Anda di halaman 1dari 30

Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf

Kiki Febriani

Terapi Obat Anti epilepsi Pada Kehamilan: 1


Perubahan Disposisi dan Implikasi Klinis Obat

*Torbj€orn Tomson, †Cecilie Johannessen Landmark, and ‡Dina Battino

*Department of Clinical Neuroscience, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden; †Department


of Pharmacy and Biomedical Science, Faculty of Health Sciences, Oslo and Akershus University
College of Applied Sciences, Oslo, Norway; and ‡Epilepsy Center, Department of
Neurophysiology, IRCCS Foundation Carlo Besta Neurological Institute, Milan, Italy

RINGKASAN
Kehamilan adalah keadaan dimana terjadi perubahan farmakokinetik yang lebih jelas
dan lebih cepat dibandingkan dengan periode kehidupan lainnya. Konsekuensi
seperti perubahan dapat jauh pencapaiannya, paling tidak dalam manajemen epilepsi
di mana risiko kejang yang tidak terkontrol selama kehamilan perlu seimbang
terhadap potensi efek teratogenik obat anti epilepsi (AED). Artikel ini bertujuan
untuk meninjau literatur mengenai efek kehamilan pada farmakokinetik lama dan
baru dari generasi AED dan mendiskusikan implikasi untuk pengobatan epilepsi pada
wanita selama kehamilan. Kehamilan dapat mempengaruhi farmakokinetik AED di
setiap tingkat dari penyerapan, distribusi, metabolisme dan eliminasi. Efeknya
bervariasi tergantung pada jenis dari AED. Penurunan paling menonjol dalam
konsentrasi serum terlihat pada AED yang dieliminasi oleh glucuronidation (UGT),
khusus untuk lamotrigin efeknya mungkin sangat besar. Konsentrasi serum AED
yang dibersihkan terutama melalui ginjal, Misalnya untuk levetiracetam, juga dapat
menurun secara signifikan. Beberapa AED, seperti carbamazepine tampaknya akan
berpengaruh kecil pada kehamilan. Data farmakokinetik selama kehamilan kurang
efisien untuk beberapa generasi baru AED: pregabalin, lacosamide, retigabine, dan

Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf


Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani

eslicarbazepine asetat. Ketika data tersedia, efek kehamilan pada konsentrasi serum
2
tampaknya bervariasi secara individual dan sulit untuk diprediksi. Meskipun studi
sistematis dalam skala besar mengenai relevansi klinis dari perubahan farmakokinetik
masih kurang, beberapa kasus prospektif dan retrospektif telah diketahui hubungan
antara penurunan konsentrasi serum dan penurunan kejang. Kegunaan pemantauan
rutin konsentrasi serum AED pada kehamilan dan penyesuaian dosis berdasarkan
falling levels dibahas dalam review ini. Kami menyarankan bahwa pemantauan
merupakan hal yang penting, khususnya ketika telah dititrasi dengan dosis efektif
AED terendah dan konsentrasi serum sebelum kehamilan, serta ketika konsentrasi
optimal individu dapat digunakan sebagai referensi.

KATA KUNCI : epilepsi, kehamilan, obat antiepilepsi, farmakokinetik.

Pengobatan farmakologis epilepsi jarang lebih menantang daripada selama


kehamilan. Pengobatan melibatkan paparan obat untuk setidaknya dua individu, sang
ibu dengan epilepsi dan janin yang belum lahir. Seorang ibu dengan risiko janin yang
dikenakan oleh serangan epilepsi yang tidak terkontrol perlu diimbangi dengan
kemungkinan yang efek merugikan obat antiepilepsi (AED) pada janin. Manajemen
ini lebih rumit oleh fakta bahwa efek pada janin bisa sulit untuk dipantau dan
mungkin tidak diubah. Kejang yang terjadi dapat berbahaya bagi janin, selain
menyebabkan risiko secara medis, juga konsekuensi psikososial bagi ibu dengan
epilepsi. Kematian janin telah dilaporkan dalam hubungannya dengan kejang
berkepanjangan, seperti status epileptikus (Teramo &Hiilesmaa, 1982), dan frekuensi
tonik-klonik selama kehamilan berhubungan dengan perkembangan kognitif anak
yang cenderung kurang berkembang (Meador et al., 2009a). Di sisi lain, AED dapat
teratogenik, sehingga meningkatkan risiko cacat bawaan serta merugikan hasil
kognitif (Tomson & Battino, 2012). Publikasi terbaru mengenai epilepsi dan
kehamilan telah menunjukan bahwa AED berbeda dalam potensi teratogeniknya,
tetapi juga efek samping dari AED pada janin tergantung pada dosis (Meador et al,
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani

2009a; Tomson et al, 2011; Hernandez-Diaz et al, 2012.; Mawhinney et al.,


3
2012). Oleh karena itu, biasanya strategi pengobatan yang dianjurkan adalah untuk
meninjau dan merevisi pengobatan dengan baik sebelum konsepsi, memilih AED
paling tepat untuk individu, mengambil khasiat serta memperhitungkan risiko
teratogenik, dan terlepas dari obat dipilih untuk titrasi dengan dosis efektif terendah
sebelum kehamilan (Harden et al, 2009a;. National Institutefor
Clinical Excellence, 2012; Tomson & Battino, 2012). Tujuan pengelolaan lebih lanjut
selama kehamilan adalah untuk mengontrol khususnya kejang tonik-klonik sementara
pada saat yang sama untuk menjaga potensi paparan obat teratogenik seminimum
mungkin. Tugas ini rumit mengingat fakta bahwa kehamilan dapat secara signifikan
mempengaruhi farmakokinetik AED dengan konsekuensi untuk kontrol kejang serta
paparan obat untuk janin. Jadi, meskipun risiko malformasi ditaksir telah dinilai
dalam kaitannya dengan dosis AED pada saat konsepsi (Tomson et al., 2011), atau
selama trimester pertama (Hernandez-Diaz et al, 2012; Mawhinney et al, 2012),
tingkat paparan janin dapat berubah selama kehamilan. Pada artikel ini, kita meninjau
literatur efek kehamilan pada farmakokinetikAED yang berbeda dan mendiskusikan
implikasi untuk pengobatan epilepsi pada wanita selama kehamilan.

Strategi Pencarian

Referensi untuk review ini diidentifikasi dari file penulis dan dari pencarian
PubMed (dari tahun 1966 sampai Juli 2012) menggunakan berbagai kombinasi istilah
berikut : "pregnan *," "ibu" "Ibu," "janin," "janin" dengan istilah "* kinetika,"
"disposisi," "Plasma", "pemanfaatan" dan nama-nama individu AED termasuk dalam
review atau istilah "* Antiepilepsi," "anti-epilepsi *," "anticonvuls *," "anticonvuls
*," "Barbit *. Selain itu, daftar referensi dari artikel diambil dan diperiksa untuk studi
lebih lanjut. Selebihnya, artikel penelitian yang dipublikasikan sebelumnya sudah
diperiksa keorisinalanya. Hanya artikel yang dipublikasikan dalam bahasa Inggris
yang diulas. Tulisan ini dibatasi untuk studi pada manusia.
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani

Mekanisme Perubahan “Kehamilan yang diinduksi perubahan disposisi obat”


4
Perubahan fisiologis yang terjadi selama kehamilan dapat mempengaruhi setiap
tingkat disposisi obat, dari penyerapan, distribusi, metabolisme hingga ekskresi
(ADME, Gambar. 1). Merupakan hal penting untuk memahami mekanisme
kehamilan dalam perubahan farmakokinetik AED, seperti menentukan implikasi
klinis yang dibahas lebih rinci di bawah. Namun, setiap kehamilan merupakan
kejadian tunggal variabel genetik dan faktor lingkungan, dan AED dapat bereaksi
secara berbeda pada setiap individu wanita dan juga berbeda dari kehamilan ke
kehamilan (Wlodarczyk et al., 2012).

Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf


Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani

ABSORPSI
5
Umumnya, untuk sebagian besar AED, absorpsi dilakukan secara menyeluruh
dan dengan bioavailabilitas yang tinggi. Rata-rata dan tingkat absorpsi bisa bervariasi
dengan formulasi obat. pH lambung, tingkat kekosongan, dan motilitas usus kecil
mungkin menurun semua selama kehamilan, yang mengarah ke penurunan
penyerapan AED (Pennell, 2003), dan parameter puncak konsentrasi farmakokinetik
(Cmax) serta waktu untuk puncak konsentrasi (Tmax) (Gbr. 1). Rasa tidak enak
badan dan muntah pada awal kehamilan cenderung mempengaruhi penyerapan AED
yang diambil secara oral. Penyerapan obat yang lemah akan menghasilkan
konsentrasi serum AED yang turun dan mungkin juga menurunkan inefficacy.
Namun, sejauh dari pengetahuan kami, hanya ada satu laporan yang diterbitkan
mengenai kejang karena penyerapan AED yang kurang selama kehamilan. Ini adalah
satu kasus malabsorpsi fenitoin yang menyebabkan status epileptikus selama
kehamilan (Ramsay et al., 1978). Oleh karena itu, tampak bahwa penyerapan obat
yang kurang merupakan penyebab yang jarang dari pengobatan yang gagal selama
kehamilan.

DISTRIBUSI

Selama kehamilan, volume darah semakin meningkat dengan menurunya


konsentrasi total serum obat secara paralel. Peningkatan cairan tubuh dan tempat
penimbunan lemak mengarah ke perubahan rasio air dan lemak yang dapat
menyebabkan peningkatan volume distribusi (Vd). Efek keseluruhan perubahan yang
diinduksi kehamilan pada Vd muncul menjadi variabel antara individu, tetapi efek
asli pada konsentrasi serum AED aktif umumnya terbatas.

Tingkat albumin serum dan asam-a1glikoprotein menurun sebagai


perkembangan kehamilan, dan ini adalah transporter yang penting untuk AED dalam
aliran darah. Penurunan albumin serum dan kapasitas proteinyang diikat, dan
perpindahan dari AED oleh senyawa endogen, dapat menyebabkan perubahan dalam
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani

perbandingan antara jumlah dan konsentrasi yang tak terikat obat dari protein terikat
6
dengan kadar yg tinggi, misalnya, fenitoin, stiripentol, tiagabine, dan valproate, AED
dengan protein yang mengikat mulai dari 90% sampai 99% (for review, see
(Johannessen Landmark et al., 2012)). Konsentrasi total serum valproate dan fenitoin
telah mengindikasikan penurunan secara paralel tingkat albumin (Yerby et al., 1990,
1992). Efek positif dari penurunan pengikatan protein adalah menurunya total (terikat
dan tak terikat) konsentrasi serum obat, sedangkan konsentrasi obat yang tak terikat
pada dasarnya tidak berubah. Konsentrasi tak terikat adalah farmakologi aktif , dan
juga mungkin menentukan paparan obat terhadap janin. Penurunan pengikatan
protein dengan demikian tidak mengubah efek pengobatan, tetapi konsentrasi total
serum yang diukur secara rutin akan menghilangkan konsentrasi efektif dan paparan
janin. Pemantauan konsentrasi yang bebas mungkin lebih baik dalam situasi seperti
ini. (Johannessen & Tomson, 2006;. Patsalos et al, 2008).

METABOLISME
Total clearance AED yang dimetabolisme oleh hati tergantung pada
kemampuan hati. Rute utama adalah tahap metabolisme oksidatif 1 melalui sitokrom
P450 sistem (CYP). Ada perbedaan isoenzim CYP, masing-masing yang merupakan
produk gen tertentu dengan karakteristik substrat spesifisitas, di mana CYP3A4,
CYP2C9, CYP2C19 adalah yang paling penting untuk metabolisme AED
(Johannessen & Landmark, 2010; Johannessen Landmark & Patsalos 2010, 2012).
Tahap I CYP enzim serta enzim fase II (uridin transferase glucuronyl, UGTs)
dapat diinduksi selama kehamilan. Induksi enzim tersebut secara klinis adalah yang
paling penting mekanismenya untuk penurunan konsentrasi serum AED selama
kehamilan, karena akan mengakibatkan penurunan konsentrasi total serum yang tak
terikat. Induksi enzim muncul menjadi lebih banyak untuk AED yang dimetabolisme
melalui glucuronidation seperti lamotrigin, oxcarbazepine (atau lebih tepatnya MHD-
derivatif aktif), dan valproate. Sejauh mana kehamilan mempengaruhi metabolisme

Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf


Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani

AED bervariasi antara pasien dan oleh karena itu sulit untuk diprediksi (Tomson &
7
Battino,2007; Patsalos et al, 2008.; Johannessen Landmark et al., 2012).

EKSKRESI
Selama kehamilan, ada peningkatan yang signifikan dalam aliran darah ginjal
dan laju filtrasi glomerulus, hingga 50-80% dari tingkat kehamilan (Sturgiss et al,
1994;. Pennell, 2003). Proses ini dimulai tak lama setelah pembuahan dan berlanjut
sepanjang trimester kedua dan kemudian menurun di fase terakhir dari kehamilan
(Sturgiss et al., 1994). Peningkatan clearance ginjal dapat mempengaruhi konsentrasi
serum AED yang terutama diekskresikan oleh ginjal, seperti gabapentin,
levetiracetam, pregabalin, dan vigabatrin. Hal ini juga telah dipaparkan sebagai
kontribusi yang penting yang menyebabkan peningkatan dalam clearance lamotrigin
dan yang metabolit N2-glukuronida pada awal kehamilan (Reimers et al, 2011;.
Reimers & Brodtkorb, 2012).
Perubahan yang paling terlihat dapat dianggap sebagai konsekuensi dari
induksi enzim dan sampai batas tertentu peningkatan clearance ginjal. Namun,
beberapa masalah yang buruk diselidiki, misalnya beberapa isoenzim telah diselidiki
untuk hanya satu obat, efek transport protein selama kehamilan masih harus
diklarifikasi, serta efek kehamilan pada obat yang dieliminasi melalui non-CYP /
UGT atau beberapa jalur (Anderson, 2005).

Kehamilan yang diinduksi perubahan kinetik dalam Individual AED


Data yang ditampilkan di beberapa sifat dasar farmakokinetik dan perbedaan
perubahan dalam farmakokinetika AED selama kehamilan dirangkum dalam Tabel 1.
Karena lamotrigin adalah yang paling luas mempelajari mengenai AED, dalam hal
ini data kinetika selama kehamilan dilaporkan secara terpisah dan secara lebih rinci
pada Tabel 2. Ulasan singkat data pada AED (dalam urutan abjad) disediakan di
bawah ini.

Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf


Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani

CARBAMAZEPINE
8
Carbamazepin merupakan protein terikat sekitar 75% dan dieliminasi oleh
metabolisme hati melalui CYP1A2, CYP2C8, dan CYP3A4 (Johannessen Landmark
et al., 2012). Beberapa penelitian telah menganalisis pengaruh konsentrasi serum
carbamazepine pada kehamilan (Lander et al, 1981.; Battino et al, 1985.; Yerby et al,
1985.; Tomson et al, 1994a, b.; Bernus et al., 1995), dan hasilnya sedikit bertolak
belakang. Dilaporkan terjadi penurunan total konsentrasi dari sebelum hamil sampai
akhir kehamilan berkisar dari 0% sampai 42%. Penurunan konsentrasi terikat 0-28%
(Lander et al, 1981; Battino et al, 1985.; Yerby et al, 1985.; Tomson et al, 1994a, b.;
Bernus et al., 1995). Kenyataanya, studi terbesar pada monoterapi perempuan
dilaporkan terjadi penurunan yang sangat kecil dalam konsentrasi total selama
trimester kedua dan ketiga (9-12%), sedangkan konsentrasi terikat dasarnya tetap
tidak berubah (Tomson et al., 1994b).

GABAPENTIN
Gabapentin diserap dari saluran pencernaan melalui transportasi saturable
aktif (Gidal et al., 2000), tetapi tidak ada data mengenai efek kehamilan terhadap
penyerapan ini. Gabapentin tidak terikat dengan protein serum; gabapentin tidak
dimetabolisme tetapi dieliminasi oleh ekskresi ginjal (Johannessen Landmark et al.,
2012). Tidak ada studi yang telah diikuti mengenai konsentrasi serum gabapentin
terhadap kehamilan. Data yang tersedia terbatas mengenai konsentrasi plasma
maternal pada pemakain pertama dan 3 minggu setelah pemakaian oleh tiga wanita
yang memakai gabapentin dengan kombinasi AED lainnya (€ Ohmanetal., 2005).
Data yang terbatas ini tidak memperlihatkan efek oleh tingkat gabapentin yang
rendah pada akhir kehamilan hingga 2 sampai 3 minggu setelahnya. Satu-satunya
potensi efek yang harus diantisipasi pada kehamilan kinetiknya adalah hal yang
berhubungan dengan perubahan filtrasi glomerulus. Beberapa kasus yang dilaporkan,

Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf


Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani

tidak menunjukkan efek yang besar pada konsentrasi plasma (€ Ohmanetal., 2005)
9
(Tabel 1).

LAMOTRIGIN
Protein terikat serum lamotrigin adalah sekitar 55% (Fitton & Goa, 1995).
Obat dimetabolisme terutama oleh glucuronidation dikatalisis oleh UDP-
glucuronosyl transferase (UGT), UGT1A4 dan2B7 (Hussein & Posner, 1997).
Lamotrigin sejauh ini paling dipelajari karena merupakan generasi AED
terbaru dalam hubungannya dengan kehamilan, dan hasilnya diringkas dalam Tabel 2.
Pada pasien yang memakai lamotrigin, konsentrasi serum monoterapi biasanya
menurun secara nyata sebagai kelanjutan kehamilan. Penurunan serum konsentrasi
sudah dapat dilihat pada trimester pertama tetapi paling terlihat terjadi pada
pertengahan trimester ketiga (€ Ohmanetal., 2000;Tranetal, 2002.; deHaanetal, 2004.;
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani

Pennelletal., 2004; Petrenaiteetal, 2005.; Reimersetal., 2011). Secara umum,


10
konsentrasi serum lamotrigin menurun 50-60%, namun penurunan yang lebih dari itu
pada pasien juga dilaporkan (Tomson etal., 1997). Efek kehamilan pada disposisi
lamotrigin, bagaimanapun, bervariasi antar individu dan dengan demikian sulit untuk
diprediksi (Petrenaite etal, 2005;. Francoetal, 2008;. Pennelletal., 2008). Efek-efek
tersebut jarang terjadi pada wanita yang memakai lamotrigine yang dikombinasikan
dengan valproate. (Tomson etal., 2006). Meskipun rasio konsentrasi dosis lamotrigin
meningkat dari awal sampai pertengahan kehamilan oleh 295% pada wanita dengan
monoterapi lamotrigin; kenaikan itu hanya 60% di antara perempuan dengan
lamotrigin dalam kombinasinya dengan valproate.
Penurunan tingkat lamotrigin kemungkinan disebabkan oleh peningkatan
eliminasi metabolik melalui induksi UGT. Hipotesis ini didukung oleh pengamatan
peningkatan rasio pada akhir kehamilan antara metabolit lamotrigine-2-Nglucuronide
serta lamotrigin dalam plasma dan urin (€ Ohmanetal., 2008a,b). Namun, analisis
rasio yang lebih rinci tentang lamotrigin-2-Nglucuronide / lamotrigin selama
kehamilan menunjukkan bahwa peningkatan ekskresi ginjal dapat berpengaruh
khususnya terhadap penurunan konsentrasi lamotrigin pada awal kehamilan
(Reimers etal., 2011). Terlepas dari apakah mekanisme ini karena peningkatan hati
atau clearance ginjal, efek bagusnya adalah penurunan konsentrasi total lamotrigin.
Konsentrasi serum lamotrigin kembali dengan cepat ke nilai pra kehamilan
dan setelah kehamilan. Proses dimulai dalam setelah hari melahirkan dan 2 sampai 3
minggu post partum(€ Ohmanetal, 2000;. Tranetal, 2002; DeHaanetal, 2004).

Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf


Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani

11

Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf


Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani

LEVETIRACETAM
12
Levetiracetam tidak terikat dengan protein serum dan eliminasinya oleh
ginjal, meskipun metabolisme non oxidative dengan akun hidrolisis selama kurang
lebih 30% eliminasinya. (Patsalos, 2000; Radtke, 2001).
Dua laporan berdasarkan 15 (Tomson etal., 2007) dan 21 (Westin etal., 2008)
kehamilan telah teramati secara signifikan penurunan konsentrasi plasma selama
kehamilan sebesar 40% sampai 60% pada akhir kehamilan dibandingkan dengan
tingkat dasar sebelum atau setelah kehamilan. Penurunan konsentrasi serum, atau
peningkatan dalam apparent clearance, sudah diamati pada trimester pertama
(Pennell etal., 2005). Seperti lamotrigin, efek kehamilan pada disposisi levetiracetam
bervariasi antar individu (Westin etal., 2008). Konsentrasi serum telah ditemukan
untuk meningkatkan waktu kehamilan pada minggu pertama(Westin etal., 2008).
Meskipun mekanismenya belum diteliti secara detail, ada kemungkinan bahwa
penurunan tingkat levetiracetam disebabkan oleh kombinasi dari peningkatan
eliminasi ginjal dan tingginya enzimatik hidrolisis.

