Anda di halaman 1dari 383

ROBBINS

6Bulut@io,

Patohd

Buku asli berstiker hologram 3 dimensi


Kutipan PasalT2;
Sanksi Pelanggaran Undang-Undang Hak Cipta
(Undang-Undang No. 19 Tahun 2002)
1. Barangsiapa dengan sengaja dan tanpa hak melakukan perbuatan sebafaimana dimaksrrd dalam Pasal 2 ayat
(1) dipidana dengan pidana penjara masing-masing paling singkat I (satu) bulan dan/atau denda paling
sedikit Rp.1.000.000,00 (satu juta rupiah), atau pidana penjara paling larna 7 (tujuh) tahun darVatau denda
paling banyak Rp.5.000.000.000,00 (lima miliar rupiah).
2. Barangsiapa dengan sengaja menyiarkan, memamerkan, mengedarkan, atau menjual kepada umum suatu
ciptaan atau barang hasil pelanggaran Hak Cipta atau Hak Terkait sebagaimana dimaksud pada ayat (1)
dipidana dengan pidana penjara paling lama 5 (lima) tahun dan/atau denda paling banyak Rp.500.000.000,00
(lima ratus juta rupiah).

Ppnrrnc DrrurnHul
Penerbit adalah rekanan pengarang untuk menerbitkan sebuah buku. Bersama pengarang, penerbit menciptakan buku
untuk diterbitkan. Penerbit mempunyai hak atas penerbitan buku tersebut serla distribusinya, sedangkan pengarang
memegang hak penuh atas karangannya dan berhak mendapatkan royalti atas penjualan bukunya dari penerbit.

Percetakan adalah perusahaan yang memiliki mesin cetak dan menjual jasa pencetakan. Percetakan tidak memiliki
hak apa pun dari buku yang dicetaknya kecuali upah. Percetakan tidak bertanggung jawab atas isi buku yang
dicetaknya.

Pengarang adalah pencipta buku yang menyerahkan naskahnya untuk diterbitkan di sebuah penerbit. Pengarang
memiliki hak penuh atas karangannya, namun menyerahkan hak penerbitan dan distribusi bukunya kepada penerbit
yang ditunjuknya sesuai batas-batas yang ditentukan dalam perjanjian. Pengarang berhak mendapatkan royalti atas
karyanya dari penerbit, sesuai dengan ketentuan di dalam perjanjian Pengarang-Penerbit.

Pembajak adalah pihak yang mengambil keuntungan dari kepakaran pengarang dan kebutuhan belajar masyarakat.
Pembajak tidak mempunyai hak mencetak, tidak memiliki hak menggandakan, mendistribusikan, dan menjual buku
yang digandakannya karena tidak dilindungi copyright ataupun perjanjian pengarang-penerbit. pembajak tidak
peduli atas jerih payah pengarang. Buku pembajak dapat lebih murah karena mereka tidak perlu mempersiapkan
naskah mulai dari pemilihan judul, editing sampai persiapan pracetak, tidak membayar royalti, dan tidak terikat
perjanjian dengan pihak mana pun.

PBN,rslJlKAN BuKU An.qLaH Knrunel!


Anda jangan menggunakan buku bajakan, demi menghargai jerih payah para pengarang yang notabene adalah para
guru.
BOBBINS vomme I
6Butu%ry

Edisi 7
VINAY KUMAR, MD, FRCPath
Professor and Choirman
De pa rtm e nt of Path ol o gy
The University of Chicogo
Pritzker School of Medicine
Chicago, lllinois

RAMZIS. COTRAN, MD*


Formerly, Fronk Burr Mollory Professor of Pothology
Horvard Medicql School
Chairman, Deportment of Pothology
Brigham and Women's Hospital
T he Chi d re n's H os pital
I

Boston, Mossachusetts

STANLEY L. ROBBINS, MD
Co n s u lto nt i n Path ol o gy
Brigham ond Women's Hospital
Boston, Massachusetts

llustrasi oleh:
JAMES A. PERKINS, MS, MFA

Alih bahasa:
dr. Awal Prasetyo
dr. Brahm U. Pendit
dr. Toni Priliono

Editor edisi bahasa lndonesia:


dr, Muhammad Asrorucidin
dr. Huriawati Hartanto
dr. Nurwany Darmaniah

PENERBIT BUKIJ I(EDOKTERAN


ffiE
EGC1.622

This edition of Robbins Basic Pathology 7th ed. by Yinay Kuma1, Ramzi S. Cotran & Stanley L. Robbins
is published by arrangement with Elsevier Inc., New York, New York, USA
Copyright o 2003, 1997,1992, 1987,1981, 1976, 1977 by WB. Sar.rnders Company
A11 rights reserved.

BUKU AIAR PATOLOGI ROBBINS, Ed.7, Vol.1


Alih bahasa: dr. Awal Prasetyo, dr. Brahm U. Pendit & dr. Toni Priliono
Editor edisi bahasa Indonesia: dr. Muhammad Asroruddin, dr. Huriawati Hartanto & dr. Nurwany Darmaniah
Copy editor: Adinda Chandralela

Hak cipta terjemahan Indonesia


O 2004 Penerbit Buku Kedokteran EGC
P.O. Box 4276llakarta 1,0042
Telepon: 6530 6283

Anggota IKAPI

Keria sama penerjemahan dengan Pusat Perbukuan Nasional, Kementerian Pendidikan Nasional Repubiik
Indonesia.

Desain kulit muka: Faisal

Hak cipta dilindr,rngi Undang-Undang.


ini dalam bcntuk apa pury baik secara elektronik
Dilarang memperbanyak sebagian atau seluruh isi buku
mauPun mekanik, termasuk memfotokopi, merekam, atau dengan menggunakan sistem penyimpanan
lainnya, tanpa izin tertulis dari Penerbit.

Cetakan 2012

Perpustakaan Nasional: Katalog Dalam Terbitan (KDT)

Buku ajar patologi Robbins / editor, Vinay Kumar, Ramzi S. Cotran, Stanley L. Robbins ; alih bahas4
Awal Prasety'o, Brahm U. Pendit, Toni Priliono ; editor edisi bahasa Indonesia, Muhammad
Asroruddiru Huriawati Hartanto, Nurwany Darmaniair. Ed.7. Jakarta: EGC,2007.
2Yo1.; x,362 hlm.; Indeks hlm. I-1 s.d. hlm. I-12 (Voiume 1);21 x29,7 cm.
Judul asli: Robbins basic pathology, 7th ed.
IStsN 978-979-448-841-6 (no. vol. lengkap)
ISBN 978-979-448-842-3 (no. vol. 1)

1. Patologi. I. Kumar, Vinay. II. Cotrary Ramzi S. IIL Robbins, Stanley L. IV. Awal Prasetyo.
V. Brahm U. Pendit. VI. Toni Priliono. VII. Muhammad Asroruddin. VIII. Huriawati Hartanto.
IX. Nurwany Darmaniah.
6L6.A7

lsl di luartanggung jawab percetakan


This book is dedicnted to

Dr. Rnmzi S. Cotrnn


1_932-2000

A denr friend,
respected collengue,
irr eplac ealtl e c o ntLthor

He left n legncy of excellence


nnd memories thnt uill long be trensured
I
I
T Kata Pengantar

Kami luncurkan edisi ketujuh "Buku Ajar Patologr" I Walauptin pusat perhatian buku ini masih tertuju
(Robbins Bcrsic Pathology) ini dengan perasaan yang pada mekanisme penyakit, pembahasan diagnosis
campur aduk-perasaan gembira atas penyelesaian laboratorik pada beberapa penyakit tertentu juga
pekerjaan yang sulit dan panjang ini, bercampur disertakan, untuk lebih menekankan pentingnya
dengan kesedihan atas wafatnya rekan kerja sekaligus pemanfaatan laboratorium dalam praktik ke-
penulis buku ini, Dr. Ramzi S. Cotran, yang telah dokteran.
meninggalkan kita sebelum proyek penulisan ulang
Selain perubahan dan perbaikan yang lebih luas,
buku ini seiesai. Kejadian tragis ini memacu kami
secara substantif tujuan kami masih tidak berubah.
berupaya lebih giat untuk memastikan bahwa edisi
Seperti pada edisi sebelumnya, kami telah berusaha
bukr"r ini merupakan yang terbaik di antara edisi
memberikan keseimban gan, ketepatan dan pandangan
sebeiumnya.
terkini tentang inti patologi. Penekanan yang kuat
Seperti edisi sebelumnya, edisi ini telah banyak
d alam hubr"rn gan klinikop a top logi dipertah.tnkan dan
mengalami perbaikan dan pada beberapa bagian telah
telah dipahami bahwa dampak patologi molekular
disempurnakan. Beberapa perubahan yang telah di-
dalam praktik kedokteran amat disoroti. Memang,
lakukan sebagai berikut.
selama kurun waktu 5 tahun sejak edisi sebelumnya,
r Hampir semua foto hitam putih pada edisi ter- kemajuan spektakuler seperti telah selesainya proyek
dahulu telah digantikan dengan gambar makro- genom manusia, memengarlthi semua disiplin ilmu
skopis dan mikroskopis berwarna. kedokteran, teimasuk patologi. Misalnya saja, di saat
r Berbagai potongan gambar skematis empat warna, sekarang dimungkinkan untuk mengambii profil mole-
bagan dan diagram penyakit-ditambahkan unhrk kular suatu tlrmor, dan penelitian terdahulu menunjuk-
mempermudah pemahaman konsep yang rlrmit, kan bahwa hal ini bisa memberikan informasi prog-
seperti dasar molekular penyakit kanker, interaksi nostik lebih akurat. Sementara itu, banyak terobosan
virus HIV dengan reseptornya, dan dasar bio. dengan patokan tertentu belum sampai ke pasien, kami
kimiawi kematian sel terprogram (apoptosis). telah memasukkannya dalam "takaran" terukur, se-
hingga mahasiswa bisa mulai mengalami keseirangan
r Penambahan ilustrasi yang lebih banyak-total 62
di depan karirnya.
ilustrasi, atau sekitar 10% lebih banyak.
Selanju tnya kami yakin bahw-a kej el asan penulisan
r Tabel baru diperbaiki lebih sederhana, untuk pe- dan penggunaan istilah bahasa yang lazim dipakai,
nyajian yang lebih rinci dan jelas. dapat meningkatkan pemahaman menyeluruh dan
r Bab penyakit kulit yang ditambahkan pada edisi mempermlrdah proses pembelajaran. Generasi maha-
sebelumnya, telah direvisi. Demikian pula sebagai siswa telah memberi tahu kami bahwa mereka senang
respons terhadap kebutuhan akan perubahan lain- membaca buku rni. Kami berharap bahwa edisi ini akan
nya, penyakit pada anak juga telah dimasukkan ke lebihbaik dan kemungkinan meningkatkan tradisi para
dalam bab penyakit genetik. pendahulu (nenek moyang).

vil
I
I
I Ucapan Terima Kasih

Setiap nsaha keras pada bagian ini tidak bisa Banyak kolega di University of Chicago telah mem-
diselesaikan tanpa bantuan banyak pihak. Wafatnya perkaya buku ini dengan memberikan kritik dalam
Dr. Ramzi S. Cotran telah memacu buku ini terbit tepat bidang masing-masing yang amat membantu. Ter-
wakLr"r. Kami sangat berhutangbudi pada banyak orang masuk di antaranya para residen: Dr. Lisa Yerian, Dr.
yang cocok untuk kesempatan ini dan memberikan Robert Anders, dan Dr. Bretta Warren (neoplasia); dan
ekstrawaktu, dalam waktu singkat, untuk membantu para kolega di fakultas; Dr. john Hart (traktus gastro-
penyelesaian buku ini. Pada kesempatan ini, kami intestinalis); Dr. Jose Manaligod (ginjal); Dr. Anthony
sangat berterima kasih kepada Dr. Fred Schoen, Dr. Montag (sistem genitalia leiaki); Dr. Manuel Utset dan
Helmut Rennke, dan Dr. Christopher Crum atas Dr. Sangram S. Sisodia (sistem saraf pusat).
pekerlaan mereka di menit-menit terakhir yang diterima Kami juga sungguh amat berterima kasih kepada
secara sukarela untuk merevisi bab yang merupakan banyak kolega kami di Ltniuersity of Texas Sottthwestern
area keahlian mereka. Mereka sangat dikenal oleh Medicnl School Dallas dan the Brigham nnd Women' s Hos-
banyak pembaca karena kontribusinya pada Buku pitalBoston, atas sumbangsih mereka dengan foto-foto
Dnsnr Patologi Penynkit. Selain merevisi bab ekstra, Dr. yang amat berharga dari koleksi pribadi mereka. Secara
Richard Mitchell membantu mengedit sebagian besar pribadi, mereka layak mendapatkan ucapan terima
teks selama fase akhir proses publikasi, atas apa yang kasih kami atas tiap sumbangsihnya. Bagi siapa saja
telah disumbangkan, kami sangat berterima kasih. Para yang namanya tidak dicantumkan secara tidak
kontributor berbagai bab yang terdaftar dalam daftar disengaja, kami mohon maaf.
isi dan bab itu sendiri, rlcapan ierima kasih khusus Banyak pihak di W.B. Saunders yang berhak
kami kepada mereka. menerima pengakuan atas peran mereka dalam
Beverly Shackelford (UT Southwestern di Dallas), produksi buku ini. Buku teks ini sekali lagi beruntung
yang telah membantu salah satu dari kami (VK) selama berada di tangan Hazel Hacker, editor pembangun
18 tahun terakhir, selanjutnya menjadi "indr-rk ayam" paling kondang yang telah memberi kami kehormatan
yang memastikan setiap orang melakukan dan tetap untuk bekerja sama dengannya. Sapaannya yang kalem
berada pada jalur tugasnya. Supervisi dan tugas edito- dan menenangkan, menjaga para penulis untuk tetap
rial beliau menanggung kompleksitas dan kepentingan "berada di jalurnya" selama masa-masa transisi yang
yang lebihbesar, bersamaan dengan kepindahan saiah sulit. Seorang lainnya yang berhak menerima ucapan
satu dari kami (VK) dari Dallas menuju Chicago. Tanpa terima kasih kami adalah Amy Norwitz (Manajer
dedikasi beliau, buku ini tidak dapat diselesaikan. Proyek) dan Eilen ZanolIe (Perancang). William
lJcapan terima kasih tak terhingga dapat menangkap Schmitt, Direktur Publikasi Buku Teks Kedokteran,
secara penuh hutang kami kepada beliau. Vera Davis masih terus menjadi kawan dan pemandu sorak kami.
dan Dionne Smith berhak menerima ucapan terima Atas upaya pengorbanan nyata dari para keluarga
kasih kami atas koordinasi tugasnya dari Chicago. penulis. Kami berterima kasih kepada mereka untuk

viii
UCAPAN TERIMA KASIH T

toleransi terhadap ketidakhadiran kami di tengah makin tumbuh kuat. Kami berdua mengucapkan rasa
mereka, secara fisik dan emosional. Kami didoakan dan terima kasih sekali lagi atas kebaikan hati almarhum
dikuatkan dengan dukungan dan cinta tanpa ter- Dr. Ramzi S. Cotran selama menjadi teman dan kolega
gantung situasi, atas keyakinan mereka bahwa upaya kami yang amat menyenangkan. Vinay Kumar meng-
yang kami lakukan amat berguna dan bermanfaat. ungkapkan rasa hormat kepada Dr. Stanley Robbins
Secara khusus, kami mengucapkan terima kasih kepada atas penyusunan buku teks ini selama hampir 30 tahr,rn
Raminder Kumar, yang telah mengelola kesulitan masa yang ialu, dan atas hak istimewanya untuk membagi-
transisi dari Dallas ke Chicago dan memberikan kan judul buku teks ini. Dan sebaliknya, Stanley
dukungan secara diam-diam, tetapi tegas. Robbins mengungkapkan rasa terima kasih yang pa-
Dan akhirnya, kami masing-masing mengungkap- ling dalam kepada Vinay Kumar atas dedikasinya
kan rasa hormat kepada setiap penulis pembantu atas terhadap edisi ini-tanpanya buku ini tak mungkin
sumbangan visi, kegembiraan dan dedikasi terhadap ada,
pendidikan kedokteran yang menjaga keutuhan kita,
meskipun ada perbedaan pendapat dan gaya masing-
masing individu. Dengan tiap kondisi baru yang ber- \K
beda, rasa saling menghargai dan kesetiakawanan SLR
I
I
r

PATOLOGI UMUM
1 5
Jejas, Adaptasi, dan Penyakit lmunitas .. .. 1 13
Kematian Sel ......... 3 RICHARD N. MITCHELL, MD, PhD
RICHARD N. MITCHELL, MD, PhD VINAY KUMAR, MD
RAMZI S. COTRAN, MD"
6
2 Neoplasma . ....... 18b
lnflamasi Akut dan Kronik ......,. 35
RICHARD N. MITCHELL, MD, PhD 7
RAMZI S. COTRAN, MD" Penyakit dan Genetik Anak .,.. 238
ANIRBAN MAITRA. MD
3 VINAY KUMAR, MD
Pemulihan Jaringan: Regenerasi
dan Fibrosis Sel.. .. 65 I
RICHARD N. MITCHELL, MD, PhD Penyakit Lingkungan ....... 297
RAMZI S. COTRAN, MD"
I
4 Patologi Umum Penyakit
Gangguan Hemodinarnik, lnfeksi . SM
Trombosis dan Syok ... 85 JOHN SAMUELSON, MD, PhD
RICHARD N. MITCHELL, MD, PhD
RAMZI S. COTRAN, MD" lndeks l-1
*Almarhum
r
PATOTOGI
T
T UMUM
E
E Jejas, Adaptasi, dan
E Kematian Sel
RICHARD N. MITCHELL, MD, PhD
RAMZI S. COTRAN, MD"

PENDAHULUAN Hiperplasia
SEKILAS TENTANG JEJAS SEL Metaplasia
PENYEBAB JEJAS SEL Respons Subselular terhadap Jejas
MEKANISME JEJAS SEL Akumulasi lntrasel
Mekanisme Biokimiawi Umum Kalsifikasi Patologik
Jejas lskemik dan Hipoksik JEJAS SEL REVERSIBEL DAN IREVERSIBEL
Jejas Iskemia/Reperf usi Jalur Lintas Umum
Jejas Sel yang Diinduksi Radikal Bebas Mekanisme Jejas reversibel
I

Cedera Kimiawi Morfologi Jejas Sel Reversibel dan


ADAPTASI SELULAR TERHADAP JEJAS Kematian Sel-Nekrosis
Atrofi KEMATIAN SEL TERPROGRAM -APOPTOSIS
Hipertrof i PENUAAN SEL

PENDAHULUAN
Secara harfiah, potologi adalah ilmu (/ogos) tentang patologi mengidentifikasi perubahan makroskopis
penderitaan (pathos). Patologi adalah disiplin ilmu ataupun gambaran mikroskopis (morfologi) sel dan
yang menjembatanipraktik klinis dan ilmu dasar, dan jaringan. Secara tradisional, disiplin ilmu tersebut
mencakup penelitian tentang penyebab suatu penyakit dibagi menjadi patologi r,rmum dan patoiogi sistemik;
(etiologi) serta mekanisme (patogenesis) yang me- patologi urnum terfokus pada respons selular dan
nyebabkan munculnya tanda dan gejala pada pasien. jaringan yang mendasar terhadap rangsang patologik,
Unluk memahami perubahan struktural dan ftingsional dan patologi sistemik memeriksa respons tertentu pada
yang terjadi pada sel, jaringan, dan organ, ahli patologi organ tertentu. Dalam buku ini; kamiipertama kali
menggunakan teknik molekular kontemporer, mikro- membahas prinsip patologi umlrm secara luas, kemu-
biologik dan imunologik. Untuk membuat diagnosis dianberkembang pada proses penyakit tertentu pada
dan pedoman terapi dalam lingkungan klinis, ahli setiap organ.

*Almarhum
r BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL

kenyaLaannya, hampir mirip miosit normal; namLln,


SEKILAS TENTANG JEJAS SEL miosit itu sementara nonkontraktil sehingga dapat
berdampak klinis yang secara potensial bersifat letal.
Sel merupakan partisipan aktif di lingkungannya, Apakah bentr.rk khas stres menginduksi adaptasi atau
yang secara tetap menyesuaikan shuktr"rr dan fungsinya menyebabkan jejas reversibel atau ireversibel tidak
untuk mengakomodasi tuntutan perubahan dan stres hanya bergantung pada sifat dan keparahan stres,
ekstrasel. Sei cenderung mempertahankan lingkungan tetapi juga pada beberapa variabei 1ain, termasuk tipe
segera dan intraselnya dalam rentang parameter sel yang bersifat mudah mengalami jejas, diferensiasi
fisiologis yang relatif sempit-sel mempertahankan ho-
sel, suplai darah, dan status nutrisi.
meostssis normalnya. Ketika mengalami stres fisiologis
Bahasan berikut ini menguraikan penyebab jejas sel
atau rangsang patologis, sel bisa beradaptasi, mencapai
dan mekanisme sel yang menggnnakan pengarr-rhnya.
kondisi baru dan mempertahankan kelangsungan Bagian berikut menjelaskan adaptasi selular dan
hidnpnya. Respons adaptasi utama adalah ntrofi, subselular terhadap jejas, diikuti dengan analisis rinci
hipertrofi, hiperplnsin dan metnplnsia. |ika kemampuan tentang transisj dari cedera reversibel menjadi ire-
adaptatif berlebihan, sel mengnlnmlfcjas. Dalam batas versibel, dan morfologi sel yang mengalami jejas.
wakttr tertentu, cedera bersifat r(Ljersibel, dan sel Akhirnya, terdapat pernbahasan yang luas tentang
kembali ke kondisi stabil semula; namlln, dengan stres kematian sel terprogram (apoptosis) dan proses yang
berat atatr menetap, terjadi cedera ireaersibel dan sel berperan pada penuaan sel (senescensc).
yarrg terkena mati. Dua pola dasar kematian sel telah
dikenal; pola tersebut mempunyai mekanisme yang
berbeda, tetapi terdapat jr.rga pertimbangan yang
tumpang-tindih di antara dua proses: PENYEBAB JEJAS SEL
I lJekrosis (khususnya nekrosis lcoagulntifl terjadi
Stres yang dapat menginduksi jejas sel berkisar dari
setelah suplai darah hilang atau setelah terpajan
trauma fisik menyelurr-rl-r akibat kecelakaan motor
toksin dan ditandai dengan pembengkakan se1,
sampai defek gen tunggal yang menghasilkan enziin
denaturasi protein dan kerr"rsakan organela. Jalur
rusak yang menjadi penyebab penyakit metabolik
lintas kematian sel tersebut dapat menyebabkan
spesifik. Sebagian besar penyebab dapat digolongkan
disfungsi berat jaringan.
menjadi kategori luas berikut ini.
t Apoptosis terjadi sebagai akibat program "bunuh
Deprivasi Oksigen. Hipohsin, atau defisiensi
diri" yang dikontrol secara internal, setelah sel mati
oksigen, mengganggu respirasi oksidatif aerobik dan
yang disingkirkan dengan gangguan minimal dari
merupakan penyebab cedera se1 tersering dan ter-
jaringan sekitarnya. Keadaan tersebut terjadi dalam
penting, serta menyebabkan kematian. Hipoksia hams
kondisi fisiologis, saat sel yang tidak dikehendaki
dibedakan dengan iskemio, yang merllpakan terhenti-
dieliminasi (misal, embriogenesis), dan dalam
nya suplai darah dalam jaringan akibat gangglran
berbagai kondisi patoiogis (misal, kerusakan mutasi
aliran darah. arteri atau berkurangnya drainase vena.
yang tidak dapat diperbaiki).
Iskemia merupakan penyebab tersering hipoksia,
Hubungan antara sel normal, sel yang beradaptasi, defisiensi oksigen dapat juga disebabkan oleh oksi-
serta cedera sel reversibel dan ireversibel digambarkan genasi darah yang tidak adekuat, seperti pada pner-r-
pada Gbr. 1-1. Miokardium menjadi sasaran terhadap monia, atau berkurangnya kemampuan pengangktrt-
peningkatan beban yang menetap, seperti pada an oksigen darah, seperti pada anemia atan keracunan
hipertensi atau dengan katup sienotik, beradaptasi karbon monoksida (CO) (CO membentuk ikatan
dengan mengalami hipertrofi-suatu penambahan kompleks yang stabil dengan hemoglobin sehingga
ukuran sel dan akhirnya seluruh jantung-untuk menghalangi pengikatan oksigen).
menimbulkan tekanan lebih tinggi yang diperlukan" Bahan Kimia. Sebenarnya, semlla bahan kimia
Sebaliknya, selama masa kelaparan yang lama atau dapat menyebabkan jejas; bahkan, zat tak berbahaya,
kskeksis (kehilangan berat badan, seperti akibat tumor seperti glukosa atall garam, jika terkonsentrasi cukup
ganas), miokardium mengalami ctr ofi-p engurangan banyak, akan merusak keseimbangan lingkungan
ukuran sel tanpa perubahan dalam jumlah sel. osmotik sehingga mencederai atau menvebabkan
Miokardium menjadi sasaran terhadap penurunan kematian sel. Oksigen dalam tekanan yang cukup tinggi
aliran darah (iskemin) dari arteria koronaria yang juga bersifat toksik. Bahan yang sering dikenal sebagai
mengaiami oklusi, yang bisa menyebabkan cedera ractln menyebabkan kertlsakan serius pada tingkat
reversibel apabila oklusi tidak lengkap atau cukup selular dengan mengubah permeabilitas membran,
singkat, atau dapat mengalami cedera ireversibel homeostasis osmotik, atau keutuhan enzim atau ko-
(infnrk) setelah sumbatan lengkap atau dalam waktu faktor, dan dapat berakhir dengan kematian selr-trr.rh
lama. Catat juga, stres dan jejas tidak hanya ber- organ. Bahan berpotensi toksik lainnya ditemr,rkan
pengartih terhadap gambaran morfologik, tetapi juga setiap hari di lingkungan kita; bahan tersebut meliputi
pacia status ftLngsional sel dan jaringan. Jadi, miosit polusi udara, rnsektisida, karbon monoksida, asbes,
yang mengalami jejas reversibel tidak mali dan, dan "stimulan" sosial, seperti etanol. Bahkan, obat
BAB ,I JEJAS, ADAPTASI, DAN KEN/IATIAN SEL T

. Miosit yang beradaptasi


(hipertrofi)
z=^
a

3E
e5 ltll
a: llll
K.t
&
Ft"t-
I

€gwE---#
*lt ll
ffi uiosit normal

rli
rl
iii
iri

lli

Miosit yang mengalami


iri
il'l jejas secara reversibel
ili (iskemia)
il
l

ov
tnE
OE
70
TL:
zY
o-
z

Kematian sel
(infark)

