Esto supone la extrapolación a los humanos, y hace referencia a un proceso crónico.
Para hacer el cálculo el NOAEL que utilicemos debe ser el crónico.
No especificamos por dónde ingresa la sustancia al organismo, por lo que puede ser por cualquier
vía, habrá que especificar.
Cuando se habla de parámetros de toxicidad, cada organización los llama de una forma diferente.
Los límites tolerables de exposición (DDA) se denominan cuando se refieren a residuos
alimentarios o plaguicidas el término IDA (ingesta diaria admisible). Cuando se refiere a otro
tóxico la OMS lo denomina como Ingesta diaria tolerable (TDI). PMTDI significa “provisional
máximum tolerable daily ingest”. La EPA es uno de los organismos que más trabaja en estos
aspectos, y se refiere como RfD. La ATSDR lo denomina MRL (nivel de riesgo mínimo).
La PTWI es la ingesta semanal, aunque normalmente se utiliza la ingesta diaria, por lo que si
tenemos el valor semanal se divide entre siete.
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Curso 16/17
Para hacer el cálculo de la DDA, se hace a partir del NOAEL, pero hay que elegir el NOAEL más
bajo de todos los que se tenga. Es decir, elegir el efecto más sensible en la especie más sensible,
y por la vía de entrada más sensible, y además debe ser crónico.
𝑁𝑂𝐴𝐸𝐿
𝐷𝐷𝐴 =
10 𝑥 10
Se divide por un factor de 10 por las diferencias interespecíficas, los humanos somos 10 veces
más sensibles que el animal considerado. Además, el otro factor de 10 se debe a las diferencias
interespeciales, ya que en la especie humana hay personas más sensibles que otras.
DDA = NOAEL/Fis x FM
Se van añadiendo factores de 10 en el denominador por cada situación que se aparte de la ideal.
Imaginemos que tenemos un NOAEL crónico de 10 mg/kg/día, por lo que la DDA sería 10/100. Si
el NOAEL que tenemos es subcrónico, se podría utilizar pero añadiendo un factor de 10, siendo
la DDA, el NOAEL/10x10x10. Si lo que tenemos es el LOAEL en lugar del NOAEL, la DDA sería el
LOAEL/10x10x10.
Se puede denominar límites máximos. La OMS denomina Valores Guía cuando se trata de aguas
de consumo. En Toxicología alimentaria los denomina límites máximos residuales (LMR) cuando
se refiere a límites máximos residuales cuando se trata de residuos de medicamentos en
alimentos. En toxicología laboral, se denominan TLV, MAC, IBE, que son los valores máximos en
el ambiente laboral.
Las CMP no siempre son “límites toxicológicos”. Si la CMP sale por ejemplo 0,00001 mg/kg, y la
técnica disponible solo puede llegar a 0,0001 mg/kg no se puede controlar. En estos casos,
cuando la técnica no es capaz de detectarlo, decimos que la CMP es el límite de detección de la
técnica (0,001 mg/kg), por lo que no sería un límite toxicológico.
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Curso 16/17
Tampoco es un límite toxicológico porque puede no coincidir con la teórica. Esto sucede cuando
determinados medios presentan menos tóxico que la CMP, por lo que ésta se establece en un
nivel más bajo.
Las unidades son algo importante en este tipo de cálculos, para poder comparar valores. El
consumo de alimento se presenta en kg/día, y en las bases de datos suele estar expresado en
g/día o kg/año, habría que hacer transformaciones.
Ejercicio
En un estudio con ratas se ha administrado un tóxico por vía oral durante un periodo de 90 días.
De dicho estudio se ha estimado un valor para el LOAEL de 0,5 mg/kg/día. ¿Cuál sería la DDA para
dicho tóxico?
𝑁𝑂𝐴𝐸𝐿
𝑐𝑟𝑜𝑛𝑖𝑐𝑜
Sabemos que 𝐷𝐷𝐴 = 10𝑥10
0,5
𝐷𝐷𝐴 = = 5𝑥10−5 𝑚𝑔/𝑘𝑔/𝑑í𝑎
10𝑥10𝑥10𝑥10
Consumiendo 1,5 litro de agua al día, lo máximo que podríamos permitir es una concentración
de 0,002 y por tanto no superamos la DDA.
5. Dosis de exposición
En la práctica tenemos un medio (alimento, agua, etc) que contiene un toxico a una determinada
concentración. Cuando nos exponemos a ese medio con esa concentración de tóxico, la dosis que
ingresa en el organismo es necesaria saberla.
La dosis de exposición (DE) es la dosis que realmente ingresa en el organismo cuando nos
exponemos a un medio con una determinada concentración de tóxico.
Los cancerígenos tienen su propio mecanismo de acción. En principio no hay dosis libre de efecto,
cualquier dosis por mínima que sea puede producir un efecto por el mecanismo de sumación de
efectos.
6.1 No genotóxicos
No afectan al material genético. Se comportan igual que los no cancerígenos en cuanto a
parámetros de toxicidad. Podremos establecer concentraciones máximas permisibles y límites
tolerables de exposición.
6.2 Genotóxicos
Afectan al material genético. Hay que recurrir al peso de la evidencia, es decir, a la demostración
mediante estudios de que la sustancia es cancerígena. Hay factores de potencia cancerígena.
Evidencia
En cuanto al tema de evidencia, la EPA y la IARC hacen estudios donde determinan si la sustancia
es cancerígena y la clasifican en un grupo u otro.
· A (EPA) o 1 (IARC). Hay evidencia suficiente de capacidad carcinogénica en humanos. Hay que
tener en cuenta en qué condiciones son cancerígenos. Por ejemplo, puede ser que sea
potencialmente cancerígeno para una determinada vía.
· B o 2A. Cancerígeno probable en humanos. B1, evidencia limitada en humanos; B2, evidencia
suficiente en animales pero poco clara o carente en humanos.
· C o 2B. Cancerígeno posible en humano (Evidencia limitada en animales, datos inadecuados o
carentes en humanos).
· D o 3. No clasificable en cuanto a su capacidad carcinogénica en humanos. Faltan datos.
· E o 4. Falta de evidencia de capacidad carcinogénica para humanos.
Factores de potencia
En cuanto a potencia cancerígena disponemos de dos parámetros para los cálculos de riesgo:
a) Factor de “pendiente de cáncer” (CSF)
Es la pendiente de la curva dosis-respuesta del tóxico.
El CSF es el riesgo por unidad de dosis, lo cual quiere decir que es el riesgo de que se produzca
cáncer cuando nos exponemos durante toda la vida a un mg/kg/día.
Por ejemplo, si el CSF de un cancerígeno es de 1x10-4 (mg/kg·día)-1 quiere decir que si nos
exponemos a un cancerígeno en 1(mg/kg·día) el riesgo de padecer cáncer es de 1/10.000.
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Cuando CSF es igual o mayor que 1 quiere decir que todas las personas expuestas a esas
condiciones van a padecer cáncer.
Para determinar estos factores hacen falta un gran número de datos experimentales.
En el caso de los cancerígenos, existe lo que se denomina el riesgo despreciable, cuando es tan
bajo que no se le da importancia. Ese riesgo despreciable se considera que es 1x10-6. En principio
sería lo ideal cuando nos exponemos a un tóxico cancerígeno.
1. Introducción
Un peligro es una fuente de riesgo, pero no un riesgo en sí mismo, o sea, su presencia es una
condición necesaria pero no suficiente para convertirse en un riesgo para la salud y la seguridad.
Para hacer una evaluación de riesgo, se trata de que cuando hay un contaminante en el medio
en una concentración X, se trata de ver si eso produce toxicidad y es un riesgo para los expuestos.
Lo que habría que utilizar es la concentración del tóxico en el medio y compararla con las
concentraciones máximas permisibles. Si calculamos la dosis de exposición y la comparamos con
los límites tolerables de exposición podemos saber si supone un riesgo.
Es un proceso complejo y multidisciplinar, se hace por expertos en diferentes campos. Hacen falta
conocimientos muy variados.
3) Evaluación de la exposición
· Rutas, receptores potenciales, incluyendo subgrupos sensibles, tasas de exposición y
tiempos.
· Cálculo del FE y la dosis de exposición
Esta etapa requiere una serie de acciones que no son fáciles y hay que realizarlas correctamente
para asegurarnos hacer bien el proceso.
Consiste en la determinación de los agentes biológicos, químicos y físicos que pueden causar
efectos nocivos para la salud y que pueden estar presentes en el medio.
Se detecta el contaminante/s implicado/s, hay que realizar análisis en el laboratorio para obtener
las concentraciones de los contaminantes.
El análisis de datos se refiere a aspectos en cuanto a la cantidad y a la calidad, que sean datos
fiables. Los datos tienen que ser suficientes, representativos estadísticamente. Además, tienen
que ser representativos de la situación que estemos estudiando.
Suponiendo que los datos son suficientes en cantidad y son fiables, podemos seguir adelante. En
ocasiones, los datos pueden ser insuficientes o de mala calidad, con lo que no tiene sentido seguir
adelante en el estudio.
Si detectamos por ejemplo que hay tres contaminantes A, B y C a una concentración determinada,
puede resultar que no interese hacerla con los tres. Esto lo conocemos realizando la selección de
contaminantes. Es decir, seleccionar el o los contaminantes son los interesantes para realizar la
evaluación de riesgo.
3) Preocupaciones de la comunidad
Si hay contaminantes específicos sobre los que está interesada o preocupada la comunidad, hay
que incluirlos para informar. Esto es debido para calmar a la comunidad, o para tomar las medidas
adecuadas.
4) Es cancerígeno
Todos los cancerígenos implican un riesgo, mayor o menor.
Hay que buscar toda la información toxicológica disponible de los contaminantes a evaluar, para
saber de qué contaminantes ya hay estudios previos.
Además, nos basamos en estudios epidemiológicos, que son la evidencia clara de estudios en
humanos. También recopilamos información de los estudios toxicológicos (en animales), que nos
proporcionan la toxicidad.
5. Evaluación de la exposición
DE= C x TI x FE x FA /P
6. Caracterización de riesgos
La dosis de exposición es lo que utilizamos para realizar esta última fase. Hay dos situaciones:
1) En no cancerígenos
Comparamos la DE con los valores de referencia (DDA, RfD).
· Si la DE > DDA, hay un probable daño para la salud.
· Si la DE < DDA, en principio no hay ningún problema, los efectos son improbables.
Hay ocasiones en las que los tóxicos no tienen establecida una DDA. Para efectos no cancerígenos
existe una alternativa, es necesario tener el NOAEL, y obtenemos el Margen de Seguridad (MOS):
𝑁𝑂𝐴𝐸𝐿
𝑀𝑂𝑆 = 𝐷𝐸
Si el MOS es ≥100 se considera un nivel seguro.
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2) En cancerígenos
El riesgo de cáncer = dosis diaria exposición (mg/kg/día) x factor de pendiente (mg/kg/día)-1.
Puede ocurrir que no estemos hablando de un solo contaminante, sino que sean varios
contaminantes. En este caso se complica la evaluación de riesgo. Se supone que los efectos son
sumatorios.
En el caso de los cancerígenos nos podemos encontrar que no tenemos el CSF o el factor de
pendiente de cáncer. En esos casos se calcula el margen de exposición (MOE).
𝐵𝑀𝐷𝐿10
𝑀𝑂𝐸 =
𝐷𝐸
1. Introducción
La toxicología surge como toxicología analítica por la necesidad de detectar e identificar los
venenos responsables de las muertes. Sin embargo, hay algunos textos que consideran a la
toxicología analítica un soporte para todas las ramas de la toxicología, debido a que todas
necesitan detectar y cuantificar el tóxico.
La toxicología analítica es compleja, ya que es muy difícil detectar la cantidad de tóxico y cuál es
en una muestra. Para poder solucionar los problemas que se plantean en toxicología es necesario
aplicar unas técnicas adecuadas.
b) Monitorización de fármacos
Se realiza en toxicología clínica y farmacología clínica
En estas cuatro actuaciones hay similitudes, y es que las técnicas analíticas empleadas son
similares.
Pero hay que destacar que existen diferencias en: tiempo requerido para el análisis, cantidad y
tipo de muestra, procedencia de las muestras.
El análisis toxicológico son todos los aspectos relacionados con el análisis propiamente dicho,
desde la toma de muestras, métodos de extracción, fundamento y aplicaciones de las técnicas
analíticas, interpretación de resultados, etc.
La interpretación de los resultados es una de las partes más complejas del análisis toxicológico.
2. Toxicología clínica
Siempre ha habido debate sobre si debe haber análisis toxicológicos o no en toxicología clínica.
*Aunque eso sea verdad, si cuando lo conozcamos podemos ajustarlo mejor o especificarlo, las
posibilidades de recuperación del paciente aumentan.
No son fundamentales, pero son un aspecto más que utiliza el médico para el diagnóstico y el
tratamiento.
Por las características de los análisis toxicológicos, para que sean útiles tanto en el diagnóstico y
el tratamiento:
· Las peticiones de análisis toxicológico deben comentarse siempre con el laboratorio
· Los análisis toxicológicos de urgencia solo están justificados cuando el resultado puede modificar
la conducta terapéutica.
2) Mayor complejidad
En los análisis clínicos vamos a buscar cosas en concreto (ej. glucosa, triglicéridos, colesterol, etc).
Sin embargo, en una muestra de tóxicos no se conoce qué se va a valorar, no se sabe cuál es el
tóxico normalmente.
3) Técnicas instrumentales
En toxicología analítica se utilizan una gran variedad de técnicas instrumentales. En general, la
variedad de técnicas que hay que utilizar es mucho más complicada que en análisis clínicos. Esto
obliga a tener personal cualificado.
4) No automatización
En análisis clínicos, prácticamente todo está automatizado. En toxicología analítica solo algunas
técnicas están automatizadas, como las inmunoquímicas.
6. Toxicología laboral
¿Dónde?
Se refiere al tipo de muestra (orina, sangre, bilis, otros...). La selección de la muestra depende de
la distribución del tóxico, el metabolismo y la eliminación del mismo.
¿Cómo?
Aspecto técnico del análisis, hace referencia a las condiciones de la extracción del tóxico.
Determinada por las propiedades fisicoquímicas de lo que tengamos que buscar, si está
conjugado o no, etc.
