Kiki Febriani
RINGKASAN
Kehamilan adalah keadaan dimana terjadi perubahan farmakokinetik yang lebih jelas
dan lebih cepat dibandingkan dengan periode kehidupan lainnya. Konsekuensi
seperti perubahan dapat jauh pencapaiannya, paling tidak dalam manajemen epilepsi
di mana risiko kejang yang tidak terkontrol selama kehamilan perlu seimbang
terhadap potensi efek teratogenik obat anti epilepsi (AED). Artikel ini bertujuan
untuk meninjau literatur mengenai efek kehamilan pada farmakokinetik lama dan
baru dari generasi AED dan mendiskusikan implikasi untuk pengobatan epilepsi pada
wanita selama kehamilan. Kehamilan dapat mempengaruhi farmakokinetik AED di
setiap tingkat dari penyerapan, distribusi, metabolisme dan eliminasi. Efeknya
bervariasi tergantung pada jenis dari AED. Penurunan paling menonjol dalam
konsentrasi serum terlihat pada AED yang dieliminasi oleh glucuronidation (UGT),
khusus untuk lamotrigin efeknya mungkin sangat besar. Konsentrasi serum AED
yang dibersihkan terutama melalui ginjal, Misalnya untuk levetiracetam, juga dapat
menurun secara signifikan. Beberapa AED, seperti carbamazepine tampaknya akan
berpengaruh kecil pada kehamilan. Data farmakokinetik selama kehamilan kurang
efisien untuk beberapa generasi baru AED: pregabalin, lacosamide, retigabine, dan
eslicarbazepine asetat. Ketika data tersedia, efek kehamilan pada konsentrasi serum
2
tampaknya bervariasi secara individual dan sulit untuk diprediksi. Meskipun studi
sistematis dalam skala besar mengenai relevansi klinis dari perubahan farmakokinetik
masih kurang, beberapa kasus prospektif dan retrospektif telah diketahui hubungan
antara penurunan konsentrasi serum dan penurunan kejang. Kegunaan pemantauan
rutin konsentrasi serum AED pada kehamilan dan penyesuaian dosis berdasarkan
falling levels dibahas dalam review ini. Kami menyarankan bahwa pemantauan
merupakan hal yang penting, khususnya ketika telah dititrasi dengan dosis efektif
AED terendah dan konsentrasi serum sebelum kehamilan, serta ketika konsentrasi
optimal individu dapat digunakan sebagai referensi.
Strategi Pencarian
Referensi untuk review ini diidentifikasi dari file penulis dan dari pencarian
PubMed (dari tahun 1966 sampai Juli 2012) menggunakan berbagai kombinasi istilah
berikut : "pregnan *," "ibu" "Ibu," "janin," "janin" dengan istilah "* kinetika,"
"disposisi," "Plasma", "pemanfaatan" dan nama-nama individu AED termasuk dalam
review atau istilah "* Antiepilepsi," "anti-epilepsi *," "anticonvuls *," "anticonvuls
*," "Barbit *. Selain itu, daftar referensi dari artikel diambil dan diperiksa untuk studi
lebih lanjut. Selebihnya, artikel penelitian yang dipublikasikan sebelumnya sudah
diperiksa keorisinalanya. Hanya artikel yang dipublikasikan dalam bahasa Inggris
yang diulas. Tulisan ini dibatasi untuk studi pada manusia.
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani
ABSORPSI
5
Umumnya, untuk sebagian besar AED, absorpsi dilakukan secara menyeluruh
dan dengan bioavailabilitas yang tinggi. Rata-rata dan tingkat absorpsi bisa bervariasi
dengan formulasi obat. pH lambung, tingkat kekosongan, dan motilitas usus kecil
mungkin menurun semua selama kehamilan, yang mengarah ke penurunan
penyerapan AED (Pennell, 2003), dan parameter puncak konsentrasi farmakokinetik
(Cmax) serta waktu untuk puncak konsentrasi (Tmax) (Gbr. 1). Rasa tidak enak
badan dan muntah pada awal kehamilan cenderung mempengaruhi penyerapan AED
yang diambil secara oral. Penyerapan obat yang lemah akan menghasilkan
konsentrasi serum AED yang turun dan mungkin juga menurunkan inefficacy.