Gambar 1-1

Hubungan antara sel normal, sel yang beradaptasi, sel yang mengalarnijejas reversibel, dan sel miokardial yang mati. Adaptasi selular
yang digambarkan di sini adalah hipedrofi, tipe jejas reversibel berupa iskemia, dan jejas ireversibel, yaitu nekrosis koagulatif iskemik.
Pada contoh, hipertrofi miokardial ini(potongan melintang atas), ketebalan dinding ventrikel kiri lebih dari 2 cm (ketebalan normal 1 sampai
1,5 cm). Potongan melintang di gambar tengah mernperlihatkan miokardium normal. Miokardium yang mengalami cedera revers jbel
umumnya hanya berefek fungsional, tanpa ada perubahan makroskopis atau mikroskopis yang mudah tampak. Pada spesimen yang
tampak nekrosis (potongan melintang bawah), area terang transmural diventrikel kiri posterolateral memperlihatkan infark miokard akut.
Ketiga potongan transversa miokardium itu telalr diwarnai dengan trifeniltetrazolium klorida, suatu substrat enzim yang mewarnai
miokardium sehat dengan warna magenia. Kegagalan pengecatan disebabkan oleh keluarnya enzim setelah kematian sel.
r BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL

terapeutik dapai menyebabkan jejas sel atau jaringan


pada pasien yang rentan atau pada pemakaian yang MEKANISME JEJAS SEL
tepat.
Agen Infeksius. Berkisar dari virus submikro- Secara jelas, terdapat banyak cara berbeda r-rntnk
skopik sampai cacing pita yang panjangnya beberapa menginduksi jejas sel. Selain itu, mekanisrne biokimiar,vi
meter; di antara rentang itti terdapat riketsia, bakteri, yang menghublrngkan setiap cedera tertentu dan
fungi, dan protozoa. Cara berbeda agen biologi me- manifestasi selular dan jaringan yang terjadi bersifat
nyebabkan jejas dibahas pada Bab 9. kompleks dan saling terjalin erat dengan jalur intrasel
Reaksi Imunologi. Walaupun sistern imun me- lain. OIeh karena itu, pemisahan antara sebab darr
lindungi tubuh dalam melawan benda asing, reaksi akibat mungkin sukar. Namun dernikian, beberapa
imun yang disengaja atau tidak disengaja dapat prinsip 11mllm relevan dengan sebagian besar bentuk
menyebabkan jejas sel dan jaringan. Annfilnksis cedera sel:
terhadap protein asing atau suaLu obat merupakan I Respons selulnr terhndnp stimtLlus rynng bcrbnhnyn
contoh klasik. Selain itu, l-iilangnya tolernnsi dengan bergantung pndo tipe cedern, du.nsi, dnn lcepnrnh-
respons terhadap antigen sendiri merupakan penyebab annyn. Jadi, toksin berdosis rendali atar_r iskerrriit
sejumlah penrlnlcit nutoimun (Bab 5). berdurasi singkat bisa menimbr"rlkan jejas se1 yang
Defek Genetik. Defek genetik dapat menyebabkan reversibel, sedangkan toksin berdosis lebih tinggi
perubahan patologis yang menyolok, sepertr mal- atau iskemia dalam waktr,r yang iebih lama, akan
formasi kongenital yang disebabkan oleh sindrom menyebabkan jejas ireversibel dan kematian sel.
Down atau tak kenLara, seperti substitusi asam amino I Alcibnt stLntu stimulus tlnng lterbahmln bergnnttng
tunggal pada hemoglobin S anemia sel sabit. Beberapa pndn tipe, stntus, kennntpunn ndaptnsi, dnn slrsun-
kesalahan metabolisme saat lahir akibat defisiensi nn genetik sel yong mengnlani jejns. lejas yang sama
enzimatik kongenital merupakan contoh kerusakan sel mempunyai dampak yang sangat berbeda, ber-
dan jaringan yang disebabkan oleh perubahan gantung pada tipe sel; jadi, otot lurik skelet di
'"sepele" yarrg sering kali terjadi pada asam deoksiri- tungkai mengakomodasi iskemia komplet selama 2
bonukleat (DNA). Abnormalitas genetik mayor dibahas sampai 3 jam tanpa terjadi jejas ireversibel, sedang-
pada Bab 7. kan otot jantung akan mati hany;r setelah 20 sampai
I(etidakseirnbangan Nutrisi. Bahkan di zaman 30 menit. Status nutrisi (atau holrnonal) jr-rga dapat
berkembangnya kemakmuran giobal sekarang ini, berperan penting; hepatosit yang penlrh dengan
defisiensi nutrisi masih rnerr-rpakan penyebab rrtama glikogen akan menoleransi iskemia jauh lebih baik
jejas sel. Insufisiensi (ketidakcukupan) kalori-protein dibandingkan hepatosit yang barr,r saja rnembaknr
pada masyarakat yang serba kekurangan merupakan molekul glukosa akhirnya. Perbedaan yalg ditentu-
contoh nyata; defisiensi rritamin tertentu sering terjadi, kan secara genetis pada jah.rr rnetabolik jr-rga
bahkan di negara indr-rstriaiis dengan standar hidup penting; saat terpajan toksin dengan dosis yang
relatif tinggi (Bab 8). Ironisnya, nutrisi yang berlebihan sama, individu dengan polirnorfisr-ne gen errzim
juga merupakan penyebab penting morbiditas dan dapat mengatabolisme toksin dengan efikasi
mortalitas; misalnya, obesitas jelas meningkatkan (kemanjuran) ya.g berbeda, menyebabkan hasil
risiko penyaklt disbetes melitus tipe 2 (dahulu disebut yang berbeda. Dengan selesainya proyek genom
tidak dependen insnlin, onset dewasa). Selain itu, diet manusia, sekarang ini upaya yang lebih besar
kaya lemak hewani sangat bersangkut-paut pada per- ditujukan untuk memahami peran polimorfisme
kembangan nteroslclcrosis serta kerentanan terhadap genetik pada kerentanan penyakit.
banya k ganggLlan, Iermastr k kanker. r Empat sistem intraselr-rlar yang paling mtrdah
Agen Fisik. Trauma, temperatur yang ekstrem, terkena adalah: 1) keutuhan membran sel, yang
radiasi, syok elektrik, dan perubahan mendadak pada kritis terhadap homeostasis osmotik dan ionik
tekanan atmosfer, semllanya mempunyai efek dengan selular; 2) pembentukan adenosin trifosfat (ATP),
kisaran luas pada sel (Bab B). paling besar melahri respirasi aerobik mitokondria;
Penuaan. Bahasan pada Bab 3, penyembuhan 3) sintesis protein; dan 4) keutuhan perlengkapan
jaringan cedera tidak selalu menghasilkan perbaikan genetik.
struktur atau fungsi yang sempLlma. Trauma berulang I l(omponen strulcturnl dsn biolcitrtinui suttttL sel
jtrga dapat menimbr"rlkan degenernsijaringan, meskipun terhubung secnra tttuh tanpa memnndnng lolcus
tanpa kematian se1 sama sekali. Selain ittt, proses ntuol jejas, efelc mtLtipel sektmder ynng terjndi slngnt
intrinsik menimbulkan
penLtaan sel (senescerce) cepnf. Misalnya, keracnnan respirasi aerobik dengan
perubahan kemampuan perbaikan dan replikasi sel sianida menyebabkan berklrrangnya aktivitas
dan jaringan. Semua perubahan itu menyebabkan natrium-kalinm ATPase yang diperlr.rkan unttrk
penllrlrnan kemampnan berespons terhadap rangsang mempertahankan keseimbangan osmotik intra-
dan.cedera eksogen dan, akhirnya inenyebabkan selular; akibatnya sel dapat membengkak dan
kematian organisme. Mekanisme spesifik yang men- rtrplursecara cepJ[.
dasari proses pennaan sel dibahas di bagian akhir bab 1 Ftmgsi sel hilnng jntrh sebelum terjndi ltemntinn sel,
ini. dnn perubnhan morfologi jejns sel (ntut mati) (Gbr.
BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL I

Gambar 1-2

Gambar skematik yang memperlihatkan


hubungan antara fungsi sel, kematian
Jejas sel
dan perubahan morfologik jejas sel. reversibel
Perubahan Perubahan
Perhatikan bahwa sel bisa menjadl mikroskopik
ultrastruktur
nonfungsional secara cepat setelah cahaya
onset jejas, walaupun masih rnampu Fungsi sel I
I
hidup, dengan kerusakan reversibel I

yang potensial;durasi yang lebih lama. Perubahan


morfologik
akhirnya dapat menimbulkan jejas makroskopis
ireversibel dan kematian sel. Perhati- Y
kan juga bahwa sel secara khas LIJ
LL
L!
mendahului perubahan morfologis
uitrastruktur, mikroskopik cahaya, dan
yang tampak secara makroskopis.

DURASI JEJAS

1-2). Karena aktivitas spesifiknya secara khas sama yang mati setelah 30 menit iskemia, tidr-rk
bergantung pada semlla sistem yang masih utr"ih, kelihatan mati dengan peneriksnnn tLltrnstrrlittLr
sel kehilangan aktivitas fungsionalnya relatif cepat, (mikroskop elektron) selama 2 sampai 3 jam, dan
meskipun tidak mati. Misalnya, sel miokardial dengan mikroskop cnhnyn selama 6 sampai 12 jam.
menjadi nonkontraktil setelah 1 sampai 2 menit
mengalami iskemia rvalaupun sel itr"r tidak mati
sampai 20-30 menit setelah terjadi iskemia. Selain Mekanisme Biokimiarrui Umurn
ittr, perubahan gambaran sel terbr-ikti hanya teqadi
setelah beberapa sistem biokimia yang kritis terr-rrai, Dengan zat berbahaya tertentr.r, mekanisme pasti
dan dalam waktr-t yang cukup lama berialu untnk patogenesis ditentukan; jadi, sianida mengin;rktivasi
menampakkan perubahan tersebut. Miosit yang sitokrorn oksidase dalam mitokondria, menyebabkan
deplesi ATP, dan bakteri tertentr,r dapat mengr-rraikan
fosfolipase yang mendegradasi fosfolipid nrembran sel.
Namnn demikian, dengan barryaknya stirnr.tlus yarrg
berbahaya, n-rekanisme patogenesis pasti yang akhir-
Radang nya menyebabkan jejas sel (atau kematian sel) tidark
Toksisitas oksigen sepenuhnya dipahami. Meskipun demikian, beberapa
e\
lffi:- Radiasr
prinsip biokin-riawi dasar yang muncul pada penvebab
':iffi,i
-''{% cedera:
zarkimia
-\
lskemia '-\'\ o:. " 't, Deplesi ATP. Fosfat berenergi tinggi ATP penting
rePerfusi
\ \ i --!-elas bagi setiap proses yang terjadi dalam sel, termasr-rk
^,
t'jf
.\
*? n-rempertahankan osmolaritas selular, proses
02 berkurang Spesie^s g(:ig-en leraktivasi transpor, sintesis protein, dan jalur metarbolik dasar.
rx. {Or', HrO-. OH', Hilangnya sintesis ATP (baik melalr,ri fosforilarsi
a F oksidatif mitokondrial maupun glikolisis an,
{"x aerobik) menyebabkan penutupan segera jalur
,,#
, EI
Jejas
*1 homeostasis yang paling kritis
L,J _. sel ,' :i Depri-onsi olcsigen ntntr pembentulcntt sp(,slr,-i
\,r olcsigen renktif. Keklrrarngan oksigen jeias rnerr-
\-* ---
dasari patogenesis jejas sel pada iskemia, tetapi
sebagian pengurangan spesies oksigen teraktlvasi
Gambar 1-3
juga merupakan mediator penting pada kematian
Peran oksigen pada jejas sel. lskemia menyebabkan jejas seldengan sel (Cbr. 1-3). Spesies radikal bebas ini men1,sb3b-
mengurangisuplai oksigen selular; stimulus lain seperti radiasi, kan peroksidasi lipid dan efek delesi lairuya pada
menginduksi kerusakan lewat spesies oksigen teraktivasi yang struktr.rr sel (lihat bagian selanjr-rhrya).
toksik.
I BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL

Agen berbahaya konserntrasi kalsir-rm ekstrasel aian dari sisa mito-


kondria intrasel dan retikulum endoplasma.
Iskemia atau toksin menyebabkan masuknya
kalsiLrm ekstrasel melintasi membran plasma,
diikuti pelepasan kalsium dari deposit intraselular.
Peningkatan kalsir.rm sitosol sebaliknya meng-
aktivasi bermacam fosfolipase (mencetlrskan
kernsakan membran), protease (mengatabolisasi
protein membran dan stmktural), ATPase (mem-
percepat deplesi ATP), dan endonnklease (me-
ATPase Fosfolipase mecah material genetik) (Gbr. 1-a). Walaupun jejas
sc1 nrenyebabkan peningkatan kalsir_rm intrasel,
dan sebaliknya memperantarai berbagai efek delesi
(perLgurangan), termasuk kernatian se1, hilangnya
hor.rreostasis kalsium tidak selalu merlrpakan
pr-rrrcak kejadian yang perltr pada jej as sel
irevcrsibel.
Defrlr pndn pennelbilitas mentbrnn plosmn. Membran
Gambar 1-4 plal;ma dapat langsung dirr,rsak oleh toksirr bakteri
tertentu, protein virlrs, komponen komplemcn,
Sumberdan akibat peningkatan kalsium sitosol pada jejas sel. ATp
(adenosin trifosfat).
limlosit sitolitik, atan sejumlah agen fisik atau
kinriawi. Perubahan permeabilitas membran bisa
jug,r sekr-rnder, yang disebabkan oleh hilangnya
sintesis ATP atar.r disebabkan oleh aktir.asi
fosiolipase yang dimediasi kalsir-rm. I-Iilangnya
a Hilangnyn homeostlsis knlsiunt. Kalsinm bebas
sitosol normalnya dipertahankan oleh transpor
kalsium yang bergantung ATP pada konsentrasi
sampai 10.000 kali lebih rendah dibandingkan
,1,'=;:l\ lskemia
'ri:T*=\--,-...'....-
\i:-.R===
t-
i
Jelas atau disfungst mitokondria
(Peningkatan Ca++ sitosol, stres oksidatil Mitokondria
peroksidasr lrp d 1

t fo"iorifasi oksidatif
I
J

I
ATP J

Porilpa Natrium I Glikolisis J Efek

tt I
I lain
I
I I
t
lrrtluks Ca++, Glikogen pH J Kerusakan
H ,O dan NA+ T ribosom dll
I
I:fluks
' .:I
'f K+T
t +
H* t. "i
# I
V
Kronatin inti
menggumpa
Sintesis
protein I
-'
:

Sitokrom c
i
I
,= Per rrbengkakan sel
mitokondria Hilangnya mikrovilli +
Sitokrom c Deposisi
Transisi permeab litas Gelembung
mitokondria
.i. Penrbengkakan ER lipid

Efek apoptotik
sekunder
Gambar 1-6

Gambar 1-5 Urutan dalil kejadian pada jejas iskemik reversibel. penurunan
fosforilasi oksidatif dan kadarATP mempunyaiperan sentral dalam
Disfungsi mitokondria, diinduksi oleh berbagai rangsang yang memedi,lsi efek-efek pada sistem intrasel yang multipel. perhatikan
menyebabkan transisi permeabilitas mitokondria, menimbulkan bahwa semua efek ini secara potensial reversibel dan perbaikan
kerusakan gradien proton yang diperlukan untuk pembentukanATp aliran d:rrah akhirnya memlngkinkan sel kembali berfungsi normal.
sefta melepaskan sitokrom c dari mitokondria ke dalam sitosol. ER; retikLrlum endoplasma.
BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL I

barier membran menimbulkan kerusakan gradien r Glikolisis anaerob meningkat karena ATP ber-
konsentrasi metabolit yang diperlukan untuk kurang dan disertai peningkatan adenosin
mempertahankan aktivitas metabolik normal. monofosfat (AMP) yang merangsang enzim
I Keruscrksn mitokondria. Oleh karena semua sel {osfofrukfokinase. Jalur glikolisis ini dirancang
mamalia akhirnya sangat bergantung pada meta- evolnsionar untuk memperiahankan energi sel
bolisme oksidatif, keutuhan mitokondria penting dengan membentuk ATP dari glikogen, dan
bagi pertahanan hidup sel. Tidaklah terlalu me- aktivasinya menimbulkan deplesi cepat cndnngnn
ngejutkan bila mitokondria-baik langsung mau- glikogen, yang secara histologis jelas kelihatan
pun tak langsung-berakhir sebagai target sebagian dengan berknrangnya pewarnaan untuk
besar tipe cedera. Peningkatan kalsium sitosol, stres karbohidrat (misal, pewarnaan periodic ncid-
oksidatif intrasel, dan produk pemecahan lipid, Schiff/P AS). Peningkatan glikolisis juga
menyebabkan semuanya berkulminasi dalam pem- menyebabkan akumulasi asam laktat dan fosfat
bentukan salruan membran mitokondria interna anorganik akibat hidroiisis ester fosfat, jadi
dengan kemampuan konduksi yang tinggi (disebut mentLrunksn pH intrnsel.
jrga trnnsisi permenbilittts mitolcondrinl; Gbr. 1-5). I Penurunan kadar pH dan ATP menyebabkan
Pori nonselektif ini memungkinkan gradien proton ribosom lepas dari retikulum endoplasma kasar
melintasi membran mitokondria untuk menghiiang (RER) dan polisom rlntuk berdisosiasi menjadi
sehingga mencegah pembentukan ATP. Sitokrom c monosom, dengan akibatnya terjadi penLffunan
(protein mudah larut penting pada rantai transpor sirLtesis protein.
elektron) juga bocor keluar ke dalam sitosol; di sini
mengaktifkan jalur kematian apoptotik. Jika hipoksia tidak dihilangkan, perburukan fi-rngsi
mitokondria dan peningkatan permeabilitas membran
Dengan konsep rlmllm ini, sekarang kita fokuskan selanjutnya menyebabkan kemsakan morfologik.
pada tiga bentuk jejas sel yang lazim terjadi: jejas
Apabila sitoskeleton rusak, gambaran ultrastruktur
iskemik dan hipoksik, jejas akibat radikal bebas, dan seperti mikrovili hilang, dan permukaan sel akan
"menggelembung". Mitokondria, retikulum endo-
beberapa bentuk jejas toksik.
plasma, dan semua sei biasanya tampak membengkak
karena pengaturan osmotik hilang. lika oksigen
Jejas lskemik dan Hipoksik diperboilci, semua gangguan ynng teloh disebut rilqn
reaersibel; namltn, jikn iskemin tetnp terjadi, jejns ynng
Iskemia dipastikan merupakan tipe jejas sei yang ir ea e r s ib el men g iloL t i (liha t pembahasan beriku lnya).
paling sering terjadi dalam kedokteran klinis, secara
khas terjadi karena berkurangnya aliran. darah pada
pembuluh darah jaringan tertentu. Berlawanan dengan Jejas lskemia/Reperfusi
hipoksia, pembentukan energi glikolitik dapat berlanju t Jika sel mengalami jejas reversibel, perbaikan aliran
(walaupun kurang efisien dibandingkan jalur oksi- darah dapat menyebabkan pemulihan sel. Namun,
datif), iskemia juga mengganggu pengiriman sllbstrat dalam keadaan tertentu, terladi perbaikan aliran darah
untuk glikolisis. Akibatnya, pembentukan energi pada iskemik meskipun jarirrgan dapat hidr-rp, secara
anaerob juga berhenti di jaringan yang iskemik setelah paradoks, pada cedera terakselerasi dan dleksaserbasi
substrat potensialnya mengalami kelelahan atau jika (lebih buruk). Sebagai hasilnya, jaringan menyokong
glikolisis dihambat oleh akr-rmulasi metabolit yang kehilangan sel selsin stl ynng rttsnk ireaersibel pnda
normalnya akan dibuang melalui aliran darah. nkhir episode iskemik. Keadaan itu disebr-rt iskemitt/
Konsektrensinya, iskemin mencederni jnringnn lebih jejns reperfttsl yang secara klinis merupakan proses
cepnt dilsnndingknn hipoksin. penting yang secara bermakna berperan pada
Efek pertomn hipoksia ndnlah pada respirnsi kerusakan jaringan pada infark miokard dan serebral,
aerobik sel, yaittL fosforilosi oksidntif oleh mitokondrin; tetapi juga dapat menerima intervensi terapeutik.
sebagai akibat penr-rnlnan tegangan oksigen, pem- Walaupun mekanisme pasti cedera ini belum jelas,
bentukan ATP intrasel jelas berkurang. Hasil deplesi reperfusi jaringan iskemik dapat menyebabkan ke-
ATP mempunyai efek luas pada banyak sistem dalam rusakan lebih lanjut melalui cara:
sel (Gbr. 1-6).
I Pemr-rlihan aliran darah membasahi sel yang ter-
r Aktivitas "pompa natrium" yang diatur ATP ganggrl dalam konsentrasi tinggi kalsium bila sel
membran plasma menrlrlln, selanjutnya terjadi tersebut tidak mampu mengatur sepenuhnya
akumulasinatrium intrasel dan difusi kalium keluar lingkungan iomknya; peningkatan kalsium intrasel
sel. Perolehan bersih solut natrium disertai hasil mengaktifkan jalur seperti yang dijelaskan pada
isosmotik cairan, menyebabk an pembengkaknn Cbr. 1-4 dan menyebabkan hilangnya keutr,rhan sel.
selulnr nkrf. Kondisi ini dieksaserbasi oleh pe- I Reper.fusi sel yang mengalami jejas mengakibatkan
ningkatan beban osmotik dari akumulasi metabolit rekruitmen sel radang yang terjadi lokal; sel itu
lain, seperii fosfat anorganik, asam lakiat, dan melepaskan spesies oksigen reaktif berkadar tinggi
nr"rkleosida purin. (lihat bab selanjutnya), yang mencetuskan kerusak-
10 T BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL

an membran dan transisi permeabilitas mitokondria r Nitrit oksida (NO) merupakan mediator kimiawi
(lihat Gbr. 1-5 dan 1-20). penting yang normalnya disintesis oleh berbagai
r Mitokondria yang msak pada sel yang terganggu, tipe sel (Bab 2), yang dapatberperan sebagai radikal
tetapi masih dapat hidup, menghasilkan reduksi bebas atau dapat diubah menjadi spesies nitrit yang
oksigen tak lengkap sehingga meningkatkan sangat reaktif.
produksi spesies radikal bebas; selain itu, sel yang I Penyerapan energi radian (misalnya, sinar ultra-
mengalami jejas secara iskemik memiliki mekanisme violet, sinar X). Radiasi pengion dapat menghidro-
pertahanan antioksidan yang terganggu. Iisis air menjadi glrglrs hidroksil (OH ) dan radikal
bebas hidrogen (H ).
r Metabolisme enzimatik zat kimia eksogen (misal-
Jejas Sel yang Diinduksi Radikal nya, karbon tetraklorida; iihat bahasan selanjulnya).
Bebas Tiga reaksi yang paling relevan dengan jejas sel
Seperti yang telah dibahas pada reperfusi iskemia, yang diperantarai radikal bebas (lihat Gbr. 1-7):
jejas sel yang diinduksi radikal bebas, terutama yang I Peroksidnsi lipid membrnn. Ikatan ganda pada
diinduksi spesies oksigen diaktivasi, merupakan lemak tak jenuh (polyunsnttLrnted lipid) membran
mekanisme penting kerusakan sel. Kerusakan radikal mr-rdah terkena serangan radikal bebas berasal dari
bebas juga mendasari cedera zat kimia dan radiasi, oksigen. Interaksi radikal lemak menghasilkan
toksisitas oksigen dan gas lain, penuaan selular, peroksida, yang tidak stabil dan reaktif, dan terjadi
pembunuhan mikroba oleh sel fagositik (Bab 9), reaksi rantai autokatalitik.
kerusakan sel radang, destruksi tumor oleh makrofag, I Fragmentasi DNA. Reaksi radikal bebas dengan
dan proses cedera lainnya (lihat Gbr. 1-3). timin pada DNA mitokondria dan nr-rklear me-
Radikal bebas merupakan spesies kimiawi dengan nimbulkan rusaknya untai tunggai. Kerusakan
satu elektron tak berpasangan di orbital terluar. Ke- DNA tersebut telah memberikan implikasi pada
adaan kimiawi tersebut sangat tidak stabil dan mudah pembr-rnuhan se1 dan perubahan sel menjadi ganas.
bereaksi dengan zat kimia anorganik atau organik; saat I lkntnn silnng protein. Radikal bebas mencetr.rskan
dibentuk dalam sei, radikal bebas segera menyerang ikatan silang protein yang diperantarai sulfhidril,
dan mendegradasi asam nukleat serta berbagai menyebabkan peningkatan kecepatan degradasi
molekui membran. Selain itu, radikal bebas atau hilangnya aktivitas enzimatik. Reaksi radikal
menginisiasi reaksi autokatalitik; sebaliknya, molekul bebas juga bisa secara langsung menyebabkan
yang bereaksi dengan radikal bebas diubah menjadi fragmenLasi polipeptida.
radikai bebas, semakin memperbanyak rantai ke-
rusakan. Selain merupakan akibat jejas kimiawi dan radiasi,
Radikal bebas dapat dibentuk dalam sel oleh pembentukan radikal bebas juga merupakan bagian
r normal respirasi dan aktivitas sellllar rutin lainnya,
Reaksi redoks (redr-rksi-oksidasi) yang teqadi selama
termasuk pertahanan mikroba. Untungnya, radikal
proses fisiologis normal (Gbr. 1-7). Selama respirasi
bebas memang tidak stabil, dan umlrmnya rusak secara
normal, misalnya, oksigen molekular secara
spontan; misalnya superoksida, sangat cepat rusak
bertahap direduksi dalam mitokondria dengan
dengan adanya air yang masuk ke dalam oksigen dan
penambahan empat elektron untuk menghasilkan
hidrogen peroksida. Namun, se1 juga membentuk
air. Pada proses ini, sejumlah kecil spesies
beberapa sistem enzimatik dan nonenzimatik nntuk
intermedia toksik dibentuk; termasuk radikal
menonaktifkan radikal bebas (lihat Gbr. 7 -7 ).
strperoksida(Of, hidrogen peroksida (HrOr), dan
OH. Selanjutnya, beberapa oksidase intrasel ,,'r Kecepatan kerusakan sponta-n meningkat bermakna
(seperti xantin oksidase) membentuk radikal oleh kerja superoksida dismutase (SOD) yang
superoksida sebagai akibat langsung aktivitasnya. ditemukan pada banyak tipe sel (mengatalisis reaksi
Logam transisi, seperti tembaga (Cu) dan zat besi 2O;2H->H2O, + Or).
(Fe) juga menerima atau mendonor elektron bebai r Glutation (GSH) peroksidase juga melindungi sel
selama reaksi intrasel tertentu sehingga me- agar tidak mengalami jejas denganmengatalisis pe-
ngatalisis pembentukan radikal bebas, seperti pada rusakan radikal bebas (2OH=+2GSH-+2H:O+GSSG
reaksi Fenton (Fen*+HrOr+Fet**+OH'+OH-). OIeh Iglutation homodimer]). Rasio intrasel glutation
karena sebagian besar zat besi bebas intrasel dalam teroksidase (CSSG) menjadi glutation tereduksi
bentuk ferri (Fe***), pertama-tama zat besi hams (GSH) merupakan refleksi status oksidasi sel dan
direduksi menjadi bentuk ferro (Fe**) untuk aspek penting kemampr-ran sel untuk mengatabo-
berpartisipasi dalam reaksi Fenton. Tahap reduksi lisme radikai bebas.
itu dikatalisis oleh ion strperoksida sehingga zat I Katalase terdapat dalam peroksisom, langsung
besi dan superoksida bersinergi unluk memperoieh mendegradasi hidrogen peroksida (2H,Or-+Or+
cedera sel oksidatif maksimal. 2H"O).
BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL J 11