OXCARBAZEPINE

Oxcarbazepine adalah obat yang hampir sepenuhnya dimetabolisme menjadi


mono-hydroxycarbazepine (MHD). MHD bertanggung jawab atas efek
oxcarbazepine. Protein terikat dalam MHD adalah sekitar 40%, dan dibersihkan dari
tubuh manusia terutama oleh glucuronidation (May etal., 2003). Karena eliminasinya
melalui rute metabolik yang sama dengan lamotrigin, efek signifikan kehamilan dapat
diperkirakan. Tiga studi, yang terdiri dari 27 kehamilan, memastikan bahwa
penurunan konsentrasi serum MHD rata-rata 30-40%, maka sedikit kurang dari
lamotrigin (Christensen etal, 2006;. Mazzucchellietal,. 2006; Petrenaiteetal., 2009).
Peningkatan konsentrasi serum MHD diamati dalam waktu 7-8 hari setelah
melahirkan (Mazzucchelli etal., 2006).

Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf


Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani

FENITOIN
13
Sekitar 90% Fenitoin merupakan serum protein terikat, dan dieliminasi
melalui metabolisme oksidatif oleh CYP2C9 dan CYPC19 (Johannessen
Landmarketal., 2012). Kehamilan dapat mempengaruhi disposisi fenitoin oleh
penurunan protein terikat dan perubahan metabolisme. Penurunan konsentrasi serum
fenitoin biasanya dimulai pada trimester pertama dan terus menjadi lebih jelas ketika
konsentrasi total mengalami penurunan sebesar rata-rata 55-61%. Namun konsentrasi
aktif dan tidak terikat secara farmakologi, menurun ke tingkat lebih rendah,
berdasarkan 16-31% (Battino etal, 1982;. Danskyetal, 1982.; Bardyetal, 1987.;
Yerbyetal, 1992.; Tomsonetal., 1994a).

FENOBARBITAL
Sekitar 50% Fenobarbital terikat dengan protein serum, dan dieliminasi
melalui metabolisme oleh CYP2C19 dan 2E1. Tingkat fenobarbital telah dilaporkan
menurun sekitar 50-55% selama kehamilan (Battino etal, 1984b;. Yerbyetal., 1990),
sementara penurunan lebih jelas, hingga 70%, untuk primidone-derived
phenobarbital (Penilaian etal, 1982;.. Battinoetal, 1984b).

TOPIRAMATE
Topiramatevhanyav15% dalam serum protein terikat dan dieliminasi
(biasanya tak berubah) melalui ginjal, tapi eliminasi dalam fraksi kecil juga terjadi
melalui metabolisme CYP hati (Langtry etal., 1997). Dua penelitian telah menilai
efek dari kehamilan pada topiramate konsentrasi serum (€ Ohmanetal, 2009;.
Westinetal., 2009). Laporan-laporan ini menunjukkan penurunan rata-rata pada
tingkat topiramate 30% sampai 40% selama trimester ketiga dibandingkan dengan
sebelum atau setelah kehamilan, tetapi dengan mempertimbangkan antar variasinya
(Tabel 1). Efek ini kemungkinan besar disebabkan oleh peningkatan ekskresi ginjal.

Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf


Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani

VALPROATE
14
Valproate merupakan protein terikat yang tinggi, sekitar 90%, dan dibersihkan
melalui metabolisme hati, terutama oleh glucuronidation melalui UGT1A3 dan 2B7
dan beberapa CYPs. Data efek kehamilan pada disposisi valproate sangatlah terbatas.
Jumlah konsentrasi telah dilaporkan turun pada akhir kehamilan hingga 40%
dibandingkan dengan sebelum hamil, tapi ini tampaknya disebabkan terutama untuk
penurunan protein yang terikat, karena konsentrasi valproate tak terikat pada
dasarnya tidak berubah (Philbert etal, 1985.; Omtzigtetal, 1992.; Yerbyetal., 1992).

ZONISAMIDE

Serum Protein terikat zonisamide adalah sekitar 60%. Zonisamide secara


ekstensif dimetabolisme oleh asetilasi, konjugasi glukuronida, dan oksidasi, dan
dieliminasi juga sebagian oleh ekskresi ginjal (Seino etal, 1995.; Perucca&Bialer,
1996).

Tidak ada studi sistematis kinetika zonisamide pada kehamilan. Dalam satu
kasus yang dilaporkan, tingkat zonisamide diteliti secara teratur dari kehamilan
minggu kelima sampai akhir kehamilan. Pasien menerima 200mg/hari zonisamide
sebagai monoterapi sampai minggu ke 29, ketika dosis ditingkatkan menjadi 300mg/
hari, karena konsentrasi plasma menurun dari nilai berkisar antara 7,5 dan 10,1
(dari minggu 5 ke minggu 22) menjadi 4,4l g/ml dalam minggu 27 (Oles &
Bell, 2008).

Oleh karena itu, tidak ada kesimpulan yang dapat ditarik tentang perubahan
gestational terkait dalam kinetika zonisamide, tetapi induksi metabolisme
kemungkinan dapat terjadi.

Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf


Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani

AED BARU LAINNYA


15
Sejauh pengetahuan kita tidak ada data yang dipublikasikan mengenai
farmakokinetik felbamate, pregabalin, tiagabine, vigabatrin, lacosamide, retigabine,
perampanel, atau eslicarbazepine asetat selama kehamilan.

IMPLIKASI KLINIS DAN KESIMPULAN

Dengan demikian tak terbantahkan bahwa kehamilan dapat mempengaruhi


farmakokinetik dari AED dan bahwa efek ini bervariasi tergantung pada jenis AED.
Untuk beberapa, misalnya, lamotrigin, yang punya efek yang mendalam, sedangkan
AED lain, misalnya, carbamazepine, tampaknya akan terpengaruh hanya sedikit.
Untuk beberapa AED generasi baru, banyak data yang langka atau bahkan kurang
sama sekali. Namun, beberapa asumsi umum dapat dibuat berdasarkan data yang
tersedia. Penurunan pada konsentrasi serum dapat diharapkan untuk AED yang
dieleminasi oleh glucuronidation (UGT). Ini mungkin relevan untuk eslicarbazepine
asetat dan mungkin juga untuk retigabine (ezogabine) (Bialer etal., 2009).
Konsentrasi plasma dari AED yang dibersihkan terutama melalui ginjal, misalnya,
gabapentin, pregabalin, danlacosamide, juga dapat diperkirakan menurun secara
signifikan.

Perampanel adalah protein terikat yang relatif tinggi 96%, dan dimetabolisme
oleh CYP3A4 (Bialer etal., 2009). Proses demikian dapat diperkirakan selama
kehamilan, menyebabkan menurunnya konsentrasi total, sedangkan konsentrasi tak
terikat aktif bisa tetap stabil. Untuk AED yang farmakokinetiknya terkena dampak,
bervariasi antar individu dan karenanya sulit untuk diprediksi. Polytherapy
membuatnya lebih sulit untuk memprediksi jalannya konsentrasi AED selama
kehamilan.

Masalah utama adalah jika perubahan ini dalam konsentrasi serumnya


memiliki relevansi klinis. Tampaknya jelas bahwa turunnya konsentrasi serum AED

Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf


Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani

pada pasien individu disertai dengan perubahan efisasi, dan secara umum
16
meningkatnya risiko kejang. Kegunaan tingkat pemantauan serum dan kebutuhan
untuk menyesuaikan dosis untuk mempertahankan kestabilan konsentrasi serum tetap
sering dipertanyakan (Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2003). Seperti
posisi bahwa kehamilan seperti membuat pasien lebih kecil kemungkinannya untuk
mengalami kejang atau lebih responsif dengan terapi obat, atau bahwa wanita
memasuki kehamilan dengan AED dosis yang lebih tinggi dari yang diperlukan.
Tidak ada bukti apapun untuk masalah ini, dan yang terakhir mungkin juga
seperti itu jika kebijakan manajemen umum untuk titrasi dengan dosis AED terendah
efektif sebelum kehamilan telah diikuti.