Namun, sejauh dari pengetahuan kami, hanya ada satu laporan yang diterbitkan
mengenai kejang karena penyerapan AED yang kurang selama kehamilan. Ini adalah
satu kasus malabsorpsi fenitoin yang menyebabkan status epileptikus selama
kehamilan (Ramsay et al., 1978). Oleh karena itu, tampak bahwa penyerapan obat
yang kurang merupakan penyebab yang jarang dari pengobatan yang gagal selama
kehamilan.
DISTRIBUSI
perbandingan antara jumlah dan konsentrasi yang tak terikat obat dari protein terikat
6
dengan kadar yg tinggi, misalnya, fenitoin, stiripentol, tiagabine, dan valproate, AED
dengan protein yang mengikat mulai dari 90% sampai 99% (for review, see
(Johannessen Landmark et al., 2012)). Konsentrasi total serum valproate dan fenitoin
telah mengindikasikan penurunan secara paralel tingkat albumin (Yerby et al., 1990,
1992). Efek positif dari penurunan pengikatan protein adalah menurunya total (terikat
dan tak terikat) konsentrasi serum obat, sedangkan konsentrasi obat yang tak terikat
pada dasarnya tidak berubah. Konsentrasi tak terikat adalah farmakologi aktif , dan
juga mungkin menentukan paparan obat terhadap janin. Penurunan pengikatan
protein dengan demikian tidak mengubah efek pengobatan, tetapi konsentrasi total
serum yang diukur secara rutin akan menghilangkan konsentrasi efektif dan paparan
janin. Pemantauan konsentrasi yang bebas mungkin lebih baik dalam situasi seperti
ini. (Johannessen & Tomson, 2006;. Patsalos et al, 2008).
METABOLISME
Total clearance AED yang dimetabolisme oleh hati tergantung pada
kemampuan hati. Rute utama adalah tahap metabolisme oksidatif 1 melalui sitokrom
P450 sistem (CYP). Ada perbedaan isoenzim CYP, masing-masing yang merupakan
produk gen tertentu dengan karakteristik substrat spesifisitas, di mana CYP3A4,
CYP2C9, CYP2C19 adalah yang paling penting untuk metabolisme AED
(Johannessen & Landmark, 2010; Johannessen Landmark & Patsalos 2010, 2012).
Tahap I CYP enzim serta enzim fase II (uridin transferase glucuronyl, UGTs)
dapat diinduksi selama kehamilan. Induksi enzim tersebut secara klinis adalah yang
paling penting mekanismenya untuk penurunan konsentrasi serum AED selama
kehamilan, karena akan mengakibatkan penurunan konsentrasi total serum yang tak
terikat. Induksi enzim muncul menjadi lebih banyak untuk AED yang dimetabolisme
melalui glucuronidation seperti lamotrigin, oxcarbazepine (atau lebih tepatnya MHD-
derivatif aktif), dan valproate. Sejauh mana kehamilan mempengaruhi metabolisme
AED bervariasi antara pasien dan oleh karena itu sulit untuk diprediksi (Tomson &
7
Battino,2007; Patsalos et al, 2008.; Johannessen Landmark et al., 2012).
EKSKRESI
Selama kehamilan, ada peningkatan yang signifikan dalam aliran darah ginjal
dan laju filtrasi glomerulus, hingga 50-80% dari tingkat kehamilan (Sturgiss et al,
1994;. Pennell, 2003). Proses ini dimulai tak lama setelah pembuahan dan berlanjut
sepanjang trimester kedua dan kemudian menurun di fase terakhir dari kehamilan
(Sturgiss et al., 1994). Peningkatan clearance ginjal dapat mempengaruhi konsentrasi
serum AED yang terutama diekskresikan oleh ginjal, seperti gabapentin,
levetiracetam, pregabalin, dan vigabatrin. Hal ini juga telah dipaparkan sebagai
kontribusi yang penting yang menyebabkan peningkatan dalam clearance lamotrigin
dan yang metabolit N2-glukuronida pada awal kehamilan (Reimers et al, 2011;.
