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SUMÁRIO

INTRODUÇÃO ...................................................................................................................... 3
ASPECTOS GERAIS DE UMA CÉLULA EUCARIONTE ANIMAL, FARMACOLOGIA E
MECANISMOS DE ENTRADA DE SUBSTÂNCIAS DENTRO DO ORGANISMO ................. 3
RECEPTORES ..................................................................................................................... 4
TIPOS DE RECEPTORES ................................................................................................ 5
Receptores intracelulares para agentes lipossolúveis ............................................. 6
Enzimas transmembrana reguladas por ligante, incluindo receptor
tirosinocinases............................................................................................................. 6
Receptores de citosinas .............................................................................................. 7
Canais com portões controlados por ligantes e por voltagem................................. 7
Proteínas G e segundos mensageiros ...................................................................... 8
REFERÊNCIAS .................................................................................................................. 11
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INTRODUÇÃO

É notório que o uso de fármacos está cada vez mais presente dentro da casa
das pessoas, e que a indústria farmacêutica só cresce a cada ano que se passa. Do
ponto de vista da aproximação da indústria com a população, é necessário o
entendimento sobre o funcionamento dos fármacos no organismo dos seres
humanos, ou seja, sua fisiologia. O referido trabalho irá abordar sobre os receptores
humanos e sua interação com moléculas de fármacos, mostrando como acontece o
processo fisiológico.
Para que haja algum efeito de fármacos é necessário que haja uma interação
com moléculas dos seres humanos. Esses fármacos agem normalmente em
associação com moléculas específicas, onde irá ocorrer alterações biofísicas e
bioquímicas como resultado. Para que ocorra todo este processo, é fundamental a
presença dos receptores. A presença deste é indispensável, pois sem ele não irá
ocorrer a interação correta com um fármaco e como consequência não se observará
o efeito farmacológico desejado.
Estudos feitos com receptores estão em processo de crescimento, ficando
cada vez mais claro a importância destes para vários campos da ciência, facilitando
o entendimento sobre a farmacologia moderna. Entender de fato o que é um
receptor facilita no desenvolvimento/estudo de fármacos, para que em um futuro
próximo possa ser usado de forma terapêutica em respostas a uma variedade de
patologias, sendo um avanço para a clínica.

ASPECTOS GERAIS DE UMA CÉLULA EUCARIONTE ANIMAL, FARMACOLOGIA

E MECANISMOS DE ENTRADA DE SUBSTÂNCIAS DENTRO DO ORGANISMO

Nós, seres humanos saudáveis, somos constituídos por uma maquinaria que
funciona em perfeita sintonia, onde um conjunto de reações químicas funcionam
para a realização dos processos fisiológicos. Os fármacos entram nesse contexto no
ponto de vista que para eles atingirem o efeito desejado, eles irão interferir e
participar nesse conjunto de reações químicas que ocorrem no corpo.
O corpo humano ele é formado por milhares de células, então, os fármacos
para atingirem um efeito devem atuar diretamente sobre estas. As células que
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constituem os seres humanos são as do tipo eucariotas, que são células complexas
formadas por um conjunto de estruturas e organelas que vão garantir toda a
funcionabilidade dela.
A célula eucariota ela é limitada por uma bicamada lipídica, que controla a
entrada e saída de substâncias importantes para a vida celular. Nessa bicamada
lipídica existem proteínas que constituem essa camada, e ficam localizadas na
superfície da membrana e outras atravessam toda a membrana, deixando parte de
sua estrutura exteriorizada e outra parte interiorizada.
Como a célula é revestida por essa bicamada, os fármacos podem atravessar de
diferentes formas essas estruturas, atingindo outras estruturas das células, como o
núcleo, complexo de golgi, retículo endoplasmático e mitocôndria, fazendo com que
ocorra uma ação agonista ou antagonista.
A membrana plasmática é responsável pelo controle de saída e entrada de
substâncias que devem entrar na célula e as que devem sair. O transporte pela
membrana pode ser feito havendo ou não gasto de energia. As formas de entrada
ou saída podem ser por meio do transporte passivo por difusão, por osmose ou
difusão facilitada, esses não há um gasto de energia significativo. Também existem
outras formas, como por transporte ativo por endocitose e exocitose, sendo estes
responsáveis pela passagem de moléculas maiores, havendo um gasto de energia
durante esse processo.