Pengamatan klinis kehamilan lamotrigin dan oxcarbazepine juga tampaknya


mendukung bahwa penurunan konsentrasi serum dikaitkan dengan peningkatan risiko
kejang. Peningkatan dosis lamotrigin dianggap diperlukan dalam 11 dari 12
kehamilan dalam satu seri (Tran etal., 2002), dan dosis yang disesuaikan di semua 14
monoterapi lamotrigin pada kehamilan yang lain. (Pennell etal., 2004). Kejang
diamati pada 9 dari 12 kasus kehamilan dari serangkaian kasus di Belanda (de
Haanetal., 2004) dan di 5 dari 11 kehamilan dari Denmark, yang semuanya mengenai
kasus monoterapi lamotrigin (Petrenaite etal., 2005). Konsentrasi yang rendah dari
metabolit aktif oxcarbazepine telah dikaitkan dengan munculnya kejang pada dua dari
empat seri kasus di Italia (Mazzucchelli etal., 2006). Serangkaian kasus lain di
Denmark menemukan bahwa perubahan disposisi oxcarbazepine yang sering
dikaitkan dengan memburuknya frekuensi kejang dalam sebuah studi dari 13
kehamilan, 10 di antaranya berada di monoterapi (Petrenaite etal., 2009), meskipun
banyak yang telah gagal menemukan hubungan antara perubahan konsentrasi serum
dari metabolit aktif oxcarbazepine (Christensen etal., 2006). Dalam pengamatan
prospektif Studi EURAP, dosis meningkat lebih sering pada kehamilan dengan
monoterapi dengan lamotrigin atau oxcarbazepine dibandingkan dengan perawatan
lain (kelompok studi di EURAP, 2006). Bukti terbaik untuk hubungan antara

Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf


Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani

penurunan konsentrasi serum dan penurunan kontrol kejang berasal dari Studi dari 36
17
kehamilan dengan monoterapi lamotrigin, dari 39% mengalami peningkatan
frekuensi kejang selama kehamilan (Pennell etal., 2008). Risiko meningkat secara
signifikan ketika konsentrasi lamotrigin serum turun >35% dari konsentrasi optimal
serum sebelum kehamilan.

Meskipun tampaknya ada hubungan antara penurunan konsentrasi serum AED


dan kerusakan pengendalian kejang, banyak wanita tetap bebas kejang meskipun
konsentrasi obat lebih rendah. Beberapa karena menyarankan agar pemantauan
tingkat obat dan juga terhadap peningkatan dosis kecuali pasien memiliki penurunan
kontrol kejang (Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2003). Posisi ini
bertumpu pada asumsi bahwa risiko yang terkait dengan peningkatan dosis AED
lebih besar daripada kejang terkait ibu dan risiko janin. Kami mempertanyakan
asumsi ini. Peningkatan dosis bertujuan terutama untuk mempertahankan
konsentrasi serum optimal, tidak meningkatkannya. Secara umum, organogenesis
sudah selesai pada tahap kehamilan ketika penyesuaian dosis seperti
dipertimbangkan, dan penyesuaian dosis tidak akan meningkatkan risiko cacat lahir.
Dapat dikatakan bahwa paparan obat kemudian pada kehamilan dapat menjadi
relevan untuk perkembangan kognitif. Namun, efek samping dari AED pada hasil
kognitif telah ditunjukkan secara meyakinkan hanya untuk valproate (Meador et al.,
2009a), dan ini adalah konsentrasi serum AED dimana obat terikat aktif biasanya
tidak berubah. Kejang mungkin tidak menyebabkan cacat lahir, dan satu
kejang kemungkinan tidak akan menyebabkan kerusakan yang signifikan pada janin.
Namun, lima atau lebih kejang tonik-klonik selama kehamilan telah dikaitkan dengan
gangguan perkembangan kognitif anak (Adab et al, 2004; Meador et al, 2009b),
dan kejang tunggal dalam wanita bebas kejang sebelumnya dapat memiliki dampak
besar pada kehidupan sehari-hari wanita itu. Selain itu, meskipun jarang, kejang
tonik-klonik tunggal dapat bahkan berakibat fatal. Pertanyaan Rahasia dalam

Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf


Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani

Kematian Maternal di Inggris mencatat bahwa dari 261 kematian ibu, 14 perempuan
18
meninggal karena epilepsi, dan 5,4% dari semua kematian ibu (Cantwell et al., 2011).

Diakui bukti hubungan antara perubahan farmakokinetik dan penurunan


kejang kontrol selama kehamilan adalah situasional. Bukti Kelas I akan memerlukan
uji coba terkontrol secara acak. Namun, berdasarkan data yang tersedia, adalah
pendapat penulis ini bahwa akan tidak etis untuk mengacak wanita hamil untuk
memiliki dosis AED mereka dipandu oleh penilaian klinis saja atau oleh penilaian
klinis didukung oleh data konsentrasi serum dalam pengaturan di mana pemantauan
tingkat obat yang tersedia. Kami merasa sulit untuk melihat yang benar dalam dua
alternatif pengelolaan.

Update parameter praktik berbasis bukti American Academy of Neurology


dan Masyarakat Epilepsi Amerika menyimpulkan bahwa pemantauan lamotrigin,
carbamazepine, dan tingkat fenitoin selama kehamilan harus dipertimbangkan;
tingkat pemantauan levetiracetam dan oxcarbazepine (sebagai MHD) dapat
dipertimbangkan, dan meskipun ada bukti yang cukup untuk mendukung atau
menentang perubahan tingkat fenobarbital, valproate, primidone, atau ethosuximide,
kurangnya bukti seharusnya tidak membuat pemantauan selama kehamilan (Harden
et al., 2009b).

Kami setuju bahwa kegunaan pemantauan tingkat obat di kehamilan tergantung pada
AED, tetapi juga pada karakteristik pasien dan epilepsi nya. Oleh karena itu,
pemantauan kurang penting muncul untuk obat-obatan seperti carbamazepine dan
valproate, di mana tingkat perubahan aktif dalam obat biasanya kecil. Di sisi lain,
monitoring lebih penting untuk obat yang ditandai tapi perubahan tak terduga seperti
lamotrigin, levetiracetam, oxcarbazepine, dan mungkin topiramate. Nilai monitoring
selama kehamilan sangat tergantung apakah konsentrasi serum pasien ini optimal dan
telah ditentukan sebelumnya kehamilan. Frekuensi sampling selama kehamilan
tergantung pada AED serta pengetahuan individu, sensitivitas sebelum dosis

Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf


Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani

perubahan. Sampling bulanan dapat dibenarkan bagi seorang wanita dengan


19
lamotrigin, yang telah hati-hati dititrasi ke dosis efektif terendah (dan
konsentrasi serum) sebelum kehamilan, dan mana yang lebih rendah dosis di masa
lalu telah dikaitkan dengan kejang utama. Untuk perempuan tersebut, kami juga akan
mengusulkan pendekatan proaktif dengan penyesuaian dosis sebelum terobosan
kejang, bertujuan untuk mempertahankan tingkat pra kehamilan optimal. Kurang
sering pengambilan sampel bisa di sisi lain dipertimbangkan dalam wanita dengan
kehamilan yang ada di obat yang kurang jelas perubahan kinetikanya, yang telah
bebas kejang untuk waktu yang lama sebelum kehamilan, dan untuk siapa itu
mungkin bahwa dosis yang digunakan bisa lebih tinggi dari yang diperlukan untuk
kontrol kejang. Dalam seperti itu juga akan kurang cenderung untuk meningkatkan
dosis hanya berdasarkan penurunan konsentrasi serum. Jika dosis AED telah
meningkat selama kehamilan, salah satu kebutuhan yang harus diperhatikan dari
pembalikan cepat dari kinetika setelah melahirkan: dosis pengurangan mungkin
diperlukan selama beberapa hari pertama setelah pengiriman untuk menghindari
toksisitas.