Reimers & Brodtkorb, 2012).
Perubahan yang paling terlihat dapat dianggap sebagai konsekuensi dari
induksi enzim dan sampai batas tertentu peningkatan clearance ginjal. Namun,
beberapa masalah yang buruk diselidiki, misalnya beberapa isoenzim telah diselidiki
untuk hanya satu obat, efek transport protein selama kehamilan masih harus
diklarifikasi, serta efek kehamilan pada obat yang dieliminasi melalui non-CYP /
UGT atau beberapa jalur (Anderson, 2005).
CARBAMAZEPINE
8
Carbamazepin merupakan protein terikat sekitar 75% dan dieliminasi oleh
metabolisme hati melalui CYP1A2, CYP2C8, dan CYP3A4 (Johannessen Landmark
et al., 2012). Beberapa penelitian telah menganalisis pengaruh konsentrasi serum
carbamazepine pada kehamilan (Lander et al, 1981.; Battino et al, 1985.; Yerby et al,
1985.; Tomson et al, 1994a, b.; Bernus et al., 1995), dan hasilnya sedikit bertolak
belakang. Dilaporkan terjadi penurunan total konsentrasi dari sebelum hamil sampai
akhir kehamilan berkisar dari 0% sampai 42%. Penurunan konsentrasi terikat 0-28%
(Lander et al, 1981; Battino et al, 1985.; Yerby et al, 1985.; Tomson et al, 1994a, b.;
Bernus et al., 1995). Kenyataanya, studi terbesar pada monoterapi perempuan
dilaporkan terjadi penurunan yang sangat kecil dalam konsentrasi total selama
trimester kedua dan ketiga (9-12%), sedangkan konsentrasi terikat dasarnya tetap
tidak berubah (Tomson et al., 1994b).
GABAPENTIN
Gabapentin diserap dari saluran pencernaan melalui transportasi saturable
aktif (Gidal et al., 2000), tetapi tidak ada data mengenai efek kehamilan terhadap
penyerapan ini. Gabapentin tidak terikat dengan protein serum; gabapentin tidak
dimetabolisme tetapi dieliminasi oleh ekskresi ginjal (Johannessen Landmark et al.,
2012). Tidak ada studi yang telah diikuti mengenai konsentrasi serum gabapentin
terhadap kehamilan. Data yang tersedia terbatas mengenai konsentrasi plasma
maternal pada pemakain pertama dan 3 minggu setelah pemakaian oleh tiga wanita
yang memakai gabapentin dengan kombinasi AED lainnya (€ Ohmanetal., 2005).
Data yang terbatas ini tidak memperlihatkan efek oleh tingkat gabapentin yang
rendah pada akhir kehamilan hingga 2 sampai 3 minggu setelahnya. Satu-satunya
potensi efek yang harus diantisipasi pada kehamilan kinetiknya adalah hal yang
berhubungan dengan perubahan filtrasi glomerulus. Beberapa kasus yang dilaporkan,
tidak menunjukkan efek yang besar pada konsentrasi plasma (€ Ohmanetal., 2005)
9
(Tabel 1).
LAMOTRIGIN
Protein terikat serum lamotrigin adalah sekitar 55% (Fitton & Goa, 1995).
Obat dimetabolisme terutama oleh glucuronidation dikatalisis oleh UDP-
glucuronosyl transferase (UGT), UGT1A4 dan2B7 (Hussein & Posner, 1997).