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Curso 16/17
Esto nos indica el tipo de disolvente a usar (si es más o menos polar), si el medio debe ser ácido
o básico, la técnica de extracción (depende del tipo de tóxico, si hace falta hidrolizarlo para dejar
libre el metabolito…). Incluso también determina la técnica analítica posterior.
7.1 Salicilatos
El AAS se hidroliza inmediatamente a ácido salicílico (responsable de la actividad). En hígado, una
parte se conjuga con glicina pasando a ácido salicilúrico; y la otra parte queda como ácido salicílico
libre en orina. Por tanto, buscaremos:
· Sangre: Ácido Salicílico.
· Orina: Ácido Salicílico o Salicilúrico
En orina aparece el 40-60%. El 80% son polares y los podemos detectar cualitativamente.
Sin embargo, cuando lo que queremos hacer es una extracción tenemos que tener en cuenta la
polaridad:
· Poco polares: extracción con diclorometano/OH
· Polares (hidroxilados, activos): extracción con éter etílico o acetato de etilo.
7.3 Heroína
Se metaboliza intensamente y de forma extraordinariamente rápida. La heroína cuando llega a
sangre se desacetila dos veces hasta llegar a morfina. Primero pierde un grupo acetilo dando 6-
MAM y luego pierde el otro grupo acetilo dando lugar a la morfina. La vida media de la heroína
es de 9 – 20 min y de la morfina 40 min.
Cuando se consume heroína en casos de sobredosis es muy difícil detectar la heroína en la sangre
de los intoxicados, porque la transformación es muy rápida. Incluso transcurrida media hora en
sangre como mucho encontraríamos 6-MAM.
Este 6-MAM tiene una vida media un poco más prolongada pero tampoco mucho, se transforma
en morfina y se elimina por orina, en la orina es inútil detectar la heroína. No debemos buscar la
heroína como tal, sino sus metabolitos. Dependiendo del tiempo que haya pasado, será la morfina
o la 6-MAM (6 monoacetilmorfina).
En una supuesta sobredosis por heroína si la muerte se produce rápidamente, si ha sido por
sobredosis encontraremos 6-MAM. Si la muerte ha sido por otra causa y era consumidor de
heroína, detectaríamos morfina conjugada a la orina.
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La muestra de interés judicial hay que remitirlas a cierto tipo de laboratorios, no cualquiera puede
hacer esos análisis para que tengan validez, hay que enviarlas al Instituto nacional de toxicología
y ciencias forenses. Es un organismo que pertenece al Ministerio de Justicia, y tiene un
departamento en Madrid, otro en Barcelona, en Sevilla y una Delegación y en Tenerife. Está
totalmente establecido a qué departamento hay que mandar la muestra según la procedencia.
En la actualidad, esas muestras también se pueden remitir a otras instituciones que son los
Institutos de Medicina legal. También pueden ser mandadas a Departamentos de Medicina legal
(Facultades de medicina).
b) No añadir conservantes. A veces ocurre que cuando el forense está realizando la autopsia,
para anatomía patológica le añaden formol. El formol interfiere en los análisis, por lo que las
muestras para toxicología no deben contener conservantes. La excepción es en las muestras
de sangre, donde se puede añadir conservante (FNa) y anticoagulante. La única forma de
conservación es mantener la muestra en frío.
d) Etiquetado. La normativa establece que cada muestra debe ir en un recipiente aparte. Cada
uno de los envases debe llevar una etiqueta que indique la muestra que contiene, nombre
del individuo a que pertenece y la autoridad judicial que lo solicita. En ocasiones se indica la
hora de recogida de muestra. Incluso, hay que indicar si hay que tener algún tipo de
precaución con la muestra (presencia de enfermedades infecciosas, por ejemplo).
La muestra se envía por medios de transporte en refrigeración. La muestra debe llevar un triple
embalaje.
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Curso 16/17
Hay situaciones algo especiales en las que hay que tener más precauciones:
· Tóxico volátil. Además de estar cerrado herméticamente, el recipiente debe ir lleno totalmente
e ir conservado en frío.
· Alcohol etílico. Hay que evitar pérdidas.
· Metales. Las muestras de sangre deben tener anticoagulante, pero hay que tener en cuenta que
algunas sustancias como el EDTA actúan como quelante de metales, por lo que si la muestra se
sospecha que tiene metales no hay que añadir EDTA.
2) Sangre
Dependiendo del tóxico que encontremos en sangre se empleará una u otra técnica según
corresponda. Se toman 10 ml que se reparten en dos tubos de 5 ml.
Lo recomendado es que la muestra que se toma sea de sangre periférica (venosa). En un cadáver
se puede tomar la muestra de sangre de la femoral.
A uno de los dos tubos se le añade FNa que es un inhibidor enzimático que impide la formación
de sustancias nuevas por la acción bacteriana o para evitar la destrucción de sustancias en la
muestra, como por ejemplo el alcohol. En caso de que se necesite anticoagulantes, en sujetos
vivos, se recomienda oxalato.
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El segundo tubo no llevará nada. Si se tratara de una autopsia se recomienda recoger toda la
sangre posible de la cavidad cardiaca. La cavidad cardiaca es la única en la que podemos
cuantificar el tóxico junto a las vísceras.
3) Orina
Es una muestra muy interesante. Se recoge toda la posible. Se toma de la vejiga del cadáver. No
se añaden conservantes. En ella tendremos algo del tóxico original y sus metabolitos, detectando
esto podemos saber si la muestra de orina ha sido adulterada o no, es decir, si alguien ha añadido
la droga tras tomar la muestra para implicar a alguien, en este caso sólo encontraremos el tóxico
original, pero no sus metabolitos.
Lo cual no sucederá si esa droga realmente la hubiera tomado ya que se habrá metabolizado.
4) Otras muestras
· Contenido Gástrico: podemos encontrar algo cuando aún no se ha absorbido.
· Bilis: cuando los tóxicos se eliminan por vía fecal-biliar se suelen acumular en la vesícula biliar.
Útil en el caso de consumo de drogas como cannabis, opiáceos, etc.
· Uñas, huesos y pelo: se acumulan ciertas sustancias tóxicas (tóxicos minerales)
· Humor vítreo: cuando no podemos usar la sangre o el cerebro, por ejemplo en la alcoholemia
porque el cuerpo esté muy deteriorado (alcohol y otros tóxicos).
· Restos en el lugar de los hechos: platos y otros utensilios
Drogas en el Pelo:
Cantidades trazas de drogas y/o sus metabolitos se depositan en el folículo piloso y se incorporan,
quedando retenidas en la raíz. Posteriormente en el tallo a medida que se desarrolla y crece.
· Crecimiento normal: 1 – 1,5 cm/mes. El análisis segmentario nos informa del uso histórico de la
droga. Las drogas y/o sus metabolitos son estables en el pelo. Se necesitan unos 5 días para la
detección en el pelo y la detección luego se prolonga hasta los 90 días.
· Mínimo de muestra: 7 mm diámetro de mechón de la zona proximal/distal. Todo se puede
analizar en pelo pero sobre todo se usa para drogas de abuso.
· Inconveniente: el pelo está expuesto a muchos factores ambientales. Por ejemplo si estamos
preparando una droga y nos tocamos el pelo, podemos contaminarlo. Hoy en día los análisis de
pelo se aceptan como pruebas en tribunales.
4) Lavado gástrico: primeros 500 ml de lavado gástrico porque lo demás está muy diluido.
5) Vómito: todo
6) Otras: la saliva es un filtrado del plasma, nos permite analizar muchos tóxicos.
Es importante que la técnica sea sensible y conocer la toxicocinética del tóxico en su paso por la
saliva. Otras muestras son pelo, restos, comprimidos, etc.
3. Muestras ambientales
3) Aire: podemos tener polvos, gases y vapores. Se recogen en filtros de soporte sólido
(específicos para cada tipo de tóxico). El filtro está conectado a una bomba aspirante y a
través de él pasa un volumen determinado. El polvo o el gas queda retenido en el filtro y se
manda a un laboratorio como si fuera una muestra de orina o de sangre.
· Gases y vapores (impinger o frasco lavador)
· Vapores orgánicos (tubos de carbón activado). Se hace pasar a través del tubo un volumen
de aire de forma que los tóxicos queden en el carbón activado. Por temperatura elevada se
hace una extracción de los tóxicos del carbón activado. A veces se conecta el tubo a una
bomba y se hace pasar un determinado volumen de aire. Se usan también para control
personal en ambientes expuestos a tóxicos.
· Bombas aspirantes. Tiempo de muestreo grande.
· Oxidación. Hay metabolitos que pueden oxidarse por el oxígeno del aire, haciendo que se altere
la estructura química del tóxico o metabolitos. Esto se evita estando los envases completamente
llenos, evitando que exista una cámara de aire, y además estando bien cerrados.
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· Hidrólisis. En las muestras puede haber sistemas enzimáticos que sigan funcionando, por lo que
puede haber hidrólisis del tóxico. Por ejemplo, la cocaína se hidroliza rápidamente en las
muestras almacenadas incluso a baja temperatura. Para evitar este efecto, al estar relacionado
con la temperatura y pH (favorecido a más altos valores), se mantendrían las muestras en frío e
incluso a veces bajar el pH (4-5) y en caso necesario añadir NaF (inhibidor enzimático).
2) Contaminación
· Interferencias causadas por la putrefacción. La fenetilamina aparece por descarboxilacion de
aminoácidos de la muestra biológica en los 3-4 días primeros después de haber recogido la
muestra si no se mantiene en condiciones adecuadas.
· Contaminantes procedentes de los envases. Los ftalatos son plastificantes que cuando están en
contacto con muestras líquidas durante tiempo suficiente y a altas temperaturas, van a pasar a la
muestra. Además, muchos de los disolventes empleados en el proceso de tratamiento de la
muestra pueden presentar impurezas que se pueden detectar en el análisis.
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1. Introducción
Las modalidades del análisis químico-toxicológico van a ser dos dependiendo si el tóxico es
conocido o es desconocido.
En la mayoría de las ocasiones el tóxico no se conoce, lo cual obliga a utilizar métodos generales
que sean capaces de detectar cualquier sustancia que pueda estar presente.
2. Separación o extracción
Lo que obtenemos es un extracto donde el tóxico está mucho más concentrado que en la muestra
original y va a ser mucho más fácil detectarlo mediante los métodos disponibles.
Es la fase más importante, ya que a veces hace falta un pH muy concreto para que el tóxico esté
presente en el extracto.
Como lo normal es que el tóxico sea desconocido, hay que utilizar métodos generales de
extracción que muchas veces son más adecuados para unos tóxicos que para otros.
3. Detección
Partimos de un extracto donde no sabemos si hay o no algún tóxico. Por tanto, se aplica una
técnica analítica determinada para determinar la presencia del tóxico en el extracto.
Hay ocasiones en las que detectar el tóxico en la muestra es suficiente, pero hay ocasiones en la
que no es suficiente.
4. Identificación
Esta fase es importante cuando trabajamos con grupos de sustancias que químicamente son
parecidas pero toxicológicamente tienen diferente importancia (análisis cualitativo).
TOXICOLOGÍA
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5. Cuantificación
Una vez que en el extracto hacemos la detección y la identificación, hay ocasiones en las que es
necesario hacer análisis cuantitativo. Esta cuantificación no se puede hacer en el extracto inicial
ya que al haber utilizado un método general el rendimiento no ha sido lo más alto posible.
Cogemos una alícuota de muestra y realizamos una extracción específica para el tóxico que
hemos detectado. Lo que trata es de determinar qué cantidad de tóxico hay para relacionarla con
el estado del paciente.
6. Análisis cualitativo
Las limitaciones son el número de tóxicos detectados, ya que un screening de tóxicos dé negativo
no significa que no haya intoxicación, simplemente indica que lo que hemos analizado no están
en la muestra.
El análisis cualitativo puede servir no solo para el diagnóstico, sino también para conocer la
manipulación/adulteración de la muestra, esto es, que la detección de metabolitos en una
muestra puede indicar que la sustancia ha sido absorbida y eliminada. Si no encontramos
metabolitos es porque la muestra ha sido manipulada o adulterada y se le ha añadido tóxico
después.
En toxicología forense, hay una mayor complejidad. El análisis debe ser completo (tests generales
sensibles, confirmación de 2 técnicas independientes, cantidad de ensayos).
7. Análisis cuantitativo
La necesidad o no del análisis cuantitativo viene por la correlación que existe entre los niveles de
tóxico y los efectos clínicos. Esa correlación no siempre es buena, ya que puede alterarse por
varios factores:
· Presencia de otros tóxicos
· Alteraciones toxicocinéticas en la sobredosis
· Formación de metabolitos activos. La cuantificación del tóxico original no se relaciona.
· Variaciones individuales en el metabolismo (ej. Tolerancia)
· Patologías previas
TOXICOLOGÍA
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En la orina podemos detectar morfina hayamos consumido heroína, morfina o codeína. Por tanto,
con un resultado positivo en orina de opiáceos no sabemos a qué corresponde. Una forma de
diferenciar ese problema es realizar un inmunoensayo.
Conociendo el metabolismo de las sustancias, podemos saber qué sustancias como la heroína se
metabolizan a 6-MAM y quedan pequeñas impurezas de codeína y morfina. Si es codeína, cuando
se metaboliza genera morfina pero no 6- MAM; es decir, si detectamos 6-MAM indica que es
heroína y no codeína. En la heroína, la codeína está en baja cantidad como impureza y además si
la cuantificamos podemos saber cuál de las dos es. La detección de morfina no permite
determinar el agente causal. Habría que utilizar las concentraciones urinarias del producto
original y sus metabolitos para poder diferenciar. Siempre es deseable analizar, además de orina,
una muestra de sangre para detectar el compuesto original (con una técnica suficientemente
sensible).
9. Interpretación de resultados
Es uno de los aspectos más complejos y difíciles de hacer, tanto si sale positivo como si negativo.
· Diferencia en los valores de referencia: los valores de referencia normalmente varían con las
muestras por la toxicocinética. Por ello, los resultados se tienen que expresar en la muestra donde
se encuentran los valores de referencia, para lo cual se aplica un factor de corrección. Estos
factores se pueden calcular en determinados tóxicos, como el alcohol, pero no están disponibles
en todos los casos
· Interacciones: la aparición de diferentes tóxicos en la misma muestra puede dar lugar a sinergias
o antagonismos. Por ello, hay que tener en cuenta las concentraciones de los dos tóxicos para
interpretar el resultado, y no los tóxicos por separado.