A. PEIVBENTUKAN RADIKAL BEBAS Retikulum endoplasma


. P-450 dan b5 oksidase
Mitokondria
r':i;;;.;:rjr+ili;;.-. ,: ,/ . P-450 dan b5 oksidase
// . Oksidasi rantai respirasi
"
oz ----*
d
sF
E 6s
HF
.il --Mlembran
,:
ptasma
. NADPH oksidase
.NlAnPHnlzcidrco
, "._.'.j.h
'h'1 ffi Sitosol
*
Nukleus / --W ,a
4r #--
@.--r- .''Xanthinoksidase (Cu Fel
Loqam transisi (C
Logam

| \- Peroksisom
I r .Oksidasemultipel
Lisosom (pada fagosii)
. Mieloperoksidase
. NO sintase

y' o"\
Fe+2 Fenton Fe*3
soD \t'---'/
O2r-H2O2=--------------- OH'+ OH Semua membran
Peroksidasi lipid
membran
(\414'4n7
\ o Vitamin E dan A
Karatase/ y'//G-'!qe)\ Hzo o p-karoten
peroksidase \
f cssc 2csH ' .1 ,1"."_'
Hzo \ Glutation /
I

\iil

Ylg_,/
riu

l'
.i ^..-,f
'_'.
ili
iri
i:
,.i ,r: i
#l Y,35"Jo.."
i, ' Glutation
l.l-t i,,:
,'i ]
Sitosol @* | Peroksidase
ii
. SOD ,a W-- -P€TOKSISOffi
o Vitamin C . Katalase
ir . Glutation
peroksidase
Fragmentasi lkatan srlang protein
. Feritin
DNA
. Seruloplasmin
dan fragmentasi

B, JEJAS SEL OLEH RADIKAL BEBAS C. NETRALISASI RADIKAL BEBAS TIDAK ADA JEJAS SEL
-

Gambar 1-7

Pembentukan radikal bebas (A, alas), jejas sel akibat kerja radikal bebas penentang (8, kiri bawah), dan netralisasinya dengan mekanisme
antioksidan selular (C, kanan bawah). A. Oksigen dikonversi menjadi superoksida (Or.) oleh enzim oksidatif (sepedi P-450 dan oksidase
b5)dalam retikulum endoplasma, mitokondria, membran plasma, peroksisom, dan sitosol, O2-dikonversi menjadi HrO, oleh superoksida
dismutase (SOD), kemudian menjadi OH'dengan reaksi Fenton dikatalisis Cu--/Fe-- (kotak merah muda). HrO, juga dibentuk secara
langsung dari oksidase pada peroksisom. 8.. Resultan radikal bebas dapat merusak lipid (peroksidasi), proteln, dan DNA. Perhatikan
bahwa superoksida mengatalisis reduksi Fe-'. menjadi Fe.-, jadi memperbanyak pembentukan OH' oleh reaksi Fenton. C. Enzim antioksidan
utama adalah SOD, katalase, dan glutation peroksidase, Radikal bebas juga dinetralkan oleh sel pemulung (scavenger) (vitamin E,A, dan
C, seda p-karoten), dan kemampuan Cu-'dan Fe--' untuk membentuk radikal diminimalisasi oleh pengikatan ion dengan protein karier
(feritin dan seruloplasmin). GSH, glutation tereduksi, GSSG, glutation teroksidasi; NADPH, bentuk reduksi nikotinamid adenin dinukleotida
fosfat; NO, nitrlt oksida

r Aratioksidan endogen atatr eksogen (misal, vitamirl I Bcbernpn znt kimin bekt:r jn secnrn Inngxtng dengnn cnrn
E, A, dan C, serta B-karoten)juga dapat mcnghambat bergnbung dengnn komponen molckulttr kritis tttnu
pembentr-rkan radikal bebas atau memLrlLrng radikal orgnnel selulnr. Misalnya, pada keracunan merkurj
bebas ketika selesai dibentuk. klorida, merkuri berikatan dengan gugrls suiflridril
r Meskipun zat besi dan tembaga yang diionisasi berbagai protein membran sel, menyebabkan
bebas dapat mengatalisis pembentukan spesies inhibisi transpor yang berganttrng ATPase dan
oksigen reaktif, rinsur tersebut biasanya diasingkan meningkatkan permeabilitas membran. Banyak
oleh cadangan dan/atau protein transpor (misal- agen kemoterapeutik antineoplastik dan antibiotik
nya, transferin, feritin, dan seruloplasmin). juga menginduksi kerusakan sel dengan efek
sitotoksik langsung yang serlrpa. Pada kondisi ini,
Cedera Kimiarnri ytng menggunalmn,
IcertLsnknn tarbesnr tertnhnn oleh sel
Zat kimia menginduksi jejas se1 dengan salah satu mengnbsorpsi, mengekskresi, ntau mengonsentrnsikan
dari dua mekanisme umnm berikr.rt ini: senL/tua.
12 T BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN I<EMATIAN SEL

Bnnynk znt lcimin lnin tlnng tidnlc nktif secnrn intrinsik paytrdara dan irrduksi laktasi oleh kehamilan). AdaTttnsi
biologis, tetnpi pertnnn knli hnrus dikon.uersi ntt:,r.Ljncli pntologik sering berbagi mekanisme clasar yang sama,
metnbolit toksik renktif, ynng kemLtdim l:t:kerjn pndn tetapi memungkinkan se1 tintrik mengatur
sel tnrget. Modilikasi ini biasanya disempr_rrnakarn lingkungannya, dan iclealnya melepaskan diri dari
oleh oksidase fr-rngsi carlpllran P-450 dalam cedera. Jadi, adaptasi selular mempakan keadaan yang
retikulum endoplasmik halr"rs (SER) hati dan or- berada di antara kondisi normal, sel yang tidak strei
gan lain. Mcskipr-rn metabolit dapat mcnvebabkan dan sel cedera yang stres berlebil-ran.
kerusakan membran dan jejas sel dengan peng- Adaptasi selular dapat didahului oleh sejumlah
ikatan kovalen langsung pada protein dan lipid, mekanisme. i3eberapa respons adapti{ melibatkan up
mekanisme jejas sel terpenting melibatkan re.gulntion atau dorun re gtLlntiott re septor selr_rlar
pembentukan radikal bebas reaktif. Karbon spesilik; misalnya, reseptor permnkaan sel yang terlibat
tetraklorida (CCl' digunakan secara luas pada pada pengambilan IDL (lou densittl liTtoprotein)
industri cr"rci kering) dan asetaminofen termasuk nornralnya dorun-regLilnfetT saat sel kelebihan koleste-
dalam kategori ini. CCln misalnya, clikonver.si rol (Bab 7). Respons adaptif lainnya berhubungan
menjadi radikalbebas toksik CCl., terr_rtama di hati. dengan induksi sintesis protein brtru oleh srl targct.
Radikal bebas itu mcnyebabkan peroksidasi Protein ini, misalnya protein syok panas, dapat me,
fosfolipid membran ar-rtokatalitik, dengan lindungi sel dari bentuk cedera tertenbr_i. Masih idaptasi
kcrusakan cepat retikulum endoplasma. Dalam lain, melibatkan per tukaran dari menghasilkan iatu
waktu kurang dari 30 menit, terdapat penllrunan jenis protein menjadi yang lain, atau produksi bcrlebih
sintesis protein hati enzim dan protein plasma; protein tertentu; contoh kasus adalah pada sel yang
dalam wakttt2lam, terjadi pembengkakan SER dan menyintesis berbagai kolagen dan matriks protein
disosiasi ribosom dari RER. Terdapat pe- ektrasel pada inflamasi kronik dan fibrosis (Bab 3). Jadi,
ngllrangan ekspor lipid dari hepatosit, karena respons adaptif selular dapat terjadi di setiap tahap,
ketidakmampLrannya menyintesis apoprotein termasuk ikatan r:eseptor; transduksi sinyal; atar_r
menjadi ikatan kompleks dengan trigiiserida transkripsi, translasi atari ekspor, protein.
sehingga mempermltdah sekresi lipoprotein; Pada bagian ini, dipertimbangkan perubahan
akibatn;ra, terjadi "perlemakan hati" pada ke- adaptif dalam pertnmbr-rhan dan diferensiasisel yang
racrlnan CCl.,. Kondisi itu diikuti dengan cedera sangat penting dalam kondisi patologis. Termaslrk
pada mitokondria, dan berikr,rtnya pennrunan nt rofi (p engvran gan uku ran sel), hi p ertrofi (penambah-
cadangan ATP menyebabkan gangguan transpor an nknran selt), hiperplnslc (penambahan jumlah sel),
ion dan pembengkakan sel yang progresif; se- dtn ntttnplnsln (pertrbahln tipe sel;.
lanjutnya, membran plasrna dinrsak oleh aidehid
perlernakan yang disebabkan oleh peroksidasi
lipid dalam SEI{. Hasil akhirnya bisa terjadi Atrofi
influks kalsium dan akhirnya kematian sel.
Pengt:rtttnn uktLrnn sel dengnn hilnngntln stfustonsi
Sepcrti dicatat sebelumnya, rangsang berbahaya ntrofi. Apabila mengenai sel dalam jLrmlah
sal disebtLt
tidak perlu bersifat mematikan (lt:thnt). Jelasnya, yang cr,rkup banyak, selnrlrh jaringan atau organ
keparahan atau durasi jejas yang terbatas memr.rngkin- berkurang massanya, menjadi atrofi (Gbr. 1-B). Flaius
kan sel dan jaringan ke kondisi normal semula. yang ditegaskan bahwa runlatLprLn dnpnt n.tenlffLnl
sama pentingnya pada keseimbangan ketahanan
fungsitrqn, sel atrofi tidnk nnti. Pada kondisi yang
hidup adalah kemampuan sel yang mengalami jejas berlawanan, kematian sel terprogram (apoptotik) bisi
dapai berespons dan beradaptasi terhadap jejas. juga diinduksi oleh sinyal yang sama yang menvebab-
Sebelum membahas jah-rr dan gambaran kematian sel, kan atrofi sehingga dapat menyebabkan hilangnya se1
kami kembali memusatkan perhatian pada perubahan pada "atrofi" seluruh organ.
adaptif bahrva sel dan jaringan mengalami hal itu Penyebab atrofi, antara lain berkurangnya beban
sebagai respons terhadap gangglran fisiologik dan kerja (misal, imobilisasi anggota gerak yang me-
patologik. mun gkinkan proses penyemb r,rhan fraktr,rr), hilan gnya
persarafan, berkurangnya sr-rplai darah, nutrisi yang
tidak adekuat, hilangnya rangsangan endokrin, dan
pent-laan. Walar-rpun beberapa rangsang ini bersifat
fisiologis (misal, hilangnya rangsangan hormon pada
menoparlse) dan patologi lain (misal, denervasi),
Seperti telah dinraikan sebelumnya, meskipun perl:bahan selular yang mendasar bersifat identik.
dalam kondisi normal, sel hams secara konslan ber- Perubahan itu menggambarkan kemlrnduran sel
adaptasi terhadap perubahan di lingkungelnnya. menjadi berr-rkLrran lebih kecil dan masih memringkin-
Adnptasi fisiologis ini biasanya mewakili respons sel kan bertahan hidr-rp; suatu keseimbangan barlr dicapai
terhadap perangsangan normal oleh hormon atau me- antara nknran sel dan berkurangnya sr_rplai darah,
diator kimiawi endogen (misalnya, pembesaran rrutrisi, atau stimuiasi trofik.
B,A,B 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL T 13

Atrofi menggambarkan pengurangan komponen Hipertrofi


struktr"rral sel; mekanisme biokimiawi yang mendasari
proses tersebut bervariasi, tetapi akhirnya meme- Hipertrofi mertqtnlcan pennmbnhnn rrktLrnn sel dan
ngaruhi keseimbangan antara sintesis dan degradasi. meny eb nbknn p enamb ahan ukur an or gon. Seb aliknya,

Sintesis yang berkurang, peningkatan katabolisme, hiperplasia (dibahas selanjutnya) ditandai dengan
atau keduanya, akan menyebabkan atrofi. Pada sel penambahan jumlah sel. Atau dengan kata 1ain, pada
normal, sintesis dan degradasi isi sel dipengaruhi hipertrofi murni, tidak ada sel baru, hanya sel yang
sejumlah hormon, termasnk insulin, TSH (hormon menjadi lebih besar, pembesararurya akibat peningkat-
perangsang tiroid), dan glukokortikoid. an sintesis organela dan protein struktural. Hipertrofi
Pengaturan degradasi protein tampaknya mem- dnpat fisiologik atau pntologik dnn disebnbkan juga
punyai peran kunci pada atrofi. Sel mamalia me- oleh peningkatan kebutuhan fungsional atau rnng-
ngandung dua sistem proteolitik yang menjalankan sangan hormoncil spesifik. Hipertrofi dan hiperplasia
fungsi degradasi berbed a: juga dapat terjadi bersamaan dan jeias keduanya meng-
akibatkan pembesaran organ (hipertrofik). Jadi,
w Lisosiommengandung protease dan enzim lain hipertrofi fisiologik masif pada uterus selama kehamil-
pendegradasi molekul ynng diendositosis dari an terjadi sebagai akibat rangsangan estrogen dari
. lingkungan ektrasel, serta mengatabolisme kompo-
hipertrofi otot polos dan hiperplasia otot polos (Gbr. 1-
nen subselular, seperti organeln yang menunjukkan 9). Sebagai perbandingan, seseorang yang gemar
proses penuaan (senescent).
angkat berat dapat mengembangkan reaksi fisik hanya
t lnlur ubiquitin-prlteaslme bertanggung jawab dengan hipertrofi setiap sel otot skelet, yang diinduksi
unttrk degradasi banyak protein sitosolik dan inti. oleh peningkatan beban keqa. Contoh hipertrofi sel
Protein yang didegradasi melalui proses ini, secara patologik mencakup pembesaran jantung yang terjadi
khas menjadi sasaran oleh konjugasi ubiquitin, akibat hipertensi atau penyakit katr"rp aorta (lihat Gbr.
peptida 76-asamamino sitosolik. Protein ini kemu- 1-1), dan pembesaran sisa miosit jantr"rng yang masih
dian didegradasi dalam proteasome, kompleks hidup setelah terjadi infark miokard. Pada kasus ter-
proteolitik sitoplasmik besar. jalur ini menyebabkan akhir, hipertrofi melakukan kompensasi untuk kemati-
percepatan proteoiisis pada keadaan hiperkatabolik an sel di dekatnya akibat iskemia.
(termasuk kakeksia kanker) dan pengaturan ber-
Se1 otot lurik, baik pada otot jantung mallpun
bagai molekul aktivasi intrasel. rangka, dapat mengalami hipertrofi saja akibat resporls
Pada banyak situasi, atrofi disertai peningkatan terhadap peningkatan kebutuhan sel karena pada
bermakna sejumlah ztaku.ola nutofagik, fusi lisosom orang dewasa, sel itu tidak dapat membelah mem-
dengan organela dan sitosol intrasel memungkinkan bentuk sel yang lebih banyak untuk membagi beban
katabolisme dan pembongkaran komponen selnya kerjanya. Akibalnya, sintesis protein dan miofilamen
sendiri pada sel yang atrofi. Beberapa debris se1 di yang lebih banyak di tinp sel, diduga mencapai ke-
dalam vakuola autofagositik dapat menahan digesti seimbangan antara kebutuhan dan kapasitas fungsio-
dan menetap sebagai badan residu yang terikat nal sel; hal ini memungkinkan peningkatan beban kerja
membran (misal, lipofuscin), penjelasan lebih terinci dengan tingkat aktivitas metabolik per unit volume sel
pada bahasan selanjutnya (lihat hlm. 20). yang tidak berbeda dari yang dikeluarkan oleh sel nor-

Gambar 1-8 r
A. Atrofi otak manusia berusia 82
tahun. Meninges telah tampak
bergaris-garis 8. Otak normal
manusia berusia 25 tahun, sebagai
pembanding.
14 T BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL

:t.,

, ..ittlllrrllii.,i,1tii ",:in

a^
u

Gambar 1-9

Hipedrofi fisiologik uterus selama kehamilan. A. Gambaran makroskopis uterus normal (kanan)dan uterus hamtl (kiri)yangtelah
diangkat
akibat perdarahan pascapartus. 8. Sel otot polos uterus normal berbentuk kumparan kecil. Bandingkan dengan sel otot polos yang
mengalami hipertrofi dari uterus hamil (C. pembesaran yang sama).

mal. Namun demikian, perubahan adaptatif tersebut Hiperplasia


tidak semuanya bersifat jinak; perubahan tersebut
dapat juga menyebabkan perubahan dramatis pada Hiperplasin mt.rrtpnknn penirL;4kntnn jrtmlnh scl
fenotip sehrlar. Jadi, pada kelebihan beban rrolume dolnm orgnn ntnLr jnringnn Hipertrofi dan hiperplasia
jantung kronik, beragam gen-yang secara normal terkait erat dan sering kali terjadi bersamaan dalam
hanya ditnnjukkan pada jantLrng neonatus-diaktifkan jaringan sehingga kedrranva berperan terhadap
kembali, dan protein kontraktil berubah menjadi penambahan ukuran organ secara menyehrrr,rh (misal,
isoform fetal, yang berkontraksi lebih lambat. Nuklei uterns 1'ang hamil/utems gravid). NanLrn der-niki;rn,
pada sei hipertrofik tersebr-rt jr-rga memiiiki kandungan pada kondisi Lertentu, bahkan sel yang secara potensial
DNA yang lebih tinggi dibandingkan sel miokardiai sedang membelah, seperti sel epitel ginjal, mengalami
normal, kemungkinan karena sel itu berhenti pada hipertrofi, tetapi tidak hiperplasia.
siklus sel tanpa mengalami mitosis sel. Hipe,rplasin dapnt f isiologik nt{uL pntologih.
Mekanisme yang mengatur hipertrofi jantr-rng Hiperplnsin fisiologih dibagi menjadi (I) hiper1ttnsin
melibatkan paling sedikit dua macam sinyal: pemiut hormonal, ditunjukkan dengan proliferasi epitel
melanis, seperti regangan; dan pemictt trofik, sepertr kelenjar payudara perempuan saat masa pubertas dan
aktivasi reseptor a-adrenergik. Apa plrn mekanisme selama kehamilan; dan (2) hiperplnsin klntptnsatlris,
pasti atau mekanisme hipertrofi, akan tercapai suatn yaitr-r hiperplasia yang terjadi saat sebagian jaring.rn
batas yang pembesaran massa ototnya tidak lagi dapat dibuang atau sakit. Misalnya, saat hati (hepar) direseksi
melakukan kompensasi untrlk peningkatan beban; sebagian, aktivitas mitotik pada sel yang tersisa
pada kasus jantung, dapat terjadi gagal jantung. Pada berlangsung paling cepat 12 jam berikutnya, tetapi
stadium ini, terjadi sejumlah perubahan "degeneratif" akhirnya terjadi perbaikan hati ke berat normal.
pada serabut miokardial ,yarrg terpenting di antaranya Rangsang untuk hiperplasia pada kondisi ini adaiah
adalah fragmentasi dan hilangnya elemen kontraktil faktor pertumbuhan polipeptida, yang dilrasilkan oleh
miofibrilar. Faktor yang membatasi berlanjutnya sisa-sisa hepatosiL (sel hepar) serta sel norrparenkimal
hipertrofi dan menyebabkan perubahan regresif belum yang ditemukan di hati. Setelah perbaikan massa hati,
sepenuhnya dipahami. Mungkin terdapat vaskularisasi proliferasi sel "dihentikan" oleh berbagai inhibitor-
dalam jumlah yang terbatas untuk menyuplai secara pertumbuhan. Hiperplasia jlrga merupakan respolts
adekuat serabrlt yang mengalami pembesaran, untuk kritis sel jaringan ikat pada penyembuhan luka; pada
menyuplai ATP, atau fungsi biosintesis untnk me- keadaan tersebut fibroblas yang distimulasi faktor
nunjukkan protein kontraktil atau unsur sitoskleleton perfr-rmbuhan dan pembr"r-lr,rh darah berproliferasi untr.rk
lain. mempermlrdah perbaikan (Bab 3).
BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN I<EMATIAN SEL T 15

Sebnginn bcssr bentuk hiperplnsio patologi ttdslnlt


contolt stimrLlrtsi fnlctor pertuntbtthnn stnu hornonnl
ynng berlebih. Misalnya, setelah periode menstrnasi
normal, terjadi ledakan aktivitas endometrir-rm prolife-
ratif yang secara esensial mempakan hiperplasia fisio-
logik. Proliferasi ini secara normal sangat diatur oleh
rangsangan melalui hormon hipofisis dan estrogen Membrana .Epithel Sel-sel Metaplasia
ovarium serta oleh inhibisi melalui progesteron. basalis kolumnar cadangan skuamosa
normal
Namlrn demikian, jika terjadi gangguan keseimbangan
A
antara estrogen dan progesteron, terjadi hiperplasia en-
dometrial, penyebab lazim perdarahan menstmasi ab-
normal. Peningkatan sensitivitas terhadap kadar nor-
mal faktor pertumbr.rhan jtiga dapat mendasari terjadi-
nya hiperplasia patologik. Jadi, kutil yang sering terjadi
di kulit disebabkan oleh peningkatan ekspresi berbagai
faktor trarrskripsi oleh ptpillontst,irus uenginfeksi;
setiap stimulasi tropik minor pada sel oleh -faktor per-
tumbr.rhan, menghasilkan aktivitas mitctik. Penting
dicatat bahwa pada kedua situasi tersebr-rt, proses
hiperplastik tetap dikontrol; jika rangsangan faktor hor-
monal atau faktor pertumbuhan hiiang, hiperplasia
menghilang. Hal tersebut yang membedakann)'ir
dengan kanker; sel akan terus tnmbuh walaupr-rn tidak
ada rangsangan hormonal. Namun, Lriperolasia
patologik merupakan tanah yang subur, yang akhirnya Gambar 1-1 0
dapat muncul proliferasi kanker. Oieh karena itu,
pasien dengan hiperplasia endometrium berisiko lebih l\4etaplasia. A. Diagram skematis metaplasia silindris menjadi gepeng.
besar rnengalami kanker endometrium dan infeksi B. Transformasi metaplastik (panah) epitel skuamosa bertingkat
papilomavirus tertentu menjadi predisposisi kanker esofagus dewasa normal (klri) menjadi epitel silindris matang
serviks (Bab 19). (sehingga disebut metaplasia Barrett).

Metaplasia
Metnplnsin ndnl0h perubnhnn reaersibel; pndn epittl ynng metnplnstih, Jadi, pada bentuk umum kanker
pcrubnhnn tersebut sntu jenis sel deunsn (epitelinl ntmt paru, metaplasia sklramosa epitel penapasarl sering
mesenkimol) dignntiknn oleh jenis sel deruasa Iain. kali muncul bersamaan dengan penylrslln kanker sel
Metaplasia merupakan adaptasi sehrlar, yarrg selnya skuamosa maligna. Walaupun tidak terbukti, diduga
sensitif terhadap stres tertentu, digantikan oleh jenis bahwa merokok sigaret awalnya menyebabkan meta-
sel lain yang lebih mampu bertahan pada lingkungan plasia skuamosa, dan kanker terjadi kemudian pada
kebalikan. Metaplasia diperkirakan berasal dari beberapa fokus yang berubah itrr. Metaplasia tidak
//pemrograman kembali" selaiu terjadi pada epitel silindris menjadi gepeng; pada
genetik sel stem epitelial atau
sel mesenkimal jaringan ikat yang tidak berdiferensiasi. refluks lambung kronik, epitel skr-ramosa bertingkat
Metaplasia epitelial ditunjukkan dengan perubahan normal pada esofagus bawah dapat mengalami trans-
epitel gepeng yang terjadi pada epitel salnran napas formasi metaplastik menjadi epitel srlindris tipe usus
perokok kretek (kebiasaan). Sel epitel silindris bersilia hahts atau lambung (Gbr. 1-10).
normal pada trakea dan bronktts, secara fokal atau luas, Metaplasia juga dapat terjadi pada sel mesenklmal,
diganti dengan sel epitel gepeng bertingkat. Defisiensi tetapi kurang jelas seperti snatu respons adaptif. Oleh
vitamin A juga dapat mengindtrksi metaplasia silindris karena itu, tulang atau kartilago dapat terbentr-rk dalam
pada epitel respirasi. Agaknya, epitel gepeng bertingkat jaringan, yang pada keadaan normal, tidak dapat.
"kasar" mampu bertahan hidup di bawah kondisi yang Misalnya, tulang kadang-kadang terbentuk dalam
epitel khususnya yang lebih rapuh tidak akan jaringan lunak, terutama (tetapi tidak selalu) di tempat
menoleransi. Wnlnupun epitel metnplnstik ndnptif teqadinya jejas.
mrmgkirL mempunyni keuntungnn dalam dnyn tnhan
hidtLp, melcatisme perlindungan yang penting hilnng, Respons Subselular terhadap
seperti sekresi mukus dan pembersihan silia material
berukuran partikel. Oleh karena ittt, metaplasia epitel
Jejas
nrernpakan pedang bermata dua; selain tttt, perLgnruh Sejauh ini, secara luas kita telah terfokr-rs pada ke-
yntlg mengindttksi trnnsformnsi metnplnstik, jikn seluruhan jaringan atau sel sebagai suatu nnit. Namnn
menetnp, dnpnt mengindtLksi trnnsformnsi knnker pndn demikian, respons terhadap kondisi tertentr-r disertai
16 T BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL

dengan perubahan yang agak berbeda yang hanya


melibatkan organela subselular dan protein sitosolik. HETEROFAGI AUTOFAGI
Walaupun beberapa perubahan ini juga terjadi pada
Lisosom primer Lisosom primer
jejas ietal akut, beberapa lainnya menggambarkan _\/
Fagosrtosts r \. Fv /
bentuk jejas sel yang lebih kronik, dan lainnya masih
merupakan respons adaptif. Pada bagian ini, hanya
tendositosisr
j.et.,\r"@d
\- \* --a/
dibahas beberapa reaksi yang menarik dan lebih sering i , z:iii:J?r
, \1. \ t{.fr v _\/ /

terjad i.
Katabolisme Lisosomal. Lisosom primer adalah Vakuora ragositi)Y J 9 €' :
organela intrasel yang dilapisi membran yang me- rrasosom) ,/ / ,
ngandung beragam enzim hidrolitik; lisosom berftlsi r' t=.^ -"-'/,:'./I/\r_:, -L
LJ--<-
\ Badan-
dengan vakuola yang berisi material yang berfungsi
;7T,i.. i;'i gadanresidu
sebagai pencerna pembentuk lisosom sekunder, atatt
fagolisosom. Lisosom terlibat dalam pemecahan mate-
rial yang dicerna melalui satu dari dua cara: heterofagi
-psh'[:\'
atatt autofngl (Gbr. 1-11).
I lipofuscin
Heterofagi, Material dari lingkungan eksterna Fagolisosom
heterofagik Badan-badan residu
diambil melalui suatu proses yang secara umum (lisosom
disebut endositosis; pengambilan material yang ber- seku nder)

