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INSTITUTO NACIONAL DE SALUD DEL NIÑO

SERVICIO DE NEUMOLOGIA

‘ Tuberculosis MDR en el Niño’

Dr. Hernán Del Castillo Barrientos

Lima – Perú

05-10-17
INTRODUCCION
INTRODUCCION
 OMS en último informe mundial 2015, reporta un estimado de 9,6 millones de nuevos casos en 2014.
 De los 9,6 millones de casos estimados, 5.4 millones hombres, 3.2 millones mujeres, y
aproximadamente 1, 000, 000 ( 11%) fueron niños.
 El 3,5% de los nuevos casos estimados y el 20,5% de los casos de TB-MDR tratados previamente son
causadas por cepas resistentes al menos a isoniacida y rifampicina (MDR).

La mayoría de estos casos se presentan en países con alta carga, con pocos recursos,
donde los niños pueden representar de un 15% a más del 40% de los casos anuales de
tuberculosis.

Global Tuberculosis Report, 2014,


DEFINICIONES DE TB ACTIVA

1) TB ACTIVA CONFIRMADA O DE CERTEZA

2) TB ACTIVA PROBABLE O PRESUNTIVA

• CLINICO
• EPIDEMIOLOGICO
• IMMUNOLOGICO
• RADIOLOGICO
• RESPUESTA A UNA TERAPIA ANTI-TB APROPIADA

SERVICIO DE NEUMOLOGIA INSN


DIAGNOSTICO
 En los niños, sobre todo menores de 5 años, el diagnóstico se basa en criterios
de presunción

Contacto TB

Radiografía
PPD
de tórax

 Cuando es posible, la confirmación bacteriana nos da diagnostico de certeza.


FORMAS ANATOMO-CLINICAS DE LA TUBERCULOSIS INFANTIL
• PULMONAR

– COMPLEJO PRIMARIO RANKE.

– EPITUBERCULOSIS.

– SIEMBRAS BRONCOGENAS:
» NEUMONIAS.
» PLEURO-NEUMONIAS.
» BRONCONEUMONIAS.
» FIBROCASEOSIS.
» INFILTRADO PRECOZ.

– SIEMBRAS HEMATOGENAS:
» TBC MILIAR.
» GRANULIA.
FORMAS ANATOMO-CLINICAS DE LA TUBERCULOSIS INFANTIL

• EXTRA-PULMONAR

– COMPROMISO LINFATICO:
» LINFADENOPATIA CERVICAL.

– COMPROMISO DE SEROSAS:
» MEC , PLEURESIA.
» PERICARDITIS, PERITONITIS.
» POLISEROSITIS.

– AFECCIONES OSEAS Y ARTICULARES:


» MAL DE POTT, COXALGIA, OSTEOARTRITIS, OTOMASTOIDITIS.

– MENOS FRECUENTES:
» TBC LARINGEA , INTESTINAL , URO-GENITAL, ETC.
Baseline characteristics of 2855 children diagnosed with pulmonary TB

INT J TUBERC LUNG DIS 18(9):1066–1073


Disease classification in 2855 children diagnosed with TB

INT J TUBERC LUNG DIS 18(9):1066–1073


DIAGNOSTICO
 La historia natural y la presentación clínica de la TB infantil ofrecen una
oportunidad de ayudar en el diagnóstico, y síntomas bien definidos
pueden proporcionar valor diagnóstico en entornos con pocos recursos
cuando se aplican adecuadamente.
 Sin embargo, existen limitaciones severas en cualquier enfoque
basado en los síntomas para el diagnóstico de TB en niños muy
pequeños o niños infectados por el virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH).
 Este estudio ayuda a favorecer la comprensión de la
tuberculosis infantil mediante la descripción de la presentación
clínica en todos los grupos etarios en una cohorte de 2855
niños con TB pulmonar para mejorar el diagnóstico y la
puntualidad de tratamiento y atención.
Presenting signs and symptoms in confirmed cases of pediatric tuberculosis (n=2855).
Results of diagnostic studies for 2855 children diagnosed with pulmonary
TB(PPD, RADIOLOGIA)