·Diferencias individuales: en ocasiones, los pacientes pueden desarrollar tolerancia o pueden ser
más sensibles a determinadas C de tóxico, por lo que la interpretación será diferente en casa caso
·Influencia de las toxicocinética. El Código Penal establece que "estar bajo la influencia de drogas"
es objeto de una pena. Es importante la interpretación de un resultado positivo, puesto que el
efecto de la droga puede haber desaparecido, pero el periodo de detección es más amplio, por
lo que el tóxico podrá detectarse en los análisis pero los efectos no tienen por qué permanecer.
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·Gaseosos
·Volátiles
·Inorgánicos
·Orgánicos
Cada uno necesita unas condiciones de extracción debido a sus diferentes propiedades
fisicoquímicas.
Criterios
1. Tipo de analítica que se precisa: análisis cualitativo o cuantitativo. si queremos detectar el
tóxico original y/o sus metabolitos; si queremos detectar concentraciones tóxicas o
concentraciones analíticas. Podemos necesitar discriminar entre las dosis letales, terapéuticas y
tóxicas.
2. Tipo de muestra (cantidad, calidad)
3. Posibilidades del laboratorio
3. Naturaleza del tóxico. Influye mucho que el tóxico sea conocido desde el punto de vista
analítico o bien sea un producto nuevo para el que haya que poner a punto un nuevo método de
extracción.
Puede ocurrir que no tengamos información del tóxico que está presente en la muestra biológica
y ni siquiera sabemos si está presente. Esta situación es la más frecuente y en estos casos
recurrimos a métodos de extracción generales porque así conseguimos aislar de la forma más
eficiente cualquier sustancia tóxica presente en nuestra muestra biológica. Los métodos de
extracción son generales, y por tanto van a ser menos efectivos.
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4. Tóxicos gaseosos
No es normal analizar los gases directamente, pero es una operación complicada utilizando
dispositivos especiales y trabajando en condiciones estrictas.Al ser gases disueltos en la sangre,
su solubilidad disminuye al aumentar la temperatura o disminuir la presión. Los dispositivos
utilizan esta técnica para que el gas se desprenda. Además, al usar vacío, no hay que utilizar muy
altas temperaturas y la sangre no se coagula.
De forma indirecta, se pueden detectar los efectos del tóxico en el organismo para poner de
manifiesto su presencia. Este es el método más utilizado junto a las técnicas de extracción de
tóxicos volátiles.
5. Tóxicos volátiles
Son aquellos que por efecto de la temperatura pasan a estado gaseoso. Existen tres técnicas de
extracción:
5.1 Destilación
Se utiliza para aquellos tóxicos que se volatilizan por debajo de 100°C. Por ello se usa agua, que
se calienta para arrastrar los tóxicos volatilizados.
El primer matraz tiene agua y se calienta con una llama fuerte para que el agua hierva y genere
calor. El segundo matraz contiene la muestra, que va mezclada con agua. El matraz de agua va
conectado a la muestra, que al calentarse provoca la volatilización del tóxico hacia la boca del
matraz. El tóxico se va a volatilizar antes cuando se encuentre en forma no ionizada, pues será
menos soluble en agua. Estos tóxicos son arrastrados por la corriente de agua evaporada, hacia
un refrigerante por donde pasa agua refrigerada. Los tóxicos vuelven al estado líquido por efecto
de la menor temperatura y se recogen en otro matraz. Existe al final un tubo de seguridad que
impide que los tóxicos que no se condensan se liberen al exterior, el cual contendrá una sustancia
ácida o básica dependiendo de la naturaleza del tóxico que queramos extraer.
La destilación se puede hacer en medio básico o ácido, dependiendo del tóxico. Los tóxicos ácidos
y bases se van a encontrar disociados según el pH del medio, de forma que las formas no ionizadas
se volatilizan más fácilmente. Hay que jugar con el pH en cada caso para destilar los ácidos o los
básicos.
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Este montaje permite hacer destilación fraccionada, con cambios en el pH y destilando primero
los ácidos o los básicos y luego los otros.
Limitaciones
· Aparatoso
· El destilado es una solución acuosa de gran volumen. No se consigue concentrar al tóxico, y si
se quiere poner a sequedad para ello, la evaporación del agua lleva mucho tiempo.
5.2 Microdifusión
Se trata de una destilación a pequeña escala, ya que se basa en los mismos principios. Se usan
células de Conway, las cuales son una especie de placas con dos círculos concéntricos y un tabique
exterior que separa ambos anillos.
Se coloca la muestra a un lado del tabique, mientras que en el otro lado ponemos un agente
liberador (ácido o base) que permite al tóxico pasar a su forma no ionizada. En el pocillo central
se coloca la solución captadora, de forma que el tóxico es capaz de disolverse o reaccionar en
ella.
Se cierra herméticamente y se inclina la placa para que el agente liberador y la muestra entren
en contacto. El tóxico que se desprende de la muestra quedará en la cámara de aire y poco a
poco irá entrando en contacto con la solución captadora del pocillo. Este proceso se puede
acelerar. Si una vez cerrada herméticamente, calentamos en una estufa, de forma que al
aumentar temperatura, contribuimos a que se volatilice el tóxico.
Otra opción es colocar la muestra y sobre ella el agente liberador y tapar inmediatamente. Se va
a favorecer la forma no ionizada, la más volátil, que se desprende de la muestra y reacciona o se
disuelve con la solución captadora. Para ello es necesario un reposo de unas 2-3h a temperatura
ambiente.
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Ventajas
· Rapidez
· Requiere menor cantidad de muestra que en la destilación (0,5-1 ml)
· El tóxico ya está concentrado en la solución captadora
· A partir de ella podemos realizar una curva patrón que nos permite hacer cálculos cuantitativos
· Se pueden procesar varios tóxicos a la vez debido a la sencillez del montaje
· Puede servir como técnica de detección además de para extracción. El CO, si está presente en
la sangre, al reaccionar con cloruro de paladio de la solución captadora genera paladio metálico
que sería indicativo de que el tóxico está presente en la muestra.
Se utilizan una especie de viales que tienen un tapón que cierra herméticamente, y además se
pone una cápsula de aluminio perforada para cerrar herméticamente. La muestra se deposita en
el interior y se deja un espacio libre en la parte de arriba del vial.
Con una jeringa de gases adecuada podemos atravesar el tapón, llegar a la parte del tóxico, coger
una parte y se inyecta en el cromatógrafo de gases. Actualmente esto está mecanizado, el
cromatógrafo tiene un cultivo con una resistencia eléctrica que lo calienta se programa el tiempo
y el propio cromatógrafo inyecta en la muestra para analizarla.
Los tóxicos minerales o inorgánicos tienen la característica de que están unidos fuertemente a
otros componentes de la muestra biológica. Este hecho facilita bastante la extracción, porque
realmente lo único que tenemos que hacer es destruir la materia orgánica de la muestra para que
queden únicamente los compuestos minerales.
6.1 Cationes
El proceso de destrucción de la materia orgánica se denomina mineralización. Hay dos
modalidades:
1) Mineralización por vía seca (calcinación). Se calienta la muestra a altas temperaturas (400-
500°C), destruyéndose así la materia orgánica. Se emplean hornos de mufla para calentar la
muestra, introduciendo la muestra en el crisol.
2) Mineralización vía húmeda. Se elimina la materia orgánica utilizando oxidantes enérgicos (ej.
ácido nítrico, ácido sulfúrico, acido perclórico). Se calienta suavemente para favorecer el
proceso de oxidación.
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También puede realizarse una extracción: Se añade un reactivo adecuado para formar un
complejo y, posteriormente se realiza una extracción con disolventes orgánicos
6.2 Aniones
Algunos aniones de interés son bromuros, nitratos, yoduros.
Cuando es una muestra de jugo gástrico se puede realizar una diálisis, aislando los compuestos
tóxicos. Otra opción es realizar una cromatografía de intercambio iónico, la columna retiene al
anión y mediante una serie de disolventes determinados conseguimos separar el anión.
Incluso hay veces que se pueden utilizar métodos más sencillos, como ocurre con los nitratos. Al
ser solubles en agua, con una muestra de agua y etanol se pueden extraer.
7. Tóxicos orgánicos
La gran variedad y heterogeneidad de este grupo de tóxicos conlleva una gran complejidad para
la extracción. Hay que considerar, dentro de los orgánicos, tóxicos neutros, básicos y ácidos, para
los cuales hay que considerar métodos de extracción diferentes, no generales.
2) Eliminación de lípidos
Otro componente importante en las muestras son los lípidos, los cuales interfieren en el análisis.
Para eliminar los lípidos del extracto se mantiene el mismo en frío, consiguiendo que los lípidos
se solidifiquen en la parte superior, con lo que filtrando eliminamos los lípidos.
TOXICOLOGÍA
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Otra opción es empleando Florisil, el cual tiene una gran afinidad por los lípidos, con lo que
hacemos pasar el extracto por una columna que contenga dicha sustancia y los lípidos quedan
retenidos, obteniendo el extracto libre de lípidos.
A la hora de extraer una muestra, podemos modificar el pH para que el tóxico pase a forma no
ionizada. Por tanto, como norma general los tóxicos ácidos se extraen con disolventes orgánicos
en medio ácido, ya que desplazamos el equilibrio hacia la forma no ionizada; y los tóxicos básicos
se extraen con disolventes orgánicos en medios básicos. En el caso de los tóxicos neutros, al no
estar ionizados, se extraen siempre con el disolvente orgánico independientemente del pH.
Orina
Imaginemos que en la muestra tenemos ácidos fuertes, ácidos débiles, básicos y neutros.
Generalmente se empieza con un pH ácido (1-2), añadiendo a la muestra unas gotas de ácido
clorhídrico. De esta forma, los ácidos pasan a forma no ionizada, los básicos están ionizados y los
neutros permanecen igual. Posteriormente se añade el disolvente orgánico y los tóxicos se van a
distribuir entre esas dos fases dependiendo de que sean solubles en una u otra.
Tendremos la fase orgánica con el disolvente que hemos empleado, y una fase acuosa (orina):
· Fase orgánica: Tóxicos ácidos fuertes y débiles; y neutros
· Fase acuosa: Tóxicos básicos
El paso siguiente es añadir a la fase orgánica una solución de bicarbonato sódico, agitamos y
dejamos en reposo. Vamos a obtener así dos fases:
· Fase orgánica: ácidos débiles y neutros.
· Fase acuosa: ácidos fuertes. El bicarbonato sódico es una base débil, por lo que conseguimos
que se ionicen los que tienen más facilidad (ácidos fuertes), por tanto en la fase acuosa vamos a
tener los ácidos fuertes, ya que con esa base débil se han ionizado totalmente
A la fase orgánica (ácidos débiles y neutros) se le añade una base fuerte, parar conseguir ionizar
los ácidos débiles. Cuando agitamos y dejamos en reposo, de nuevo obtenemos dos fases:
· Fase orgánica: neutros
· Fase acuosa: ácidos débiles
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Por ejemplo: Si en una muestra hay ácidos fuertes y neutros, en un medio ácido se añade un
disolvente. Obtenemos dos fases: fase orgánica (ácidos fuertes y neutros) y una acuosa con
impurezas que no interesan. Se trata con una base (fuerte o débil), y se obtienen dos fases: una
orgánica con los neutros y una fase acuosa con los ácidos.
En ocasiones, antes de añadir los disolventes, es necesaria previamente la hidrólisis de los tóxicos
conjugados (ej. glucurónicos). Por ejemplo, la morfina libre es apolar, y el glucurónido de morfina
es hidrosoluble. Si queremos realizar una buena extracción, se somete a hidrolisis química o
enzimática.
Posteriormente, las fracciones obtenidas de los tóxicos básicos, ácidos y neutros hay que seguir
tratándolas, dependiendo del tipo de técnica que vayamos a emplear.
Por ejemplo, la fase acuosa que contiene los básicos, si queremos extraerlo, le añadiríamos NaOH,
el disolvente orgánico y obtenemos una fase orgánica que contiene el tóxico básico y la fase
acuosa que es la orina podemos desecharla.
En algunas de las fracciones, cuando están en fase orgánica, se puede llevar a sequedad y
redisolverlo. Pero dependiendo de la muestra, puede ser necesario que la muestra esté mucho
más limpia. Esto obliga a hacer una reextracción en algunas ocasiones, lo cual consiste en limpiar
el extracto aunque lo tengamos en una fase orgánica, realizando de nuevo la extracción con el
mismo esquema, empezando por pH ácido.
Podemos forzar la salida haciendo vacío, bien de las impurezas o bien del tóxico. Lo más habitual
es que primero se retengan los compuestos de interés. Otro tipo menos frecuente: se retienen
primero las impurezas y sacamos el tóxico (esto lo hacemos cambiando las condiciones).
Esta técnica tiene las ventajas de utilizar poco volumen de muestra y disolvente, y poder poner
muchas muestras a la vez utilizando varias columnas.
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Existen una serie de dispositivos que analiza la muestra directamente en el filamento. Se aplica a
un sistema que normalmente está conectado un cromatógrafo de gases (donde se suelta el
tóxico). Ahí hay una temperatura determinada y se libera directamente en el cromatógrafo, por
lo que hay una menor manipulación.
No se usan disolventes orgánicos y se usa para trazas de elementos (poca cantidad de tóxico),
para distintos tipos de matrices: acuosa, fluidos, alimentos, etc.
Otra posibilidad es combinar SPME + técnica de espacio de cabeza para tóxicos volátiles.
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1. Introducción
· Reacciones colorimétricas.
· Técnicas espectrofotométricas.
· Técnicas cromatográficas.
· Técnicas inmunoquímicas.
3. Técnicas colorimétricas
Son las más sencillas. Consisten en agregar un reactivo a la muestra, normalmente, sin necesidad
de extraerla previamente la muestra. Tras adicionar el reactivo, se agita la muestra y, si el tóxico
está presente en la muestra, aparece un color.
La intensidad del color es proporcional a la concentración del tóxico. Esto permite hacer un
análisis cuantitativo, utilizando patrones y una curva patrón.