Kesimpulannya, kehamilan dapat memiliki efek mendalam pada


farmakokinetik AED. Penurunan konsentrasi serum mungkin berdampak pada
efektivitas pengobatan, meskipun untuk alasan yang jelas, bukti kelas I yang kurang.
Pemantauan tingkat obat tetap harus dipertimbangkan dan keputusan tentang
penyesuaian dosis dibuat pada dasar individu. Jika pemantauan dipertimbangkan
untuk AED yang terikat protein, seperti fenitoin dan valproate, konsentrasi bebas
lebih disukai. Nilai monitoring bergantung pada perbandingan dengan konsentrasi
serum optimal individu pada sebelum kehamilan bukan dengan apa yang disebut
referensi umum.

Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf


Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani

PENGUNGKAPAN
20
TT telah menerima honor pembicara atau dana penelitian dari Bial, Eisai, GSK,
UCB, Sanofi-Aventis, dan Novartis. CJL menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
DB telah menerima honor pembicara dari Eisai dan UCB Pharma. Kami
mengkonfirmasi bahwa kami telah membaca posisi Journal pada isu-isu terlibat
dalam publikasi etika dan menegaskan bahwa laporan ini konsisten dengan pedoman
tersebut.

Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf


Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani

REFERENSI 21

 Adab N, Kini U, Vinten J, Ayres J, Baker G, Clayton-Smith J, Coyle H,Fryer A,


Gorry J, Gregg J, Mawer G, Nicolaides P, Pickering L,Tunnicliffe L, Chadwick
DW. (2004) The longer term outcome ofchildren born to mothers with epilepsy.
J Neurol Neurosurg Psychiatry75:1575–1583.
 Anderson GD. (2005) Pregnancy-induced changes in pharmacokinetics: a
mechanistic-based approach. Clin Pharmacokinet 44:989–1008.
 Bardy A, Teramo K, Hiilesmaa V. (1982) Apparent plasma clearances of
phenytoin, phenobarbitone, primidone, and carbamazepine during pregnancy:
result of the prospective Helsinki study. In Janz D, Dam M,
 Bossi L, Helge H, Richens A, Schmidt D (Eds) Epilepsy, pregnancy, and the
child. Raven Press, New York, pp. 141–145.
 Bardy AH, Hiilesmaa VK, Teramo KA. (1987) Serum phenytoin during
pregnancy, labor and puerperium. Acta Neurol Scand 75:374–375.
 Battino D, Avanzini G, Bossi L, Canger R, Como ML, Croci D, Spina S. (1982)
Monitoring of antiepileptic drugs plasma levels during pregnancy and
puerperium. In Janz D, Dam M, Bossi L, Helge H, Richens A, Schmidt D (Eds)
Epilepsy, pregnancy and the child. Raven Press, New York, pp. 147–154.
 Battino D, Binelli S, Bossi L, Canger R, Como ML, Croci D, Cusi C, De
Giambattista M, Pardi GGA. (1984a) Monitoring of antiepileptic drugs and
hormones in pregnant epileptic women. In Porter RJ, Mattson RH, Ward AA,
Dam M (Eds) Advances in epileptology: the XVth Epilepsy International
Symposium. Raven Press, New York, pp. 227–232.
 Battino D, Binelli S, Bossi L, Como ML, Croci D, Cusi C, Avanzini G. (1984b)
Changes in primidone/phenobarbitone ratio during pregnancy and the
puerperium. Clin Pharmacokinet 9:252–260.

Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf


Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani

 Battino D, Binelli S, Bossi L, Canger R, Croci D, Cusi C, De Giambattista M,


22
Avanzini G. (1985) Plasma concentrations of carbamazepine and carbamazepine
10,11-epoxide during pregnancy and after delivery. Clin Pharmacokinet 10:279–
284.
 Bernus I, Hooper WD, Dickinson RG, Eadie MJ. (1995) Metabolism of
carbamazepine and co-administered anticonvulsants during pregnancy. Epilepsy
Res 21:65–75.
 Bialer M, Johannessen SI, Levy RH, Perucca E, Tomson T, White HS. (2009)
Progress report on new antiepileptic drugs: a summary of the Ninth Eilat
Conference (EILAT IX). Epilepsy Res 83:1–43.
 Cantwell R, Clutton-Brock T, Cooper G, Dawson A, Drife J, Garrod D, Harper
A, Hulbert D, Lucas S, McClure J, Millward-Sadler H, Neilson J, Nelson-Piercy
C, Norman J, O’Herlihy C, Oates M, Shakespeare J, de Swiet M, Williamson C,
Beale V, Knight M, Lennox C, Miller A, Parmar D, Rogers J, Springett A.
(2011) Saving Mothers’ Lives: reviewing maternal deaths to make motherhood
safer: 2006–2008. The Eighth Report of the Confidential Enquiries into Maternal
Deaths in the United Kingdom. BJOG 118(Suppl. 1):1–203.
 Christensen J, Sabers A, Sidenius P. (2006) Oxcarbazepine concentrations during
pregnancy: a retrospective study in patients with epilepsy. Neurology 67:1497–
1499.
 Dansky L, Andermann E, Shervin A, Andermann F. (1982) Plasma levels of
pheytoin during pregnancy ant the puerperium. In Janz D, Dam M, Bossi L,
Helge H, Richens A, Schmidt D (Eds) Epilepsy, pregnancy, and the child. Raven
Press, New York, pp. 155–162. de Haan GJ, Edelbroek P, Segers J, Engelsman
M, Lindhout D, Devile- Notschaele M, Augustijn P. (2004) Gestation-induced
changes in lamotrigine pharmacokinetics: a monotherapy study. Neurology 63:
571–573.

Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf


Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani

 Fitton A, Goa KL. (1995) Lamotrigine. An update of its pharmacology and


23
therapeutic use in epilepsy. Drugs 50:691–713.
 Fotopoulou C, Kretz R, Bauer S, Schefold JC, Schmitz B, Dudenhausen JW,
Henrich W. (2009) Prospectively assessed changes in lamotrigineconcentration
in women with epilepsy during pregnancy, lactation and the neonatal period.
Epilepsy Res 85:60–64.
 Franco V, Mazzucchelli I, Gatti G, Specchio LM, La Neve A, Papantonio A,
Ozkaynakci AE, Perucca E. (2008) Changes in lamotrigine pharmacokinetics
during pregnancy and the puerperium. Ther Drug Monit 30:544–547.
 Gidal BE, Radulovic LL, Kruger S, Rutecki P, Pitterle M, Bockbrader HN.
(2000) Inter- and intra-subject variability in gabapentin absorption and absolute
bioavailability. Epilepsy Res 40:123–127.
 Harden CL, Meador KJ, Pennell PB, Hauser WA, Gronseth GS, French JA,
Wiebe S, Thurman D, Koppel BS, Kaplan PW, Robinson JN, Hopp J, Ting TY,
Gidal B, Hovinga CA, Wilner AN, Vazquez B, Holmes L, Krumholz A, Finnell
R, Hirtz D, Le Guen C. (2009a) Practice Parameter update: management issues
for women with epilepsy–focus on pregnancy (an evidence-based review):
Teratogenesis and perinatal outcomes. Report of the Quality Standards
Subcommittee and Therapeutics and Technology Subcommittee of the American
Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology 50:1237–
1246.
 Harden CL, Pennell PB, Koppel BS, Hovinga CA, Gidal B, Meador KJ, Hopp J,
Ting TY, Hauser WA, Thurman D, Kaplan PW, Robinson JN, French JA, Wiebe
S, Wilner AN, Vazquez B, Holmes L, Krumholz A, Finnell R, Shafer PO, Le
Guen C. (2009b) Practice Parameter update: management issues for women with
epilepsy–focus on pregnancy (anevidence-based review): vitamin K, folic acid,
blood levels, and breastfeeding. Report of the Quality Standards Subcommittee

Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf


Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani

and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American


24
Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology 3:142–149.
 Hernandez-Diaz S, Smith CR, Shen A, Mittendorf R, Hauser WA, Yerby M,
Holmes LB. (2012) Comparative safety of antiepileptic drugs during pregnancy.
Neurology 78:1692–1699.
 Hussein Z, Posner J. (1997) Population pharmacokinetics of lamotrigine
monotherapy in patients with epilepsy: retrospective analysis of routine
monitoring data. Br J Clin Pharmacol 43:457–465.
 Johannessen SI, Landmark CJ. (2010) Antiepileptic drug interactions - principles
and clinical implications. Curr Neuropharmacol 8:254–267.
 Johannessen SI, Tomson T. (2006) Pharmacokinetic variability of newer
antiepileptic drugs: when is monitoring needed? Clin Pharmacokinet 45:1061–
1075.
 Johannessen SI, Helde G, Brodtkorb E. (2005) Levetiracetam concentrations in
serum and in breast milk at birth and during lactation. Epilepsia 46:775–777.
 Johannessen Landmark C, Patsalos PN. (2010) Drug interactions involving the
new second and third generation antiepileptic drugs. Expert Rev Neurother
10:119–140.
 Johannessen Landmark C, Patsalos PN. (2012) Methodologies used to identify
and characterize interactions among antiepileptic drugs. Expert Rev Clin
Pharmacol 5:281–292.
 Johannessen Landmark C, Johannessen SI, Tomson T. (2012) Host factors
affecting antiepileptic drug delivery-pharmacokinetic variability. Adv Drug
Deliv Rev 64:896–910.
 Kawada K, Itoh S, Kusaka T, Isobe K, Ishii M. (2002) Pharmacokinetics of
zonisamide in perinatal period. Brain Dev 24:95–97.
 Lander CM, Eadie MJ. (1991) Plasma antiepileptic drug concentrations during
pregnancy. Epilepsia 32:257–266.

Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf


Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani

 Lander CM, Livingstone I, Tyrer JH, Eadie MJ. (1981) The clearance of
25
anticonvulsant drugs in pregnancy. Clin Exp Neurol 17:71–78.
 Langtry HD, Gillis JC, Davis R. (1997) Topiramate. A review of its
pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and clinical efficacy in the
management of epilepsy. Drugs 54:752–773.
 Mawhinney E, Campbell J, Craig J, Russell A, Smithson W, Parsons L,
Robertson I, Irwin B, Morrison P, Liggan B, Delanty N, Hunt S,
 Morrow J. (2012) Valproate and the risk for congenital malformations: is
formulation and dosage regime important? Seizure 21:215–218.
 May TW, Korn-Merker E, Rambeck B. (2003) Clinical pharmacokinetics of
oxcarbazepine. Clin Pharmacokinet 42:1023–1042.
 Mazzucchelli I, Onat FY, Ozkara C, Atakli D, Specchio LM, Neve AL, Gatti G,
Perucca E. (2006) Changes in the disposition of oxcarbazepine and its
metabolites during pregnancy and the puerperium. Epilepsia 47:504–509.
 Meador KJ, Baker GA, Browning N, Clayton-Smith J, Combs-Cantrell DT,
Cohen M, Kalayjian LA, Kanner A, Liporace JD, Pennell PB, Privitera M,
Loring DW. (2009a) Cognitive function at 3 years of age after fetal exposure to
antiepileptic drugs. N Engl J Med 360:1597–1605.
 Meador KJ, Penovich P, Baker GA, Pennell PB, Bromfield E, Pack A, Liporace
JD, Sam M, Kalayjian LA, Thurman DJ, Moore E, Loring DW. (2009b)
Antiepileptic drug use in women of childbearing age. Epilepsy Behav 16:609–
616.
 National Institute for Clinical Excellence. (2012) The epilepsies: the diagnosis
and management of the epilepsies in adults and children in primary and
secondary care. NICE Clinical guideline 137. Available at
http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/13635/57779/57779.pdf.

Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf


Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani

 Ohman I, Vitols S, Tomson T. (2000) Lamotrigine in pregnancy:


26
pharmacokinetics during delivery, in the neonate, and during lactation. Epilepsia
41:709–713.
 Ohman I, Vitols S, Luef G, Soderfeldt B, Tomson T. (2002) Topiramate kinetics
during delivery, lactation, and in the neonate: preliminary observations. Epilepsia
43:1157–1160.
 Ohman I, Vitols S, Tomson T. (2005) Pharmacokinetics of gabapentin during
delivery, in the neonatal period, and lactation: does a fetal accumulation occur
during pregnancy? Epilepsia 46:1621–1624.
 Ohman I, Beck O, Vitols S, Tomson T. (2008a) Plasma concentrations of
lamotrigine and its 2-N-glucuronide metabolite during pregnancy in women with
epilepsy. Epilepsia 49:1075–1080.
 Ohman I, Luef G, Tomson T. (2008b) Effects of pregnancy and contraception on
lamotrigine disposition: new insights through analysis of lamotrigine
metabolites. Seizure 17:199–202.
 Ohman I, Sabers A, de Flon P, Luef G, Tomson T. (2009) Pharmacokinetics of
topiramate during pregnancy. Epilepsy Res 87:124–129.
 Oles KS, Bell WL. (2008) Zonisamide concentrations during pregnancy. Ann
Pharmacother 42:1139–1141.
 Omtzigt JG, Nau H, Los FJ, Pijpers L, Lindhout D. (1992) The disposition of
valproate and its metabolites in the late first trimester and early second trimester
of pregnancy in maternal serum, urine, and amniotic fluid: effect of dose, co-
medication, and the presence of spina bifida. Eur J Clin Pharmacol 43:381–388.
 Patsalos PN. (2000) Pharmacokinetic profile of levetiracetam: toward ideal
characteristics. Pharmacol Ther 85:77–85.
 Patsalos PN, Berry DJ, Bourgeois BF, Cloyd JC, Glauser TA, Johannessen SI,
Leppik IE, Tomson T, Perucca E. (2008) Antiepileptic drugs–best practice
guidelines for therapeutic drug monitoring: a position paper by the

Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf


Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani

subcommission on therapeutic drug monitoring, ILAE Commission on


27
Therapeutic Strategies. Epilepsia 49:1239–1276.
 Pennell PB. (2003) Antiepileptic drug pharmacokinetics during pregnancy and
lactation. Neurology 61:S35–S42.
 Pennell PB, Newport DJ, Stowe ZN, Helmers SL, Montgomery JQ, Henry TR.
(2004) The impact of pregnancy and childbirth on the metabolism of lamotrigine.
Neurology 62:292–295.
 Pennell PB, Koganti A, Helmers S, Beach A, Newman M, Newport DJ, Stowe
ZN. (2005) The impact of pregnancy and childbirth on the elimination of
levetiracetam [abstract]. Epilepsia 46:89.
 Pennell PB, Peng L, Newport DJ, Ritchie JC, Koganti A, Holley DK, Newman
M, Stowe ZN. (2008) Lamotrigine in pregnancy: clearance, therapeutic drug
monitoring, and seizure frequency. Neurology 70:2130–2136.
 Perucca E, Bialer M. (1996) The clinical pharmacokinetics of the newer
antiepileptic drugs. Focus on topiramate, zonisamide and tiagabine. Clin
Pharmacokinet 31:29–46.
 Petrenaite V, Sabers A, Hansen-Schwartz J. (2005) Individual changes in
lamotrigine plasma concentrations during pregnancy. Epilepsy Res 65:185–188.
 Petrenaite V, Sabers A, Hansen-Schwartz J. (2009) Seizure deterioration in
women treated with oxcarbazepine during pregnancy. Epilepsy Res 84:245–249.
 Philbert A, Pedersen B, Dam M. (1985) Concentration of valproate during
pregnancy, in the newborn and in breast milk. Acta Neurol Scand 72:460–463.
 Radtke RA. (2001) Pharmacokinetics of levetiracetam. Epilepsia 42(Suppl.
4):24–27.
 Ramsay RE, Strauss RG, Wilder BJ, Willmore LJ. (1978) Status epilepticus in
pregnancy: effect of phenytoin malabsorption on seizure control. Neurology
28:85–89.

Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf


Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani

 Rating D, Nau H, Jager-Roman E, Gopfert-Geyer I, Koch S, Beck- Mannagetta


28
G, Schmidt D, Helge H. (1982) Teratogenic and pharmacokinetic studies of
primidone during pregnancy and in the offspring of epileptic women. Acta
Paediatr Scand 71:301–311.
 Reimers A, Brodtkorb E. (2012) Second-generation antiepileptic drugs and
pregnancy: a guide for clinicians. Expert Rev Neurother 12:707–717.
 Reimers A, Helde G, Brathen G, Brodtkorb E. (2011) Lamotrigine and its N2-
glucuronide during pregnancy: the significance of renal clearance and estradiol.
Epilepsy Res 94:198–205.
 Scottish Intercollegiate Guidelines Network. (2003) Guideline No. 70. Diagnosis
and management of epilepsy in adults: a national clinical guideline recommended
for use in Scotland. Available at http://www.
sign.ac.uk/guidelines/fulltext/70/index.html.
 Seino M, Naruto S, Ito T, Miyazaki H. (1995) Zonisamide. In Levy RH, Mattson
RH, Meldrum BS (Eds) Antiepileptic drugs. 4th ed. Raven Press, New York, pp.
1001–1024.
 Sturgiss SN, Dunlop W, Davison JM. (1994) Renal haemodynamics and tubular
function in human pregnancy. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 8:209–234.
 Teramo K, Hiilesmaa V. (1982) Pregnancy and fetal complications in epileptic
pregnancies. In Janz D, Dam M, Bossi L, Helge H, Richens A, Schmidt D (Eds)
Epilepsy, pregnancy, and the child. Raven Press, New York, pp. 53–59.
 The EURAP study. (2006) Seizure control and treatment in pregnancy:
observations from the EURAP epilepsy pregnancy registry. Neurology 66:354–
360.
 Tomson T, Battino D. (2007) Pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring
of newer antiepileptic drugs during pregnancy and the puerperium. Clin
Pharmacokinet 46:209–219.

Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf


Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani

 Tomson T, Battino D. (2012) Teratogenic effects of antiepileptic drugs. Lancet


29
Neurol 11:803–813.
 Tomson T, Lindbom U, Ekqvist B, Sundqvist A. (1994a) Disposition of
carbamazepine and phenytoin in pregnancy. Epilepsia 35:131– 135.
 Tomson T, Lindbom U, Ekqvist B, Sundqvist A. (1994b) Epilepsy and
pregnancy: a prospective study of seizure control in relation to free and total
plasma concentrations of carbamazepine and phenytoin. Epilepsia 35:122–130.
 Tomson T, €Ohman I, Vitols S. (1997) Lamotrigine in pregnancy and lactation: a
case report. Epilepsia 38:1039–1041.
 Tomson T, Luef G, Sabers A, Pittschieler S, €Ohman I. (2006) Valproate effects
on kinetics of lamotrigine in pregnancy and treatment with oral contraceptives.
Neurology 67:1297–1299.
 Tomson T, Palm R, Kallen K, Ben-Menachem E, Soderfeldt B, Danielsson B,
Johansson R, Luef G, Ohman I. (2007) Pharmacokinetics of levetiracetam during
pregnancy, delivery, in the neonatal period, and lactation. Epilepsia 48:1111–
1116.
 Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Sabers A, Perucca E,
Vajda F. (2011) Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs:
an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry. Lancet
Neurol 10:609–617.
 Tran TA, Leppik IE, Blesi K, Sathanandan ST, Remmel R. (2002) Lamotrigine
clearance during pregnancy. Neurology 59:251–255.
 Westin AA, Reimers A, Helde G, Nakken KO, Brodtkorb E. (2008) Serum
concentration/dose ratio of levetiracetam before, during and after pregnancy.
Seizure 17:192–198.
 Westin AA, Nakken KO, Johannessen SI, Reimers A, Lillestolen KM, Brodtkorb
E. (2009) Serum concentration/dose ratio of topiramate during pregnancy.
Epilepsia 50:480–485.

Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf


Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016
Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf
Kiki Febriani

 Wlodarczyk BJ, Palacios AM, George TM, Finnell RH. (2012) Antiepileptic
30
drugs and pregnancy outcomes. Am J Med Genet A 158A:2071–2090.
 Yerby MS, Friel PN, Miller DQ. (1985) Carbamazepine protein binding and
disposition in pregnancy. Ther Drug Monit 7:269–273.
 Yerby MS, Friel PN, McCormick K, Koerner M, Van Allen M, Leavitt AM,
Sells CJ, Yerby JA. (1990) Pharmacokinetics of anticonvulsants in pregnancy:
alterations in plasma protein binding. Epilepsy Res 5:223–228.
 Yerby MS, Friel PN, McCormick K. (1992) Antiepileptic drug disposition during
pregnancy. Neurology 42:12–16.

Kepaniteraan Klinik Ilmu Saraf


Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Periode 25 April 2016 - 14 April 2016

Anda mungkin juga menyukai