INT J TUBERC LUNG DIS 18(9):1066–1073, 2014


Resultados de estudios bacteriológicos en 2855 niños

INT J TUBERC LUNG DIS 18(9):1066–1073


RESULTADOS

 En niños mayores, los síntomas clásicos de fiebre, anorexia,


pérdida de peso y tos fueron los más comunes, mientras
que la disnea, hemoptisis y sudores nocturnos fueron menos
frecuentes.
 En niños < de 2 años, la tos y la fiebre fueron
comunes, pero la pérdida de peso y anorexia también
fueron frecuentes aunque en menor proporción.
 La reacción tuberculinica alcanzo 60% de positividad.
 La bacteriología positiva fue de alrededor de 40%.
MORTALIDAD POR EDAD

PEDIATRICS Volume 130, Number 2, August 2012


COMPLEJO PRIMARIO RANKE

Niño de 9 años, desnutrido, no BCGizado, con PPD 23 mm. Presenta adenopatia hiliar derecha.
COMPLEJO PRIMARIO RANKE

Niño de 4 años de edad, contacto TB , no BCG. PPD 25 mm. Presenta adenopatia hiliar izquierda y foco neumonico adyacente en LII.
COMPLICACION BENIGNA DEL COMPLEJO PRIMARIO

Niño de 7 años de edad, contacto TB, sin BCG, con PPD 21 mm. Presenta adenopatía hiliar derecha y Atelectasia del lóbulo medio,
configurando la complicación benigna del Complejo Primario, es decir la EPITUBERCULOSIS
TUBERCULOSIS MILIAR CON DERRAME PLEURAL

TBC MILIAR niño de 5 años, desnutrido, PPD 0mm., con derrame pleural HTI
GRANULIA

GRANULIA TB, secundaria a la siembra


hematógena. Presenta micronódulos
de diferente tamaño de diámetro,
hasta 9 a 10 mm. Esta característica lo
diferencia de la TB Miliar cuyos
micronódulos son del mismo tamaño y
miden 2 a 3 mm.
BRONCONEUMONIA
CASEOSA BILATERAL

Niño 13 años , desnutrido severo, anérgico con PPD 0 mm, BK+++,


falleció al sexto día de hospitalización. L a Rx muestra
compromiso alveolar exudativo, acentuado por Insuficiencia
Cardiaca Congestiva.
BNM BILATERAL CAVITADA

BNM Bilateral cavitada y Pericarditis


con Derrame
DERRAME PLEURAL MASIVO

Adolescente de 15 años con derrame pleural masivo en HTI


TBC PULMONAR
PSEUDOTUMORAL
TUBERCULOSIS PULMONAR
PSEUDOTUMORAL

Niño de 2 años con manifestaciones de


obstrucción bronquial.
TB MDR EN NIÑOS

• El manejo de la tuberculosis resistente a medicamentos es


relevante tanto para la salud personal como para la salud
pública.
TB MDR EN NIÑOS