2) Prueba de Marquis (opiáceos, anfetaminas):
Como reactivos se utilizan:
· Formaldehído/ácido acético.
· Ácido sulfúrico concentrado.
La cocaína y sus sales pueden detectarse fácilmente en un producto sospechoso mediante una
reacción colorimétrica rápida y sencilla, basada en la utilización de tiocianato de cobalto que
reacciona con dichos compuestos dando una coloración azul turquesa muy característica. Hay
que tener en cuenta que esta reacción la dan también otros compuestos, por lo que no es
específica de la cocaína. En caso positivo hay que confirmar la identidad de la droga por otros
métodos. La confirmación puede hacerse de manera rápida y sencilla por Espectrofotometría UV,
ya que la cocaína posee un espectro característico, con máximos a 233 nm (A11 = 430) y 275 nm,
que normalmente no se altera por la presencia de los contaminantes habituales. De esta forma
podemos identificar la cocaína y además se puede hacer la determinación cuantitativa y calcular
así la pureza de la muestra.
4. Técnicas espectrofotométricas
Las técnicas espectrofotométricas se basan en la capacidad que tienen las moléculas y los átomos
de absorber radiaciones de diferente longitud de onda (λ), característica para cada sustancia,
utilizando la energía de dichas radiaciones (hu) para producir cambios energéticos en su
estructura.
Cuando se incide una determinada radiación, los electrones que se encuentran en su estado
fundamental pasan al estado excitado, el cual es inestable. Para regresar al estado fundamental
deben deprender cierta energía.
Las aplicaciones de estas técnicas derivan del hecho de que las transiciones electrónicas en una
molécula dan origen a bandas de absorción específicas a determinadas longitudes de onda, que
pueden ser usadas para luz identificación de la molécula. Sin embargo, como las bandas de
absorción ultravioleta son en general anchas, una misma señal puede ser manifestada por
diferentes compuestos, lo cual dificulta la identificación de la molécula. Esto quiere decir que
moléculas con una estructura parecida, tendrán un espectro también parecido.
Por ejemplo, la estructura de las benzodiacepinas es semejante por lo que el espectro es el mismo
y no se diferencia. También ocurre con los barbitúricos.
En cuanto al aspecto cuantitativo, se relaciona la densidad óptica con la concentración del toxico.
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4.2 Espectrofluorimetría
Es el proceso de emisión de luz que acompaña la transición espontánea de una molécula o átomo,
desde el estado excitado hasta el nivel de menos energía. Este proceso puede ser más o menos
rápido.
Cuando tiene lugar en un tiempo de 10-3 se denomina fosforescencia, pero si es de 10-9 el proceso
se denomina fluorescencia.
En este caso, además de medir la luz absorbida, se puede medir la luz desprendida. Por tanto, es
una técnica más sensible y específica. Hay un espectro de absorción y de emisión característico
de la sustancia que sirve para el análisis cualitativo. Además, se puede hacer análisis cuantitativo.
Se emplea para compuestos orgánicos. Para que se pueda analizar con este método, debe ser
capaz de realizar el proceso de fluorescencia.
En la práctica, se puede medir la fluorescencia nativa o bien, se puede modificar la molécula para
que sea fluorescente si no lo es (fluorescencia inducida).
Es necesaria la utilización de lámparas especiales y hay que utilizar una lámpara determinada en
función del metal que se vaya a analizar. El análisis se debe hacer, por tanto, uno a uno
(inconveniente).
Ventajas:
· Análisis simultáneo de más de 30 elementos (técnica multielemento, menos interferencia).
· Gran sensibilidad en cualificación y cuantificación de elementos que pueda tener una muestra.
Inconveniente:
El argón es un gas muy caro.
Se emplea en combinación con la cromatografía de gases o HPLC, porque si hay varios tóxicos se
obtienen los fragmentos de todos los tóxicos y se mezclarían. Es necesario realizarlo en cada
tóxico aislado.
5. Técnicas cromatográficas
5.1 Clasificación
Según la naturaleza de la fase móvil y estacionaria diferenciamos:
1) Cromatografía líquida (fase móvil)
· Cromatografía líquido-líquido
· Cromatografía líquido-solido
2) Cromatografía en papel
3) Cromatografía en capa fina
Se puede usar orina (donde tenemos tóxicos y metabolitos, es casi siempre la técnica más fácil
de manejar). Se puede usar plasma (pero normalmente las concentraciones de plasma o suero
son más pequeñas y habría que emplear técnicas más sensibles que la cromatografía). Hay que
confirmar plasma y suero con otra técnica.
Es una excelente solución intermedia entre la cromatografía en papel (más barata, pero que
requiere mucho tiempo para su realización) y la cromatografía de gases (más sensible, pero más
cara).
Se utiliza una fina capa de adsorbente que se aplica sobre una placa de vidrio o poliéster. La capa
fina (fase estacionaria) puede llevar una sustancia, como sulfato cálcico o sílice, que asegure la
fijación del material sobre el soporte. El adsorbente puede contener también compuestos
orgánicos fluorescentes que sirven como indicadores de la presencia de sustancias incoloras. La
capa de adsorbente puede secarse al aire o a temperatura elevada, si necesita calor para su
activación.
Se introduce en una cubeta una vez puesta la muestra y los patrones donde habrá un disolvente
(fase móvil). Por capilaridad, va arrastrando la muestra.
· Si es muy soluble en agua, casi no se mueve.
· Si es soluble en el disolvente orgánico, se arrastra.
TOXICOLOGÍA
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Curso 16/17
De esta manera se van separando los componentes. Se usan reactivos colorimétricos para la
identificación y también el RF (lo que avanza la muestra con respecto a lo que avanza el
disolvente).
Preparación de la muestra:
El extracto debe estar en un disolvente orgánico para que se evapore fácilmente al llevarlo a
sequedad o ponerlo en la placa.
Ventajas
· Rápida.
· Buena resolución (separa compuestos químicamente muy parecidos).
· Identificación y cuantificación de muchas sustancias.
· Requiere poca muestra.
Aplicación
· Compuestos orgánicos.
· Gases permanentes y sustancias volátiles.
· Compuestos resistentes a la descomposición térmica.
Equipo
· Botella de gas.
· Regulador de flujo de gas.
· Bloque de inyección: Se introduce la muestra con una jeringa.
· Columna de separación.
· Detector.
En este sistema la fase móvil es un gas inerte (hidrógeno, argón, nitrógeno) que fluye a través de
una columna que contiene la fase estacionaria; ésta puede ser un adsorbente (cromatografía gas-
sólido) o un soporte inerte recubierto por un líquido relativamente poco volátil (cromatografía
gas-liquido).
TOXICOLOGÍA
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Curso 16/17
El tubo de la columna tiene entre 3 y 6 mm de diámetro y puede ser de cobre, aluminio, acero
inoxidable, vidrio o cuarzo. Está lleno de un soporte finamente tamizado que puede haber sido
lavado con un ácido o una base y tratado con un silano como el hexametildisilazano para reducir
los sitios de absorción. La silanización reemplaza los hidrógenos del soporte por el radical trimetil-
silil.
El soporte, tratado o no, está recubierto con una fase estacionaria adecuada. Para gases y solutos
no polares de alta volatilidad puede usarse cromatografía gas-sólido. Así no se requiere ningún
líquido sobre la gran área superficial del adsorbente de relleno.
Los componentes se separan porque tienen afinidad a la fase estacionaria. Cuanta más afinidad,
antes se fijan y con más intensidad.
Lo que se ha fijado, al final termina saliendo por el continuo paso de gas. El detector nos dice cuál
está saliendo. Existen muchos y se usa el detector de llama, dado lo que sale se quema por la
llama, se ioniza y va a un registrador donde se obtiene una señal en forma de pico. Conforme
mayor sea el pico, mayor concentración de sustancia habrá. El pico sale a un tiempo determinado
denominad tiempo de retención.
Tiempo de retención: Desde que se inyecta hasta que sale. Es característico de cada sustancia.
El análisis cuantitativo se hace según el área del pico.
5.4 HPLC
Análisis cualitativo y cuantitativo.
Cromatografía en columna cerrada y el agua pasa a alta presión.
Aplicación:
· Compuestos orgánicos.
· Compuestos de alto peso molecular, y polares.
· Aplicable a sustancias susceptibles de descomposición térmica.
· No destruye la muestra (permite la detección en serie).
En lugar de tener una botella de gas, se tiene un reservorio con la fase móvil y se tiene una bomba
para hacerla pasar a presión.
Preparación de la muestra:
El extracto debe estar en fase líquida, pero tiene que estar:
H2O + Metanol (fase móvil).
H2O + Acetonitrilo.
H2O
6. Técnicas inmunoquímicas
Son muy sensibles porque se basan en reacciones Ag-Ac, donde el antígeno es el tóxico
debidamente marcado y, además, son muy específicas.
Si se modifica el Ag:
· No se une al Ac.
· Se une con menos afinidad.
El ensayo consiste en el desplazamiento competitivo del tóxico marcado del complejo antígeno-
anticuerpo por el tóxico libre presente en la muestra analizada.
El tóxico marcado, liberado al medio, se utiliza para determinar la presencia y/o concentración
del tóxico presente en la muestra problema.
TOXICOLOGÍA
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Curso 16/17
Reactivos:
· Mezcla Ac.
· Tóxico: Ag modificado.
Todas ellas se basan en los procedimientos inmunoquímicos clásicos y utilizan como principio
analítico la reacción antígeno-anticuerpo, donde el antígeno es el tóxico convenientemente
marcado.
6.1 Enzimoinmunoensayo
Esta técnica utiliza tóxicos marcados con una enzima.
Al añadir la muestra, se desplaza el tóxico marcado y comienza una reacción enzimática que se
puede medir. El tóxico libre presente en la muestra problema desplaza el tóxico marcado, con lo
cual se produce un incremento de la actividad enzimática que se manifiesta por cambios en la
densidad óptica (DO) de las soluciones.
· Hay tóxicos que son muy parecidos y reaccionan igual con el Ac y no se puede usar en este caso.
· Es un método muy rápido, pero muy caro.
· Tampoco son aplicables porque no hay enzimas para todos los tóxicos
· Están indicados para tóxicos en pequeña cantidad.
Existen unas placas con Ac monoclonales. Los reactivos están en un extremo, se pone la muestra
y esto se transfiere al resto del dispositivo. Se fija por bandas según el tóxico que se trate.
Se usa para drogas de abuso.
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Curso 16/17
1. Introducción
Las intoxicaciones medicamentosas son importantes tanto por el número que se dan, como por
la gravedad. En los últimos años ha habido un incremento que se da por diversas razones:
· Gran número de preparados farmacéuticos, por lo que la probabilidad de que produzcan
intoxicaciones aumenta.
· Fácil adquisición de los tóxicos
· Conocimiento de sus acciones
· Ausencia de violencia física
· Existencia de modas
2. Problemas en el diagnóstico
A pesar de que hay problemas en el diagnóstico, porque en muchas ocasiones los sistemas son
inespecíficos, hay situaciones en las que puede haber una sospecha:
· Pacientes psiquiátricos con sintomatología dudosa. Estos pacientes consumen medicamentos
muy tóxicos y es fácil pensar que puede deberse a ello.
· Coma sin causa determinada
· Arritmias de origen oscuro (jóvenes)
· Acidosis metabólicas
· Sintomatología exagerada, compleja, difusa, sin antecedentes (jóvenes)
3. Fármacos implicados
En principio todos los medicamentos son tóxicos en potencia. Desde el punto de vista toxicológico
los grupos más importantes son solo unos pocos, lo que hace que en el screening se analicen los
tóxicos más frecuentes en las estadísticas.
En el caso de los niños, los fármacos que con mayor frecuencia aparecen implicados son:
· Antitérmicos (paracetamol, salicilatos)
· Psicofármacos (Benzodiazepinas, ADT, neurolépticos). Ingestión accidental.
· Anticatarrales y antitusivos (adrenérgicos y antihistamínicos). Por ingesta excesiva.
2) Suicidas
3) Criminales
· Adormecer a la gente
· Producir la muerte por sobredosis
5. Medicamento
El medicamento puede actuar como agente terapéutico (efecto farmacológico) o como agente
tóxico (efecto tóxico).
Cuanto mayor sea el margen terapéutico, más seguro será usar el medicamento. En ocasiones los
fármacos tienen un margen terapéutico estrecho y un poco más de la dosis terapéutica ya es
dosis tóxica.
Las dosis tóxicas de un medicamento se dan por una sobredosis. La toxicología se encarga sobre
todo de las sobredosis.
TOXICOLOGÍA
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Curso 16/17
1. Introducción
El paracetamol, también conocido como acetaminofeno, es uno de los tres derivados del
aminofenol. Se ha venido utilizando desde el siglo XIX por sus acciones analgésicas y antitérmicas.
Los otros dos derivados del aminofenol (fenacetina y acetanilida) no se utilizan por su toxicidad,
(nefrotóxica y metahemoglobinizante, respectivamente).
2. Dosis tóxicas
2) Niños
· Dosis tóxicas: 125-150 mg/kg
· 1-2 años (10 kg) 1,25-1,5 gramos
3. Toxicocinética
3.1 Absorción
Se absorbe bien en el tracto digestivo. La absorción se realiza de forma rápida, salvo que el
estómago esté lleno o se tome una gran cantidad de comprimidos (formación de conglomerados)
y se absorba de forma retardada.
3.2 Distribución
Se distribuye bien, atraviesa la placenta. La fijación a proteínas es menor que los salicilatos incluso
a dosis tóxicas (20 – 50%).
3.3 Eliminación
Se elimina fundamentalmente por vía renal a través de la orina. Menos de un 5% de producto
eliminado se elimina sin transformar, y el resto se va a eliminar como metabolitos conjugados.
3.4 Metabolismo
El metabolismo es lo que marca la diferencia. El metabolismo es fundamentalmente hepático
aunque también se puede metabolizar en otros tejidos como el riñón. Este metabolismo incluye
reacciones de conjugación y de oxidación.
TOXICOLOGÍA
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Curso 16/17
El metabolismo del paracetamol tiene dos vías saturables que dan lugar a metabolitos atóxicos
que funcionan a dosis terapéuticas (son las más importantes), pero a dosis elevadas funcionan lo
que pueden, hay un porcentaje que no se elimina.