Lamotrigin sejauh ini paling dipelajari karena merupakan generasi AED
terbaru dalam hubungannya dengan kehamilan, dan hasilnya diringkas dalam Tabel 2.
Pada pasien yang memakai lamotrigin, konsentrasi serum monoterapi biasanya
menurun secara nyata sebagai kelanjutan kehamilan. Penurunan serum konsentrasi
sudah dapat dilihat pada trimester pertama tetapi paling terlihat terjadi pada
pertengahan trimester ketiga (€ Ohmanetal., 2000;Tranetal, 2002.; deHaanetal, 2004.;
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani
11
LEVETIRACETAM
12
Levetiracetam tidak terikat dengan protein serum dan eliminasinya oleh
ginjal, meskipun metabolisme non oxidative dengan akun hidrolisis selama kurang
lebih 30% eliminasinya. (Patsalos, 2000; Radtke, 2001).
Dua laporan berdasarkan 15 (Tomson etal., 2007) dan 21 (Westin etal., 2008)
kehamilan telah teramati secara signifikan penurunan konsentrasi plasma selama
kehamilan sebesar 40% sampai 60% pada akhir kehamilan dibandingkan dengan
tingkat dasar sebelum atau setelah kehamilan. Penurunan konsentrasi serum, atau
peningkatan dalam apparent clearance, sudah diamati pada trimester pertama
(Pennell etal., 2005). Seperti lamotrigin, efek kehamilan pada disposisi levetiracetam
bervariasi antar individu (Westin etal., 2008). Konsentrasi serum telah ditemukan
untuk meningkatkan waktu kehamilan pada minggu pertama(Westin etal., 2008).
Meskipun mekanismenya belum diteliti secara detail, ada kemungkinan bahwa
penurunan tingkat levetiracetam disebabkan oleh kombinasi dari peningkatan
eliminasi ginjal dan tingginya enzimatik hidrolisis.
OXCARBAZEPINE
FENITOIN
13
Sekitar 90% Fenitoin merupakan serum protein terikat, dan dieliminasi
melalui metabolisme oksidatif oleh CYP2C9 dan CYPC19 (Johannessen
Landmarketal., 2012). Kehamilan dapat mempengaruhi disposisi fenitoin oleh
penurunan protein terikat dan perubahan metabolisme. Penurunan konsentrasi serum
fenitoin biasanya dimulai pada trimester pertama dan terus menjadi lebih jelas ketika
konsentrasi total mengalami penurunan sebesar rata-rata 55-61%. Namun konsentrasi
aktif dan tidak terikat secara farmakologi, menurun ke tingkat lebih rendah,
berdasarkan 16-31% (Battino etal, 1982;. Danskyetal, 1982.; Bardyetal, 1987.;
Yerbyetal, 1992.; Tomsonetal., 1994a).
FENOBARBITAL
Sekitar 50% Fenobarbital terikat dengan protein serum, dan dieliminasi
melalui metabolisme oleh CYP2C19 dan 2E1. Tingkat fenobarbital telah dilaporkan
menurun sekitar 50-55% selama kehamilan (Battino etal, 1984b;. Yerbyetal., 1990),
sementara penurunan lebih jelas, hingga 70%, untuk primidone-derived
phenobarbital (Penilaian etal, 1982;.. Battinoetal, 1984b).
TOPIRAMATE
Topiramatevhanyav15% dalam serum protein terikat dan dieliminasi
(biasanya tak berubah) melalui ginjal, tapi eliminasi dalam fraksi kecil juga terjadi
melalui metabolisme CYP hati (Langtry etal., 1997). Dua penelitian telah menilai
efek dari kehamilan pada topiramate konsentrasi serum (€ Ohmanetal, 2009;.
Westinetal., 2009). Laporan-laporan ini menunjukkan penurunan rata-rata pada
tingkat topiramate 30% sampai 40% selama trimester ketiga dibandingkan dengan
sebelum atau setelah kehamilan, tetapi dengan mempertimbangkan antar variasinya
(Tabel 1). Efek ini kemungkinan besar disebabkan oleh peningkatan ekskresi ginjal.