• La TB MDR es la resistencia al menos a la rifampicina y


la isoniacida, los dos fármacos antituberculosos de
primera línea más potentes.
• La TB MDR tiene un resultado de paciente peor que la
enfermedad sensible a drogas.
TB MDR EN NIÑOS
• La confirmación bacteriológica de TB es más difícil en los niños.
• Tienen carga bacilar reducida.
• La mayoría no tienen frotis ni cultivos positivos. A menudo no hay cultivo para
realizar prueba de sensibilidad.
• Muchas veces, se debe empezar tratamiento empírico razonable asumiendo que
la cepa del niño lleva el mismo patrón de resistencia que el caso índice adulto.
• Para el diagnostico y tratamiento adecuado de TB MDR en un niño es critico
contar con información sobre el patrón de resistencia de la cepa infectante.
• Previo al inicio de un esquema empírico se deben solicitar los métodos de
detección bacteriológica en niños menores de 5 años: aspirado gástrico o esputo
inducido, para el BK directo y cultivo y BACTEC MGIT960(cultivo rápido).
EPIDEMIOLOGIA
• La incidencia de transmisión de TB-MDR de un adulto
infectado es igual para niños que para otros adultos.
• La mayoría de los casos de TB- MDR en niños son de resistencia
primaria.
• Los niños tienen un riesgo menor de resistencia adquirida,
debido a una carga bacilar reducida.
Causas de Resistencia Adquirida
• Pobre adherencia al tratamiento.
• En los regímenes de tuberculosis sensible y resistentes a los fármacos debe
evitarse la repetición del error de la subdosificación con nuevos fármacos, ya
que la resistencia podría surgir rápidamente.
• Fármacos de mala calidad, que no aseguran una adecuada biodisponibilidad
o simplemente no contienen la cantidad formulada de fármaco.
• Falta de previsión en la compra de medicamentos, y como consecuencia
provisión irregular de los mismos.
• Diagnóstico tardío de TB-DR con reiteración de uso de esquemas
estándares o de retratamiento estándar (“Categoría II”).
¡EVITAR LA
MONOTERAPIA
ENCUBIERTA!
El fenómeno del descenso y ascenso

Mitchison DA. How drug resistance emerges as a result of poor compliance during short course chemotherapy for tuberculosis.
International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1998, 2:10–15.
APOYO DIAGNOSTICO PARA TB MDR
DIAGNOSTICO
• El diagnóstico se basaba principalmente en las pruebas fenotípicas de
sensibilidad a los fármacos, es decir, basadas en el cultivo, en los
laboratorios de referencia.
• Debido al tiempo que se tarda en realizar pruebas de sensibilidad a los
fármacos basadas en el cultivo, los resultados a menudo llegaban tarde y
sobre todo después de que se inició algún tipo de regímenes de
tratamiento inicial.
• El retraso significa que existe un riesgo de periodos más largos
de infectividad o transmisión continua, y un riesgo de que se
pueda desarrollar resistencia adicional a los medicamentos en
pacientes que han iniciado un régimen inadecuado.
Cuál es la precisión diagnóstica de las pruebas genéticas
moleculares para la resistencia a los fármacos?

• GenoType MTBDRplus.- La evidencia de 19 estudios de


3730 participantes informó sensibilidad y especificidad
de la prueba MTBDRplus para detectar la resistencia a
H-R osciló entre 97 % y 99 %, respectivamente,
sugiriendo un alto nivel de precisión diagnóstica cuando
se usó esta prueba para detectar la resistencia a H-R.
• Asociado con INH
Sensibilidad: 90%

Especificidad: 99%
Cuál es la precisión diagnóstica de las pruebas genéticas
moleculares para la resistencia a los fármacos?

• GenoType MTBDRsl.- Un total de 6 estudios informaron


la exactitud diagnóstica de MTBDRsl para detectar
resistencia a un rango de detección de fármacos
inyectables y resistencia a fluroquinolonas en muestras
biologicas.
– Sensibilidad: 69.1%-99.2%
– Especificidad: 94.8%-99.2%
Evolución de la Resistencia NO MDR a drogas Anti
TB
2010 2010

N° de PS con Resistencia N° de PS con Resistencia a R


aH
202 36
2014 2014

N° de PS con Resistencia N° de PS con Resistencia a H


aH
782 201
Experiencia pediátrica con DOTS-Plus en el Perú

O Entre Julio 1999 y Agosto 2002 ingresaron 16 niños con TBC-MDR en el


programa DOTS-Plus del Perú.