· Conjugación con Ácido Glucurónico: ocurre fundamentalmente en adultos
· Conjugación con Sulfatos: se da en niños < 12 años. Los metabolitos de estas reacciones son
atóxicos y se eliminan rápidamente por orina.
Hay una tercera vía que también ocurre a dosis terapéuticas, la vía oxidativa que en dosis
terapéuticas funciona muy poco. Entre el 2-6% del paracetamol que se metaboliza, se hace por
medio del CYP450 mediante las isoenzimas CYP2E1 y CYP1A2 dando lugar a N-Acetil
Imidoquinona (intermediario reactivo, responsable de la toxicidad del paracetamol). Este
metabolito reactivo se neutraliza conjugándose con Glutatión mediante GSH y con cys dando
lugar a Ácido Mercaptúrico, producto atóxico que se elimina por orina sin ningún problema.
Esta tercera vía es no saturable, lo cual quiere decir que funciona independientemente de la
concentración del tóxico. Es en condiciones de sobredosis cuando esta vía adquiere
protagonismo. Se va a generar una gran cantidad del intermediario reactivo, y en esa situación lo
que va a ocurrir es que el glutatión y la Cys son capaces de neutralizar una pequeña proporción,
pero el resto se queda como intermediario reactivo electrófilo, se une covalentemente a
macromoléculas y produce los efectos tóxicos que lleva a muerte celular. Produce
fundamentalmente necrosis celular en el hígado.
4. Mecanismo de acción
- Alteración en la Concentración de Metabolitos Esenciales: todos aquellos con grupos SH, como
por ejemplo el glutation (GSH), que lo usa para conjugarse en la metabolización y también porque
los intermediarios reactivos lo bloquean al unirse al SH Glutation ↓↓↓.
5. Clínica
La clínica es bastante inespecífica, los síntomas son mínimos en las primeras 12–24 h. Como
mucho aparece sensación general de malestar con síntomas digestivos, náuseas, vómitos,
sudoración, etc.
Es una intoxicación que necesita tratamiento lo más rápido posible, el problema reside en no
identificar la intoxicación que es.
A los pacientes que sobreviven no les suele quedar ningún tipo de alteración.
En mujeres embarazadas, la sobredosis del paracetamol puede afectar al feto y tener una
toxicidad importante.
La intoxicación por paracetamol es grave, por lo que es importante el diagnóstico. En este caso,
la confirmación por intoxicación por paracetamol se hace analizando muestras de orina y sangre,
y se puede hacer por varias formas:
· Técnicas colorimétricas
· Cromatografía en capa fina
· Técnicas inmunoquímicas
También hay técnicas disponibles para la cuantificación, ya que no solo hay que identificar al
tóxico, sino que también hay que cuantificarlo. En principio se puede hacer por:
· Cromatografía líquida de alta resolución
· Técnicas inmunoquímicas
Por el alto riesgo de toxicidad hepática del paracetamol, es una determinación que debe estar
disponible en el hospital para diagnóstico.
Podemos identificar distintas zonas de riesgo de hepatotoxicidad: no riesgo, posible riesgo. En las
primeras cuatro horas no es útil hacer el nomograma, ya que en ese tiempo se absorbe y
aparecen las concentraciones plasmáticas.
6. Tratamiento
Cuando se sospecha de una dosis de 6–7 g se empieza a administrar el antídoto y cuando lleguen
los análisis y comprobemos que no hay riesgo, no se sigue administrando. El antídoto se tiene
que administrar en las primeras 16 h de la ingestión, a partir de las 16 h pierde eficacia y a partir
de las 24 horas no sirve.
Se pueden producir reacciones anafilácticas, por lo que se recomienda su administración por V.O.
En los casos en el que el paciente está vomitando se hace por vía intravenosa.
· En el caso de los epilépticos, el fenobarbital es inductor enzimático por lo que hay más CYP450.
· La cimetidina inhibe a la CYP450, por lo que protegería en una situación de intoxicación por
paracetamol.
TOXICOLOGÍA
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Curso 16/17
TEMA 19 SALICILATOS
1. Introducción
Se emplean desde hace más de 100 años con fines antiinflamatorios, antipiréticos, y analgésicos.
Algunos se aplican de forma sistémica y otros de forma tópica.
a) Acción Sistémica:
· Ácido Acetil Salicílico
· Salicilamida.
· Acetilsalicilato de lisina.
b) Acción Tópica
· Salicilato sódico.
· Salicilato de metilo.
· Ácido salicílico.
· Adultos: Una dosis de 10 g de AAS tiene ya una toxicidad moderada. Una dosis de 20 – 30 g
podría ser una dosis letal (> 150 mg/Kg).
· Niños: 240 mg/kg es una intoxicación moderada. Hay que tener en cuenta cual es la dosis
terapéutica que son 500 mg (hay preparados de 1 g). El margen terapéutico es magnífico, son
medicamentos seguros, por lo que es muy difícil llegar a intoxicación. Son intoxicaciones
accidentales en niños. En caso de adultos la intoxicación es voluntaria, (> 10 g).
3. Toxicocinética
3.1 Absorción
- Fundamentalmente por V.O. A pH ácido del estómago están en su forma no ionizada (no
disociada) y se absorben perfectamente. Si llegan al intestino terminan por absorberse. En casos
de sobredosis (ingestión masiva de comprimidos) pueden llegar a formar conglomerados en el
estómago y se retrasa la absorción respecto a una dosis más baja.
- Por vía cutánea la absorción no es demasiado importante pero suficiente para producir
intoxicaciones.
TOXICOLOGÍA
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Curso 16/17
3.2 Distribución
Tienen una buena distribución, y son capaces de atravesar la BHE y la placenta. Una vez
absorbidos llegan bien a todos los tejidos.
3.3 Eliminación
Es fundamentalmente por vía renal. Se produce por filtración glomerular de la fracción no ligada,
pero parte del toxico que llegue al túbulo renal se puede reabsorber debido a la influencia del pH
(por tanto, se va a poder modificar).
La excreción por otras vías como la leche y la bilis se produce en poca cantidad.
3.4 Metabolismo
El metabolismo depende muchas veces de la concentración del tóxico. En principio el
metabolismo empieza con una hidrólisis de la aspirina en el tubo digestivo y en la sangre, continua
en el hígado con más hidrólisis, pero además aquí intervienen otros procesos de oxidación y de
conjugación.
Existen dos vías saturables (más importantes), que son las que actúan a dosis terapéuticas y otras
tres vías no saturables que adquieren protagonismo a dosis altas (tóxicas).
a) Vías saturables
· Una de las dos vías principales (saturables) es la del ácido salicílico que se conjuga con el ácido
glucurónico en el grupo OH dando lugar Salicil Fenil glucurónico.
· Ácido Salicílico conjugado con Glicina dando al Ácido Salicilúrico. A dosis tóxicas estas dos vías
siguen funcionando, pero el exceso que no pueden usar esas vías se emplean en vías accesorias.
b) Vías no saturables
En estas vías se obtiene el ácido salicílico (SA), el ácido gentísico (GA) y salicil alil glucurónido
(SAG).
Se generan una gran cantidad de metabolitos ácidos, casi todos son inactivos, excepto el ácido
salicílico que es el que ejerce acción tóxica.
TOXICOLOGÍA
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Curso 16/17
4. Mecanismo de acción
En este caso el mecanismo de acción tóxica de los salicilatos no es igual que el mecanismo de
acción farmacológica.
2) Generación de hipoxia
· Desacoplamiento de la fosforilación oxidativa
En el caso de los salicilatos, a través de estos mecanismos se pueden dar una serie de efectos
primarios que se manifiestan a nivel del SNC, a nivel metabólico y a nivel de la hemostasis
(coagulación):
a) Hemostasis
Los salicilatos aumentan la fragilidad capilar, disminuyen la agregación plaquetaria, disminuyen
el tiempo de protrombina. Este tipo de alteraciones normalmente ocurren en tratamientos
prolongados, son a largo plazo más que en intoxicación aguda.
b) A nivel de SNC
Los salicilatos tienen efectos muy importantes a este nivel:
· Producen estimulación directa del centro respiratorio, actuando sobre distintas áreas del
cerebro. Esto hace que aumenten la frecuencia respiratoria, lo que produce una hiperventilación,
y esto la consecuencia que tiene es que disminuye la concentración de dióxido de carbono en
sangre.
· Producen alteraciones neurosensoriales. Ej. Cefaleas, zumbidos de oído, vértigos.
· Producen vómitos de origen central, porque afectan a la zona quimiorreceptora gatillo.
c) Efectos metabólicos
· Desacoplamiento de la fosforilación oxidativa. Disminuye la síntesis de ATP y aumenta el
consumo de oxígeno. Como la energía generada en la cadena de transporte electrónico no se
aprovecha en la síntesis de ATP se desprende en forma de calor. Por tanto, un síntoma típico es
la hipertermia.
· Metabolismo de los hidratos de carbono. Si disminuye la síntesis de ATP, la celula estimula los
mecanismos de la producción de ATP, aumenta la glucogenolisis y la glucolisis. Esto tiene como
consecuencia un aumento de la concentración de láctico y pirúvico (metabolitos últimos de estas
rutas).
TOXICOLOGÍA
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Curso 16/17
· Metabolismo lipídico. Está estimulado, con lo que aumentan los cuerpos cetónicos.
La Afectación del SNC y los Efectos Metabólicos son los que condicionan el cuadro clínico de la
intoxicación:
- Alteraciones de la Función Respiratoria (hiperventilación)
- Equilibrio Ácido – Base:
· La alcalosis respiratoria se debe a la estimulación del centro respiratorio, a la
hiperventilación, puesto que se disminuyen los niveles de CO2 en sangre y como consecuencia
esa alcalosis, es el más inmediato y más típico de los efectos de la intoxicación por salicilatos.
· La alcalosis metabólica se debe a los vómitos, porque se elimina contenido gástrico (HCl).
· La acidosis metabólica se debe a la acumulación de metabolitos ácidos, los ácidos orgánicos,
los cuerpos cetónicos, los aminoácidos, los propios metabolitos de la aspirina que son todos
ácidos, etc. Se ve más o menos dependiendo de la gravedad de la intoxicación.
· La acidosis respiratoria aparece en casos graves por depresión del centro respiratorio.
- Termorregulación: se ve alterada y como resultado hay hipertermia. Hay vasodilatación y
sudoración.
5. Cuadro clínico
Hay dos factores que determinan el cuadro clínico principalmente: la dosis y la edad. Los niños
menores de 4 años son los más sensibles a la intoxicación y es más grave, porque es más fácil que
se produzca la acidosis.
Normalmente hay una latencia de unos 30 minutos desde que se ingiere el medicamento hasta
que aparecen los síntomas que incluyen las siguientes manifestaciones:
- Síntomas digestivos: los salicilatos tiene una acción irritante en la mucosa gástrica debido a que
se inhiben la COX y las PGs. Esta acción irritante da lugar a náuseas y vómitos (los vómitos se
producen también por acción.
- Otra complicación que tenemos como consecuencia de los vómitos y la hipertermia es que suele
aparecer deshidratación que en casos graves puede llegar a un fracaso renal agudo.
- Otras Alteraciones:
· Cardiacas, no es lo normal.
· Edema agudo de pulmón.
· Edema cerebral, los salicilatos al aumentar la permeabilidad de los capilares pueden
provocar estos edemas, aunque es poco frecuente.
· Interacción aguda: son importantes las interacciones de salicilatos con otros tóxicos que
pueden cambiar los síntomas:
Salicilatos + alcohol aumentan los síntomas digestivos, porque también es irritante. Las
hemorragias gástricas aumentan, y la gastritis.
Salicilatos + Depresores del SNC, se contrarresta la acción de los salicilatos, no aparecen los
síntomas característicos de alcalosis e hiperventilación (quedan enmascarados) y se tiende
más a la acidosis metabólica.
En caso de intoxicación crónica por consumo elevado o en niños y adultos con tratamiento
prolongado (artritis reumatoide): hiperventilación, deshidratación, acidosis y alteraciones
neurológicas.
6. Diagnóstico
Si los pacientes son adultos no suelen haber problemas, pero si son niños sí porque los síntomas
son fiebre rubefacción y sudoración que son síntomas que aparecen en cualquier proceso
infeccioso. La confirmación de sospecha de intoxicación por salicilatos es por análisis de
laboratorio (sangre, orina).
7. Tratamiento
No hay antídoto específico, lo único que podemos hacer es un tratamiento sintomático y medidas
generales:
a) El tratamiento sintomático va dirigido a controlar la hipetermia y la acidosis. Para controlar
la hipetermia se emplean compresas frías, baños de agua fría, etc. La acidosis con bicarbonato
sódico.
1. Introducción
2) Atípicos
No producen síntomas extrapiramidales.
Las fenotiazinas son las más utilizadas. Se emplean para el tratamiento de la psicosis,
esquizofrenia y se han llegado a utilizar también como antieméticos (potentes).
Las fenotiazinas tienen la misma estructura base formada por 3 anillos, dos de ellos bencénicos
unidos por un anillo tiazólico. El anillo tiazólico tiene un S y un N.
2. Dosis tóxicas
Las intoxicaciones por fenotiazinas no suelen ser graves, la gravedad va a depender de la dosis y
del intervalo de tiempo de asistencia (tiempo desde que se ingiere el producto hasta que se
produce el efecto).
Las dosis tóxicas pueden ser muy variables, dependiendo del grupo y aún dentro del grupo hay
bastantes diferencias.
Adultos:
· Las dosis terapéuticas son muy variables. Ej.: la CLORPROMAZINA (25 –500 mg/día), la
FLUFENAZINA (1 – 800 mg/día). La clorpromazina tiene dosis tóxica de 1500 mg/día y la
flufenacina tiene dosis tóxica de 200 mg/día.
TOXICOLOGÍA
112
Curso 16/17
· Raras veces una dosis tóxica suele ser letal. Sin embargo, para algunas fenotiacinas la dosis
tóxica se encuentra próxima a la dosis terapéutica. Por ejemplo, la flufenazina tiene un margen
terapéutico estrecho, puesto que el margen superior de la dosis terapéutica es de 800 mg y 1000
mg la dosis tóxica.
Niños: La dosis tóxica se encuentra muchas veces en el margen terapéutico del adulto. Por
ejemplo la dosis tóxica de la clorpromazina en un niño es de 20 mg.