VALPROATE
14
Valproate merupakan protein terikat yang tinggi, sekitar 90%, dan dibersihkan
melalui metabolisme hati, terutama oleh glucuronidation melalui UGT1A3 dan 2B7
dan beberapa CYPs. Data efek kehamilan pada disposisi valproate sangatlah terbatas.
Jumlah konsentrasi telah dilaporkan turun pada akhir kehamilan hingga 40%
dibandingkan dengan sebelum hamil, tapi ini tampaknya disebabkan terutama untuk
penurunan protein yang terikat, karena konsentrasi valproate tak terikat pada
dasarnya tidak berubah (Philbert etal, 1985.; Omtzigtetal, 1992.; Yerbyetal., 1992).
ZONISAMIDE
Tidak ada studi sistematis kinetika zonisamide pada kehamilan. Dalam satu
kasus yang dilaporkan, tingkat zonisamide diteliti secara teratur dari kehamilan
minggu kelima sampai akhir kehamilan. Pasien menerima 200mg/hari zonisamide
sebagai monoterapi sampai minggu ke 29, ketika dosis ditingkatkan menjadi 300mg/
hari, karena konsentrasi plasma menurun dari nilai berkisar antara 7,5 dan 10,1
(dari minggu 5 ke minggu 22) menjadi 4,4l g/ml dalam minggu 27 (Oles &
Bell, 2008).
Oleh karena itu, tidak ada kesimpulan yang dapat ditarik tentang perubahan
gestational terkait dalam kinetika zonisamide, tetapi induksi metabolisme
kemungkinan dapat terjadi.
Perampanel adalah protein terikat yang relatif tinggi 96%, dan dimetabolisme
oleh CYP3A4 (Bialer etal., 2009). Proses demikian dapat diperkirakan selama
kehamilan, menyebabkan menurunnya konsentrasi total, sedangkan konsentrasi tak
terikat aktif bisa tetap stabil. Untuk AED yang farmakokinetiknya terkena dampak,
bervariasi antar individu dan karenanya sulit untuk diprediksi. Polytherapy
membuatnya lebih sulit untuk memprediksi jalannya konsentrasi AED selama
kehamilan.
pada pasien individu disertai dengan perubahan efisasi, dan secara umum
16
meningkatnya risiko kejang. Kegunaan tingkat pemantauan serum dan kebutuhan
untuk menyesuaikan dosis untuk mempertahankan kestabilan konsentrasi serum tetap
sering dipertanyakan (Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2003). Seperti
posisi bahwa kehamilan seperti membuat pasien lebih kecil kemungkinannya untuk
mengalami kejang atau lebih responsif dengan terapi obat, atau bahwa wanita
memasuki kehamilan dengan AED dosis yang lebih tinggi dari yang diperlukan.
Tidak ada bukti apapun untuk masalah ini, dan yang terakhir mungkin juga
seperti itu jika kebijakan manajemen umum untuk titrasi dengan dosis AED terendah
efektif sebelum kehamilan telah diikuti.
penurunan konsentrasi serum dan penurunan kontrol kejang berasal dari Studi dari 36
17
kehamilan dengan monoterapi lamotrigin, dari 39% mengalami peningkatan
frekuensi kejang selama kehamilan (Pennell etal., 2008). Risiko meningkat secara
signifikan ketika konsentrasi lamotrigin serum turun >35% dari konsentrasi optimal
serum sebelum kehamilan.
Kematian Maternal di Inggris mencatat bahwa dari 261 kematian ibu, 14 perempuan
18
meninggal karena epilepsi, dan 5,4% dari semua kematian ibu (Cantwell et al., 2011).