O Del Castillo H. y colab. Clinical and programmatic considerations in the treatment of MDR-
TB in children:a series of 16 patients from Lima,Peru.Int J Tuberc Lung Dis 2003;7:637-
644.
Experiencia pediatrica con
DOTS-Plus en el Perú
O Duración promedio de tratamiento 9.0 meses
antes del diagnostico TBC- MDR

O Numero promedio de tratamientos 2


antes de recibir DOTS-Plus
(15 de los 16 habían fracasado a DOTS
Esquema III, I, II, IIR, o tratamiento
estandarizado previo a terapia individualizada)

O Resistencia promedio a drogas de primera linea 4.0


Experiencia pediatrica con
DOTS-Plus en el Perú

Edad promedio 10.0 años


TBC pulmonar 16 (100%)
TBC extrapulmonar 3 (19%)
Muestra BK positivo 15 (19%)
Lesiones radiograficas bilaterales 8 (50%)
Experiencia pediatrica con
DOTS-Plus en el Perú
.
.15 de los 16 niños tenian cultivos +
12 cultivos+ eran de esputo
2 de 15 cultivos+ eran de A.G.
1 de liquido pleural
.14 de 16 con TBC-MDR documentada
Experiencia pediátrica con DOTS-Plus en el Perú

Conclusiones :
TB – MDR en el niño puede ser exitosamente tratado en
países como el nuestro
El patrón de sensibilidad de las drogas del caso
fuente deberá ser considerado para guiar el
diagnostico y el tratamiento .
El tratamiento en los niños es bien tolerado y los eventos
adversos severos con drogas de segunda línea parece ser raro.
Experiencia pediátrica con DOTS-Plus en el Perú
En 2006 se culmino el análisis retrospectivo de 38 niños menores de
15 años de edad con TB – MDR demostrado o presuntivo , que han
recibido esquema individualizado o empírico.
Cada niño recibió 18 – 24 meses de tratamiento usando al menos 5
drogas de primera y segunda línea a las cuales su cepa de MT era
sensible por Prueba de Sensibilidad o se presumía era sensible.

Del Castillo H y col. Community-based therapy for children with multidrug


resistant tuberculosis.Pediatrics 2006;117:2022-2029.
Experiencia pediátrica con DOTS-Plus en el Perú

Conclusiones :
TB – MDR en el niño puede ser exitosamente tratado en países
como el nuestro
El patrón de sensibilidad de las drogas del caso fuente deberá ser
considerado para guiar el diagnostico y el tratamiento .
El tratamiento en los niños es bien tolerado y los eventos adversos
severos con drogas de segunda línea parece ser raro.
Presentación de caso
Niño de 1 ½ años se presentó con decaimiento,inapetencia,
baja de peso,irritabilidad,cambio de carácter y dificultad
respiratoria progresiva.
• Octubre 1998: TB diseminada. Esquema inicial: H, R, Z; 4 dias despues
KM-CPX. Deterioro Cl-Rx.
• Enero 1999: H, R, Z, S,con BK +,negativizandose desde el 1° hasta el
5°mes. En Mayo 1999 reaparece BK +, con Cx + en A.G.; clínicamente
sin cambios.
Rx de paciente de 2.5 años
Progresión de TB-MDR sin tratamiento
adecuado
• Octubre de 1999: parálisis flácida de sus extremidades inferiores.
• Habia vivido con tío que tenía MDR documentada.
• Empezó con un esquema empírico, basado en el patrón de resistencia
de su tío:CM-OFX-CS-ETHIO-PAS-E.
• El 22/09/99 el INS emite PS de cepa de MT (10/05/99) que es R a H-R-Z-S y
S a E.
Mal de Pott en paciente de 2.5 años, presentandose con paresia
TRATAMIENTO DE TB MDR EN NIÑOS
NUEVA CLASIFICACION OMS ANTI TB 1
Penetración
Agente Dosis /día
al SNC %
Eventos adversos
mg/Kg/d Max. Dosis mg
GRUPO A
Levofloxacino 15-20 1000 16-20 Trast. del sueño y GI, artralgia, artritis, neurop. periferica y alucinaciones.