ukuran lebih besar disebutlgo sitosis; dan pengambil- Y=F


t, ..=_ 5,=;'A=+:'
.i : :T+:
an makromolekul yang dapat larut yang lebih kecil di-
namakan pinositosis. Vakuola yang mengalami endo-
sitosis dan isinya, akhirnya berfusi dengan lisosom,
menyebabkan degradasi material yang dapat ditelan.
Walaupun hal itu terjadi pada beberapa tingkatan di
semua jenis sel, heterofagi merupakan hal yang paling a. +::{
mencolok dalam fagosit "profesional"; bakteri diingesti '* s:r
(dicema) dan didegradasi oleh neutrofil, dan makrofag lrei'
menelan dan mengatabolisme sel nekrotik. l! '= '.
l;.,:'
Autofagl. Pada proses ini, organela intraselular t;. :
i::
dan sebagian sitosol terasing dari sitoplasma dalam .€
aakuola autofagik yang terbentuk dari regio bebas i

ribosom RER. Kemudian, berftisi dengan lisosom primer :_

yang sebelumnya telah ada, membentuk autofngo-


lisosom. Autofagi merupakan fenomena umum yang
terlibat dalam penyingkiran organela msak atau mati,
dan pada perbaikan kembali (remodelling) sel yang
disertai diferensiasi sel. Autofagi terutama terjadi pada Gamhar t--xl
sel yang mengalami atrofi, yang diinduksi oleh ke,
A. Gambaran skematik autofagi (kanan) dan heterofagi (kiri). B.
kurangan zat nutrisi atau hormon, seperti yang telah
Mikrograf elektron suatu autofagolisosom yang berisi mitokondria
dibahas sebeiumnya.
yang mengalami degenerasi dan material amorl (panah). Tanda
Enzim dala'm lisosom dapat mengatabolisme bintang menunjukkan mitokondria normal, untuk perbandingan. (A,
lengkap sebagian besar protein dan karbohidrat, D igambar u lang dari Fawcett DW: A Textbook of H istology, 1 1 th ed.
walaupun beberapa lipid masih tidak dapat dicerna. Philadelphia, WB Saunders, 1986, p 17. B,Dari Cotran RS, Kumar
Lisosorn dengan debris yang tidak dicema.. bisa me- V CollinsT: Robbins Pathologic Basis of Disease, 6th ed. philadel-
netap dalam sel sebagai bndnn-badttn residual atau phia, WB Saunders, 1999.)
bisa dipaksa keluar. Granul pigmen lipofuscin me-
nunjukkan material yang tidak dapat dicerna,yarrg
dihasilkan dari peroksidasi lipid intrasel, dan pigmen
tertentu yang tidak dapat dicerna, seperti partikel penimbunan metabolit intermedia abnormai dalam
karbon yang diinhalasi dari abmosfer atau pigmen yang lisosom sel di selurtih tubuh; neurot:r paiing rentan
diinokulasi pada tato, dapat menetap dalam fago- terhadap cedera ietai akibat akumulasi seperti ini (Bab
lisosom suatu makrofag selama beberapa dekade (akan 7).
dibahas kemudian). Induksi (Hipertrofi) Retikulum Endoplasma
Lisosom juga merupakan gLrdang peni:r'.btnan ma- Halus. Pemakaian barbiturat yang teius-rneneius,
terial sel terasing yang tidak dapat dimetabolisme menimbulkan peningkatan toleransi seh.ingg;r clcsis
dengan sempurna. Gnngguan penyimpanan lisosom berulang meirimbulkan pemendekan ciurasi tidur
herediter, disebabkan oleh defisiensi enzirrL yang secara progresif. Oleh karena itu, pasien ciikatakan
mendegradasi berbagai makromolekul, menyebabkan mampu "beradaptasi" dengan obat tersebut. Aiaptasi
BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL I 17

tersebut disebabkan oleh induksi dengan penambahan kan kekuatan, aktivitas kontraktil, atau atribut fisiologi
volume (hipertrofi) SER hepatosit yang memetabolisme lain yang diperlukan. Oleh karena itu, sel dan jaringan
obat melalui sistem oksidase fungsi campuran P-450 berespons terhadap stresor lingkungan (misal, stres
yang terdapat di sana. Tttjuan modifikasi enzim itu regangan dalam pembuluh darah atau peningkatan
adalah meningkatkan daya larut berbagai senyawa tekanan dalam jantung), dengan memperbaiki kembali
(misal, steroid, alkohol, hidrokarbon aryl, insektisida) perancah intraselularnya secara konstan.
sehingga mempermudah ekskresinya. Walaupun hal Abnormalitas sitoskeieton terladi pada berbagai
tersebut sering dijelaskan sebagai "detoksifikasi", tetapi kondisi patologik. Perubahan itu dapat direfleksikan
kenyataannya banyak senyawa diubah oleh modifikasi dengan suatu gambaran dan fungsi sel abnormal
P-450 yang lebih berbahaya (ingat kembali efek pe- (kardiomiopati hipertrofik, Bab 11), gerakan organel
mecahan CCI*). Pada setiap kejadian, barbiturat dan intrasel yang menyimpang, defek daya gerak sel, atau
zat lainnya merangsang (menginduksi) sintesis lebih akumulasi material fibrilar intraselular. Misalnya,
banyak enzim dan SER. Pada keadaan ini, adaptasi sel perturbasi, seperti pada organisasi ru ilcrotubuhts, dapat
menjadi lebih efektif dengan modifikasi obat. Begitu menyebabkan sterilitas dengan menghambat mo tiiitas
juga terjadi pada sel yang telah beradaptasi secara sperma, dan imobilisasi silia epitel respirasi, me-
efisien untuk memetabolisme satu senyawa yang lebih nyebabkan infeksi kronik akibat defek (kemsakan) pada
efektif memetabolisme senyawa lain. jadi, pasien yang pembersihan bakteri yang terinhalasi (sindrom
menambah asupan alkoholnya sambil memakai Knrtagener, atav silin immotil). Mikrotubulus juga
fenobarbital untuk epiiepsinya, dapat diakhiri dengan esensial untuk migrasi leukosit dan fagositosis. Oleh
pengobatan antikej ang berkadar sub terapeutik. karena itu, obat yang mencegah polimerisasi mikro-
Perubahan Mitokondrial. Seperti telah diurai- tubulus (misalnya, colchicine) berguna dalam meng-
kan, disfr-rngsi mitokondrial jelas berperan penting pada obati gout, yang gejalanya disebabkan oleh gerakan
jejas sel akut dan kematian sel. Namun, pada beberapa makrofag menuju kristal urat dengan mencegah upaya
kondisi patologik nonletal teqadi berbagai perubahan fagositosis. Oleh karena mikrotubulus membentuk
jumlah, ukuran" bentuk, dan barangkali juga bisa kumparan mitotik, obat yang mengikat mikrotubulus
terjadi perubahan fungsi mitokondria. Misainya, pada (misal, alkaloid vinca) juga bersifat antiproliferatif
hipertrofi selular terdapat penambahan jumlah sehingga sangat berguna sebagai terapi antitumor.
mitokondria dalam sel; sebaliknya, jumlah mitokondria. Protein Syok Panas. Salah satu respons biologik
berkurang selama atrofi sel (kemungkinan melalui adaptif yang dijaga dalam hirarki filogenetik adalah
heterofagi; lihat Gbr. 1-11). Mitokondria dapat berukur- induksi protein sfres setelah rangsang yang berpotensi
an sangat besar dan berbentuk abnormal (megnmito- berbahaya. Pada mulanya disebut protein syok ponas
kondria), seperti yang tampak pada hepatosit dalam (HSP) karena protein ini terurai dalam larva lalatbuah
berbagai defisiensi nutrisi dan penyakit hati alkoholik. setelah terjadi peningkatan ringan temperatur (4'
Pada penyakit metabolik otot rangka yang diturunkan sampai 5"C); namun, protein yang sama diuraikan
tertentu, terdapat miopati mitokondrial, defek pada dalam sel normal dan sebagai respons terhadap
metabolisme mitokondria yang disertai peningkatan beragam rangsang fisik dan kimiawi pada semua
sejumlah mitokondria besar yang tidak biasa, yang spesies yang selama ini diamati. jadi, waiauplln nama
mengandung kris ta abnormal. tersebut agak keliru, istilah protein syolc panas masih
Abnormalitas Sitoskeletal. Sitoskeleton me- digunakan dalam jangka lama.
ngandung filamen aktin dan miosin, mikrofubulus, dan HSP berperan penting pada "pemeliharaan/pe-
berbagai kelas filamen intermedia; beberapa bentuk rawatan" protein intrasel normal, termasuk proses
nonfilamentosa dan nonpolimerisasi pada protein pelipatan protein (protein folding), disagregasi
kontraktil juga berperan pada perancah selular. kompleks protein, dan transpor protein menuju ber-
Sitoskeleton penting untuk bagai organel intraselular (protein kinesis;Gbr. 1-12,A).
r Oleh karena itu, disebut juga chaperone. Sebagai
Transpor intraselular organel dan molekul
pengganti, HSP dapat dihasilkan (misal, anggota
il Mempertahankan arsitektur sel dasar (misalnya, keluarga Hsp 60 dan Hsp 90; jumlahnya didasarkan
polaritas sel, membedakan atas dan bawah) pada perkiraan berat molekul), atau sintesis dasarnya
g Membawa sinyal sel-sel dan sel-matriks ekstrasel dapat meningkat setelah stres selular yang mengakibat-
menujunukleus kan agregasi dan denaturasi protein (misal, anggota
r Kekuatan mekanis untuk keutuhan jaringan keluarga Hsp 70). HSP diinduksi setelah rangsangan
n berbahaya yang tak terduga berperan penting dalam
Mobilitas sel
pelipatan kembali polipeptida yang mengalami
E Fagositosis denaturasi, untuk memperbaiki fungsinya sebelum
Jelasnya, hipertrofi dan atrofi selular mengharuskan menimbulkan disfungsi atau kematian sel yang serius.
terjadi penambahan atau pengurangan unsur sito- Sebagai alternatif, ketika pelipatan kembali tidak
skeletal. Namun, tidak cukup hanya sekadar terdapat berhasil, protein terdenaturasi ynng tidak dnpnt
kelebihan atau kekurangan protein; unsur tersebut diperoleh kembsli ditandai dengan ikatan molekul
harus terorganisasi secara fungsional untuk memberi- HSP ubiquitin; pengikatan ubiquitin menargetkan pro-
18 I BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL

tein tersebut untuk katabolisme sitosolik oleh proten- cedera. Lokasi substansi tersebut munglcin di c.lalam
sllaLu kumpulan partikel proteinase nonlisosomal
s0i7?, sitoplasma, organel (khususnya lisosom), atau dalarn
(Gbr.1-128). nukleus. Zat dapat disintesis oleh sel yang terkena atari
HSP chaperone diinduksi pada infark miokard dan dapat diproduksi di iernpat lain.
jejas iskemik neuronal, dan induksinya tampak Terdapat tiga jalur LlmLrm yang selnya dapat nre-
membatasi nekrosis jaringan pada model iskemi dan nambah akumr-rlasi intrasel abnormal (Gbr. 1-i3):
reperfusi Lertentu. Fakta bahwa IHSP chnperone ditemu-
kan di mana-mana dan diinduksi sangat kuat pada a Zat normal diproduksi dengan kecepatan nor.mal
lingkungan stres selular subletal menunjukkan bah-wa atau kecepatan yang meningkat, tetapi kecepatan
HSP chnperone berperan dalam adaptasi sel terhadap metabolik tidak adekuat untr_rk rnenyingkirkannya.
jejas. Lebih lanjut lagi, ada tambahan brikti bahrva Slratu contoh r,rntuk jenis proses terseblrt aclalah
kesalahan pelipatan atau kesalahan tujuan pada pro- perlemakan i-rati (1 ihat bahasan selanjutnya).
tein dapat berperan sentral pada berbagai penyakit,
a Zat endogen normal atau abnormal n-renumptrk
termastrk nmiloidosis (Bab 5), serLa gangguan neLlro, karena defek genetik atau didapat pada met;rbo-
degeneratif seperti penyakit Creutzfeldt-Jakob dan lisme, pengemasan, transpor, atau sekresinya. Satr-r
penyakit Alzheimer (Bab 23). contohnya adalah defek enzimatik genetik pada
jalur metabolik spesifik; ganggrlarl yarrg dihasilkan
disebut penyakit simpanan (Bab Z). pada kasr_rs lain,
Akumulasi lntrasel mutasi menyebabkan defek pelipatan dan transpor,
dan akhirnya akumulasi protein (misal, defisiensi
Pada beberapa kondisi, sel dapat mengakumulasi- a.,-antitripsin).
kan sejr-rmlah zat abnormal. Akumulasi tersebut dapat | 7at eksogen abnormal disimpan dan menumpr_rk
membahayakan atan menyebabkan berbagai tingkat karena sel tidak rnemiliki mesin enzimatik untuk

A. pRorrtn KtNESts Chaperone mitokondrial (misal, Hsp 60)


Chaperone
(misal, Hsp Z0)
''al

Peptida
asal
Protein

r rial

r\
matur yang
Protein matur yang terlipal terlipat

-".d#
mRNA Ribosom €- -- &Wffi ,.*",. maturvangterripat

Chaperone sekunder

B. peneRtKAN pRorEtN yANc RUSAK


Chaperone
STRES

Gam bar 1 -1 2

Diagram peran chaperone (protein syok panas IHSPs]) pada pelipatan protein normal dan translokasi ke dalam organel (protein
kinesis)
(A)' dan perbaikan protein yang rusak, dengan pelipatan kembali atau penargetan untuk degradasi melalui proteasom (B).
mRNA,
messengerRNA, UV, radiasi ultraviolet.
BAR 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL T 19

Metabolisme
abnormal
-----------+

Sel normal Perlemakan hati Trigliserida


a-
(t)Apoprotern \* |
Pelipatan,
transpor w
protein Lipoprotein

-f,+ i
w

Kekurangan
enztm
+

Substrat - Produk
t<omptet<s*f,f;,fjff,
Enzim

Penyakit pen mbunan lisosom:


akumulasi material endogen

lngestl
matenal
yang tidak
dapat
Gambar 1 -14

A. Kemungkinan mekanisme yang menyebabkan akumulasi


---> trigliserida pada perlemakan hati. Defek pada satu dari enam langkah
bernomor pada ambilan, katabolisme, atau sekresi dapat menimbul-
kan akumulasi lipid. 8. Detail berkekuatan tinggi pada perlemakan
Akumulasi material hati. Pada sebagian besar sel, nukleus yang tampak terpelihara
eksogen
baik terdesak ke tepi sitoplasma di sekitarvakuola lemak. (8, Seizin
Dr. James Crawford, Department of Pathology, Brigham and
Gambar 1-13 I Women's Hospital, Boston. )

Mekanisme umum akumulasi intraselular: (1) metabolisme abnor-


mal, seperti pada perlemakan di hati, (2) mutasi yang menyebabkan
perubahan pelipatan dan transpor protein sehingga menyebabkan
Perlemakan (Steatosis). Perlemnksn menunjuk-
molekul yang defektif menumpuk intrasel; (3) defisiensi enzim penting
kan setiap akumulasi abnormal trigliserida dalam sel
yang berlanggung jawab untuk pemecahan senyawa tertentu,
parenkim. Walaupun perlemakan merupakan indika-
menyebabkan substrat menumpuk dalam lisosom, seperti pada
penyakit penimbunan lisosomal; dan (4) ketidakmampuan men-
tor jejas yang reversibel, kadang-kadang perlemakan
degradasi partikel yang difagositosis, seperti pada akumulasi ditemukan dalam sel yang berdekatan dengan sel yang
pigmen karbon. mengalaminekrosis. Perlemakan sering terlihat di hati
karena mempakan organ Lrtama yang terlibat dalam
metabolisme lemak, tetapi juga dapat terjadi cli jantung,
mendegradasi zat, dan juga tidak mampLl meng- otot rar-rgka, ginjal, dan organ lain. Steatosis dapat di-
angktitnya ke tempat lain. Akumulasi partikel sebabkan oleh toksirr, malnutrisi protein, diabetes
karbon atau silika merr.rpakan contoh jenis perubah- melitus, obesitas, dan anoksia. Namlln demikian,
an tersebut. penynlnhgunlnn nlkohol tidnk dirngtLknn lngi inL'rupn-
20 T BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL

kan penyebab tersering perlemakan huti di negara


industri. sampai 3 kali berat normal) dan tampak kuning cerah,
Seperti tampak pada Gbr. 1-74A, asam iemakbebas lunak, dan berminyak. Perlemakan dini tampak dengan
dari jaringan adiposa atau makanan yang ditelan mikroskop cahaya sebagai vakuola lemak yang kecil
normalnya diangkut ke dalam hepatosit; di hepatosit dalam sitoplasma di sekitar nukleus. pada stadium
makanan diesterifikasi menjadi trigliserida, diubah akhir, vakuola bergabung untuk membentuk ruang jernih
yang mendorong nukleus ke tepi sel (Gambar j-j4?).
menjadi kolesterol atau fosfolipid, atau dioksidasi
Kadang-kadang, sel yang berdekatan ruptur dan ge-
menjadi badan keton. Beberapa asam lemak juga lembung lemak yang tertutup menyatu untuk menghasil-
disintesis dari asetat di dalam hepatosit. Keiuarnya kan apa yang disebut kista lemak.
trigliserida dari hepatosit harus berikatan dengan Di jantung, lipid ditemukan dalam bentuk tetesan
apoprotein untuk membentuk lipoprotein, yang kecil, terjadi pada satu dari dua pola. Hipoksia sedang
kemudian melintasi sirkulasi (Bab 7). Akumulasi lama (seperti pada anemia hebat) menghasilkan de-
berlebihan trigliserida dapat disebabkan oleh defek posit lemak intrasel fokal, yang membentuk pita yang
pada setiap tahapan dari masukrva asam lemak sampai tampak menyeluruh pada miokardium kekuningan yang
keluarnya lipoprotein, sehingga menyebabkan kej adi- berselang-seling dengan pita jantung yang tidak
an perlemakan hati setelah berbagai gangguan hati. terkena berwarna merah-cokelat yang lebih gelap (,,efek
Flepatotoksin (misal, alkohol) mengubah ftingsi SER macan"). Pola lain perlemakan ditimbulkan oleh hipok-
sia yang lebih hebat atau beberapa bentuk miokarditis
dan rnitokondrial; CCln dan malnutrisi protein me-
(misal, difteri) dan memperlihatkan miosit yang terkena
nurunkan sintesis apoprotein; anoksia menghambat secara sama.
oksidasi asam lemak; dan kelaparan meningkatkan
rnobilisasi asam lemak dari cadangan perifer.
Signifikansi perlemakan bergantung pada pe-
nyebab dan keparahan akumulasi. Apabila ringan,
pertremakan tidak mempunyai efek pada fungsi sel. Kolesterol dan Ester Kolesteril. Metabolisme
Perlemakan yang lebih berat secara transien dapat kolesterol selular diabLrr ketat tintlrk memastikan sintesis
mengganggu fungsi sel, tetapi kecuali jika beberapa membran sel normal tanpa akumulasi intrasel yang
proses intrasel terganggu secara ireversibel (misal, pada berarti. Namun, sel fagositik bisa menjadi sangat
keracunan CCI), perlemakan bersifat reversibel. Dalam terbebani dengan lipid (trigliserida, kolesterol, dan es-
bentuk yang berat, perlemakan dapat mengawali ter kolesteril) pada beberapa proses patologik yang
kematian sel, tetapi harr,rs ditekankan bahwa sel dnpot berbeda.
mati tnnpa mengalani perlennknn. Makrofag scouenger (makrofag yang mengganggu
reaksi kimia) berkontak dengan debris lipid selnekrotik
atau bentr-rk abnormal (misal, teroksidasi) lipid plasma
menvebabkan terisi penr-rh lipid karena aktivitas
fagositiknya. Makrofag ini terisi dengan vakuola lipid
MORFOLOGI kecil yang terikat membran, memberikan gambaran
Di setiap tempat, akumulasi lemak tampak sebagai
busa pada sitoplasma (sel busn). Pada aterosklerosis,
vakuola jernih dalam sel parenkim. Teknik pewarnaan sei otot poios dan makrofag terisi dengan vakuola lipid
khusus diperlukan untuk membedakan lemak dari cair- yang terdiri atas kolesterol dan ester kolesteril; hal ini
an intrasel atau glikogen, yang juga dapat menghasil- menyebabkan plak aterosklerotik berwarna kuning
kan vakuola jernih, tetapi memiliki signifikansi berbeda. khas dan mempunyai kontribusi terhadap patogenesis
Untuk mengidentifikasi lemak secara mikroskopis, lesi (Bab 10). Pada sindrom hiperlipidemia herediter
jaringan harus diproses untuk dipotong tanpa pelarut dan akuisita, makrofag mengakumulasi kolesterol
organik yang khas dipakai dalam persiapan sampel. intrasel; ketika muncul di jaringan ikat subepitelial
Oleh karena itu, blasanya, sebagian jaringan dibekukan kulit atau di tendo, sekelompok makrofag berbusa ili
untuk dapat menghasilkan potongan tipis bagi peme- membentuk massa yang disebut xnnthomtt.
riksaan histologik; lemak kemudian diidentifikasi
Protein. Secara morfologis, akumulasi protein yang
dengan pengecatan Sudan lV atau oil red O (pewarnaan
terlihat lebih jarang terjadi dibandingkan akumuiasi
tersebut mewarnai lemak merah-oranye). Glikogen
dapat diidentifikasi dengan pewarnaan untuk polisaka- lipid; akumulasi protein dapat terjadi karena kelebihan
rida yang menggunakan pewarnaan PAS (periodic acid- protein disajikan pada sel atau karena sel menyintesis
Schiff) (yang mewarnai glikogen ungu-merah). Jika protein dalam jumlah yang berlebih. Di ginjal misalnya,
vakuola tidak mempunyai warna, baik untuk lemak mau- sejumlah kecil albumin yang disaring melewati glom-
pun glikogen, sel tersebut diduga sebagian besar terdiri erulus secara normal direabsorpsi oleh proses
atas cairan. pinositosis pada tubr-rlus kontortus proksimalis.
Perlemakan paling sering tampak di hati dan jantung. Namun, pada gangguan dengan kebocoran protein
Di hati, perlemakan ringan tidak memengaruhi gambar- berat melewati filter ginjal (misalnya, sindrom nefrotik),
an makroskopik. Dengan akumulasi, organ membesar terdapat peningkatan yang sepadan pada reabsorpsi
dan menjadi kekuningan secara progresif sampai, pada
pinositik protei::,. Fnsi vesikel pinositik dengan lisosom
kasus ekstrem, mencapai berat 3 sampai 6 kg (1,5
menghasilkan gambaran histologik berwarna merah
BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL I 21

muda, droplet sitopiasma hialin (Cbr. 7-75A). Proses


ini reversibei; jika proteinuria berkurang, ciroplet pro-
tein dimetabolisme dan menghilang. Contoh lain
adalah akumulasi nyata imunoglobulin yang baru di-
sintesis yang dapat terjadi di REltbeberapa sel plasma,
menghasilkan bndan Rttssel eosinofilik bulat.
Akumulasi protein intrasel juga tampak pada jenis
tertentu jejas sel. Misalnya, badan Mallory, atau "hialin
alkoholik", merupakan inklusi esosinofilik intra-
sitoplasmik dalam sel hati, yang sangat khas untuk
penyakit hati alkoholik (Gbr. 1-158). Inklusi tersebr"rt
terutama tersusun atas filamen intermedia prekeratin
yang teragregasi, yang agaknya menahan degradasi.
Contoh lain adalah kekusutan neurofibrilar yani; L.*.\
tij
terdapat pada penyakit Alzheimer; inklusi protei:r
teragregasi tersebut mengandung protein yang ber-
hubungan dengan mikrotubulus dan neurofilamen,
sualu refleksi gangguan sitoskleleton neuronal (Bab 23).
Glikogen. Deposit glikogen intrasel ,vang berlebih
disebabkan oleh abnorrnalitas metabolisme glukosa
\s8'
atau glikogen. Pada diabetes melitus yang tidak ter- ',',4*;
kontrol baik, contoh utama penyir.pangan metabolisme fi: ,tt
glukosa adalah akumulasi giikogen di epitel t,.rbui'.rs s
r&,.,
*
ginjai, miosit jantung, dan sel beta pular-r Langerhens.
Glikogen juga berakumulasi dalam sel di sekelompok t"r
gangguan genetik yang terkait erat yang secara kolektif ',
disebut penynkit penimbunan glikoge.n, atau gliko
genosis (Bab 7). Pada penyakit tersebut, defek enzim Garnmban 1-11 5
pada sintesis atau pemecahan glikogen menghasilkan
penimbunan masif, dengan cedera sekunder dan ke- Akumulasi protein intrasel. A. Droplet reabsorpsi protein di epitel
matian sel. tubulus ginjal, droplet terdapat dalam vakuola pinositik dan dalam
Pigmen. Pigmen merupakan substansi berwarna lisosom. B. Hialin alkoholik (anak panah) (juga disebut badan
Mallory), tersusun atas filamen intermedia teragregasi di hepatosit
yang bersifat eksogen, berasal dari luar tubuh, atau
seseorang dengan penyalahgunaan alkohol kronik. Perhatikan juga
endogen, disintesis dalam tubuh sendiri.
akumulasi lemak intrasel (tanda bintang), dihubungkan dengan
Pigmen eksogen yang tersering adalah karbon
asupan alkohol akut. (A, Seizin Dr. Hemut Rennke, Department of
(misalnya, debu batr-r bara), stiatr-r polutan udara yang Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston.)
ada di sekeliling kehidupan perkotaan. Bila terinhalasi,
debu tersebut difagositosis oleh makrofag alveolar dan
diangkut melalr-ri saluran limfatik mentiju kelenjar
getah bening trakeobronkial regional. Agregat pigmen tampak sebagai granula padat elektron perinnklear
nyata sekali menghrtamkan aliran kelenjar getah (Gbr.1-16).
bening dan parenkim paru (antrakosis). Akumulasi Mel nnin adalah pigmen hitam-cokelat endogen yang
berat dapat menginduksi emfisema atau reaksi fibro- dibentuk oleh melanosit saat enzim tirosinase enzim
blastik yang dapat mengakibatkan penyakit paru mengatalisis oksidasi tirosin menjadi dihidroksi-
serius, disebut pneumokoniosis parll penambang batu fenilalanin. Melanin disintesis secara ekslusif oleh
bara (Bab 8). melanosit, sel spesifik yang secara khas ditemukan
Pigmen endogen meliputi lipofuscin, melanin, dan pada epidermis dan berperan sebagai tabir endogen
derivat tertentu hemoglobin. Lipofuscin ataLt "rlear- melawan radiasi r.rltraviolet yang sangat berbahaya.
and-tenr pigment" ,merttpakan material intrasel granu- Waiaupun melanosit adalah satu-satunya sumber
lar kuning kecokelatan tak mudah larut, yang ber- melanin, keratinosit basal yang berdekatan di kulit
akumulasi dalamberbagai jaringan (terutama jantung, dapat mengakumulasi pigmen (misalnya, bintik-bintik
hati, dan otak) sebagai suatu fungsi umur atau atrofi. di kulit), atau bisa diakumulasi dalam makrofag der-
Lipofuscin menggambarkan kompleks lipid dan pro- mal.
tein yang berasal dari radikal bebas-peroksidasi Hemosiderin adalah pigmen granular yang berasal
terkatalisis pada lemak polyunsaturafed membran dari hemoglobin yang berwarna kuning-keemasan
subselular. Lipofuscin tidak mencederai sel, tetapi sampai cokelat danberakumulasi dalam jaringan saat
penting sebagai penanda cedera radikal bebas di masa terdapat kelebihan zat besi lokal atau sistemik . Zatbesi
lalu. Bila tampak jelas di jaringan, lipofuscin disebut yang dalam keadaan normal tersimpan dalam sel
ntrofi cokelat Dengan mikroskop elektron, pigmen berhubungan dengan apoferitin protein, yang mem-
22 T BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN I<EMATIAN SEL