3. Toxicocinética
3.1 Absorción
Se absorben por V.O. (digestiva), pero con absorción variable. Tienen baja biodisponibilidad y se
van a metabolizar en el lumen gastrointestinal y en las paredes intestinales (metabolismo previo
que hace que la biodisponibilidad sea baja).
3.2 Distribución
Se distribuyen por todo el organismo (alto volumen de distribución) y alcanzamos
concentraciones en los tejidos hasta diez veces superiores a las del plasma, lo cual significa que
hay mala correlación entre las concentraciones plasmáticas y la clínica. Además, las medidas de
depuración extrarrenal no son efectivas al ser la concentración plasmática pequeña, que es lo
que podríamos eliminar en estos tratamientos.
Son capaces de atravesar la BHE y la placenta. Son muy liposolubles, por lo que lo encontramos
fundamentalmente en el tejido adiposo, donde pueden llegar a alcanzar concentraciones cien
veces más grandes que en plasma. Tienen un alto porcentaje de unión a proteínas plasmáticas al
igual que los antidepresivos (95 – 99%).
3.3 Eliminación
Un porcentaje muy alto se elimina por la orina (40-60%), pero fundamentalmente en forma de
metabolitos libres o conjugados.
En este caso también hay cierta proporción del toxico que se elimina vía biliar-fecal, con la
posibilidad de reabsorción, mayor tiempo de permanencia en el organismo y mayor duración de
los efectos tóxicos.
3.4 Metabolismo
Es un metabolismo muy intenso, que puede afectarle a toda la estructura del fármaco, con lo que
da la posibilidad de muchos cambios. Son reacciones metabólicas sobre todo de fase I.
· Reacciones de Fase I: Son reacciones de oxidación. Estas reacciones se pueden dar en el núcleo
central (anillo tiazólico) o bien en los anillos bencénicos. El S del anillo tiazólico se oxida mediante
una sulfoxoidación, o bien, se produce una hidroxilación aromática en el benceno. También se
puede hacer sobre el N una N-oxidación o una N-desalquilación. Se generan muchos metabolitos
que siguen siendo activos.
TOXICOLOGÍA
113
Curso 16/17
· Reacciones de fase II: tiene lugar la conjugación de los metabolitos fundamentalmente con
glucurónico o con sulfato.
Desde el punto de vista analítico, hay una gran variedad de sustancias que se generan en el
metabolismo, polares y apolares.
Los metabolitos polares normalmente son activos, pero además el hecho de que sean la mayoría
polares son los que vamos a investigar en investigación toxicológica, por lo que son los que se
suelen buscar. Al ser polares, se utiliza una reacción cualitativa, que consiste en adicionar un
reactivo directamente al metabolito en la orina.
Si queremos hacer una confirmación por cromatografía, habría que hacer una extracción y buscar
los apolares, aunque sean minoritarios.
No tendría sentido solicitar un análisis cuantitativo en plasma, debido a que la cantidad es mínima
y a que ese valor no significa nada. Un análisis cualitativo suele ser suficiente.
A esos receptores hay que añadir el bloqueo de canales iónicos, fundamentalmente a nivel del
músculo cardiaco.
5. Clínica de la intoxicación
La hipotensión se debe a:
· Vasodilatación de origen central (disfunción del hipotálamo)
· Vasodilatación periférica (bloqueo de receptores α-adrenérgicos)
2) Efectos Neurotóxicos
Se producen como consecuencia del bloqueo de los receptores dopaminérgicos a nivel del núcleo
nigroestriado de los ganglios basales, que en definitiva son los que contralan los movimientos,
dando lugar a los efectos extrapiramidales denominados distonías musculares.
b) Síntomas Centrales
Además, se puede dar sedación/hiperactividad con confusión o agitación. También es
bastante típica la aparición de convulsiones.
· Hipotermia: se debe a la depresión del hipotálamo, que produce vasodilatación y con ello
hipotensión.
· Las alteraciones del sueño se producen por una depresión del sistema reticular activador,
que lo que controla es el sistema de alerta. Ese sistema que está a nivel central, origina apneas
del sueño
· La sedación o hiperactividad se debe al bloqueo de receptores dopaminérgicos y al bloqueo
de receptores colinérgicos.
· Convulsiones. También a nivel central se producen convulsiones porque se disminuye el
umbral convulsivo, cualquier estímulo puede activarlo.
TOXICOLOGÍA
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Curso 16/17
6. Diagnóstico
La falta de correlación entre niveles sanguíneos y efectos clínicos hace que la detección sanguínea
no tenga sentido.
7. Tratamiento
Tratamiento sintomático
· Se administra fisostigmina, la cual inhibe a la acetilcolinesterasa, lo que hace que la acetilcolina
desplace al toxico.
· Difenhidramina. Mejora las reacciones extrapiramidales, no se conoce el mecanismo
· Ventilacion mecánica, para la depresión del SNC
· Diazepam. Elimina las convulsiones
· Para los problemas circulatorios se administran antiarrítmicos, y perfusión de coloides o
cristaloides para la hipotensión.
En el momento en que aparezcan estos síntomas hay que iniciar el tratamiento y dejar la
medicación. Esto es peligroso debido a que al dejar la medicación pueden aparecer brotes
psicóticos.
La mortalidad está relacionada con la duración de los síntomas. En el momento que se detectan
los síntomas hay que administrar el tratamiento porque si esperamos un tiempo puede aumentar
el porcentaje de muerte.
1. Introducción
La etiología suele ser suicida (se le dan a pacientes con problemas psicológicos importantes),
además se producen intoxicaciones de tipo accidental. Constituyen una verdadera emergencia
médica puesto que las dosis letales están próximas a las tóxicas debido a que el margen de
seguridad es estrecho.
2) Heterocíclicos
· Tetracíclicos: maprotilina, mianserina
· Triazolopiridina: amoxapina
· Dibenzozoxacepina: trazodona
· Bicíclicos: fluoxetina (ISRS)
2. Dosis tóxicas
Las dosis tóxicas en adultos tienen un rango muy amplio, y alejadas de las dosis terapéuticas:
· Dosis tóxicas: 0,5-7,5 g
· Dosis letales: 0,6-12,6 g.
Las dosis letales y tóxicas prácticamente se solapan, por lo que en dosis tóxicas se puede llegar a
tener problemas importantes.
La ingestión de 1 g produce síntomas moderados a severos. Dosis por encima de 2 gramos pueden
originar coma, convulsiones, depresión respiratoria etc.
El problema es fundamentalmente en los niños, ya que las dosis tóxicas se establecen por encima
de los 10 mg/kg. Por ejemplo, en un niño de 10 kg la ingestión de 100 mg, puede ser tóxico, lo
cual puede ser dosis terapéutica en adultos.
TOXICOLOGÍA
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Curso 16/17
3. Toxicocinética
3.1 Absorción
Se absorben por V.O. a nivel del intestino,ya que se trata de sustancias básicas débiles. El pH que
hay en el intestino hace que se dé la forma no ionizada del fármaco y se absorba mejor. Al tratarse
de agentes anticolinérgicos van a disminuir el peristaltismo y el tiempo de vaciamiento gástrico,
sobre todo en casos de sobredosis. En esta situación la absorción se vuelve lenta e irregular, por
lo que el lavado gástrico se podrá hacer pasadas 6 h porque son tóxicos que se absorben
lentamente (sobre todo en el caso de sobredosis).
3.2 Distribución
El carácter liposoluble hace que la distribución sea también buena. La fijación a proteínas
plasmáticas es alta, alrededor del 95%, y como las dosis tóxicas a veces son bastante semejantes
a las terapéuticas favorece la situación. Atraviesan la BHE y placenta.
La alta unión a proteínas y alto volumen de distribución condiciona a que algunas medidas como
la depuración extrarrenal no sean efectiva.
3.3 Eliminación
La eliminación es fundamentalmente renal, aproximadamente un 70% se elimina en forma de
metabolitos inactivos.
El producto original, en dosis terapéuticas se elimina en un 40%, pero en caso de sobredosis solo
se encuentra un 3-4%.
Hay un 30% que se elimina por la vía biliar-fecal, por lo que vuelve a pasar por el hígado, se
metaboliza más intensamente; pero también el efecto dura más. Esto tiene el interés de que
como desde el tracto digestivo el tóxico vuelve a pasar al hígado permite realizar un tipo de
tratamiento que en otro caso no tendría sentido.
3.4 Metabolismo
Los tóxicos se metabolizan fundamentalmente en el hígado por reacciones de oxidación, en
concreto por N-desmetilación y por hidroxilación aromática que se pueden dar tanto en la cadena
lateral como en el núcleo aromático.
Estas reacciones pueden llevar a la formación de metabolitos activos como la NORTRIPTILINA que
se forma a partir de la AMITRIPTILINA.
Los tóxicos también pueden sufrir reacciones de conjugación con el ácido glucurónico.
TOXICOLOGÍA
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Curso 16/17
4.1 Clínica
1) Cardiotoxicidad
Se van a producir alteraciones del ritmo e hipotensión.
a) Disrritmias
· Taquicardia. Da lugar a hipertensión transitoria. Se debe a los efectos anticolinérgicos
(bloqueo de receptores muscarínicos) al bloqueo de la recaptación de neurotransmisor.
· Alteración del ECG (alargamiento de QRS). Se debe a la depresión de la contractilidad del
miocardio que se produce por el bloqueo de los canales iónicos. Al inhibir los canales de sodio
impide la despolarización, con lo que no hay activación del potencial de acción, con lo que el
efecto es una depresión a nivel cardiaco.
b) Hipotensión
Se debe a la vasodilatación periférica por el bloqueo de los receptores α-adrenérgicos.
2) Neurotoxicidad
Hay alteraciones neurológicas, pero menos importantes que las cardiotóxicas.
a) Síntomas centrales
Se produce sedación/hiperactividad. Dependiendo de la situación puede haber desde
obnubilación hasta coma. Esto se debe fundamentalmente al bloqueo de receptores
histamínicos y muscarínicos.
b) Convulsiones
Se debe al efecto sobre los receptores GABA. El GABA es un inhibidor, mantiene al SN en una
determinada situación.
TOXICOLOGÍA
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Curso 16/17
3) Hipertermia
Se debe fundamentalmente a la rigidez muscular que es consecuencia de los efectos
anticolinérgicos.
5. Cuadro clínico
1) Efectos Periféricos
Suelen ser Debidos al Efecto Anticolinérgico:
· Fiebre, piel caliente por la hipertermia, por la excesiva actividad muscular por las convulsiones.
· Piel seca y roja: la piel seca porque se inhibe la sudoración por el efecto anticolinérgico y roja
porque hay una vasodilatación.
· Visión borrosa como consecuencia del efecto anticolinérgico no hay acomodación visual.
· Midriasis por efecto anticolinérgico.
· Inhibición de la motilidad intestinal y retención urinaria como consecuencia de los efectos
anticolinérgicos.
2) Efectos Cardiacos
Son los más importantes desde el punto de vista cualitativo y cuantitativo. Se potencian porque
los antidepresivos se acumulan en el corazón:
· Arritmias sobre todo taquicardias.
· Alteraciones en el Electrocardiograma: se produce un aumento del periodo QRS, que es un signo
patognomónico (signo exclusivo de la intoxicación por antidepresivos).
· Al final se puede producir un edema pulmonar de origen cardiaco. El corazón no se contrae y
se acumula líquido en los pulmones.
· Todo ello puede llevar a la muerte del paciente.
3) Efectos centrales
· Excitación.
· Depresión obnubilación o coma.
Que se produzca un cuadro u otro dependerá del antidepresivo. Los cuadros de excitación son
cuadros de agitación psicomotriz, además se producen delirios o alucinaciones, disartria, con
habla rápida e incompresible, inquietud (está moviéndose todo el rato), movimiento
espasmódicos (cabeza, tronco, ojos, miembros).
Una persona Intoxicada por Antidepresivos: “Está más seca que un hueso, más ciega que un
murciélago, más loca que una cabra, más roja que una remolacha y más caliente que un liebre.”
6. Diagnóstico
El diagnóstico analítico se puede realizar con pruebas cualitativas como el Test de Forrest,
cromatografía en capa fina (diferencia entre antidepresivos), y por EMIT.
No hay buena correlación entre niveles sanguíneos y efectos clínicos, debido al alto volumen de
distribución y acumulación en tejidos, por lo que la cuantificación no tiene mucho sentido.
7. Tratamiento
Las intoxicaciones por antidepresivos son una verdadera urgencia médica. El tratamiento que se
lleva a cabo es un tratamiento sintomático. Se pueden llevar a cabo medidas generales de
tratamiento puesto que no existe antídoto.
1) Descontaminación gastrointestinal
· Se puede hacer lavado gástrico hasta pasadas las 6 horas de la ingestión.
· No se pueden administrar Jarabes de Ipecacuana, puesto que posee p.a. cardiotóxico
(tratamiento evacuante). Hacer un electrocardiograma nos puede servir como diagnóstico.
· Alcalinizar con bicarbonato sódico, favorece la unión del tóxico a las proteínas plasmáticas. Se
favorece que haya menos tóxico activo libre.
· Se puede administrar carbón activo con un purgante salino, favorece la eliminación del tóxico
por heces, ya que se disminuye la circulación enterohepática.
2) Medidas Sintomáticas
Se emplean para corregir las manifestaciones anticolinérgicas.
FENOTIACINAS ANTIDEPRESIVOS
Depresión SNC más intensa Depresión SNC
Predominan Efectos centrales Predominan efectos cardiovasculares
Hipotermia/hipertermia Hipertermia
Efectos anticolinérgicos Efectos anticolinérgicos mucho más potentes
(condicionan el cuadro clínico)
No Inhibición de la recaptación de NA y 5-HT
Bloqueo receptores dopaminérgicos (Efectos No se afectan
extrapiramidales)
Bloqueo de otros receptores (histamínicos, Aproximadamente igual
adrenérgicos, etc.)
TOXICOLOGÍA
121
Curso 16/17
1. Introducción
Como es una inhibición irreversible, los efectos son bastante prolongados porque el organismo
debe sintetizar de nuevo la enzima.
Los ISRS son un grupo de antidepresivos más recientes, y que tienen menos toxicidad. Inhiben
selectivamente la receptación de serotonina, con lo que producen un aumento de la
concentración de ésta en la sinapsis dando lugar al efecto antidepresivo.