Moxifloxacino 10 400 Buena Prolongacion del intervalo QT


Gatifloxacino Mínimo
GRUPO B
Amikacina 15-20 1000 Bajo Oto y nefrotoxicidad
Capreomicina 15-20 1000 Minimo Oto y nefrotoxicidad e hipokalemia
Kanamicina 15-20 1000 Bajo Oto y nefrotoxicidad
GRUPO C
Etionamida o Prothio. 15-20 1000 100 Molestias GI, sabor metálico, hipotiroidismo,hepatitis y neuropatía
periférica

Cicloserina o Terizidona 15-20 750 100 Efectos neurológicos y psicologicos

Neuropatia periferica, mielosupresión, acidosis lactica, pancreatitis , neuritis


Niños >=10:10 óptica y hepatotoxicidad
mg/kg/dia
Linezolid 600 70-98
Niños< 10:
10mg/kg/ 2
veces al dia
Drogas usadas para el tratamiento TB en niños 2

Penetración
Agente Dosis /día
al SNC %
Eventos adversos
mg/Kg/d. Max. Dosis mg

GRUPO D1
Pirazinamida 30-40 2000 100 Hepatitis e hiperuricemia con artralgia
Etambutol 15-25 1250 Mínimo Neuritis óptica y rash de piel

Isoniacida en dosis altas 100 Hepatitis, neuropatía periférica, rash de piel y efectos hematologicos.

GRUPO D2

Bedaquilina 15-30 12 gr Bajo Prolongacion de intervalo QTC, cuidado en pactes con disfuncion
hepatica
Delamanid 35 kg o mas: 100 Prolongacion de intervalo QTC, toxicidad potencial del SNC cuando
mg 2 veces /dia es usado con H o FQ, cuidado con hipoalbuminemia(< 2.8 g/ dl
20-34 kg: 50 mg 2
veces al dia.
Peso inferior a
20kg: experto
Drogas usadas para el tratamiento TB en niños 3
Penetración
Agente Dosis /día
al SNC %
Eventos adversos
mg/Kg/d. Max. Dosis mg

GRUPO D3

PAS 150-200 12 g. Intolerancia GI, hipotiroidismo, hepatitis

Imipenem + 20-40 mg/kg, c/ 8 6000


cilastatina horas,
Meropenem
Amoxici/Clavulan. 80 mg/kg de 4000 mg de amoxicilina + Intolerancia GI, reacc. de hipersensibilidad, convulsiones, disfuncion
amoxicilina en 2 500 mg de clavulanato hepática y renal
dosis

Tioacetazona

TIORIDAZINA  2 años y < 100 mg. No administrar a menores de 2 años, prolongación del intervalo QT
de 10: 0.5 -
3 mg/Kg/d

 ≥ 10 a. y < 200 mg.


18 a
Diseñando un régimen para el manejo medico de TB MDR
PASO 1

Utilizar una columna vertebral


Fluoroquinolonas
de una FQ de ultima Agentes
Grupo A
generacion(Mfx o Lfx), mas un inyectables
farmaco inyectable de segunda Grupo B
Levofloxacino
linea(amikacina o kanamicina o
capreomicina, usado durante Amikacina
>/= 4 meses despues de la
Moxifloxacino
conversion del cultivo y por un Capreomicina
minimo de 6 meses.
KanamicinaEstrepto
micina
Diseñando un régimen para el manejo medico de TB MDR

PASO 2

Añadir cualquier farmaco de


primera línea y otros Drogas de 1ª Línea Grupo C
farmacos del grupo C
Grupo D1 Ethionamida
(cicloserina, ethionamida,
Pirazinamida Cicloserina
clofazimina o linezolid,
Linezolid
si procede) a los que la cepa
Etambutol Clofazimina
aislada es sensible.
Principios recomendados al diseñar un régimen para TB MDR

• La duración del tratamiento recomendado por la OMS es de 20


meses;

• Puede agregarse bedaquilina o delamanid (grupo D2) si la


toxicidad o la resistencia impiden la formulación de un régimen
que contenga ≥4 fármacos que puedan ser efectivos, en
particular si no se puede usar un fármaco del grupo A o B.