Kami setuju bahwa kegunaan pemantauan tingkat obat di kehamilan tergantung pada
AED, tetapi juga pada karakteristik pasien dan epilepsi nya. Oleh karena itu,
pemantauan kurang penting muncul untuk obat-obatan seperti carbamazepine dan
valproate, di mana tingkat perubahan aktif dalam obat biasanya kecil. Di sisi lain,
monitoring lebih penting untuk obat yang ditandai tapi perubahan tak terduga seperti
lamotrigin, levetiracetam, oxcarbazepine, dan mungkin topiramate. Nilai monitoring
selama kehamilan sangat tergantung apakah konsentrasi serum pasien ini optimal dan
telah ditentukan sebelumnya kehamilan. Frekuensi sampling selama kehamilan
tergantung pada AED serta pengetahuan individu, sensitivitas sebelum dosis
PENGUNGKAPAN
20
TT telah menerima honor pembicara atau dana penelitian dari Bial, Eisai, GSK,
UCB, Sanofi-Aventis, dan Novartis. CJL menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
DB telah menerima honor pembicara dari Eisai dan UCB Pharma. Kami
mengkonfirmasi bahwa kami telah membaca posisi Journal pada isu-isu terlibat
dalam publikasi etika dan menegaskan bahwa laporan ini konsisten dengan pedoman
tersebut.
REFERENSI 21
Lander CM, Livingstone I, Tyrer JH, Eadie MJ. (1981) The clearance of
25
anticonvulsant drugs in pregnancy. Clin Exp Neurol 17:71–78.
Langtry HD, Gillis JC, Davis R. (1997) Topiramate. A review of its
pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and clinical efficacy in the
management of epilepsy. Drugs 54:752–773.
Mawhinney E, Campbell J, Craig J, Russell A, Smithson W, Parsons L,
Robertson I, Irwin B, Morrison P, Liggan B, Delanty N, Hunt S,
Morrow J. (2012) Valproate and the risk for congenital malformations: is
formulation and dosage regime important? Seizure 21:215–218.
May TW, Korn-Merker E, Rambeck B. (2003) Clinical pharmacokinetics of
oxcarbazepine. Clin Pharmacokinet 42:1023–1042.
Mazzucchelli I, Onat FY, Ozkara C, Atakli D, Specchio LM, Neve AL, Gatti G,
Perucca E. (2006) Changes in the disposition of oxcarbazepine and its
metabolites during pregnancy and the puerperium. Epilepsia 47:504–509.
Meador KJ, Baker GA, Browning N, Clayton-Smith J, Combs-Cantrell DT,
Cohen M, Kalayjian LA, Kanner A, Liporace JD, Pennell PB, Privitera M,
Loring DW. (2009a) Cognitive function at 3 years of age after fetal exposure to
antiepileptic drugs. N Engl J Med 360:1597–1605.
Meador KJ, Penovich P, Baker GA, Pennell PB, Bromfield E, Pack A, Liporace
JD, Sam M, Kalayjian LA, Thurman DJ, Moore E, Loring DW. (2009b)
Antiepileptic drug use in women of childbearing age. Epilepsy Behav 16:609–
616.
National Institute for Clinical Excellence. (2012) The epilepsies: the diagnosis
and management of the epilepsies in adults and children in primary and
secondary care. NICE Clinical guideline 137. Available at
http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/13635/57779/57779.pdf.
Wlodarczyk BJ, Palacios AM, George TM, Finnell RH. (2012) Antiepileptic
30
drugs and pregnancy outcomes. Am J Med Genet A 158A:2071–2090.
Yerby MS, Friel PN, Miller DQ. (1985) Carbamazepine protein binding and
disposition in pregnancy. Ther Drug Monit 7:269–273.
Yerby MS, Friel PN, McCormick K, Koerner M, Van Allen M, Leavitt AM,
Sells CJ, Yerby JA. (1990) Pharmacokinetics of anticonvulsants in pregnancy:
alterations in plasma protein binding. Epilepsy Res 5:223–228.
Yerby MS, Friel PN, McCormick K. (1992) Antiepileptic drug disposition during
pregnancy. Neurology 42:12–16.