El principal problema lo tenemos cuando se asocian con otros antidepresivos como los ADC o
IMAO, ocasionando el síndrome serotonínico.
2. Síndrome serotonínico
Es el resultado de la interacción entre un IMAO y agentes serotoninérgicos como los ADC y ISRS,
ya que al haber una inhibición de la MAO junto con una disminución de la recaptación de
serotonina producen un aumento excesivo de la serotonina en la sinapsis.
TOXICOLOGÍA
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Curso 16/17
La clínica es la siguiente:
· Síntomas digestivos: diarrea, ruidos intestinales
· Alteraciones vegetativas: hipertermia, sudoración, HTA
· Síntomas neurológicos: temblor, mioclonías, hiperreflexia, agitación, confusión mental
Hay manifestaciones muy graves que pueden dar lugar a la muerte del paciente:
· Hipertermia
· Colapso cardiovascular
· CID (coagulación intravascular diseminada)
Tratamiento:
· Medidas de soporte vital
· Descontaminación gastrointestinal: lavado gástrico, carbón activado/purgante
· Tratamiento antidótico: metisergida o ciproheptadina (antagonistas serotoninérgicos).
Producen una hiperestimulación del receptor 5-HT1A en troncoencéfalo y médula.
TOXICOLOGÍA
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Curso 16/17
1. Introducción
Los principales consumidores son las personas mayores, con elevada ansiedad y patología
crónica. El consumo es más elevado en mujeres y hombres.
Presentan dos anillos bencénicos y un anillo benzodiacepínico. Modificando las cadenas radicales
se obtienen las distintas benzodiacepinas.
Clasificación:
· Acción ultracorta (< 10 horas): Midazolam, temazepam, triazolam. Son las más tóxicas.
· Acción corta (10-24 horas): Alprazolam, Loracepam, Oxacepam.
· Acción larga (>24 horas): Clordiacepóxido, Cloracepato, Clonacepam, Diaecepam, Fluracepam
2. Dosis tóxicas
Son sustancias poco tóxicas, incluso en casos de sobredosis. Las dosis terapéuticas son bajas, a
nivel de miligramos; y las dosis tóxicas son de 0,5 g, por lo que hay poco riesgo de sufrir sobredosis
debido al gran margen terapéutico.
No se han establecido dosis letales, ya que la toxicidad no suele ser muy grave cuando hay una
sobredosis de benzodiacepinas solas. Por vía oral se indica que la mortalidad es muy baja, solo
del 0,2%. Su acción se potencia cuando se combinan con otros depresores del SNC u otras
sustancias como el etanol.
3. Toxicocinética
3.1 Absorción
La absorción oral es buena, alcanzan niveles plasmáticos de forma casi inmediata. La mayoría de
ellas son bases débiles, con lo que se absorben preferentemente en el intestino.
TOXICOLOGÍA
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Curso 16/17
Cuando se asocian con el alcohol, además de potenciar la acción, aumenta la absorción del
diazepam.
3.2 Distribución
La distribución es buena debido a su liposolubilidad. La unión a proteínas es muy alta, entre el
70-90%. Sin embargo, cuando hay una sobredosis este proceso se satura y el fármaco queda en
forma libre, con lo que el proceso no tiene importancia a nivel de tratamiento.
Cuando se absorben y pasan a sangre rápidamente llegan al SNC y se fijan a la sustancia gris,
luego se distribuyen y van a la sustancia blanca y al tejido adiposo. Son depresores selectivos del
SNC.
Tienen un alto volumen de distribución, con lo que las concentraciones de los tejidos son mucho
más altas que en sangre.
3.3 Eliminación
La eliminación en general es lenta, porque incluso en las de acción ultralenta la eliminación dura
unas horas.
3.4 Metabolismo
El metabolismo es muy intenso y que se produce fundamentalmente en el hígado. Este
metabolismo es más lento en ancianos y en niños (sobre todo recién nacidos), lo que hace que
sean más sensibles al efecto de estas sustancias que un adulto estándar.
El metabolismo incluye:
a) Reacciones de oxidación
Se producen fundamentalmente en el anillo de la diacepina, no en el anillo bencénico. Dentro de
estas reacciones diferenciamos:
· Hidroxilación. Da lugar a metabolitos activos.
· Desmetilación. Es un proceso lento, da lugar a metabolitos activos, y las de acción larga son las
que suelen sufrir este proceso.
b) Conjugación
Es sobre los productos oxidados formados en la etapa anterior. Esos metabolitos unidos sobre
todo al ácido glucurónico dan lugar a metabolitos inactivos. Es un proceso rápido.
c) Nitroreducción
Son reacciones en el anillo bencénico.
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Curso 16/17
Cuando se metabolizan se van generando unos productos y otros a partir de todas ellas. Es un
proceso de interconversión.
Una parte importante de las benzodiacepinas tienen un metabolito común que es el oxazepam.
Esto presenta interés desde el punto de vista analítico. Si detectamos oxazepam sabemos que ha
habido una intoxicación con una benzodiacepina, pero no sabremos cuál.
4. Mecanismo de acción
Existen diferentes receptores para las benzodiacepinas y distribuidos por todo el SNC. Cada
benzodiacepina se une preferentemente a un receptor, de esa unión nacerá un efecto
determinado.
5. Clínica
Se fijan sobre todo en el cerebelo y la corteza cerebral, lo que determina el tipo de acciones que
van a tener.
TOXICOLOGÍA
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Curso 16/17
2) Dependencia
Cuando se está en un tratamiento con benzodiacepinas, se recomienda dejarla poco a poco.
Requiere altas dosis y uso prolongado.
La dependencia física se presenta como síndrome de abstinencia. Esto aparece tardíamente a los
3-6 días por su tendencia a acumularse.
1. Introducción
Los barbitúricos son fármacos hipnosedantes, cuya acción es producir una depresión reversible
del SNC. Esta depresión es no selectiva, por lo que produce toxicidad.
Pueden producir:
· Toxicidad aguda en sobredosis
· Toxicidad crónica, puesto que tienen un carácter acumulativo.
· Dependencia (adicción)
· Interacciones: potenciación del efecto depresor
El ácido barbitúrico no tiene acción depresora central, es la presencia de grupos alquilo o arilo en
el carbono 3 lo que le confiere la actividad.
Las dosis tóxicas se sitúan de 5 – 10 veces la dosis terapéutica en adultos. Siempre serán más
tóxicos los de acción ultracorta. La dosis letal es difícil de establecer porque estas sustancias son
inductoras enzimáticas y porque interaccionan con otro tipo de drogas depresoras como son las
benzodiacepinas y el alcohol.
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Curso 16/17
2. Toxicocinética
2.1 Absorción
Es buena por todas las vías.
2.2 Distribución
También es buena debido a su elevada liposolubilidad. La distribución de los tiobarbitúricos es
más rápida que la de los oxibarbitúricos.
2.3 Eliminación
Es lenta, lo que favorece la acumulación en la administración prolongada. La eliminación se realiza
por orina, y en pequeña proporción por la leche materna y la saliva.
2.4 Metabolismo
Se produce fundamentalmente en el hígado. Mientras que los oxibarbitúricos solo se metabolizan
en el hígado, los tiobarbitúricos además de metabolizarse fundamentalmente en el hígado lo
hacen en pequeña proporción en el riñón, encéfalo y quizás otros tejidos.
La oxidación es la reacción más importante en el metabolismo, la cual tiene lugar en las cadenas
laterales del carbono 5. Como producto de esta oxidación dan compuestos que o se eliminan
como tal o bien se conjugan con el ácido glucurónico dando metabolitos inactivos.
Pero la inducción enzimática también puede producirse sobre enzimas de la fase II, como por
ejemplo en la glucuronil transferasa.
b) Otras
· ALA-sintetasa (mitocondrial)
· Ald-DH (citosólica)
3. Mecanismo de acción
Su acción fundamental es la depresión no selectiva del SNC, lo que se conoce como parálisis
descendente. En función de la dosis puede producir desde una sedación, anestesia general, hasta
coma o incluso la muerte por parálisis del centro respiratorio.
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Curso 16/17
Los tiobarbitúricos inhiben la fosforilación oxidativa, pero además tienen cierta acción
desacopladora. Por otro lado, los oxibarbitúricos solo actúan a nivel del proceso de fosforilación
oxidativa.
4. Toxicidad
4.1 Aguda/sobredosis
Los barbitúricos a altas dosis producen efectos a cuatro niveles como consecuencia de la
depresión SNC:
1) Trastornos Nerviosos
Se caracterizan por un coma denominado barbitúrico. El coma barbitúrico es muy característico
de los barbitúricos y consiste en una parálisis flácida y profunda. Al principio sólo responden las
pupilas pero después las pupilas no reaccionan a la luz y se produce una midriasis.
También es característico la hipotermia que puede llegar a los 32°C. Todo esto es por una
depresión del SNC.
2) Trastornos Respiratorios
La respiración es lenta o rápida y superficial con ritmos irregulares (tipo Cheyne-Stokes). Esto lleva
a la aparición de anoxia con cianosis y acidosis respiratoria. En este punto se pueden producir
complicaciones respiratorias, el moco se puede acumular en los bronquios dando lugar a
infecciones que pueden desencadenar una neumonía y bronconeumonía (17% casos).
3) Alteraciones cardiovasculares
Hay una depresión del músculo liso de los vasos, lo que conduce a una vasodilatación periférica
y también a una depresión de la contractilidad del miocardio. Todo ello lleva a hipotensión que
puede desencadenar en una situación de shock. Esta hipotensión puede generar problemas de
tipo renal apareciendo oliguria, incluso anuria y uremia. Estos problemas renales pueden producir
complicaciones o repercusiones muy importantes.
La muerte se produce en el 5% de los casos por una combinación de la parálisis respiratoria, shock
y neumonía.
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Curso 16/17
4) Manifestaciones cutáneas
Se encuentran en un porcentaje muy pequeño (6% casos). Antes se creía que eran características
de los barbitúricos, pero actualmente se sabe que también aparecen asociadas al uso de otros
fármacos. Aparecen ampollas en nudillos, rodillas y tobillos (en las zonas de presión o de
prominencias óseas) debido a la necrosis de las glándulas sudoríparas y epidermis.
2) Trastornos Neurológicos
Ataxia, temblores, disartria y paresias, etc.
La intoxicación se quita suprimiendo el tratamiento gradualmente
3) Otros
Alteraciones digestivas, urinarias.
4.3 Dependencia
Los barbitúricos producen dependencia, una verdadera toxicomanía, producen dependencia
física, psíquica y tolerancia (las tres en un alto grado).
1) La tolerancia tiene unas características muy definidas, se produce para los efectos hipnóticos
necesitando cada vez, una mayor dosis para producir el mismo efecto. Sin embargo, esta
tolerancia no se consigue en igual grado para los efectos anticonvulsivantes y letales.
· La tolerancia puede ser metabólica porque se aumente el metabolismo hepático.
· La tolerancia puede ser de tipo farmacodinámico: los receptores se adaptan de forma
progresiva a los efectos de la droga.
Las dosis letales para adictos son mucho mayores que en individuos no adictos. La
consecuencia es que puede producir una intoxicación aguda accidental en el consumo
crónico.
2) La dependencia psíquica, cuando se suprime la droga es muy elevada. Los barbitúricos son
uno de los fármacos con mayor grado en cuanto a dependencia psíquica (≈ alcohol).
4.4 Interacciones
Los barbitúricos interaccionan con otras sustancias que deprimen el SNC potenciando el efecto.
Estas sustancias son el alcohol y los opiáceos. El alcohol a dosis altas produce depresión del SNC
y se potencian sus efectos con lo barbitúricos y al contrario.
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Curso 16/17
Consecuencias sociales:
1. Conducción de vehículos a motor:
· Disminuye la concentración.
· Aumenta el tiempo de reacción.
· Somnolencia.
· Alteración de la percepción.
2. Droga
Según la OMS, se define como droga toda sustancia química que introducida en el organismo vivo
es capaz de modificar los sistemas biológicos y una o más funciones de éste.
Es toda sustancia psicoactiva con acción reforzante positiva que produce dependencia
psicológica, adicción y tolerancia (sólo algunas) y es capaz de crear toxicidad.
· Dependencia psicológica: Vínculo entre el organismo y la droga cuando entran en contacto. Ésta
es una situación que se caracteriza por deseo más o menos grande de sentir el efecto agradable
de consumir la droga. La dependencia física no la presentan todas las drogas. Es el
acostumbramiento del organismo al consumo de la droga.
El consumo produce unos síntomas que se exteriorizan cuando se deja de tomar la droga
bruscamente (síndrome de abstinencia). Es un conjunto variado de síntomas y estas
manifestaciones desaparecen instantáneamente al consumir de nuevo la droga.
3. Toxicodependencia
Tipos de consumidores:
a) Drogadicto:
Predisposición genética que le lleva a consumir esa droga y, además, no haber podido superar
su compulsión al consumo a pesar de los difíciles tratamientos que se le han hecho y de los
intentos que, por cuenta propia, hace de dejar de consumir.
b) Consumidor no dependiente.
Personalidad no adictiva.
· Cannabis: se comienza a edades tempranas y suele ser la puerta hacia otras drogas.
· Nicotina + cafeína: tienen la misma dependencia psíquica que la cocaína.
4. Toxicocinética
b) Menor peligrosidad
· Crean solo dependencia psíquica
· Crean dependencia con menor rapidez
· Menor toxicidad
El ejemplo más claro se tiene con el alcohol. Es una de las drogas más peligrosas adictivas pero
está totalmente integrada en nuestra sociedad.
2) No institucionalizadas
No son apoyadas no gozan del respaldo de la tradición y no pertenecen a nuestra cultura. Se les
llama siempre “drogas” y su consumo está castigado por la ley.
Cuando se habla de drogas duras se refiere a aquellas que producen dependencia física con
síndrome de abstinencia. Drogas blandas serían aquellas que no producen dependencia física.
Todas las drogas de abuso tienen problemas de toxicidad, mayores o menores. Por tanto, cuando
hablamos de las drogas de abuso hay que referirse sin duda a su toxicidad.
Las intoxicaciones suelen ser accidentales, aunque también pueden ser suicidas o criminales.