• Ambos prolongan el intervalo QT , y por lo tanto requieren


supervisión.
Principios recomendados al diseñar un régimen para TB MDR

• Se pueden utilizar oxazolidinonas (linezolid) (fármaco del grupo C),


particularmente en la TB MDR resistente a la fluoroquinolona(Pre
XDR) o en la tuberculosis XDR, pero es necesario realizar un
seguimiento de la toxicidad (neuropatía y supresión de la médula
ósea).
Principios recomendados al diseñar un régimen para TB MDR

• La decisión de usar el nuevo curso corto de 9-12 meses en


comparación con el régimen de ~ 20 meses en pacientes
seleccionados dependerá de varios factores, incluyendo el
tratamiento previo, los perfiles de resistencia local, la aceptación del
paciente y el requisito de susceptibilidad probada o altamente
probable de las cepas aisladas a las fluoroquinolonas y
aminoglucósidos y la ausencia de resistencia probable o probada a
cualquiera de los componentes del régimen (excepto la isoniacida)
Principios recomendados al diseñar un régimen para TB MDR

• Cualquiera que sea la duración del régimen utilizado, el apoyo


psicosocial y financiero son elementos cruciales para mantener la
adherencia.
• Los pacientes deben ser monitorizados para detectar reacciones
adversas a los medicamentos, que son comunes.
• Un solo medicamento no debe ser añadido a un régimen que está
fallando.
• Se debe establecer el estado de VIH del paciente y se debe iniciar la
terapia antirretroviral en todos los pacientes infectados por el VIH
OMS, las estimaciones de la incidencia de tuberculosis por país,2013
Definición de alta incidencia(40 por 100,000 hab. o mas)
TB MDR en el mundo, ¿que progreso se ha hecho¿ E. Jaramillo, M, Zignol, M.Raviglione y
colab. Eur. Respir. J. 2015; 45: 150-160
DOSIS FIJAS COMBINADAS

Tiene las siguientes desventajas: no permite reajustes de


dosis, no permite retos cuando se han presentado efectos
adversos y la biodisponibilidad de los fármacos en niños es
variable.
La falla de tratamiento y los eventos adversos serios son
mayores con dosis fijas combinadas en comparación con las
dosis separadas, con un RR significativo y grado de
recomendación moderada.
Gallardo CR et al. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016;(5):1-142
DOSIS FIJAS COMBINADAS

La biodisponibilidad de la Rifampicina es
pobre en las DFC, más aun cuando no se tiene
un control riguroso en los procedimientos y
calidad de los materiales para su fabricación.

Bulletin of the World Health Organization. 2001; 79(1):61-68.


DOSIS FIJAS COMBINADAS

Albanna et al., en el 2013, en un estudio de revisión


sistemática y meta análisis concluye que la evidencia
actual no indica que estas formulaciones mejoren
los resultados de la tuberculosis activa y en
ninguno de ellos la adherencia fue mejor
con DFC en comparación a dosis separadas.

European Respiratory Journal 2013 42: 721-732.


DOSIS FIJAS COMBINADAS

Finalmente en una reciente publicación en un


prestigioso journal el 15 de marzo del 2017 se resalta:
Los casos de resistencia adquirida a los fármacos
antituberculosos, incluida la tuberculosis MDR, fueron
precedidos por concentraciones sub-óptimas de
fármacos debido a la variabilidad farmacocinética.

Dheda K. et al. Lancet Respir Med. Mar 15, 2017


CONCLUSIONES

1. Hay un rebrote de TBMDR.


2. No hay una intervención eficaz en el control de contactos
infectados de TBMDR.
3. Persiste una tendencia a incrementarse el porcentaje de
ABANDONOS de TBMDR.
4. Pendiente: terminar de universalizar las PS
¡¡NO OLVIDAR!!

“ DETRÁS DE UN NIÑO CON TUBERCULOSIS HAY UN


ADULTO QUE LO CONTAGIÓ”

( PROTÉGELO!!! )