Garnirar 1 "'t 6

Granula lipofuscin pada miosit jantung yan$ tampak bila dilihat dengan mikroskop elektron. 4. Pembesaran lemah. perhatikan lokasi
intralisosomal, perinuklear. L Pembesaran kuat. Badan padat elektron yang tersusun atas kompleks lipid-protein.

benh-rk m isel feritin. Pigmen hemosi derin menggambar- Hernosiderosis (Bab 12) terjacli pada keadaan terjadinya
kan agregat besar misel feritin tersebut, yang dengan (1) peningkatan absorpsi zaI besl dalam makanan, (2)
mlrdah divisualisasikan dengan miskroskop cahaya gangguan pengglrnaan zat besi, (3) anemia hemolitik,
dan elektron; zat besi dapat diidentifikasi tanpa dan ('t) transfusi (sel darah merah yang ditransfr-rsikan
ambigu dengan reaksi histokimiawi bim Prussian. mengandung beban zat besi eksogen). Pada sebagian
Walaupun biasanya patologik, sejumlah kecil hemo- besar keadaan hemosiderosis sistc'rnik, pigmen zat besi
siderin normal dalam fagosit mononuklear sLlmsllm tidak merusak sel parenkimal artalr rnengganggu fungsi
tulang, limpa, dan hati; di tempat tersebut terdapat organ wal;rupr.rn terjadi akr,rmulnsi impresi{ (Gbr. i-
pemecahan sel darah merah vang luas" 17). Namun demiki;rn, aknmtrlasi z;rt besi van&lebih
I(elebihan zat besi lokal, yang menyebabkan hemo- Ittas nreninrbulkan ht:mokrontnfosis (Bab 16), dengan
siderin, terjadi akibat perdarahan. Contoh terbaik cedera jaringan yang meliputi fibrosis hati, gagal
adalah memar yang lazim terjadi. Setelah lisis eritrosit jantung, dan diabetes melitns.
di tempat perdarahan, debris sel darah merah difago-
sitosis oleh rnakrofag; kandungan hemoglobin lalu
dikatabolisme oleh lisosom dengan akumulasi zat besi
Kalsifil<asi Patologil<
hem dalam hemosiderin. Susunan warna yang keh"rar Kalsifikasi patologik mernpakan proses Llmunl
melalui memar mencerminkan perubahan ini. Warna dalam berbagai ragam penyakit; kalsifikasi patologik
hemoglobin asli yang biru-merah sedikit demi sedikit secara tak langsung menunjukkan deposisi ;rbnormal
diubah rnenjadi biru-hijau oleh pembentukan lokal garam kalsium, bersama dengan sejumiah kecil zat besi,
biliverdin (empedu hijau) dan bilirubin (empedr-r magnesinm, dan mineral lain. Bila terjadi deposisi di
merah) dari pecahan hem; ion zat besi hemoglobin jarrngan yang telah rnati atau akan mati, disebr-rl
diakttmulasi sebagai hemosiderin kuning-emas- lcnlsifiknsi distrofik; ter jndi dnlnm hentlnnn tidnlc ndn
Setiap saat terdapat kelebihan beban zat besi kelcncattsrt metnbolik knlsiLrnt (yaitu, dengan kadar
sistemik, hemosiderin tersimpan dalam banyak organ kalsium dalam serLrm vang normal). Sebalikrrya,
dan jaringan, slratlr keadaan yang disebut hemosi deposisi garam kalsium pada jaringan normal dikenal
derosis. Hemosiderosis pertama kali ditemr"rkan dalam sebagai knlsifiknsi mctsstntilc dnn hompir sclnlu
fagosit mononuklear hati, surnsnm tr-rlang, limpa, dan men un j trklcn n kekn c s tLn n ne t nb ol i snt r' h n I s i tnn ( hi 7t e r -
kelenjar getah bening serta makrofag yang tersebar di hnlsemin).
seluruh organ iain. Dengan akumr-rlasi progresif, sel Kalsifikasi Distrofik. Kaisifikasi clistrofik di-
parenkimal seluruh tubtrh (tetapi terr,rtama hati, temukan di berbag;ri area nekrosis jenis apa pr.rn. I(irl-
pankreas, jantung, dan organ endokrin) menjadi ber- sifikasi tersebnt sebenarnya pasti terjacii pada ateroma
warna "perrrnggu" dengan mengakumnlasi pigrnen. aterosklerosis lanjut, area jejas intima di aorta dan arteri
BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL J 23

Gambar 1-1 7

Granula hemosiderin dalam sel hati. A. Potongan yang diwarnai H&E, mempedihatkan pigmen granular halus cokelat-keemasan. B. Reaksi
biru Prussian, spesifik untuk besi Fe---teroksidasi.

besar yang ditandai dengan akumulasi lipid (Bab 10).


Walaupun hanya dapat menggambarkan bukti jejas
sel terdahulu, kalsifikasi distrofik sering merupakan
penyebab disfungsi organ. Misal, kalsifikasi kr-rspa1
berkembang pada penuaan atatt katup jantung yang
rusak, yang menyebabkan gangguan gerakan katup
yangberat. Kalsifikasi distrof ik katup aorta merupakan
penyebab penting stenosis aorta pada orang tua (Gbr.
1-18).

MORFOLOGI
Tanpa memandang tempat, garam kalsium tampak Garnbar'i -'X E
jelas sebagai granula atau gumpalan putih halus, yang
sering teraba seperti deposit berpasir. Kadang, kelenjar Pandangan ke bawah ke katup aofia yang tidak terbuka pada
getah bening bertuberkel secara mendasar diubah jantung dengan stenosis aorta yang mengalami kalsifikasi. Kuspid
menjadi batu. Secara histologis, kalsifikasi tampak semilunar (semilunar cusp) menebal dan fibrotik. Di belakang tiap
sebagai deposit basofilik intrasel dan/atau ekstrasel, kuspid terdapat massa iregular kalsifikasi distrofik yang akan
Pada saatnya, tulang heterotopik dapat terbentuk pada mencegah pembukaan normal kuspid.
fokus kalsifikasi.

ini terjadi dalam mitokondria sel yang telah mati atau


Patogenesis kalsifikasi distrofik meliputi inisinsi akan mati, yang telah kehilangan kemampuannya
(atau nukleasi) dan proTtngnsi, keduanya dapat intrasel tuntr.rk mengatnr kalsium intrasel. Setelah inisiasi di
atau ekstrasel; produk akhir puncak adalah pem- salah satu lokasi, terjadi propagasi pembentr"rkan
bentukan kristal kalsium fosfnt.lnisiasi di tempat kristal. Keadaan tersebut bergantung pada konsentrasi
ekstrasel terjadi pada vesikel yang dibungkus oleh Ca** dan PO4-di rllang ekstrasel, adanya inhibitor mi-
membran dengan diameter sekitar 200 nm; pada nera1, dan derajat kolagenisasi. Kolagen meningkatkan
kartilago dan tulang normal, dikenal sebagai uesilce.l kecepatan pertumbuhan kristal, tetapi protein lain
matriks, dan pada kalsifikasi patologik berasal dari sel- seperti ostt:opontin (suatu fosfoprotein asam yang
sel yang mengalami degenerasi. Diperkirakan kalsium mengikat kalsir"rm) ju ga terlibat.
pertama-tama terkonsentrasi dalam vesikel tersebut Kalsifikasi Metastatik. Kalsifikasi rnetastatik
dengan afinitasnya unfuk membran fosfolipid, sedang- dapat terjadi di jaringan normal setiap k;-rli terdapat
kan akumulasi fosfat terjadi akibat kerla fosfatase yang hiperkalsemia; jelas, hiperkalsemia juga memperbu ru k
dibungkus oleh membran. Inisiasi kalsifikasi intrasel kalsifikasi distrofik. Empat perryebab utama hiper-
24 T BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL

kalsemia adalal-t (7) peningkntnn sekresi hormon pnratiroid, paling mudah terkena jejas: (1) integritas membran sel,
akibat tumor paratiroid primer atau produksi oleh tu- yang penting bagi homeostasis ionik dan osmotik
mor ganas lain; (2) destruksi tulang akibat pengaruh selular; (2) pembentukan ATP, sebagianbesar melalui
penggantian yang terakselerasi (misalnya, penynkit respirasi aerobik mitokondria; (3) sintesis protein; dan
Paget), imobilisasi, atau tumor (peningkatan (4) integritas apparatus genetik. Dalam keterbatasan,
katabolisme tulang yang disebabkan oleh multipel sel dapat mengompensasi gangguan tersebut, dan jika
mieloma, leukemia, atau metastasis skeletal difus); (3) rangsang yang membuat jejas dihilangkan, sel kembali
ganggltan yang berhubungan dengan ztitsmin D, ter- ke keadaan normal. Namun begitu, cedera yang
masuk intoksikasi vitamin D dan snrcoidosis (makrofag persisten atau berlebihan menyebabkan sel melewati
mengaktifkan prekursor vitamin D); dan (1) gagnl ginjal, ambang batas dan masuk ke kondisi jejns ireuersibcl
yang retensi fosfatnya menimbulk an hiperp aratiro id- (Gbr. 1-19). Keadaan tersebut disertai kerusakan luas
isme saktrndtr. pada semua membran, pembengkakan lisosom,
vakuolisasi mitokondria, sehingga terjadi penrrrunan
kapasitas untuk membentuk ATP. Kalsium ekstrasel
MORFOLOGI masuk ke dalam sel, dan cadangan kalsir,rm intrasel
dikeluarkan, mengakibatlan aktivasi enzim yang dapat
Kalsifikasi metastatik dapat terjadi luas di seluruh tubuh,
mengaLabolisasi membran, protein, ATP, dan asam
tetapi secara prinsip menyerang jaringan interstisial
pembuluh darah, ginjal, paru, dan mukosa lambung.
nukleat (lihat Gbr. 1-4). Jadi, salah satu penanda ultra-
Deposit kalsium secara morfologik mirip dengan kalsi- struktur jejas ireversibel yang paling dini adalah
fikasi distrofik. Walaupun secara umum, tidak me- nkumtLlnsi dLnsitas amorf, lcnyn hnlsium dnlnm mntriks
nyebabkan disfungsi klinis, kalsifikasi luas di paru dapat mitokondrin. Setelah itu, terdapat kehitangan kontinr-r
menimbulkan defisit radiografik dan respirasi yang protein, koenzim esensial, dan asam ribonukleat dari
hebat, dan deposit di ginjal (nefrokalsinosis) dapat me- membran plasma yang hiperpermeabel, dengan sel
nyebabkan kerusakan ginjal. yang kekurangan metabolit vital untuk membentuk
kembali ATP, dan selanjutnya mengosongkan fosfat
berenergi tinggi intrasel. jejas pada membran lisosomal
menyebabkan kebocoran ke dalam sitoplasma; asam
hidrolase diaktivasi pada penr-rrunan pH intrasel pada
JffiJAS Str H* ffi L;VHRSI BE[".
sel yang iskemik dan mendegradasi komponen
mAlN I H EVF F?$:irl r'4 ffi [-. sitoplasma dan nuklear.
Setelah kematian sel, kandungan sel secara progre-
Sampai dengan bahasan ini, kami telah memfokus-
kan pembahasan pada penyebab dan mekanjsme jejas
sif terdigesti oleh hidrolase lisosomai; selanjutnya,
sel, serta berbagai respons aciaptif yang dapat terjadi kebocoran luas enzim sel yang berpotensi
destrr,rktif, masnk ke dalam rllang ekstrasel. Sel mati
digunakan sel dan jaringan dalam menghadapi stres
untuk mempertahankan viabilitas (tidak perlu fungsi akhirnya dapat digantikan dengan massa fosfolipid
normal). Pada bab ini, kami mengubah perhatian ter,
berulir besar yang disebut gnmbnrnn mielin. Presipitat
hadap jalur lintas yang mendasari tahapan teqadinya
fosfolipid terseblrt kemudian difagositosis oleh sel lain
jejas reaersibel menjndi irertersibel dan kemntian sel. atau selanjr-rtnya didegradasi menjadi asam lemak;
kalsifikasi residu asam lemak seperti itu menghasilkan
Mekanisme molekular yang menghubungkan se-
pembentukan sabun kalsium.
bagian besar bentuk jejas sel dengan kematian sel
Penting memperhatikan bahwa kebocoran protein
terbukti sukar dipahami. Pertama, jelas terdapat banyak
intrasel melintasi membran se1 yang terdegradasi ke
cara unLuk membuat sel cedera, tidak semuanya bersifat
fatal. Kedua, banyak makromolekul, enzim dan orga-
dalam sirkulasi perifer, menunjukkan suatu cara
deteksi jejas sel spesifik jaringan dan kematian sel,
nela dalam sel sangat salingbergantung sehingga sukar
dengan menggunakan sampel serlrnl darah. Otot
untuk membedakan efek reaksi cedera primer dengan
janhrng, misalnya, mengandung isoform khusus enzim
cedera sekunder (dan tidak perlu relevan). Ketiga,
"point of no return" (titik tidak dapat kembali normal kreatinin kinase dan troponin protein kontraktil; hati
(dan khususnyan epitel duktus biliaris) mengandung
lagi) pada kerusakan ireversibel yang telah terjadi
isoform enzim alkaline fosfatase yang tahan temperatur.
masih tidak dapat ditentukan; jadi, kami tidak memiliki
acuan (titik potong) penentuan yang tepat untuk me- Jejas ireversibel dan kematian sel dalam jaringan ini
akhirnya dicerminkan dengan peninggian kadar pro-
nentukan penyebab dan akibatnya. Akhirnya, ke-
tein tersebr.rt dalam sirkulasi umllm.
mungkinan tidak terdapat jalur akhir kematian sel.
St:bogoi ringknsan, jejas sel ircrtersibel nkhirnyn
memengoruhi fosforilasi dsn sintesis stryIni ATP yang
Jalur Lintas Umum ztitnl; kerrtsoksn membrnn sel merupnknn tnhap lcritis
pnda perkembangan jejns sel letnl, dnn kqlsiurn
Seperti telah dibahas sebelumnya, tanpa me- merupnkan mediotor potensial perttbnhnn morfologis
mandang penyebab awal jejas , empat sistem sel yang nkhir pada kemation sel.
BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL f 25

Gambar 1-19

Retikulum
Tampilan skematik gambaran ultrastruktursel normal (A), dan perubahan
endoplasma (ER) yang tampak pada jejas sel reversibel (B) dan ireversibel (C) (lihat
teks).

A. SEL NORI/AL

Agregas partike-
Mekanisme Jejas lreversibel
paftike intramem-
Ge embung
bran Rangkaian biokimiawi kejadian yang disebabkan
oleh jejas sel yang telah dibahas terdahr-rlu sebagai ke-
Pembengkakan Pembengkakan lanjutan dari onset sampai pencernaan akhir sel yang
general sata ER
Dispersl ribosom
mengalami jejas secara letal oleh enzim lisosomal.
Gumpa an Namun begitu, di mana keadaan "point of no return"
kromat n int
Pembengkakan (titik yang tidak dapat kembali normal lagi) yang selnya
Autofaq mitokondria
o eh lisosom Densitas kec I
mengalami destruksi? Dan kapan sel benar-benar mafi?
Dua fenomena yang secara konsisten menandai keada-
B JEJAS REVERSIBEL an ireversib e7. P ertsms-t nma n dalsh ketidnkmnmp unn
memperbaiki disfungsi mitokondria (kekurangan
fosforilasi oksidatif dan pembentukan ATP), bahkan
Ruptur Gambaran m el n setelah resolusi jejas asal (misal, restorasi aliran darah).
dan autol s s
LSS ER Kedun ndnlnh terjndinyn ganggLLan fungsi mentbrnn
Nukleus
yang besar. Walaupun deplesi ATP sendiri
ada p
. piknot k membran se memungkinkan kejadian yang letai, buktinya .masih
atau
diperdebatkan; secara eksperimental memungkinkan
Dens tas besar
. kariolisis
untuk mendisosiasikan perubahan morfologik dan
atau deplesi ATP, dari kematian sel yang tidak dapat
\ Pembengkakan

;iti'j$
m tokondr a
dihindari.
.kar oreks s C JEJAS IREVERS BEL Bukti sangat kuat menyokong kerusakan membran
se1 sebagai faktor sentral pada patogenesis jejas sei
ireversibel. Pengaturan volume yang hilang, peningkat-
an permeabilitas molekul ekstrasel, dan defek uitra-
struktur membran plasma yang dapat diperlihatkan
terjadi, bahkan pada stadir-rm paling dini jejas

ISKEMIA

Rekrutmen
€o, leu kosit

fosfolipase Aktivasiprotease Gambar 1-20

lVlekanisme kerusakan membran pada


- 3€€ .e' :-3e.' iskemia (lihat teks).
."€e.ti @ w
!,:.; HzAz OH' Or'
't I

i.. Peroksidasi lipid


I

KERUSAKAN MEMBRAN
26 T BAB 1 JEJAS, ADAPTASI. DAN KEMATIAN SEL

ireversibel. Terdapat beberapa penyebab potensial Morfologi Jejas Sel Reversibel


kerusakan membran, dan semua mempunyai peran dan Kematian Sel-Nekrosis
pada bentuk tertentu jejas (Cbr. 1-20).
Ingat kembali bahwa perubnhnn fungsionnl secnrn
Kehilnngnn progresif fosfolipid membrn n. Pada hati
khrls mendnhtLltLi setinp perubnltott morfologik jejns
yang iskemik, jejas ireversibel dihr-rbungkan dengan
sel. Selain itu, kelambatan waktu yang diperh-rkan
penurLlnan mencoiok fosfolipid membran. Satu
untuk menghasilkan perubahan morfologik jejas sel
penjelasan mungkin berupa peningkatan degradasi
serta kematian bervariasi berganturrg sensitivitas
yar-rg disebabkan oleh aktivasi fosfolipase endogen
metode vang digunakan untlrk mendeteksi perubahan
akibat peningkatan kalsium sitosol yang diinduksi
itu. Dengan teknik histokimiawi atau ulLrastruktur,
iskemia. Kehilangan fosfolipid yang progresif dapat
perr"rbahan bisa terlihat daiam beberapa menit sampai
juga terjadi akibat penrlrlrnan reasilasi yang de-
jam setelah jejas yang disebabkan berbagai penyebab;
penden ATP atau berkurangnya sintesis fosfolipid
namun, perubahan mungkin mernerltikan wakt'.r yang
denovo.
cukup lama (beberapa jam sampai hari) sebelum terlihat
Ab no rm nlitn s si t oskel etnl. Aktivasi pro tease dengan
dengan mikroskop cahaya atau pen-reriksaan
peningkatan kalsitrm intrasel bisa menyebabkan
makroskopis (lihat Cbr. 1-2).
kerusakan sitoskleleton. Pada kondisi pembengkak-
an sel, jejas seperti itu dapat menyebabkan pelepas-
an membran sel dari sitoskleleton, menyebabkan MORFOLOGI
membran rentan terhadap regangan dan rr"rptur.
' Rndiknl oksigen toksilc. Spesies oksigen yang JEJAS REVERSIBEL. Perubahan ultrastruktur jejas sel
tereduksi sebagian sangat toksik dan menyebabkan reversibel (lihat Gbr. 1-19), meliputi (1) perubahan
jejas pada membran sel dan isi sel lainnya. Radikal membran plasma seperti bula (pembengkakan);
oksigen tersebut meningkat pada jaringan iskemik, penumpulan atau distorsi mikrovilli; dan longgarnya
pelekatan intersel; (2) perubahan mitokondrial, seperti
terutama setelah perbaikan aliran darah dengan
pembengkakan dan munculnya densitas amorf kaya
rekrutmen leukosit dan mekanisme lain yang telah
fosfolipid; (3) dilatasi retikulum endoplasma dengan
dibahas pada bagian "Jejas lskemia/Reperfr"rsi".
kerusakan ribosom dan disosiasi polisom; dan (4) per-
Produk pemecnhnn lipicl. Produk katabolik ini ubahan nuklear, dengan disagregasi unsur granular
berakumulasi dalam sel iskemik sebagai akibat dan fibrilar.
degradasi fosfolipid dan memiliki efek pembersih Dua pola perubahan modologik yang berkaitan de-
padamembran. ngan jejas reversibel dapat dikenali dengan mikroskop
cahaya: pembengkakan sel dan degenerasi lemak
Apa pr-rn mekanisme kemsakan membran, hasil
(perlemakan).
akhir berupa kebocoran masif material intrasel dan Pembengkakan sel adalah manifestasi yang
influks masif kalsium, dengan akibat yang telah di- pertama terjadi dari hampir semua bentuk jejas sel;
bahas sebelumnya (lihat Gbr. 1-4). muncul setiap sel tidak mampu mempertahankan
homeostasis ionik dan cairan. Pembengkakan sel dapat
menjadi perubahan morfologik yang sulit diamati

,ry dengan mikroskop cahaya dan mungkin lebih tampak


pada tingkat seluruh organ. Bila semua sel pada organ
terkena, terdapat warna kepucatan, peningkatan turgor,
dan penambahan berat badan. Secara mikroskopik,
bisa tampak vakuola kecil, jernih di dalam sitoplasma;
vakuola itu menggambarkan segmen retikulum endo-
plasma yang berdistensi dan menekuk. Pola jejas
,* tf'.,'\.',s.
nonletal, ireversibel tersebut kadang-kadang disebut
.',1;t*,
perubahan hidropik atau degenerasi vakuolar (Gbr. 1-
',...1:l,f1
,si ':i l 21); pembengkakan sel bersifat reversibel.
Perlemakan, terjadi pada jejas hipoksik dan ber-
bagai bentuk jejas toksik atau metabolik, bermanifes-
tasi dengan munculnya vakuola lipid dalam sitoplasma
(lihat Gbr. 1-15). Perlemakan merupakan reaksi yang
kurang sering terjadi, terutama ditemukan pada sel yang
berperan dalam metabolisme Iemak (misalnya,
hepatosit dan sel miokardial), dan juga bersifat
reversibel.