El síndrome de mayor gravedad suele ser el de alcohol, el de los opiáceos es más grave desde el
punto de vista de cómo se encuentran los pacientes más que por la situación médica.
En las madres que consumen droga, como el feto recibe drogas, al nacer puede aparecer
síndrome de abstinencia. Es algo que hay que tener en cuenta.
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Curso 16/17
1. Introducción
En la época de Egipto y Mesopotamia se conocen cervecerías. Los licores son mucho más
recientes, dado que para poder obtenerlos hay que realizar una destilación, la cual no se conoció
hasta el siglo XX.
Desde el principio se conocieron datos que indican la toxicidad del alcohol y sus efectos. Por
ejemplo, había prohibición a los soldados egipcios antes de las batallas de consumir alcohol.
Junto con el tabaco, el alcohol es una de las drogas más consumidas a pesar de su toxicidad. Hay
que tener en cuenta que la mayoría de la gente es capaz de consumir alcohol y no tener
problemas, sino que son capaces de controlar el consumo y no caer en la adicción. Aun así, hay
un pequeño porcentaje de personas que no controlan el consumo de esta sustancian y caen en
la adicción.
El grado alcohólico son los ml de alcohol puro que hay por 100 ml de la bebida. Un vino que tenga
10°, tiene 10 ml de alcohol por cada 100 ml de vino. Si tenemos en cuenta la densidad del etanol,
10 ml de alcohol corresponderían a 8 g de etanol.
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Curso 16/17
2. Dosis tóxicas
Por ejemplo, si un hombre 70 kg consume un tercio que contiene 6,4° la alcoholemia sería 0,35
g/l.
3. Toxicocinética
3.1 Absorción
La absorción se hace por todas las vías: digestiva, respiratoria y cutánea. La más importante es la
vía digestiva.
En la vía digestiva la absorción del alcohol es prácticamente total, entre un 20-30% se hace a nivel
de estómago, pero sobre todo la absorción se realiza a nivel del duodeno.
El mecanismo de absorción es por difusión pasiva. En esa absorción van a intervenir todos los
factores de la ley de Fick:
· Cantidad ingerida
· Grado alcohólico
· Rapidez en la ingestión
· Presencia de alimentos
· Alteraciones de la mucosa gástrica
3.2 Distribución
Se distribuye ampliamente en todos los tejidos. Rápidamente cuando se ingiere la concentración
aumenta en sangre y después va difundiendo desde allí a todos los tejidos. Si la absorción se
mantiene se establece un equilibrio entre la absorción y la distribución. Este equilibrio se conoce
como equilibrio de difusión. En ese momento de equilibrio tendríamos la máxima concentraión
de alcohol, y la cantidad de alcohol de los tejidos va a depender fundamentalmente de su
contenido en agua (mayor agua, mayor concentración de alcohol).
TOXICOLOGÍA
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Curso 16/17
Este equilibrio sólo se rompe cuando el alcohol comienza a metabolizarse y entonces el contenido
de alcohol disminuye y la sangre difunde más alcohol a los tejidos. La existencia de este equilibrio
de difusión ha permitido calcular la cantidad de alcohol presente en el organismo conociendo la
alcoholemia, gracias al cálculo de la constante de compensación de Widmark (r).
La constante de Widmark se puede calcular para cada tejido, si se divide el valor medio del tejido
entre el de la alcoholemia. Con esto obtenemos una serie de valores que se mantienen constantes
para todas las personas (tanto hombres como mujeres).
Esta r nos sirve para saber los g de alcohol que ha ingerido una persona o bien la concentración
de alcohol en sangre, mediante la siguiente expresión:
A=pxcxr
Siendo,
· A: la cantidad de alcohol ingerida en gramos.
· p: peso del sujeto en kilos.
· c: alcoholemia en gramos/ litro.
· r: constante de Widmark ( 0.68 hombre y 0.55 mujer)
3.3 Metabolismo
El metabolismo es básicamente una oxidación, donde el etanol se oxida a acetaldehído y
posteriormente a ácido acético.
Se lleva a cabo fundamentalmente en el hígado, aunque también ocurre en otros tejidos como
pulmones y estómago.
Esa uniformidad de la oxidación del alcohol es lo que ha permitido calcular el “coeficiente de etil-
oxidación” (β), que indica el ritmo a los que oxidamos el alcohol. Por tanto, representa la cantidad
de alcohol (g) quemado por minuto y kg de peso:
· β (hombre): 0,0025 g/min
· β (mujer): 0,0026 g/min
El coeficiente β puede variar algo en consumidores habituales por la inducción de los sistemas
enzimáticos que llevan a cabo este proceso.
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Curso 16/17
3.4 Eliminación
El alcohol se elimina fundamentalmente por la orina, aunque también lo hace por el sudor, piel,
leche materna, etc.
En orina hay poco alcohol sin transformar, únicamente de un 1-5%. Se elimina por difusión en el
glomérulo.
Al ser una sustancia volátil, el alcohol se puede eliminar vía pulmonar (aire espirado), lo cual
permite hacer determinaciones analíticas de concentración de alcohol en el aire.
Cuando se habla de alcohol en el aire espirado, las unidades son mg/l. El máximo permitido para
conducir vehículos a motor es de 0,25 mg/l.
4. Curva de alcoholemia
Esta curva tiene un gran interés desde el punto de vista médico-legal, ya que todo lo visto está
relacionado con la cantidad de alcohol ingerido.
- Zona 3: es una línea recta descendente y es recta porque el proceso de metabolización del
alcohol es uniforme. Es este tramo el que se empleará para los cálculos retrospectivos
Sobre el 90% del alcohol ingerido se oxida en el hígado, en un proceso que implica a tres rutas
metabólicas:
· Vía de la alcohol deshidrogenasa
· Vía de la catalasa
· Sistema microsomal oxidativo en el hígado
Se inhibe por derivados pirazólicos, lo cual es un tratamiento para la intoxicación por metanol. Es
la vía más importante en la ingestión esporádica de alcohol y no es inducible.
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Curso 16/17
La célula consigue así regenerar el NAD para conseguir la oxidación el alcohol. Pero el hecho de
forzar estas cuatro reacciones va a tener una serie de consecuencias.
2) Vía de la catalasa
Es poco importante. La catalasa está presente en casi todos los tejidos pero especialmente
abundante en los peroxisomas. Es inespecífica, actuando sobre más tipos de alcoholes.
3) Sistema microsomal oxidativo del etanol (MEOS). Vía del sistema monooxigenasa dependiente
del CYP450
En este caso el isoenzima que interviene en la oxidación del etanol es el CYP2E1. El proceso utiliza
oxígeno, y el coenzima es el NADPH. Es un sistema inducible por el propio alcohol, y lleva a cabo
el metabolismo del etanol más rápido que el del metanol.
El segundo paso del metabolismo del alcohol sería el paso del acetaldehído en acetato. En este
paso va a intervenir otra enzima que es la acetaldehído deshidrogenasa. Este enzima para oxidar
el etanol utiliza como coenzima NAD, con lo que contribuye a lo comentado anteriormente.
Además, el gen que codifica esta isoenzima es dominante, lo cual indica que los individuos
heterocigóticos prácticamente son incapaces de metabolizar el acetaldehído a acetato. Esto tiene
como consecuencia una acumulación de acetaldehído, lo cual produce un efecto antabús
(náuseas, vómitos, hipotensión, taquicardia).
6. Mecanismo de acción
2) Generación de hipoxia
Es una hipoxia sutil, es decir que se produce un aumento del metabolismo aeróbico, por lo que
aumenta la necesidad de oxígeno en la zona centrolobulillar del hígado, a la que apenas llega el
oxígeno y en la que la hipoxia en una situación normal se ve aumentada aún más.
Hay también un exceso de NADH, lo cual impide la entrada de otros sustratos como glutámico.
Esto conlleva a una situación de hipoglucemia, dado que no se puede sintetizar glucosa.
· Hiperlactacidemia
Aumenta el ácido láctico en sangre, es lo que origina la acidosis que suele haber en una
intoxicación aguda por alcohol.
7. Efectos tóxicos
Si las dosis son mayores se llega a una segunda fase, donde podemos tener una afectación que
puede llegar al cerebelo:
· Ataxia (problemas para mantenerse erguido)
· Irritabilidad
· Somnolencia
· Estupor
· Coma
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Curso 16/17
7.3 Tolerancia
El alcohol desarrolla tolerancia, pero tarda varios años en desarrollarse, unos 5-10 años. Es una
tolerancia tan alta que se llegan a consumir hasta 600 g alcohol/día.
Cuando se llega a esa situación, son personas que aparentemente son normales, incluso son
capaces de conducir bastante bien. No obstante, siempre se encuentran problemas de tipo
interpersonal y familiar, ya que tienen problemas a nivel de la conducta.
Se producen los efectos contrarios a los que se produce con el consumo de alcohol (excitación
del SNC).
Manifestaciones leves:
Aparecen a las horas de haber consumido alcohol, suelen aparecer por la mañana dado que por
la noche no se ha consumido alcohol.
· Temblor (lengua, labios, anos)
· Náuseas
· Ansiedad, inquietud, cansancio, insomnio
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1. Introducción
El monóxido de carbono es un gas tóxico incoloro e inodoro y tiene una densidad igual que el
aire, lo que hace que difunda fácilmente en el aire y que no se perciba, lo que facilita que haya
intoxicaciones accidentales ya que su presencia no se nota.
Desde el punto de vista toxicológico interesan las fuentes tecnológicas, donde se produce
monóxido de carbono de forma importante y rápida, responsable de las intoxicaciones. Entre
ellas encontramos:
· Combustiones incompletas (combustibles sólidos-líquidos, explosivos, tabaco). En grandes
fumadores la cantidad de carboxihemoglobina que puede haber en el organismos puede ser
mayor del 8%, suficiente para producir ciertas alteraciones.
· Gas del alumbrado (gas ciudad). Está compuesto por una mezcla de hidrógeno y metano,
además de un 5-20% de monóxido de carbono.
· Gas de agua (gas pobre, gas azul). Contiene hasta un 50% de monóxido de carbono.
· Otras: operaciones industriales.
En cuanto a la etiología, hay que comentar que hay tres tipos de intoxicaciones:
a) Criminal: rara
b) Suicida
· Braseros
· Gas ciudad
· Motores explosión (recintos cerrados)
c) Accidental
· Combustión incompleta medio calefacción caseros
· Incendios
· Gas ciudad (averías, escapes)
· Profesionales. Ej. bomberos, trabajo en túneles.
TOXICOLOGÍA
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2. Dosis tóxicas
Las dosis tóxicas son difíciles de determinar porque dependen de la concentración del CO en la
atmósfera y del tiempo que se respira. Además, intervienen otras circunstancias como son el
ejercicio físico (se requiere más oxígeno y el CO produce anoxia), también si la persona tiene
alguna patología cardiovascular o respiratoria, si tiene anemia o hipertiroidismo, etc. Todas estas
circunstancias o patologías están relacionadas con un mayor consumo de oxígeno.
3. Mecanismo de acción
1) Generación de hipoxia
Hay una interferencia en el transporte de oxígeno. El monóxido de carbono disminuye el
transporte de oxígeno a los tejidos, de donde deriva su toxicidad.
La hemoglobina es el transportador de oxígeno a los tejidos, y tiene cuatro cadenas cada una de
ella con su grupo hemo correspondiente. El oxígeno se une al Fe2+ que hay en el centro del grupo
hemo, pudiendo transportar así la hemoglobina hasta 4 átomos de Fe2+.
El monóxido de carbono se puede fijar al hierro del grupo hemo con mucha más afinidad del
grupo hemo que el oxígeno. Esto hace que tengamos unas consecuencias importantes.
De acuerdo con las “Leyes de Nicloux”, la Hb nunca llega a estar totalmente saturada por CO.
· La mioglobina al igual que la hemoglobina posee un grupo hemo que se une al Fe2+. Por tanto,
la oxigenación se ve afectada a nivel muscular, las células más afectadas son las células del
miocardio y también las del músculo esquelético.
· La mioglobina se une a citocromos, entre ellos, la citocromo oxidasa que la encontramos como
transportador en la CTE. La citocromo oxidasa también tiene Fe2+. Sólo interviene en el caso de
una intoxicación de tipo crónico, en una intoxicación aguda no tiene mucha importancia. Otro
citocromo al que la mioglobina se une, es el CYTP450.
· Los citocromos al verse afectados da lugar a que se vea afectado el metabolismo de sustancias
exógenas y endógenas.
4. Efectos tóxicos
Los efectos tóxicos son consecuencia de la hipoxia tisular, por lo que se afectan en primer lugar
los tejidos con mayores requerimientos de oxígeno.
1) SNC
La hipoxia produce una depresión con alteración de las funciones vitales
2) Sistema Cardiovascular
Hay isquemia, falta de aporte de oxígeno
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3) Piel
· Ampollas
· Lesiones subepidérmicas (necrosis)
Tenemos una forma no muy común, que es la intoxicación fulminante por una inhalación masiva
de CO. En este caso el cuadro clínico evoluciona con mucha rapidez y no da tiempo a intervenir.
El individuo al entrar en la atmósfera contaminada, se desploma, aparecen convulsiones y fallece
de inmediato.
Fases:
a) Periodo pre-comatoso: cefaleas, nauseas, vómitos y malestar general. Comienzan a aparecer
una debilidad muscular en las extremidades inferiores a nivel del músculo esquelético sobre
todo dificultando la salida del individuo de la atmósfera contaminada y somnolencia.
b) Periodo comatoso: aparece un coma profundo donde todos los reflejos están abolidos (no
hay ni un solo reflejo). Aparece midriasis, respiración leve y con pausas, puede haber
convulsiones y hay alteraciones tanto en el EEG (electroencefalograma) como en el ECG
(electrocardiograma). Puede durar 2–3 días, si supera los 3 días el individuo suele fallecer,
aunque puede mejorar. Es de mal pronóstico si en este periodo aparece hipertermia.
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Curso 16/17
6. Tratamiento
Es importante diagnosticar a tiempo, pero el diagnóstico no es fácil debido a que el cuadro clínico
puede ser similar a la de otras intoxicaciones como en drogas de abuso (Desorientación, nauseas,
etc). Casi siempre es necesario el análisis de laboratorio para determinar niveles de COHb.