RECEPTORES
Os receptores são macromoléculas envolvidas na sinalização química dentro
das células e entre elas. Podem estar localizados na membrana da superfície
celular ou dentro do citoplasma. Quando ativados, os receptores irão regular toda
uma bioquímica celular e sua atividade enzimática. Toda molécula que se liga a um
receptor é chamada de ligante. Essas moléculas que se ligam podem ser
hormônios, neurotransmissores e aos próprios fármacos, podendo gerar uma
resposta ou não de algum processo fisiológico. Os ligantes têm como função ativar
ou inativar receptores, e além disso, eles têm a capacidade de interagir com uma
diversidade de receptores, gerando diferentes ações celulares. Poucos fármacos
são absolutamente específicos para um receptor ou subtipo, porém a maioria possui
seletividade relativa. Seletividade é o grau em que o fármaco age em um
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determinado sítio em relação a outros sítios. A seletividade tem ampla relação com
a ligação físico-química do fármaco aos receptores celulares.
Para um fármaco afetar um determinado receptor aspectos devem ser
levados em consideração, como por exemplo a afinidade entre eles. A estrutura
química irá determinar essa afinidade e a atividade de um fármaco. Todo a fisiologia
humana funciona de uma forma em resposta da interação com os receptores e
substâncias - como os fármacos - para que uma resposta seja alcançada.
Os receptores podem ter uma boa ou má resposta, isso depende de alguns
fatores, como: a interação fármaco-organismo, envelhecimento, mutações
genéticas, doenças, entre outros. Esses fatores também podem aumentar ou
diminuir o número e a afinidade de ligação dos receptores.
As substâncias, ou ligantes, se ligam em regiões específicas dos receptores,
chamadas de sítios de reconhecimento ou sítios de ligação, nas moléculas
receptoras. Os ligantes ou especificamente os fármacos eles podem ser
classificados como agonistas ou antagonistas. Os fármacos agonistas eles irão
ativar receptores desencadeando uma cascata de sinalização, atingindo então o
efeito esperado. Já os fármacos antagonistas, tem uma ação contrária, eles
impedem a ativação do receptor.

TIPOS DE RECEPTORES

Os receptores podem ser formados por proteínas, que podem estar na

superfície celular e dentro da célula, como também enzimas e outros componentes
que geram, ampliam, coordenam e terminam a sinalização pós-receptor por
mensageiros químicos secundários no citoplasma.
Cinco mecanismos básicos de sinalização transmembrana, utiliza-se de
estratégias diferentes para atravessar a membrana plasmática. Sendo as mais
importantes:
1 - Um ligante lipossolúvel que cruza a membrana e age sobre um receptor
intracelular;
2 - Uma proteína receptora transmembrana cuja atividade enzimática
intracelular é regulada de maneira alostérica, ou seja a proteína muda sua
conformação/forma, por um ligante que se prende a um sítio no domínio
extracelular da proteína;
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3 - Um receptor transmembrana que se liga e estimula uma proteína

tirosinocinase (PTK). As proteínas PTK, são proteínas responsáveis pela
fosforilação de substratos protéicos, como por exemplo, enzimas;
4 - Um canal iônico transmembrana, que pode ser inibido ou estimulado, de
acordo com a ligação a um ligante;
5 - Uma proteína do receptor transmembrana que estimula uma proteína
transdutora de sinal ligadora de GTP (proteína G), a qual por sua vez modula
a produção de um mensageiro secundário intracelular.

Receptores intracelulares para agentes lipossolúveis

Os agentes lipossolúveis são capazes de atravessar a membrana
plasmáticas das célula e interagir com os receptores intracelulares. Geralmente
esses agentes são: esteroides (corticosteroides, mineralocorticoides, esteroides
sexuais, vitamina D) ou hormônios tireoidianos. Esses agente, ou ligantes, atuam
em receptores que estimulam a transcrição de genes por ligação ao DNA, tornando
possível, a regulação de expressão gênicas na célula.
Esse mecanismo de ação, demora entre 30 minutos à várias horas, para
iniciar uma alteração no funcionamento da célula, e consequentemente no
organismo (dependendo na quantidade de células que os hormônios atingiram).
Mas seus efeitos podem persistir por horas ou dias, devido as enzimas e proteínas
que podem permanecer ativas, por longos períodos.