Pembengkakan sel hepatosit pada penyakit hati alkoholik. Sebagian


besar nukleus dan membran plasma utuh, menunjukkan viabilitasnya.
Hepatosit yang membengkak di sisi kiri juga menunjukkan hialin Jejas Sel Ireversibel*Nekrosis. l,Jekrosis tne-
alkoholik (anak panah). (Seizin Dr. James Crawford, Depadment rumjukknn sektLens perubnhan morfologik varLg ffieng-
of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston.) ikuti kemntisn scl pndn jnringnn hiduyt (jaringan yang
BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL I 27

diletakkan dalam larutan fiksatif mati, tetapi tidak


nekrosis koagulatif. Pada keadaan digesti enzimatik
nekrotik). Seperti yang sering digunakan, nekrosis
yang dominan, hasilnya adalah nekrosis liquefaktif;
merr-rpakan korelasi makroskopik dan histologik pada
pada keadaan khusus, dapat terjadi nekrosis kaseosa
kematian sel yang terjadi di lingkr-rngan cedera eksogen atau nekrosis lemak.
ireversibel. Manifestasi yang paling sering terjadi Nekrosis koagulatif menunjukkan secara tidak
ad alah nckros is kon gtLl nttf , ditandai dengan pembengkak- langsung pemeliharaan kerangka struktural dasar sel
an sel, denattirasi protein sitoplasma, dan pemecahan atau jaringan terkoagulasi selama jangka waktu be-
organela sel. berapa hari. Agaknya, jejas atau peningkatan asidosis
Cnmbarnn morfologik nekrosis merupnlcnn hnsil yang terjadi mendenaturasi tidak hanya protein struk-
dun proses penting (asensinl) ynng terjadi bersnmnnn, tural, tetapi juga protein enzim sehingga menghambat
ynitu (1) digesti enzimotilc sel dnn (2) dennturssi ptvs- proteolisis selular. lnfark miokardial adalah contoh
tein. Enzi'nhidrolitik dapat berasal dari sel yang rnati utama keadaan dengan sel yang tidak berinti, ter-
koagulasi, asidofilik dapat menetap selama berminggu-
itn sendiri, yang kasus digestinya disebut uttolisis,
minggu. Akhirnya, sel miokardial nekrotik disingkirkan
atau dari lisosom sel radang penginvasi, yang disebut
dengan fragmentasi dan fagositosis oleh leukosit pe-
hcterolisis. Proses tersebut memerlukan lvaktu berjam- mulung (scavenger). Proses nekrosis koagulatif ini,
jam untuk timbul sehingga tidak ada perr-rbahan yang dengan terjaganya arsitektur umum jaringan, khas untuk
bisa dideteksi dalam sel, misalnya infark miokardial kematian hipoksik sel dalam semua jaringan (Gbr. 1-
menyg[3i]prn kematian mendadak. Walaupun per- 22A), kecuali otak.
ubahan ultrastrlrkttrr yang tak kentara bisa terbukti Nekrosis liquefaktif khas untuk infeksi bakterial
dalam 20 sampai 40 menit setelah kematian sel fokal atau kadang fungal, karena memberikan rangsang
miokardial, dan enzim yang keluar akibat kerusakan yang sangat kuat untuk akumulasi sel darah putih (Gbr.
r-niokardium dapat dideteksi dalam aljran darah se- 1-228). Untuk alasan yang tidak jelas, kematian hipoksik
cepatnya dalam 2 jam setelah kematian sel miokardial, sel dalam sistem saraf pusat juga menghasilkan
nekrosis liquefaktif. Apa pun patogenesisnya, liquefaksi
gambaran histologik klasik nekrosis tidak muncr.rl
(pencairan) sepenuhnya mencerna sel mati. Walaupun
dalam 4 sampai 12 jam setelah jejas ireversibel yang nekrosis gangrenosa bukan merupakan pola jelas
telah terjadi. kematian sel, istilahnya masih sering digunakan dalam
praktik pembedahan. lstilah tersebut menunjukkan nek-
rosis koagulativa iskemik (sering kali ekstremitas); saat
MORFOLOGI terjadi infeksi yang menumpangi dengan komponen
liquefaksi, lesi disebut "gangren basah".
Sel yang mati memperlihatkan peningkatan eosinofil Nekrosis kaseosa adalah bentuk tersendiri nek-
(yaitu, pulasan merah muda dari pewarnaan eosin; "E" rosis yang paling sering ditemukan pada fokus infeksi
pada "H & E"). Gambaran tersebut sebagian disebabkan tuberkulosis (Bab 13). lstilah "kaseosa" berasal dari
oleh meningkatnya pengikatan eosin terhadap protein gambaran makroskopik putih, seperti keju di daerah
intrasitoplasmik yang mengalami denaturasi, dan se- nekrotik sentral (Gbr. 1-23A). Secara mikroskopik, fokus
bagian akibat hilangnya basofil yang normalnya ditanam nekrotik tersusun atas debris granular amorf, tanpa
oleh RNA dalam sitoplasma (basofil terpulas biru dari struktur terlingkupi dalam cincin inflamasi granuloma-
pewarnaan hematoksisilin: "H" pada "H & E"). Sel dapat tosa tersendiri (Bab 2, iihat Gbr. 2-23). Tidak seperti
memiliki gambaran homogen yang lebih tampak seperti nekrosis koagulatif, arsitektur jaringan seluruhnya ter-
kaca dibandingkan sel yang masih hidup (viabel), obliterasi (tertutup).
terutama akibat hilangnya partikel glikogen. Bila enzim Nekrosis lemak merupakan istilah lain yang telah
telah mendegradasi organela, sitoplasma menjadi diterima dengan baik, yang sebenarnya tidak menunjuk-
bervakuola dan tampak dimakan ngengat. Akhirnya, bisa kan pola spesifik nekrosis. Agaknya, menjelaskan area
terjadi kalsifikasi sel yang mati. Perubahan nuklear fokal destruksi lemak, yang secara khas terjadi setelah
memberikan satu dari tiga pola (lihat Gbr. 1-19), cedera pankreatik; nekrosis tersebut disebabkan oleh
semuanya disebabkan oleh pemecahan nonspesifik pelepasan patologi enzim pankreatik yang teraktivasi
DNA. Basofilia kromatin bisa memudar (kariolisis), ke dalam parenkim yang berdekatan atau cavum peri-
agaknya disebabkan oleh aktivitas DNAse. Pola kedua toneii. Nekrosis lemak terjadi pada kegawatdaruratan
adalah piknosis, ditandai dengan melisutnya inti sel abdomen yang membahayakan dan dikenal sebagai
dan peningkatan basofil; DNA berkondensasi menjadi pankreatitis akut (Bab 17); aktivasi enzim pankreatik
massa yang melisut padat. Pada pola ketiga, kario- yang lolos dari sel dan duktus asinar, mencairkan
reksis, fragmen inti sel yang piknotik. Dalam 1-2 hari, membran sel lemak dan menghidrolisis ester triglise-
inti dalam sel yang mati benar-benar menghilang. rida yang terkandung di dalamnya. Asam lemak yang
Saat sel yang mati mengalami perubahan dini dilepaskan bercampur dengan kalsium untuk meng-
tersebut, massa jaringan nekrotik dapat memperlihat hasilkan area putih seperti kapur yang terlihat secara
kan pola morfologik berbeda, bergantung pada apakah makroskopik (saponifikasi lemak), yang memungkinkan
katabolisme enzimatik atau denaturasi protein me- ahli bedah atau ahli patologi untuk mengidentifikasi
nonjol. Walaupun agak ketinggalan zaman, istilah yang penyakit ini dengan inspeksi sederhana (Gbr. 1-238).
menguraikan pola nekrosis digunakan secara rutin, dan Secara histologik, hanya kerangka sel lemak nekrotik
maknanya dimengerti oleh para ahli patologi dan klinisi. yang menyerupai bayangan yang terlihat, dengan de-
Apabila denaturasi merupakan pola primer, disebut posit kalsium basofilik dan reaksi radang sekitar.
28 I BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL

Gambar 1-23

Gbr.1-22 A. Paru tuberkulosis dengan area luas nekrosis kaseosa. Debris


kaseosa beruvarna putih kuning dan berkeju (sehingga dinamakan
A. lnfark ginjal yang mempedihatlkan gambaran nekrosis koagulatif, kaseosa). 8. Fokus nekrosis lemak dengan saponifikasi dalam
dengan hilangnya nukleus dan gumpalan sitoplasma, tetapi garis mesenterium. Area deposit kuning-putih seperli kapur menunjukkan
dasar arsitektur tubular dan glomerular tetap terjaga. B. Suatu pembentukan sabun kalsium di tempat pemecahan lipid.
fokus pada nekrosis liquefaktif di ginjal akibat penyemaian fungi.
Fokus terisi sel darah putih dan debris selular, membentuk abses
ginjal yang menutup arsitektur normal.

kematian sel terprogram, pada beberapa proses fisio-


logik penting (dan proses patologik), meliputi
I Kerusakan sel terprogram selama embriogenesis,
Akhimya, pada pasien yang masih hidup, sebagian seperti yang terjadi pada implantasi, organogenesis,
besar sel nekrotik dan debrisnya menghilang dengan dan terjadinya involusi
kombinasi proses digesti enzim ekstraselular dan r Involusi fisiologik bergantung hormon, seperti
fagositosis oleh leukosit. Jika tidak secepatnya involusi endometrium selama sikhis menstruasi,
dieliminasi, sel nekrotik dan debris selular cenderung atau payudara di masa laktasi setelah penyapihan;
menarik garam kalsium dan mineral lainnya serta atau atrofi patologik, seperti pada prostat setelah
mengalami kalsifikasi distrofik, seperti yang telah kastrasi
dibahas sebelumnya. r Delesi sel pada populasi yang berproliferasi,
seperti epitel kripta usus, atau kematian sel pada
tumor
KEMATIAN SEL TERPROGRAM_ r Delesi sel T autoreaktif di timus (>95% timosit mati
APOPTOSIS dalam timus selama proses maturasi), kematian sel
dari limfosit yang kekurangan sitokin, atau
Apoptosis adalah cara kematian sel yang penting kematian sel yang diinduksi oleh sel T sitotoksik
dan tersendiri, yang seharusnya dibedakan dengan r Berbagai rangsang cedera ringan (panas, radiasi,
nekrosis, meskipun beberapa gambaran mekanistik obat kanker sitotoksik untuk kanker, dan liin-lain;
sama (Gbr. 7-24, Tabel l-1). Apoptosis adalah jalur yang menyebabkan kerusakan DNA yang tidak
"bunuh diri" sel bukan "pembunuhan" sel yang terjadi dapat diperbaiki, sebaliknya memicn jalur lintas
pada kematian sel nekrotik. Apoptosis (berasal dari kata bunuh diri sel (misalnya, melalui protein supresor
yang berarti "meninggalkan j auh dari") menyebabkan tumor TP53)
BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL I 29

NORMAL
''.. Tabel 1-'1. GAMBARAN YANG DISEDERHANAKAN PADA
,.'.-':,"&-
ri'7',
4.rLl-; ei
,
NEKROSIS KOAGUI-ASI VERSUS APOPTOSIS

Nekrosis
'..8t/ Koagulasi Apoptosis
/" Rangsang Hipoksia,toksin Faktorfisiologikdan
patologik

Gambaran histologik Pembengkakan sel Sel tunggal


Nekrosis koagulasi Kondensasi kromatin
Badan Gangguan organela Badan apoptotik
apoptotik
Pemecahan DNA Acak, difus lnternukleosomal

&, Mekanisme DeplesiATP Aktivasi gen


)'-. 8ih$@
Jejas membran Endonuklease
(i*aV Kerusakan radikal
#@#
Protease

'w-
-t,'f
./".
{ 'r{
, bebas
rug;rit n'g{t Reaksijaringan lnflamasi Tidak ada inflamasi
NEKROSIS APOPTOSIS Fagositosis badan
apoptotik

Perubahan ultrastruktur sekuensial yang tampak pada nekrosis


koagulasi (kirfldan apoptosis (kanan), Pada apoptosis, perubahan
awal terdiri atas kondensasi dan fragmentasi kromatin nuklear, Mekanisme Apoptosis. Mekanisme yang men-
diikuti kuncup-kuncup (budding) sitoplasmik dan fagositosis badan- dasari apoptosis mempakan subjek investigasi varrg
badan apoptotik yang ekstrusi. Tanda nekrosis koagulasi meliputi lr-ras dan berkembang. Proses d asar mckanisme tersebn t
penggumpalan kromatin, pembengkakan organela, dan akhirnya dapat dipahami sebagai empat komponen terpisah,
kerusakan membran. (Diadaptasi dari Walker Nl, et al: Patterns of tetapi saling tumpang-tindih (Gbr. 1-26):
cell death. MethodsArch Exp Pathol 13:18, 1988.)
7. Signnling (pemberian sinyal). Apoptosis dapat
dipicu dengan berbagai sinyal yang berkisar dari
kejadian terprogram intrinsik (misalnya, pada per-
kembang;rn), kektrrangan faktor turnbnh, interaksi
Tentu saja, kegagalan sel unttrk mer-Lgalami apop- iigan-reseptor spesifik, pelepasan granzirn dari se1
tosis fisiologik dapat menyebabkan perkembangan T sitotoksik, atau agen jcjas tertcntr"r (misalnya,
aberan, proliferasi tumor yang tidak terkontrol, atatr radiasi). Sinyal transmembrar-r jr-rga dapat menekan
penyakit autoimun. program kematian yang terjadi sebelr.rmnya (dan
tentnnya rangsang kelangsr.tngan hidup) atan
menginisiasi kaskade ken.ratian se1. I lal terpenting
MORFOLOGI dalam kelompok tcrakhir tersebut adalah yang
Lermasnk superfan-rili reseptor faktor (TNFR) sllper-
Apoptosis biasanya melibatkan satu atau sekelompok famili pada molekul membran plasm;r (meliputi
sel yang terlihat dengan potongan yang diwarnai H & E molekr"rl permukaan FAS [Bab 5]). Reseptor membran
sebagai massa bulat atau oval dengan sitoplasma yang plasma tersebr-rt memberikan sekuens protein "do-
sangat eosinofilik (Gbr. 1-25A). Kromatin inti memadat, main kematian" intrasel, yaitu bila clioligomeris.rsi
dan beragregasi di perifer, di bawah membran inti men- (khususnya trimerisasi) menimbulkan aktjvasi
jadi massa berbatas tegas pada berbagai bentuk dan
kaspase inisiator dan kaskade aktivasi enzim yang
ukuran. Akhirnya, terjadi karioreksis; pada tingkat memuncak pada kematian sel.
molekular, keadaan itu tercermin pada fragmentasi DNA
menjadi kepingan berukuran nukleosom, agaknya
2. I(ontrol dnn integrnsl. Kontrol dan integrasi di-
melalui aktivasi endonuklease (Gbr. 1-258). Sel-sel Iengkapi oleh protein spesifik vang menghllbLrng-
melisut dengan cepat, membentuk kuncup sitoplasmik, kan sinyal kematian asli dengan program eksekusi
dan fragmen menjadi badan-badan apoptotik yang akhir. Protein tersebut penting karena kerjanya
terdiri atas vesikel sitosol dan organel yang dibungkus dapa t menimbr,rlkan "komitmen" atau pembatalan
oleh membran (lihat Gbr. 1-24). Karena fragmen ini sinyal yang berpoterrsi letal. Ter dapat dr.ra j.rh-rr luas
menonjol keluar dengan cepat dan difagositosis atau pada tahapan ini: (1) transmisi langsr,rng sinyal
didegradasi, bahkan secara histologik, apoptosis kematian dengan Ttrotein penclcok (ndnptt:r pro
substansial bisa tidak tampak. Lagipula, apoptosis tidak fcfuzs) terhadap mekanisme eksekusi; dan (2)
menyebabkan respons radang, selanjutnya meng- pengatr-rrar't (perntenbiIitns mitokondrinl) oleh
halangi pengenalan mikroskopik.
nnggota .fnmili protein BCL-2 (Bab 6). Ingat kembali
30 T BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL

Gambar 1-25
A. Apoptosis keratinosit di kuli1, pada
kasus ini disebabkan oleh reaksi imun
(panah). Pada potongan yang diwarnai
H & E, perhatikan sitoplasma eosinofilik
yang kuat dan inti piknotik, memadat. B.
Elektroforesis gel agarosa DNA dieks-
traksi dari sel yang dikultur yang di-
warnai dengan ethidium bromide dan
difoto dengan iluminasi UY. Jalur a, Biak-
an kontrol yang dapat dilihat dengan
DNA, semua yang berukuran besar yang
masuk sedikit ke dalam gel. Jalur b, Btak-
an dengan apoptosis luas yang mem-
perlihatkan pola berjenjang fragmentasi
DNA. Jalur c, Biakan dengan nekrosis

u;; 'ry masif menunjukkan penyebaran luas dari


DNA. Perhatikan bahwa pola ini khas,
tetapi tidak spesifik untuk apoptosis dan
l:r 'r., t 4' nekrosis. (A, Seizin Dr. Scott Granter,
a-& Brigham and Women's Hospital, Boston.
B, Dari KerrJFR, Harmon BV: Definition
'ffi:,|!; and incidence of apoptosis: Suatu
, ,,;,,,: perspektif historis. ln Tomei LD, Cope
,'h ''"", '
FO feds]:Apoptosis: The molecular Ba-
W;'....,4'"a' *. qll&4;. .

.4.**"'. sis of Cell Death. Cold Spring Harbor


ak&
,,4t ;r::.t tl:z': : : 4t :'
I

Laboratory Pree, 1991, p 13.)

(lihat Cbr. 1-5) bahwa bcrbagai agonis (Ca", radikal (kaspase), disebr"rt demikian karena protein itu
bebas, dan lain-lain) dapat memengarr.rhi mempunyai s(c)istein sisi aktif, dan pecah
mitokondria dengan mengakibatkan trnnsisi per- setelah residlr asam nspartat. Pada sistem ekspe-
menbilitss mitokondrinl. Pembentukan pori dalam rimental, ekspresi berlebih setinp (nnt1) kaspase
membran mitokondrial menyebabkan reduksi mengakibatkan apoptosis seltilar, mengesankan
potensial membran, dengan pengurangan produksi bahwa dalam kondisi normal, protein tersebr-rt
ATP dan pembengkakan mitokondrial; peningkat- harus dikontrol dengan ketat. Aktivasi satu atau
an permeabilitas membran mitokondrial luar lebih enzim kaspase secara tak terduga me-
melepaskan pencetus apoptotik, sitokrom c, ke nimbulkan rentetan bertingkat aktivasi p rotease
dalam sitosol. Terdapat dugaan bahwa sitoplasma lain, puncak yang tak bisa ditawar lagi berupa
c yang dilepas mengikat protein sitosol tertentr-r bunr,rl-r diri sel. Sebagai contoh, aktivasi endo-
(misalnya, faktor pengakti'onsi protense pronpoptotik nttklense dozttrt-strenm mengakibatkan fragmen-
ntau Apnf-1) dan mengaktifkannya, mencetuskan tasi DNA khas, sementara perubahan volnme
aktivasi kaspase eksekusi dan per-rgaturan gerakan dan bentuk sel sebagian dapat discbabkan oleh
kejadian proteolitik yang membttnuh sel. BCL-2 pemecahan komponen sitoskeleton.
(ditemtrkan pada membran mitokon drial) meneknn Ikatnn silang protein ynng luns melair-ri sktiansi
apoptosis dengon m(.ncegah 1:eningkntnn permel- trnns gl utnmincse mengubah protein sitoplasmik
bilitns mitokondrial dnn menstobilknn protein, mudah larut dan terutama protein siioskeletal
seperti Apaf-1, sehingga tidnlc terjndi nktiuasi menjadi selubung memadat berikatan secara
knspnse. Anggotn Inin fnmili BCL-2 berikntsn kovalen yang dapat berfragmentasi menjadi
dengnn BCL-2 dsn memodtrlasi efek ontinpoptotik badan-badan apop totik.
nyn; sehingga, BCL-X, menghnmbnt npopiosis, Pemecshnn DNA menjadi fragmen berpasangan
sementnrn BAX dsn BAD menyt;bablcnn kt:mstinn dengan basa 180 sampai 200 (jarak antar-
sel terprogrnm (lihat Gbr. 1-26). mrkleosom) terjadi melalui kerja endonuklease
3. Eksekusi. Jalur akhir apoptosis ini ditandai dengan yang bergantung Ca*t- dan Mg**- . Keadaan ter-
konstelasi kejadian biokimiawi khas yang dihasil- sebut dapat digambarkan sebagai "penjenjang-
kan dari sintesis dan/atau aktivasi sejumlah cnzim an" DNA tersendiri menjadi kepinganberukttr-
katabolik sitosolik. Jalur itu memuncak dengan an diskret pada elektroforesis gel agarosa; pola
perubahan morfologik yang telah disebutkan tersebut sering kali dibedakan dengan frag-
sebeiumnya. Walaupun terdapat variasi yang tidak mentasi DNA acak (yang membentr-Lk suatu
kentara, eksekusi final jalr-rr lintas itr-r memperlihat- "apusan" pada gel agarosa), yang secara khas
kan poia-pola pokok yang trmtrmnya bisa diaplikasi- tampak pada sel nekrotik (lihat Gbr. 1-258). Se-
kan pada semua bentuk apoptosis. harusnya diperhatikan bahwa penjenjangan
f Pemectthsn protein oleh satu golongan protease terlihat pada stadium dini nekrosis.
jr-rga dapat
yang baru djkenal, dinamakan c{tspase Jadi, walar"rpun merllpakan penanda sangat
BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL T 31

@ tnterat<si reseptor-ligan
. Lioan FAS/FAS
U,
RJseptor il'rrnr'rr/fl

,
lll:1":t @
*---€
:,"rli;:[?:,no,.on'
(,
Sel-sel
U' - r". Regulator . T sitotoks
Jejas
. Radiasi
. Toksin
,"t'-@ N,4enghambai:

BCL-2
Meningkat-
kan:
BAX
Kaspase
inisiator
Protein-protein '..
pengadaptasidengan
domain kematian
".,ii
.,1
. Radikal Mitokondria BCL-XL BAD
Lain-lain Lain-la in
bebas
o Sinyal-sinyal
embriogenik
'1"-"."-:
Kasoase
CKSEKUSI
Granzvm B
intrinsik

."- r' qi\


!t'/ *d\
Fragmentasi
DNA

Badan apoptotik
Kuncup sitoplasmik

Gambar 1-26

Gambaran skematik kejadian apoptosis. Berbagai pemicu intrinsik atau ekstrinsik (dinomon 7)dapat menginduksi apoptosis;faktor pemicu
itu meliputi rangsang jejas, seperti radiasi atau radikal bebas (yang merusak DNA dan mengaktivasijalurTP53 [p53]), aktivasi intrinsik dari
jalur kematian sel terprogram (misalnya, selama embriogenesis), penarikan faktor pertumbuhan, ligasi reseptor (misalnya, FAS dan
reseptor faktor nekrosis tumor [TNF], atau pelepasan granzim oleh sel T sitotoksik. Beberapa rangsang (seperti sel T sitoloksik) secara
langsung mengaktifkan kaspase pada jalur eksekusi. Aktivitas lainnya melalui protein adapter atau melalui pelepasan mitokondria sitokrom
c. Nomor 2 merupakan protein regulatordari famili BCL-2 yang juga dapat menghambat atau menimbulkan kematian sel. Nomor 3 adalah
kaspase eksekusi yang mengaktivasi endonuklease dan proteaSe sitoplasmik laten yang mendegradasi protein sitoskeletal dan nuklear.
Hal ini menghasilkan kaskade degradasi intrasel, termasuk pemecahan sitoskeleton dan fragmentasi kromatin nuklear yang diperantarai
endonuklease. Yang tidak tampak adalah aktivasi transglutaminase yang berperan pada katabolisme sitoskeleton oleh protein yang
berikatan silang. Hasil akhirnya (nomor 4) adalah pembentukan badan apoptotik yang mengandung berbagai organela intrasel dan
kandungan sltosolik lain; badan apoptotik mengeksperesikan ligan baru (misalnya, fosfatidilserin)yang memerantarai pengikatan dan
ambilan sel fagositik.

berguna bagi apoptosis, penjenjangan DNA


tidak bersifat diagnostik untuk kematian sel PENUAAN SEL
terprogram.
Penuaan sel dibahas di sini karena hampir pasti
4. Penganglcntnn sel ffiati. Sel apoptotik dan fragmen- mewakili akumulasi progresif cedera sr-rbletal yang
nya memiliki molekul penanda pada permuka- mengganggu fungsi sel dan dapat menimbulkan
annya, yang mempermudah pengambilan dan kematian sel, atau sekurang-kllrangnya penunlnan
pembuangan oleh sel yang berdekatan atau fagosit. kapasitas sel memberikan respons terhadap cedera.
Keadaan tersebut terjadi dengan membalikkan Sejumlah fungsi sel menlrrrln secara progresif
fosfatidilserin d ari permukaan sitoplasmik interna seiring penuaan. Fosforilasi oksidatif mitokondria
dari sel apoptotik ke permukaan ektrasel. Perubahan menrlrun, seperti sintesis protein strukfural, enzimatik
tersebut dan perubahan lainnya memungkinkan dan reseptor. Sel yang mengalami proses penuaan
pengenalan dan fagositosis dini
se1 apoptotik tanpa memiliki kapasitas untuk ambilan nutrien dan perbaik-
pelepasan mediator proinflamasi. Proses sangat an kerusakan kromosom yang berkurang. Pembahan
efisien sehingga sel mati menghilang Lanpa me- morfologik pada sel yang menua meliputi ketidak-
ninggalkan bekas, dan inflamasi benar-benar tidak teraturan inti, mitokondria bervakuola pleomorfik,
ada (lihat Gbr.7-26). pengurangan retikulurn end oplasm a, dan penyimpang-
32 T BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL

an aparatlls Golgi. Secara bersamaan, terdapat aku-


mtrlasi tetap pigmen lipoftLscitt (yang mengindikasikan
riwayat kerusakan oksidatif dan jejas membran sel),
protein ynng terlipat nbnormnl , dan produlc nlchir
glikosilnsilnnjut (AGE; Bab 17) yang mamptr berikatan
silang dengan protein yang berdekatan.
Walaupr-rn terdapat banyak teori, jelas bahwa proses
penuaan sei adalah multifaktorial. Proses itu melibat-
kan efek kumulatif, baik sikhrs jam molekular intrinsik
dari penuaan sel maupun stresor ekstrinsik dari
lingknngan sel (kerttsoknt'L sel). c)
Teori pentnnn sel intrinsikberpegang bahwa proses g
pentraan sel terjadi karena pemrograman genetik yang o
o Aktivasi
telah ditetapkan. Teori semacam ini didr,rkung oleh P
pengamatan jangka panjang bahwa fibroblas mannsia $
E
dewasa normal pada kultr"rr sel, memiliki rentang masa
hidup tertentr.r; fibroblas berhenti membelah dan men-
jadi menua setel;rh kira-kira 50 kali penggandaan
(sehingga disebut fenomena Hayflick). Fibroblas
neonatus mengalami sekitar 65 kali penggandaan Pembelahan- pembelahan sel
sebelum berhenti membelah, sementara itu fibroblas
dari pasien dengan progerin, yang berusia prematur, ------9.
Gambar 1-27
hanya memperlihatkan 35 kali penggandaan atau
Iebih. Walaupun kami masih agak bebal, mengapa sel Hipotesis telomer-telomerase dan kapasitas proliferatif. panjang
dan organisme harus mempunyai sejumlah tertentu telomerdigambartegak lurus dengan jumlah pembelahan sel. pada
replikasi, kami mulai rnengerti bngoimann sel sel somatik normal, tidak ada aktivitas ielomerase dan telorner
"mengenal/tahu" jumlah pembelahan yang telah memendek secara progresif dengan berlambahnya pembelahan
sel sampai Ierjadi penghentian pertumbuhan atau penuaan. Sel
dialami. Dua mekanisme yang diusulkan adalah:
germ dan sel stem, keduanya mengandung aktivitas telomerase,
I Replilcnsi inlcomplet ujutrg-ttjtLng kromosom (pe- tetapi hanya sel germ yang mempunyai kadar enzim yang men-
mendeknn telomer). Oleh karena mekanisme cukupi untuk mempertahankan panjang telomer untuk jangka waktu
replikasi DNA, setiap pembelahan sel normal meng- tak terbatas. Aktivasitelomerase pada sel kanker menghentikan
"jam telomerik" yang normalnya membatasi kapasitas proliferatif
hasilkan kopi tiap kromosom dengan agak sedikit
sel somatik, menyebabkan imorlilisasi sel tumor. (Dimodifikasi dan
terpotong. Tanpa beberapa mekanisme untuk
digambar kembalidan Holt SE, etal: Refining the telomere-telomerase
melindungi ketepatan proses replikasi, gen di dekat
hypothesis of aging and cancer. Nature Biotech 14:836, 1996.
ujung kromosom akan secara bertahap menghilang Copyright'1 996, Macmillan Magazines Limited. )
setelah sejumlah pembelal-ran dan sel rupa-rupanya
menghentikan fungsi normalnya. Strategi molekular
untlrk mengaiasi masalah ini menggrinakan
telomer'. sekllens pendek DNA nontranskripsi yang
telomer kemungkinan merr,rpakan langkah kritis
dapat ditrlang berulang-kali (TTAGGG), yang
dalam tnmorigenesis (Gbr. 1-27).
terletak di ujung kromosom. Selain memberikan
stratu buffer DNA nontranskripsi yang bisa
I Jnm gen. Konsep bahwa kontrol waktu genetik
terhadap masa penuaan didukung oleh identifikasi
diperpendek berulang-kali tanpa memengaruhi
jam gen, terutama pada makhluk hidup, misalnya
replikasi gen fungsional, sekuens telomere me-
gen clk-1 pada nematoda Cncnor.hnbditis ele-gnns,
lindungi ujung terminal kromosom dari fusi dan
mengubah kecepatan pertumbuhan dan waktr,L
degradasi. Pada saat sel somstik bereplikasi, satu
multiplikasi proses pertnmbuhan. Cacing dengan
potongan kecil tiap srlsunan telomere tidak ber-
mutasi c/k-1 mengalami penurunan kecepatan
duplikasi, dan telomere memendek secara progresif.
perLumbnhan sampai 50% dari masa hidupnya,
Akhirnya, setelah pembelahan sel yang multipel,
dibandingkan dengan cacing normal. Mamalia ho-
telomer vang terpotong parah diperkirakan
molog gen ini sedang diteliti dengan penr-rh
mensinyal proses penllaan sel. Namun demikian,
semangat.
pada scl germ dan sel stem (tetapi biasanya bukan
di sel somatik), yang memerlukan siklus replikasi Sebagai tambahan untuk jam genetik intrinsik, teori
yang tidak menentlr, panjang telomer diperbaiki terkini berpegang bahwa rentallg n-rasa hidup sel juga
setelahpembelahan tiap sel olehenzim khusus yang diatur oleh keseimbangan cedera yang sedang ber-
disebut telomernse. Ha1 yang menarik adalah langsung dan kernampuan sel nnLuk memperbaiki
telomerase juga diaktivasi pada sel kanker imortal kernsakan" Teori ruesr-nnd tenr mengesankan bahwa
(Bab 6) mengesankan bahwa pengawetan panjang meskipun mekanisme perbaikan se1 masih baik c-lan
BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN I<EMATIAN SEL II 33

kuat (ingat kembali, misalnya, peran I{Sp dalam spesifilc, ynng nlchirntln bernlcibnt pndn proscs pe nunnn
pelipatan protein yang rusak), pengaruh eksogen (senescence). Narnun demikian, banyak terjadi
per-
lanjr"rtan jangka panjang akhirnya tetap berlaku dan ubahan pada ekspresi gen selama penlraan sel, dan
sel mengalami proses penllaan. Pengawetan appara- kabar bahwa perubahan itu mewakili penyebab
tus (alat per lengkapan) genetik selular sangat penting penuaan daripada suatu efek proses penltaan (sr:ni:s-
dalam rnempertahankan panjang r-rsia se1, dan sel cence) masih beh-rm terpecahkan. Selanjutnya, s;rat
mencurahkan rlpaya keras dalam rnengenali dan penllaan sel terplogram merLrpakan penjelasan ya11g
memperbaiki kemsakan DNA. Walaupun jalur pintas, bisa dimengerti dari suatn proses penuaan sel yang
nya sangat efisien, kadang kala kesalahan menetap dan akLif secara mitosis, hal yang belum jelas adalah
dengan bertambahnya umnr sel. Selanjutnya, kecepat- bagaimana konsep ini seharrrsnya diter.apk.rn pada sel
an berakumulasinya kesalahan tersebnt, berkorelasi pascamilosis, misalnya neuron.
sangat kuat dengan penlraan sel. Jadi, pasien dengan
sindromWerner (salah satu penyakit yang mengakibat-
kan Ttrogeria) memperlihatkan penuaan yang prema-
ttrr: pasien ini mempunyailrclicnse defektif, suattr pro-
tein DNA-tanp;-r lilitan yang terlibat dalam replikasi
danperbaikan DNA. Defek dalam perbaikan DNA juga BIB LIOG RAFI
mendasari akselerasi penrlaan, seperti yang tampak
pada pasien dengan sindrom Cocknyne dan ntnrin te- Blackbr,rrn EH: Switching and signalling at telomere. Cell
lnrtgitttnsin (Bab 6.) 106:667, 2007. (Ulasan menjelaskan strtrktnr telomer. dan
mekanisme molekular fr-rngsi telomer.)
Beragam hipotesis mengenai penvebab selr-rlar
kertrsakan sel dan melibatkarr kertrcnksn rndilcnl Boukamp P: Ageing mechanisms; the role of telomere loss.
bebns,
terjadi oleh pengaruh pajanan lingkungan yang Clin Exp Dermatol Oct;26(7):562. 2OO1 . (pcmbah.rsan
peran telomer pada penuaan.)
bemlang-ulang, misalnya radiasi pengion, suatu
reduksi progresif mekanisme pertahanan antioksidan Cristofalo DV, Plgnolo RJ. Replicative senescence ol,human
cells in clrlture. Physiol Rev 73:617,1993. (Ulasan teori
(misalnya, vitamin E, gluthathion peroksidase), atau
mengenai per-ruaan sel.)
keduanya. Akumtrlasi lipofuscin pada sel tna merupa-
kan petunjuk adanya kerusakan itu, tetapi tidak ada Cummings MC et al: Apoptosis. Am J Sur.g pathol 21:8g.
1997. (Ringkasan dan ulasan yang baik mengerrai jalur
bukti bahwa pigmen lipofuscin sendiri yang bersifat .rpopl.otik. )
toksik terhadap sel. Lagi pula, radikal bebas dnpnt
Cleveland DW: A structural scaffolding of rnterme-
Fr-rchs E,
menginduksi kemsakan mitokondria dan nuklear
diate frlaments in health and disease. Science 279:811,
DNA; cedera radikal bebas diperkirakan menyebabkan 1998. (Ulasan ringkas peran sitoskeieton pada adaptasi
modifikasi 10.000 basa per sel per hari. Konsisten dan penyakit sel.)
dengan teori penuaan adalah hasil pengamatan Granville DJ et a1: Apoptosis: Molecular aspects of cell death
sebagai berikut: (1) panjang umur di antara spesies and disease. Lab Invest 78:893, 1998. (Kompendium
berbeda berbanding terbalik dengan kecepatan menyeluruh jalur apoptosis dan asosiasi dengan
pembentukan radikal superoksid mitokondria; (2) penyakit.)
ekspresi berlebih enzim dismutase superoksid anti- Cupta S: Molecular steps of death receptor and mitochon-
oksidatif dan katalase memperlama masa hidup pada drial pathwa)'s of apoptosis. Life Sci 69:2957,2007,
penelitian modei penuaan; dan (3) pembatasan asLtparl (Ringkasan yang baik mengenai perubahan molekular
kalori menurunkan derajat status (kondisi) mantap pada apoptosis.)
terhadap kerusakan oksida tif, memperlambat perubah- Hathrvay DE: Toxlc action/toxicity. Biol I{e,,' Carnb philos
an yang berhubungan dengan usia, dan memperlama Soc75:95,2000. (Ulasan yang ditulis baik mengenai jalLrr
masa hidup maksimal mamalia. dasar jejas toksik dan respons intraselular terhadapnya.)
Mekanisme kemsakan sel kedua meliputi modi- Holt SE et all: Refining the telomere-telomerase hypothesis
fikasi protein intrasel dan ekstrasel pascatranslasi. of aging and cancer. Nat Biotech 14:836, 1996. (Ringkasan
Salah satu modifikasi itr-r adalah oksidasi radikal bebas; peran telomer pada kematian dan imortalisasi sel.)
modifikasi lainnya adalah glikosilasi nonenzimatik, Lemasters JJ et a1: The mitochondrial permeability transi-
mengakibatkan pembentukan AGE yang mamplr tion in toxic, hypoxic, and reperfr-rsion injury. Mol Cell
berikatan silang dengan protein yang berdekatan. Biochem 774:159, 1997. (Pembahasan mengenai rneka-
nisme yang mendasari peran mitokondria pada kemati-
Glikosilasi protein lensa yang berkaitan dengan umur.
an se1.)
mendasari katarak senilis, dan AGE sistemik ke-
Macario AJ, Conn'ay de Macario E: Stress and rnolecular
mungkinan bertanggung jawab terhadap komplikasi
chaperones in dtsease. Int J Clin Lab Iles 30:49, 2000.
diabetes melitus (Bab 17). (Ringkasan baik dan dapat dibaca mengenai per.3n
Sebngni ringknsat, meksnismc penlLaan sel tnelibnt- fisiologik dan patologik protein clnperone.)
lcnn kejndinn terprogrnm, dnn konsekuensi ceders
Macleilan WR, Schneider MD: Death by design. Programmed
Iingkungnn yarL1 progresif. Penttnnn terprogrnm, ne- cell death in cardiovascr-rlar biology and disease. Cir.c
nanggung trrutnn kejndion ynng ditetnpknn sebelutn- Res 81: 737, 1997. (ja1ur apoptosis pacia cedera kardio-
nya, termlsuk represi dnn depresi prlgram genetik vaskular.)
34 I BAB 1 JEJAS, ADAPTASI, DAN KEMATIAN SEL

Majno G, Joris I: Apoptosis, oncosis, and necrosis; an over- Science issue devoted to theories of aging. Science 273:54,
view of cell death. Am J Pathol 1,46:3, 1995. (Diskusi 1996. (UIas;rn mengenai Een yang panjang umur, jej.r*
mengenal perbedaan cara dasar kematian sel.) oksidatif, dan penuaan replikatif .)

Tanaka K, Chiba T: The proteasome: a protein destroying


Mergner Wj et a1 (eds): Ce1l Death. Mechanisms of Acute
and Lethal Cell Injury, Vo1 1. New York, Field & Wood machine. Genes Cell 3:499, 1998. (Ringkasan yang luar
Medical, 1990. (Kompendium artikel yang membahas biasa mengenai struktur dan fungsi proteasom.)
mekanisme biokimia jejas sel.) Taubes G: Misfolding the uray to disease. Science 271:1493,
1996. (Laporan berupa komentar pada perkembangan
Preisig P: What makes ce1ls grow larger and how do they do kinesis protein, sebagai bagian suatu masalah yang
it? Renal hypertrophy revisited. Exp NephrolT:273,1999. terdapat pada artikel pelipatan protein dan translokasi
(Ulasan yang dapat dibaca dan ringkas mengenai intraselular.)
mekanlsme selular hipertrofi.)
Toyokuni S: Reactive oxygen species-induced molecular
Reed JC: Double identity for proteins of the Bcl-2 family. damage and its application in pathology. Pathol Int 49:91,
Nature 387:773,7997. (Ulasan singkat mengenai molekul 1999. (Ulasan mengenai mekanisme jejas radikal bebas
regulator pada apoptosis. ) dan patologi ierkait.)

Reed JC: Mechanisms of apoptosis. Am J Pathol 157 1415,


Trump BJ, Berezesky I: The reactions of cel1s to lethal injr-rry:

2000. (Ulasan yang baik dan menyeluruh mengenai jalur


Oncosis and necrosis-the role of calsium. In Lockshln
RA et al (eds): When Cells Die-A comprehensive Evalu-
apoptotik.)
ation of Apoptosis and Ce11 Death. New York, Wiley-
Schoen FJ et al: Calcification: Pathology, mechanisms and Liss, 1998, pp 57-96. (Ulasan mengenai teori yang
strategies of prevention. J Biomed Mater Res22AI,1.988. membahas jejas dan kematian se1 akibat disregr-rlasi
(Ringkasan mekanisme kalsifikasi.) kalsium intraselular. )
I
I lnflamasi Akut dan
T Kronik
RICHARD N. MITCHELL, MD, PhD
RAMZI S. COTRAN, MD"

GAMBARAN UMUM INFLAMASI INFLAMASI KRONIK


INFLAMASI AKUT Sel dan Mediator lnflamasi Kronik
Perubahan Vaskular lnflamasi Granulomatosa
Berbagai Peristiwa yang Terjadi pada Sel Saluran dan Kelenjar Getah Bening pada
Defek pada Fungsi Leukosit lnflamasi
Mediator Kimiawi lnflamasi' GAMBARAN MORFOLOGI INFLAMASI AKUT
Jejas Jaringan yang Diinduksi oleh Radang DAN KRONIK
Akibat lnflamasiAkut EFEK SISTEMIK INFLAMASI

:..:, QA''"ARAN UMUM terkait erat dengan proses perbniknn, yang menggnnti
INFLAMASI jnringan yang rusnk dengnn regenerasi sel parenkim,
danfatnu dengan pengisian setinp defek ynng tersisa
Stimulus (rangsang) eksogen dan endogen yang dengan jnringnn parut fibrosa (Bab 3).
sama yang menyebabkan jejas sel (Bab 1) juga me- Walaupttn inflnmnsi membantu membersihksn
nimbulkan reaksi kompleks pada jaringan ikat yang infeksi dan, bersama-sama dengnn proses perbniknn
memiliki vaskularisasi yang dinamakan inflamasi memttngkinknn terjndinya penyembuhsn luks, bnik
(peradnngnn). Dalam arti yang paling sederhana, inflamasi maupun prlses perbaiknn sangat potensial
inflamasi ndnkth suatu respons protektif ynng menimbttlkctn bnhnya. Oleh karena itu, respons radang
ditujtrkan untttk menghilnngkan penyebnb nzunl jejas merupakan dasar terjadinya reaksi anafilaktik yang
sel serta membttnng sel dnn jnringnn nekrotik yang mengancam nyawa akibat gigitan serangga atau obat,
dinkibatkan oleh kerusnkan ssal. Inflamasi melaksana- dan merupakan dasar terjadinya penyakit kronik
kan tugas pertahanannya dengan mengencerkan, tertentu, seperti artritis rheumatoid dan aterosklerosis.
menghancurkan, atau menetralkan agen berbahaya Contoh berbahaya lainnya adalah inflamasi pada peri-
(misalnya, mikroba atau toksin). Inflamasi kemlrdian toneum yang menimbulkan pita-pita fibrosa yang
menggerakkan berbagai kejadian yang akhirnya menyebabkan obstruksi usus, atau inflamasi peri-
menyembuhkan dan menyusun kembali tempat kardium yang menimbulkan jaringan parut padat yang
terjadinya jejas. Dengan demikian, inflamasi juga saling menyeiubungi dan mengganggr-r fungsi jantung.

*ALmarhum
35
36 T BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONII<

Sel mast Fibroblas

)/"
**$
,, ) ^
t_-

Otot
polos

*S
-H.,Hl
-€- -',-\ ::-1* Trombosit''--|e *
ffii *Jn",[i[,*ffi".
faktor-faKorpembekuar

#/ €l
polimorfonuklear(PMN) Limfosit
komplemen Eosinofil
t:ndotel -
\
l\,4embrana /ffi
basalis

-rres€ceErsfl*o
IMATRIKS affi-\rqusr+ttr
JARINGAN 4oeo+a*-,*5or
IKAT +EJftg-- +Er.
Serabut-serabut kolagen Proteoglikan

Gambar 2-l

Komponen respons radang akut dan kronik: sel dan protein dalam sirkulasi, sel dinding pembuluh darah, dan sel seda elemen matriks
pada jaringan ikat ekstravaskular. Sel dan protein tidak tergambar dalam skala.

Respons radang memiliki banyak pemain, yaitu sel kimiawi dari plasma atau dari sel jaringan ikat. Me-
dan protein plasma dalam sirkulasi, sel dinding diator teriarut itu, bekerja bersama atau secara ber-
pembuh-rh darah, dan sel serta matriks ekstraselular urutan, memperkuat respons awal radang dan
jaringan ikat di sekitarnya (Gbr. 2-1). Sel dalam memengarlthi perubahannya dengan mengatnr
sirkulasi adalah leukosit polimorfonuklear (PMN) respons vaskular dan seh-rlar berikuhrya. Respons
yang berasal dari srlmsum ttLlang (neutrofil), cosinofil, radang diakhiri ketika stimtrlus yang membahayakan
dat bnsofil; Iimfosit dnn monosit; sertn trombosit; pro- menghilarrg dan mediator radang telah hilang,
tein daiam sirkulasi, nrelipr.rti fnkfor pterttbt'krLsn, itini- d ikatabolisme, ataLr diinhibisi.
nogen, dnn homponen komplemen," sebagian besar Inflamasi terbagi menjadi dua pola dasar. InJlntnnsi
disintesis oleh hati. Sel dinding pembuluh darah nktLt adalah radang yang berlangsung relatif singkat,
meliputi sel endotel yang berkontak langsung dengan dari beberapa menit sampai beberapa h ari, dan ditnndni
darah, dan sel otot polos yang mendasarinya yang dengnn eksudnsi cairan dan protein plnsmn serto
memberikan tonus pada pembuluh darah. Sel jaringan nkumulssi leukosit neutrofilik yang menlnjol. InJln-
ikat meliputi sentinel tintuk menginvasi, misalnya se/ mnsi kronik berlangsnng lebih lama (berhari-hari
mnst, mnkrofng, dnn limfosit, serta fibroblns yang sampai bertahlin-tahun) dan ditnndni lchns dengnn
menyintesis matriks ekstraseluiar dan dapat berproli- in,flulrs Iirnfosit dnn mnlcrofng disertni dengan prolit'e-
ferasi trnttrk mengisi luka (Bab 3). Mntriks ekstrnselulnr rasi pembulrth dsrnh dnn petnbentuknn jnringnn pnnLt.
(ECM terdiri atas protein penyuxm fiblosn (misalnya, Namun demikian, seperti yang kita lihat, kedr.ra bentuk
kolagen dan elastin), proteogliknn yang membentuk gel, dasar inflamasi ini dapat tumpang tindih, dan banyak
dan glikoprotein adhesif (misalnya, fibronektin) yang faktor mengubah perjalanan dan gambaran histo-
merupakan pen ghr-rbung sel-ECM dan llCM-ECM (Bab logisnya.
3). Seperti yang akan kita lihat, semuanya ini akan
berinteraksi tnbr"rk mengatasi secara ideal suatu cedera
lokal dan memulihkan fungsi jaringan normal. I fU FIAIVIAS I et K, 1. r'I
Pada saat respons radang meliputi suatu perangkat
kompleks berbagai kejadian yang sangat harrnonis, Inflnmnsi nkttt mertLpaknn resTtons segern dnn dini
garis besar suatn inflamasi adaiah sebagai berikut. terhndnp jejas yang dirancang nntnk mengirimkan
Stimulns awal radang memicu pelepasan mediator leukosit ke tempat jejas. Sesampainya di tempat jejas,
BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK T 37

leukosit membersihkan setiap mikroba yang


menginvasi dan memulai proses penguraian jaringan
nekrotik.
Proses ini memiliki dua komponen utama (Gbr.2-2):

I Perubnhon anskulnr'. perubahan dalam kaliber


pembuluh darah yang mengakiba tkan peningkatan
aliran darah (uasodilntnsi) dan perubahan struk-
ttrral yang memungkinkan protein plasma untuk
meninggalkan sirkulasi (peningkatnn permeabilitns
unsktLlar).
t Berbagsi kejndian yang terjadi pnda sel: emigrasi
leukosit dari mikrosirkulasi dan akumulasinya di
fokr-rs jejas (rekrutme.n dnn sktiansi selular)

Rentetan bertingkat (kaskade) kejadian pada


Edema meluas ke matriks ekstraselular
inflamasi akut diintegrasikan oleh pelepasan lokal
/ 6., Deposisi fibrin dan
mediator kimiawi. Perubahanvaskuiar dan rekrutmen 16Emigrasi
v neutrofil I \9 protein plasma
sel menentukan tiga dari lima tanda lokal klasik infla-
masi akut: panas (kalor), merah (rubor), dan pem-
bengkakan (tumor). Dua gambaran kardinal tambahan
pada inflamasi akut, yaitu nyeri (dolor) dan hilangnya
fungsi (functio Inesa), terjadi akibat perluasan media-
tor dan kerr-rsakan yang diperantarai leukosit (iihat
bahasan selanjubnya).
Cr aL
#cil
Perubahan Vaskular 6
*
gailP
Perubahan pada Kaliber dan Aliran Pem- Perluasan pembuluh kapiler
Dilatasi
venula
buluh Darah. Perubahan ini dimulai relatif lebih Peningkatan aliran darah
cepat setelah jejas terjadi, tetapi dapat berkembang
dengan kecepatan yang beragam, bergantung pada sifat
o
dan keparahan jejas asalnya.
Gambar2-2
Setelah vasokonstriksi sementara (beberapa detik),
terjadi ansodilntssi arteriol, yang mengakibatkan Manifestasi lokal utama pada inflamasi akut: (1)dilatasi pembuluh
peningkatan aiiran darah dan penyumbatan lokal darah (menyebabkan eritema dan hangat), (2) ekstravasasi cairan
(hiperemia) pada aliran darah kapiler selanjutnya. plasma dan protein (edema), dan (3) emigrasi dan akumulasi leukosit
Pelebaran pembuluh darah ini merupakan pe- ditempat jejas.
nyebab timbulnya warna merah (eritema) dan
hangat yang secara khas terlihat pada inflamasi
akut (lihat Gbr.2-2).
Selanjutnya, mikrovaskulatur menjadi lebih
permeabel, mengakibatkan masuknya cairan kaya Peningkatan Permeabilitas Vaskular. Pada
protein ke dalam jaringan ekstravaskular. Hal ini tahap paling awal inflamasi, vasodilatasi arteriol dan
menyebabkan sel daiah merah menjadi lebih ter aliran darah yang bertambah meningkatkan tekanan
konsentrasi dengan baik sehingga meningkatkan hidrostatik intravaskular dan pergerakan cairan dari
viskositas darah dan memperlambat sirkulasi. kapiler. Cairan ini, yang dinamakan tronxtdnt, pada
Secara mikroskopik perubahan ini digambarkan dasarnya merupakan ultrafiltrat plasma darah dan
oleh dilatasi pada sejumlah pembuluh darah kecil mengandung sedikit protein. Namun demikian,
yang dipadati oleh eritrosit. Proses tersebut dinama- transudasi segera menghilang dengan meningkatnya
kan sfnsis. permeabilitas vaskular yang memlrngkinkan per-
Saat terjadi stasis, leukosit (temtama neuhofil) mulai gerakan cairan kaya protein, bahkan sel ke dalam
keluar dari aliran darah dan berakumulasi di interstisitim (disebut eksudat). Hilangnya cairan kaya
sepanjang permukaan endotel pembuluh darah. protein ke dalam ruang perivaskular menurunkan
Proses ini disebut dengan marginasi. Setelah me- tekanan osmotik intravaskular dan meningkatkan
lekat pada sel endotel (lihat bahasan selanjutnya), tekanan osmotik cairan interstisial. Hasilnya adalah
leukosit menyelip di antara sel endotel tersebut dan mengalirnya air dan ion ke dalam jaringan ekstra-
bermigrasi melewati dinding pembuluh darah vaskular; akumulasi cairan ini dinamakan demn (Gbr e .

menuju 1'aringan inters tisial. 2-2 dan2-3).


38t BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK

A. NORMAL Tanpa aliran

Aliran netto keluar Aliran netto masuk

Kesenjangan (gap) karena


kontraksi endotel

o Venula
o Mediator vasoaktif
Arteriol Kapiler-kapiler Venula (histamin, leukotrien, dll)
. Paling sering
. Cepat dan berlangsung
singkat (menit)
B. INFLAMASI AKUT
Aliran netto keluar
t JEJAS langsung
Aliran netto keluar Aliran netto keluar
o Arteriol, kapiler,
dan venula
o Toksin, terbakar,
zaf-zatkimia
. Cepat dan dapat berlangsung
lama lam hingga hari)

Arteriol Kapiler-kapiler Venula


JEJAS yang
f T"krnrn hidrostatik bergantung leukosit
$ Tekanan osmotik koloid . Sebagian besar venula
. Kapiler pulmonali
o Respons lambat
Gambar 2-3 . Berlangsung lama
(berjam-jam)
Tekanan darah dan tekanan osmotik koloid plasma pada mikro-
sirkulasi normal dan yang meradang. A. Tekanan hidrostatik normal
(panah merah) sekitar 32 mm Hg pada ujung aderial kapiler dan 12
mnl Hg pada ujung vena; tekanan osmotik koloid jaringan rata-rata Transitosis meningkat
sekitar 25 mm Hg (panah hijau),yang setara dengan tekanan
kapiler rata-rata. Walaupun cenderung meninggalkan arteriol . Venula
prakapiler, cairan akan kembalidalam jumlah yang sama melalui . Faktor pertumbuhan dari
endotel vaskular
venula pascakapiler, sehingga aliran netto masuk atau keluar
(panah hitam\ adalah nol. B. lnflamasi akut. Tekanan arteriol
meningkat rnenjadi 50 mm Hg, tekanan kapiler rata-rata meningkat
karena dilatasi arteriol, dan tekanan vena meningkat sampai men-
dekati 30 mm Hg. Pada saat yang sama, tekanan osmotik menurun
(rata-rata 20 mm Hg) karena kebocoran protein yang menembus
Pembentukan pembuluh
venula. Hasil nettonya adalah berlebihnya cairan yang mengalami
darah baru
ekstravasasi.
. Tempat angiogenesis
o Bertahan hingga terbentuk
i nte rce I I u I a r j u n cti o n

Inflamasi akut menyebabkan kebocoran selapis


endotel melalui sejumlah cara. Arteriol, kapiler, dan
venula mengalami hai ini secara berbeda-beda,
bergantung pada mekanisme yang berperan, serta on- Gambar 2-4
set, durasi, volume, dan karakteristlk (trnnsudat as
eksudat) cairan yang dihasilkan (Gbr. 2-4). Gambaran diagramatikal berbagai mekanisme yang mendasari
peningkatan permeabilitas vaskular pada inflamasi (lihat teks).
I Kontrnksi sel endotel menimbulkan intercellulnr
gnp pada aenula" Pada permeabilitas vaskular yang
meningkat, bentuk tersering kontraksi sel endotel keloinpok rnediator kimiawi lainnya. Kontraksi sel
adalah suatu proses reversibgl yang dihasilkan oleh terjadi dengan cepat setelah pengikatan mediator
histamin, bradikinin, ieukotrien, dan banyak dengan reseptor spesifik dan biasanya berlangsung
BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK T 39

singkat (15 sampai 30 menit); akibatnya, hal ini sebagian besar kasus, kebocoran dimulai segera
disebut resplns segera sem(.ntarn (immediate tran' setelah terjadi jejas dan menetap selama beberapa
sient respottse). Hanya sel endotel yang melapisi jam (atau hari) sampai pembuluh darah yang rusak
venula pascakapiler kecil yang mengalami mengalami trombosis atau diperbaiki. Oleir karena
kontraksi; endotel kapiler dan arteriol tidak itrt, reaksi ini dikenal sebagai immedinte susttrined
mengalami hal tersebut-barangkali akibat jumlah response. Venula, kapiler, dan arteriol semllanva
reseptor nntuk mediator kimiawi yang sesuai lebih dapat mengalami hal ini, bergantung pada tempat
sedikit. Sebagai sisipan, banyak kejadian berikutnya jejas.
pada leukosit dalam inflamasi (misalnya, adhesi Jejas langsung pada sel endotel juga dapat
dan emigrasi) juga terjadi secara menonjol pada menginduksi kebocorsn marnnnjnng yong melnmbnt
venula pascakapiler. (delayed prolonged lenknge), yang mulai terjadi
Retrnksi sel endotel merupakan mekanisme setelah terlambat 2 sampai 72 1am, berlangsung
reversibel lain yang menimbulkan peningkatan selama beberapa jam atau bahkan berhariJrari, dan
permeabilitas vaskular. Mediator sitokin (yaitu ra- mengenai venula dan kapiler. Contohnya, jejas suhu
mor necrosis /acfor [TNF] dan interleukin 1 [IL-1] ringan sampai sedang, toksin bakteri tertentu, dan
menyebabkan reorganisasi struktural pada sito- radiasi sinar-X atau ultraviolet (misalnya, terbakar
skeleton endotel sehingga sel yang mengalami sinar matahari yang mnnctil di malam hari setelah
retraksi satlr sama lain dan cell-junction menjadi seharian terkena sinar matahari). Walaupr"rn
terganggu. Berlawanan dengan respons segera mekanismenya tidak je1as, baik kerusakan se1 yang
sementaLa, terj adinya re traksi endotel memerlukan melambat akibat apoptosis malrprln kerja sitokin,
waktu 4 sampai 6 jam setelah pemicuan awal, dan telah diperkirakan.
menetap selama 24 jarnatau lebih. t lejns endotel tlnng bergonttLng leilosit dapat terjadi
lejas endotel Inngsung akan mengakibatkan akibat akumulasi leukosit selama respons inflamasi
kebocoran vaskular dengan menyebabkan nekrosis terjadi. Seperti telah dibahas sebelumnya, ler-rkosit
dan lepasnya sel endotel. Efek ini biasanya terlihat seperti itu dapat melepaskan spesies oksigen toksik
setelah cedera berat (misalnya, luka bakar atau dan enzim proteolitik, yang kemrrdian menyebab-
infeksi), dan lepasnya sel endotel sering kali disertai kan cedera atau lepasnya endotel. Bentr-rk cedera
dengan adhesi trombosit dan trombosis. Pada ini sebagian besar terjadi secara terbatas di tempat-