Enzimas transmembrana reguladas por ligante, incluindo receptor

tirosinocinases
Essa classe de moléculas receptoras media as primeiras etapas da
sinalização pela insulina, fator de crescimento epidérmico (EGF), fator de
crescimento derivado de plaquetas (PDGF), peptídeo natriurético atrial (ANP), fator
de crescimento transformador (TGF-B) e muitos outros hormônios tróficos. Esses
receptores são polipeptídios que consistem em um domínio extracelular de ligação
ao hormônio e um domínio enzimático citoplasmático, que pode ser uma proteína
tirosinoquinase, uma serinaquinase ou uma guanililciclase. Em todos esses
receptores, os dois domínios são conectados por um segmento hidrofóbico do
polipeptídio, que cruza a bicamada lipídica da membrana plasmática.
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A via de sinalização da tirosinoquinase do receptor começa com a conexão

do ligando, tipicamente um hormônio polipeptídico ou fator de crescimento, a um
domínio extracelular do receptor. A mudança resultante na conformação do receptor
faz com que as moléculas liguem-se umas às outras, o que por sua vez agrupa os
domínios de tirosinoquinase, que se tornam enzimaticamente ativos e fosforilam-se
assim como as proteínas sinalizadoras adicionais a jusante. Os receptores ativados
catalisam a fosforilação dos resíduos de tirosina nas diferentes proteínas-alvo
sinalizadoras, possibilitando portanto um único tipo de receptor ativado para
modular inúmeros processos bioquímicos.

Receptores de citosinas
Os receptores de citocina respondem a um grupo heterogêneo de ligandos
do peptídio que inclui o hormônio do crescimento, a eritropoietina, vários tipos de
interferona e outros reguladores do crescimento e diferenciação. Este receptor
utiliza um mecanismo que lembra a das tirosinaquinase do receptor, mas nesse
caso, os receptores de citocinas carecem de atividade enzimática intrínseca.
E funciona da seguinte forma, o receptor de citocina quando ativados, eles se
associam e ativam uma tirosina quinase citosólica (JAK) que irão fosforilar o dímero
do receptor. Os fosfatos de tirosina vão se ligar a uma proteína chamada de STAT
(proteína que é um transdutor de sinal e ativador de transcrição). Essas moléculas
formadas a partir do fosfato de tirosina com a proteína dimerizam-se e o dímero
STAT/STAT dissocia-se do receptor e vai para o núcleo onde regula a transcrição
dos genes.

Canais com portões controlados por ligantes e por voltagem

Canais iônicos dependentes de ligante são formados por proteínas que se
organizam na membrana formando um poro transmembrana central. Tais receptores
controlam eventos de permeabilidade a certos íons na membrana celular. Quando
ativados por um ligante difundem o sinal alterando o potencial de membrana ou a
composição iônica do citoplasma. Os receptores deste tipo controlam os eventos
sinápticos mais rápidos do sistema nervoso (escala de milissegundos). Os ligantes
naturais incluem acetilcolina, serotonina, GABA e glutamato. Todos agentes são
transmissores sinápticos.
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O receptor nicotínico é composto por 5 subunidades que agrupados

circundam um canal transmembrana central. A acetilcolina se liga na subunidade α,
gera mudança conformacional que resulta na abertura do canal aquoso central, Íons
sódio penetram na célula a partir do líquido extracelular no interior da célula e
despolariza a célula. Exemplos de fármacos utilizados nos receptores nicotínicos
são os bloqueadores neuromusculares não-despolarizantes como a tubocurarina, o
pancurônio, o vecurônio e o atracúrio os quais são utilizados como adjuvantes
anestésicos.
O receptor de GABAa é alvo dos benzodiazepínicos. O Neurotransmissor
GABA, liga-se ao receptor, o poro do canal iônico se abre e isso faz com que
aumente a permeabilidade aos íons cloreto e que hiperpolariza a célula.
O receptor de NMDA. O Glutamato se liga ao seu receptor, o poro
transmembrana central se abre e isso permite influxo de íons sódio e cálcio que
promove despolarização. A Cetamida é um exemplo que atua bloqueando os
receptores e que é utilizada como anestésico geral.
Receptor 5-HT3, a serotonina se liga ao seu receptor, ocorre abertura do
canal e isso aumento do influxo de íons sódio e cálcio. A ondansetrona é um
fármaco que atua bloqueando os receptores 5-HT3, sendo utilizada como
antiemético.
É importante ressaltar que nem todos os canais iônicos atuam como
receptores. Alguns canais iônicos conhecidos como canais iônicos voltagem-
dependentes NÃO são receptores, pois não são ativados por ligantes, mas sim por
uma alteração no potencial de membrana da célula. Exemplo, os canais de sódio e
cálcio presentes na membrana dos neurônios.

Proteínas G e segundos mensageiros

A proteína G é uma proteína formada por 3 subunidades, Alfa, gama e beta.
Este tipo de proteína está ligada a uma molécula de GDP (guanina difosfato) no seu
estado de repouso. Quando a proteína G é a ativada, o GDP é substituído por uma
molécula de GTP (guanina trifosfato). Tem a função de mediar recetores
membranares de sinais externos e a ativação de enzimas no processo de
transdução de sinal.
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A proteína G encontra-se na membrana plasmática e a sua ativação está

dependente de receptores membranares, designados por receptores acoplados à
proteína G. A proteína G estabelece a ponte entre este tipo de receptores com
enzimas membranares que produzem segundo mensageiros.

O segundo mensageiro é um agente sinalizador intracelular. Os mensageiros

secundários são íons ou pequenas moléculas que transmitem sinais no interior das
células. Os mensageiros secundários estão envolvidos na propagação para o meio
intracelular de um sinal externo. Normalmente, esse sinal externo é uma molécula
sinalizadora extracelular. A ligação da molécula sinalizadora extracelular a
receptores da superfície da célula é o processo que desencadeia um conjunto de
reações na célula em que os mensageiros secundários são ativados e propagam o
sinal no interior da célula num processo chamado de transdução de sinal.

Segundos mensageiros bem estabelecidos

A. Adenosina Monofosfato Cíclico
Agindo como um segundo mensageiro intracelular, o cAMP medeia respostas
hormonais como a mobilização armazenada, conservação de água pelo rim,
homeostase Ca2+, aumento da frequência e força contrátil do músculo cardíaco,
regula a produção de esteróides supra-renais e sexuais. Ele também regula o
relaxamento do músculo liso e muitos outros processos endócrinos e neurais.
O cAMP exerce a maior parte de seus efeitos estimulando proteinoquinases
dependentes de cAMP. Essas quinases são compostas de um dímero regulador ®
de ligação ao cAMPe duas cadeias catalíticas (C). A especificidade dos efeitos
reguladores do cAMP reside nos distintos substratos protéicos das quinases que
são expressos em células diferentes. Quando o estímulo hormonal cessa, a
fosforilação estimulada pelo cAMP dos substratos enzimáticos é rapidamente
revertida por um grupo diverso de fosfatases específicas e não-específicas. O cAMP
em si é degradado para 5-AMP por várias fosfodiesterases de nucleotídeos cíclicos.

B. Cálcio e Fosfoinositídios
Outro sistema de segundo mensageiro bem estudado envolve a estimulação
hormonal da hidrólise de fosfoinositídio. É a estimulação de uma enxima da
membrana, fosfolipase C (CPL), que quebra um componente fosfolipídico menos da
membrana plasmática, fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2), em dois segundo
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mensageiros, diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trifosfato (IP3 ou InsP3). O

diacilglicerol é restrito à membrana onde ativa uma proteinoquinase sensível ao
cálcio e fosfolipídio chamada proteinoquinase C. O IP3 é hidrossolúvel e difunde-se
através do citoplasma para desencadear a liberação do cálcio da vesículas internas
de armazenamento. A concentração citoplasmática elevada de Ca2+ promove a sua
ligação à proteína de ligação ao cálcio calmodulina, que regula atividades de outras
enzimas, incluindo proteinoquinases dependentes do cálcio.

C. Monofosfato Cíclico de Guanosina (GMPc)

O GMPc estabeleceu papéis de sinalização em apenas alguns tipos de
células. Na mucosa intestinal e no músculo liso vascular, o mecanismo de
transdução do sinal baseado no GMPc é bem semelhante ao mecanismo de
sinalização mediado pelo cAMP. Os ligandos detectados pelos receptores da
superfície da célula estimulam a guanilil ciclase ligada à membrana para produzir
GMPc, o qual age estimulando uma proteinoquinase dependente de GMPc. As suas
ações nessas células são concluídas pela degradação enzimática do nucleotídio
cíclico e pelas desfosforilação dos substratos da quinase.
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REFERÊNCIAS

KATZUNG, BG. Farmacologia Básica e Clínica. 12º Edição ou . Editora AMGH.

SILVA, THA. Alvos moleculares da ação de fármacos. Disponível

em:<https://pt.scribd.com/document/118854584/Planejamento-de-farmacos>.
Acessado em 13 de Agosto de 2017.