MARGINASI --------+ ROLLING ---------------- ADHESI TRANSMIGRASI

Selektin

Venula normal

.&."

hl

'*"'-;**"*-.;:
3"L1"1, ::"=3r:-'l KEMOTAKSIS
-eC ./ '

Gambar 2-5

Urutan kejadian emigrasi leukosit pada inflamasi. Aliran darah laminar dan adanya sel darah merah cenderung mendorong leukosit
melawan dinding venula sehingga meningkatkan kontaknya dengan sel endotel (lihat cabang kapllerdisisi atas dengan sel yang
memasuki aliran venula). Leukosit (1 ) berguling, (2) berhenti dan melekat pada endotel, (3) berpindah melalui intercellular iunction dan
menembus membran basaiis, dan (4)bermigrasi ke arah kemoatraktan yang dilepaskan darisumber cedera. Juga terlihat peran selektin,
agen pengaktivasi, dan integrin.
40 T BAF 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK

tempat pembuluh darah (venula dan kapiler ttntuk berinteraksi dengan sel endotel yang melapisi-
pulmonalis) yang leukosibnya dapat melekat pada nya. Interaksi ini dibantu dengan meningkatnya
endotel. permeabilitas vaskular yang terjadi pada inflamasi dini
I Peningkatnn trnnsitosls melalui jalur vesikular yang menyebabkan cairan keluar dari pembuiuh darah
intrasel meningkatkan permeabilitas venula, dan aliran darah meiambat. Proses akr-rmr-rlasi leukosit
khususnya setelah pajanan terhadap mediator di tepi pembr-rluh darah ini disebut marginasi. Selanjut-
tertentr.r (misainya, aoscular endothelial growth fnc- nya, leukosit yang bergr"rling-guling pada permukaan
for [VEGF]; lihat bahasan selanjutnya). Transitosis endotel, untrrk sementara melekat di sepanjang
terjadi dengan melintasi kanal-kanal yang dibentuk perjalanannya itu. Proses ini dinamakan rolling.
oleh fusi vesikel yang tanpa selubung. Adhesi transien (sementara) dan relatif longgar
J Kebocornn dsri pembultth darnh bnrtL. Seperti yang terlibat dalam proses rolling, dilakr,rkan oleh ke-
diuraikan pada Bab 3, pada perbaikan jaringan lompok molekul selektin. SelekLin merupakan reseptor
teqadi pembentukan pembuh-rh darah bam (angio- yang dikeluarkan pada Ieukosit dan endotel dan
genesis). Bakal pembulnh darah masih bocor ditandai dengan adanya daerah ekstrasel yang meng-
sampai sel endotel yang mengalami proliferasi ber- ikat gtrla tertentr-r (oleh karena itu,lektin menjadi bagian
diferensiasi secara memadai untuk membentuk in- namanya). Selektin ini meliputi selektin-E (jr_rga disebut
tercellnlctr jtLnction. Sel endotel baru juga telah CD62E), terbatas pada endotel; selektin-p (CD62p), ter.-
meningkatkan pengeluaran reseptor untuk media- dapat pada errdotel dan trombosit; dan selektin-L
tor vasoaktif dan faktor angiogenik tertentu (misal- (CD62L), terdapat pada permukaan sebagianbesar leu,
nya, ansculnr endotheliril growth fnctor) yang secara kosit. Selektin mengikat oligosakarida bersialat (misal-
langsung menginduksi peningkatan permeabilitas nya, sialyl-Lcuis X padn leulosit) yang menghiasi
vaskular meialui transitosis. glikoprotein mirip musin pada sei target (Tabel2-1).
Selektin endotel secara khusr,rs dikeluarkan pada
Walaupun mekanisme di atas dapat dipisahkan,
semuanya dapat berperan serta pada keadaan adanya kadar yang rendah atau tidak muncnl sama sekali pada
rangsangan khusus. Sebagai contoh, pada luka bakar sel normal. Selektin tersebut diatur (tLp-regtlntion)
akibat panas, kebocoran terjadi akibat kontraksi endotel setelah adanya rangsangan oleh mediator spesifik. Hal
yang diperantarai secara kimiawi, juga akibat jejas ini menyebabkan derajat spesifisitas pengikatan
langsung dan kerusakan yang diperantarai leukosit. terbatas pada tempat yang terus mengalarni cedera.
Sebagai conLoh, pada sel endotel yang tidak teraktivasi,
Mediator kimiawi yangberbeda juga dihasilkan pada
tahap lanjutan suatu respons radang, mengakibatkan selektin-P terutama ditemukan di dalam btrdttn bndttn
Wcibel-Pnlnde intrasel; namltn dalam beberapa menit
terjadinya perubahan vaskular yang lambat dan/atau
menetap. Akhimya, kebocoran cairan yang terjadi pada setelah terpajan mediator, misalnya histamin atau
kapiler baru sebagai proses penyembuhan dimulai. trombin, selektin-P disebar ke permukaan sel, tempat
selektin-P dapat memfasilitasi per-rgikatan leukosit (Gbr.
setelah terjadi jejas apa pun.
2-6A). Demikian pula selektin-E, yang tidak terdapat
pada endotel normal, diindr.rksi setelah adanya pe-
Berbagai Peristirnra yang Terjadi rangsangan oleh mediator inflamasi, seperti IL-1 dan
pada Sel TNF (Cbr.2-68).
Adhesi dan Transmigrasi. Ler"rkosit akhirnya
Urutan kejadian ekstravasasi leukosit dari lumen melekat kuat pada permukaan endotel(ndhesi) sebelum
pembuluh darah ke ruang ekstravaskular dibagi merayap di antara sel endotel dan melewati membran
menjadi (1) marginasidanrolling, (2) adhesi dan trans- basalis masuk ke ruang ekstravaskular (dinpedesis).
migrasi antarsel endotel, dan (3) migrasi pada jaringan Adhesi kuat ini diperantarai oleh molekvl superfnmiti
interstisial terhadap suatu rangsang kemotaktik (Gbr. imunoglobulin pada sel endotel yang berinteraksi
2-5). Rolling, adhesi, dan transmigrasi diperantarai dengan integrin yang -muncr"rl pada pemukaan sel
oleh ikatan molekul adhesi komplementer pada leukosit leukosit (lihat Tabel2-1). Molekul adhesi endotel, yaitu
dan permukaan endotel (lihat bahasan selanjutnya). ICAM-1 (intercellulnr ndhesion moleuie 1) dan VCAM,
Mediator kimiawi-kemoatraktan dan sitokin ter- 7 (arfscular cell adhesion molectLle 1); sitokin, seperLi
tentu-memengaruhi proses ini dengan mengatur TNF dan IL-1, menginduksi pengeluaran ICAM-I dan
ekspresi permukaan atan aviditas molekui adhesi. VCAM-1. Int e grin rnerupakan glikoprotein heterodimer
Marginasi dan Rolling. Saat darah mengalir dari (tersusun atas rantai a dan rantai F ya^g berbeda)
kapiler menr-rju venula pascakapiler, sel dalam sirkulasi transmembran yang juga berfungsi sebagai reseptor sel
dibersihkan oleh aliran laminar melawan dinding untuk matriks ekstraselular (Bab 3). ICAM-1 ufama
pembuluh darah. Selain itu, sel darah merah diskoid yang mengikat integrin adalah LFA-1 (CD11a/CD1B)
yang lebih kecil cenderung bergerak lebih cepat dan Mac-1 (CD11b/CD18); VCAM-1 berikatan pada
daripada sel darah putih sferis yang lebih besar. Akibat integrin VLA-4 (Tabel2-1). integrin biasanya muncul
pengaruh ini, leukosit terdorong dari sumbu sentral pada membran plasma leukosit, tetapi tidak rnelekat
pembuluh darah (tempat leukosit biasanya mengalir) pada ligannya yang sesuai sampai leukosit diaktivasi
sehingga leukosit mempunyai kesempatan lebih baik oleh agen kemotaktik atau rangsang lainnya (dihasil-
BAB 2 INFLAM,A.SI AKUT DAN KRONIK T 41

REDISTRIBUSI SELEKTIN-P Glikoprotein yang


dimodifikasi-Sialil-Lewis X
Badan Weibel-Palade
- ffi.
:4' *..+-.s. Selektin-L
+".
&+' I
ALTRAN NORMAL
iFq /

d e
ft*
Nekofil
INDUKSI SITOKIN PADA
MOLEKULADHESI ENDOTEL
(Selektin-E atau ICAM-1 )
tff
l,
Selektin-E Selektin-P
.j"??l ,-

Sitokin
*-----F
lL-f
I
i
Wrm
-d&- o Selektin-L
lnteorin-inteorin
TNF li \Jr i.v'\r' \

1 ftaii terakti"vasi)

ffin
_:;# ffiq
-**d
B

PENINGKATAN AFINITAS INTEGRIN

b
d
--t\
*@* Kemo- Ligan I Selektin-p
^' , . ..
atraktan. Selektin-L beteKltn-t
oan srnyat
pengaktivasi
l.'okr* &- * lainnya lntegrin-integrin (teraktivasi)
Komplemen C5a
Faktor pengaktrvasr trombosrt
ADHESI

Gambar 2-6 PECAM-1


Tiga mekanisme umum yang memerantarai peningkatan adhesi
leukosit-endotel pada keadaan adanya rangsang peradangan. 1(cD31)
I
Perhatikan, beberapa mekanisme memerlukan sintesis protein baru
(dan karenanya mernerlukanwaKu lebih lama), dibandingkan dengan ,,,
mekanisme lain yang hanya meliputi redistribusi molekul adhesi
atau perubahan konfigurasi kompleks protein yang ada. A.
Redistribusi selektin-P. B. Aktivasi sitokin endotel, mengakibatka n Selektin-P ICAM-1
peningkatan sintesis de novo molekul adhesi. C. Peningkatan Selektin-E
afinitas pengikatan integrin (lihat teks). ICAM-1, intercellular adhe-
sion molecule 1 ; lL-1 , interleukin 7; TN F, tumor necrosis factor. TRANSMIGRASI

PECAIV.l
Gambar 2-7 (cD31)
Molekul yang memerantarai interaksi endotel-neutrofil. (1 )Adhesl
rnlsra/ melalui selektin dan protein terglikosilasi. Selektin-E dan P
pada sel endotel diatur (up-regulated) pada tempat peradangan
oleh kerja mediator spesifik. Selektin E dan P mengikat epitop oligo-
sakarida sialil-Lewis X pada glikoprotein leukosit tertentu, sementara
itu selektin-L pada leukosit mengikat tetesan gula pada glikoprotein
sel endotel spesifik. Perhatikan, berbagai reseptorsecara konsisten @,'
dikode dengan warna tertentu (misal, selektin-L dan iigannya
berwarna jingga, selektin-P berwarna biru, selektin-E berwarna
kuning, dan gllkoprotein sialil-Lewis X beruarna hrlau). (2) Aktivasi pada leukosit berikatan dengan intercellular adhesion molecule 1
/eukoslf oleh mediator kemokin meningkatkan aviditas integrin. (3) (ICAM-1) pada sel endotel. (4) lnteraksi homotipik plalelet endol
Adhe si ku at mdalui interaksi reseptor sel endotel-integrin. Leuko- helial cell adhesion molecule 1 (PECAM-1 ) (CD31 ) pada leukosit
cy4e function-assoclafed antigen 1 (LFA-1) dan integrin Mac-1 dan sel endotel yang memerantarai iransmigrasi antarsel.
42 T B,A.B 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONII<

g€ ..+=..

€..:-.**-5#,
tsr:.:*+,
i'€"=o
€'.*-=
'*-' 't *

Gambar 2-8

Sekuen skematik dan histologik


peristiwa setelah jejas akut. Se-
cara sederhana, edbma diper-
lihatkan sebagai respons transien
akut, meskipun gelombang sekun-
der respons tedunda dapat juga a
terjadi. Fotomikrograf meng- F
gambarkan infiltrat selular awal
F
(neutrofilik) (A), dan lanjut (mono- v
nuklear) (8) pada miokardium yang
mengalami infark. Fotomikrograf A
dengan pembesaran lebih tinggi
untuk memperlihatkan infiltrat sel
polimorfonuklear multilobus.

Tabel 2-1. PASANGAN MOLEKULADHESI ENDOTEL DAN LEUKOSIT

Molekul Endotel Molekul Leukosit Peran Utama

Selektin-P Protein yang dimodifikasi-sialil-Lewls X Ro//r'ng (neutrofil, monosit, limfoslt)


GlyCam-|, CD34 Selektin-L Rollingi (neutrofil, monosit)
SeleKin-E Protein yang dimodifikasi-siasil-Lewis X Rolling dan adhesi (neutrofil, monosit, Iimfosit
r)
VCAM-1 (kelompok imunoglobulin) VLA-4 integrin Adhesi (eosinofil, monosit, limfosit)
ICAM-1 (kelompok imunoglobulin) CD 11/CD 1B integrin (LFA-1, Mac-1) Adhesi, bertahan (aresf), transmigrasi
(neutrofil, monosit, limfosit)

cD31(PECAM-1) cD31(PECAM-1) Bertahan, transmlgrasi (neutrofil, monosit,


limfosit)

ICAM-1, intercellular adhesion molecule 1 ; PECAM-1 , platelet endothelial cell adhesion molecule 7; VCAM-1 , vascular cell adhesion
molecule 1.
-lnteraksi
L-selectin/CD34juga terlibat dalam"homingf'limfosit dalam sirkulasi menuju venula endotel yang tinggi pada kelenjar limfe.
BAB 2 INFLA.MASI AKUT DAN KRONIK T 43

kan oleh sel endotel atau sel lainnya di tempat jejas). vasi fosfolipase-C yang diperantarai protein G (Gbr.2-
Kemudian, hanya integrin yang mengalami perubahan 9); fosfolipase C menghidrolisis fosfatidilinositol
bentuk yang diperlukan untuk memberikan afinitas bifosfat (PIP,) membran plasma menjadi diasilgliserol
pengikatan yang tinggi terhadap molekul adhesi (DAG) dan inositol trifosfat (lP.). Kemudian, DAG
endotel (Cbr.2-6C). menyebabkan sejumlah kejadian sekunder (dibahas
Diapedesis leukosit terjadi secara menonjol di kemudian), sedangkan IP, meningkatkan kalsium
venula pembuluh darah sistemik, walaupun hal itu intrasel (dengan keluar dari retikulum endoplasma
juga terjadi di kapiler pada sirkulasi pulmonal. Setelah dan dengan influks ekstrasel). Meningkatnya kalsir-rm
adhesi kuat terjadi pada permukaan endotel, leukosit sitosol memicu perakitan elemen kontraktil sitoskeletal
bertransmigrasi terutama dengan merembes di antara yang diperlukan untuk pergerakan. Leukosit bergerak
sel pada intercelltilsr jtmction (walaupun pergerakan dengan memperpanj ang pseudopodia yang berlabuh
intrnselmelewati sitoplasma sel endotel telah dibahas). ke matriks ekstraselular dan kemudian menarik sel ke
PECAM-1 (plntelet endothelinl cell sdhesion molectile arah perpanjangan tersebut. Dengan demikian, pada
1,juga disebut CD 31), suatu molekul adhesi sel-ke-se1 ujung utama pseudopodia, monomer aktin dipolimeri-
superfamili imunoglobulin, merupakan protein yang sasi menjadi filamen panjang; pada saat yang sama,
dominan dalam memerantarai proses ini. Setelah filamen aktin di mana pun dalam sel harus dibongkar
melintasi endothelinl junction, leukosit menembus untttk memungkinkan adanya aiiran ke arah pseudo-
membran basalis dengan mendegradasinya secara podia yang memanjang. Arah pergerakan seperti itu
fokal menggunakan kolagenase yang disekresi. tttamanya terjadi karena densitas interaksi reseptor-
Sebngni ringknsan (Cbr 2-7), herbngai peristiwn dnlnm ligan kemotaktik yang lebih tinggi pada ujung utama
rekrutmen letLkosit pndn stLntu tempnt rndnng, ynittt (1) sel tersebut.
aktizt a si en d o t eI, m e n in gkn tknn p en g el u n r s n s el ekt in Selain merangsang pergerakan, faktor kemotaksis
dan lignn selektin; (2) rolling leukosit, difnsilitnsi oleh juga menginduksi respons leukosit lainnya, yang
ikntnn selektin pndn ligan knrbohidrnt ynng relntif umlrmnya disebut sebagai aktiansi leukosit (iihat Gbr.
Ionggnr; (3) adhesi kuat, difnsilitssi oleh pertLbnhan ?-q\.
nfinitns integrin terhndnp lignn endotel yang diindtksi
I Degranrrlasi dan sekresi enzim lisosom, dan terjadi
kenokin; drm (4) transnilgrasi nntnrsel endote.l dengnn
pembakaran oksidatif melalui aktivasi protein ki
memnnfoatknn intersksi PECAM-I (CD31).
nsse C yang diinduksi oleh DAG
Neutrofil, monosit, eosinofil, dan berbagai jenis r Produksi metabolit AA melalui aktivasifosfolipasc
limfosit menggunakan molekul yang berbeda (namun
A2yangdiinduksi oleh kalsium dan DAG
saling tumpang tindih) nntuk rolling dan adhesi. Jenis
r Modulasi molekul adhesi leukosit melalui pe-
leukosit yang direkrut tergantung pada sifat rangsang
ningkatan kalsium intrasel, termasuk peningkatan
yang menyerang dan usia tempat peradangan. Oleh
(atau penurunan) jumlah dan peningkatan (atau
karena itn, pada sebagian besar bentuk inflamasi akut,
penurunan) afinitas
ner"rtrofil menonjol pada 6 sampai 2|janpertama dan
digantikan bleh monosit pada 2448 jam berikutnya Fagositosis dan Degranulasi. Fagositosis dan
(Gbr. 2-B). Pola ini paling baik dijelaskan dengan elaborasi enzim degradatif merupakan dua manfaat
pengeluaran secara berurutan molekul adhesi yang utama dari adanya leukosit yang direkrut pada tempat
berbeda-beda dan faktor kemotaktik pada tahap inflamasi. Fagositosis terdiri atas tiga langkahberbeda,
respons inflamasi yang berbeda-beda. Selain itu, usia tetapi saling ter:kait (Gbr. 2-104): (1) pengenalan dan
neutrofil agak pendek, akan mengalami apoptosis perlekatan partikel pada leukosit yang menelan; (2)
dalam 24 hingga 48 jam setelah keluar dari aliran darah, penelanan, dengan pembentukan vakuola fagositik
sementara monosit pada dasarnya bertahan hidup selanjutnya; dan (3) pembunr-rhan dan degradasi ma-
lebih lama dan dapat bertahan dalam jangka waktu terial yang ditelan.
yang lama sebagai makrofag. Pengenalan dan perlekatan leukosit pada sebagian
Kemotaksis dan Aktivasi. Setelah terjadi ekstra- besar mikroorganisme difasilitasi oleh protein serrlm
vasasi dari darah, leukosit bermigrasi menuju tempat yang secara Lrmlrm disebut opsonin; opsonin mengikat
jejas mendekati gradien kimiawi pada suatu proses molekr-r1 spesifik pada permukaan mikroba dan
yang disebut kemotsksis (lihat Gbr. 2-5). Kedua zat selanjutnya memfasiiitasi pengikatannya dengan
eksogen dan endogen dapat bersifat kemotaktik reseptor opsonin spesifik pada ler-rkosit. Opsonin yang
terhadap leukosit, meliputi (1) prodttk bakteri yang terpenting adalah molekul imunoglobulln G (IgG)
dapat larut, khususnya peptida dengan N-formil- (khususnya bagian Fc molekul), fragmen C3b komple-
metionin termini; (2) komponen sistem komplemen, men (dan bentr,rk stabil C3bi-nya), serta lektin yang
terutama C5a (h1m. a9); (3) produk metabolisme asam mengikat karbohidra t pl asma-dis ebut kol ektin, y a\g
arakidonat (AA) jalur lipoksigenasi, terutama leuko- berikatan pada dinding gugus gula sel mikroba. Pada
trien Bn (LTIll) ft1m. 51); dan (4) sitokin, terutama banyak kasus, ikatan IgG bertanggung jawab untuk
kelompok kemokin (misalnya, IL-B). memicu kaskade aktivasi komplemen sehingga teqadi
Molekul kemotaksis berikatan pada reseptor deposisi fragmen C3b pada partikel yang menjadi tar-
permukaan sel spesifik sehingga menyebabkan akti- get; namun demikian, sejumlah rangsang (misalnya,
44 T BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK

Ligan
(misalnya kemokin)

o
+ Reseptor

Fosfatid ilinositol
bifosfat (PlP2)

@:
Sekresi/
degranulasi

Asam arakhidonat

Gambar 2-9.

Aneka kejadian biokimiawi pada aktivasi leukosit. Kejadian kunci adalah (1)ikatan ligan-reseptor, menyebabkan aktivasi protein G yang
terkait; (2)aktivasifosfolipase-C, menyebabkan pemecahan fosfatidilinositol bifosfat (PIPr) untuk membentuk inositol trifosfat (lPr)dan
diasilgliserol (DAG); (3) peningkatan kalsium sitosol dari retikulum endoplasma dan tempaltempat ekstraselular yang diinduksi oleh lPr;
dan (4)aktivasi protein kinase C yang diperantarai DAG, menyebabkan fosforilasi berbagai protein intrasel. Aktivitas biologis yang terjadi
akibat aktivasi ldukosit berasal dari kejadian fosforilasi protein kinase C, efek perangsangan DAG pada fosfolipaseAr, dan efek sekunder
karena meningkatnya kalsium intrasel. Aktivitas tersebut meliputi (5)sekresi/degranulasi, pembakaran oksidatif, elaborasi metabollt asam
arakhidonat, modulasi molekul adhesi, dan kemotaksis.

permukaan mikroba) secara langsung dapat meng- Pengikatan partikel teropsonisas i rnernicu penelan-
induksi aktivasi komplemen melalui suatu jalur nn (engulfmerzf); selain itu, pengikatan IgG pada FcR
alternatif yang tergantung IgG (hal. 46). Reseptor pada menginduksi aktivasi selular yang melnacll degradasi
leukosit yang saling berhubungan adalah reseptor Fc mikroba yang ditelan. Pada penelanan, pseudopodia
(FcR) untuk IgG, reseptor komplemen 1,2, dan 3 (CR 1, diperpanjang mengelilingi objek, sampai akhirnya
2, dan 3) untuk fragmen komplemen, dan C1q untuk meinbentuk vakuola fagositik. Membran vakuola
kolektin. kemudian berfusi dengan membran granula lisosom,
BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN I<RONIK T 45

A. Fagositosis suatu parlikel (misalnya, bakteri)


terjadl melalui (1) perlekatan dan pengikatan
opsonin (misalnya, kolektin, atau C3b dan
bagian Fc imunoglobulin) pada reseptor di
permukaaan leukosit, diikuti oleh (2) penelanan
(engulfment) dan (3) fusi vakuola fagositik
dengan granula (lisosom), dan degranulasi.
Perhatikan bahwa selama fagositosis, isi
SITOPLASIVA Bakteri yang granula dapat dilepaskan secara ekstraseiular.
8. Ringkasan mekanisme bakterisidal yang
tergantung oksigen dalam fagolisosom. MPO,
mieloperoksidase, NADP-, dan NADPH, secara
berurutan merupakan bentuk teroksidasi dan
tereduksi dari nicotinamide adenine dinuele-
otide phosphate.

VAKUOLA FAGOSITIK

sehingga terjadi pengeluaran kandungan granula Superoksida kemudian dir.rbah melaltri dismutasi
masllk ke dalam fngolisosom dan terjadi degranulasi spontan menjadi hidrogen peroksida (Or_+ 2H--+ H,Or).
leukosit (Gbr 2-10,4). Mekanisme biokimiawi pada Jumlah hidrogen peroksida yang dih;rsilkan pada
proses ini pada dasarnya sama seperti jalur yang Llmtlmnya tidak cukLrp rlntuk membunuh derrgarr
diperantarai IP,- dan DAG r-rntuk kemotaksis dan efektif sebagianbesar bakteri (walaupun pembentnk;rn
aktivasi, seperti yang telah dir,rraikan sebelumnya. superoksida dan radikal hidroksil dapat cr,rkup
Langkah akhir daiam fagositosis mikroba adalah jumlahnya rlntrlk melakukan hal tersebr"rt). Namun
pembunuhan dan degradasi. Pembunuhan mikroba demikian, lisosorn neutrofil (dinamakan SrnnLlln
dilakukan sebagian besar oleh spesies oksigen reaktif n zur ofil ik) m en gandr-rn g enzim mielop eroks i d ase

(Gbr 2-108). Fagositosis merangsang suattt pembnknr nn (MPO), dan dengan adanya halida seperti Cl-,
olcsidntif yang ditandai dengan peningkatan konsumsi mieloperoksidase mengubah HrO, menjadi HOCl
oksigen yang tiba-tiba, katabolisme glikogen (gliko- (radikal hipoklorat). HOCI mempakan oksidan dan
genolisis), peningkatan oksidasi glukosa, dan produksi
anti mikroba yang sangat kr"rat (NaOC1 adalah bahan
metabolit oksigen reaktif. Pembentr.rkan metabolit aktif dalam pemutih klorin) yang membtinuh bakteri
oksigen lerjadi karena aktivasi cepat slratu NADPH melalui halogenasi, atar-r dengan peroksidasi protein
oksidase leukosit, yang mengoksldasi NADPH (nicoti-
dan lipid. Untungnya, NADPH oksidase hanya aktif
nnmide sdenine dirutcleotide phosphnte tereduksi) dan, setelah translokasi sllbLlnit sitosolnya nrenujlr
selama prosesnya, mengubah oksigen menjadi ion membran fagolisosom; oleh karena itu, produk akhir
superoksida (Or-). reaktif hanya dibentLtk di dalam kompartemen iersebr-rt
(Cbr 2-108). Setelah pembakaran oksigen, akhilriya
20, + NADPH *l*";r"ul;s 2Or-+ NADP* + H*
HrO, terltrai menjadi air dan O, oleh kerjar katalase,
46 T BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK

dan spesies oksigen reaktif lainnya juga didegradasi granulomatoLrs disease/CGD), suatu defisiensi genetik
(Bab 1). Mikroorganisme yang mati kemudian di, pada salah satu dari beberapa komponen
NADpH
degradnsi oleh kerja hidrolnse ssam lisosom. oksidase yang bertanggung jawab dalam
Penting untuk diperhatikan bahwa bahkan saat pembentukan superoksida (1ihat bahasan sebelum-
tidak terjadi pembakaran oksigen (lihat pembahasan nya). Pada pasien ini, pemangsaan bakteri tidak
selanjulnya), unsur granula leukosit lainnya mampu menyebabkan aktivasi mekanisme pembunuhan
membunuhbakteri dan agen infeksius lainnya. Unsur yang bergantung oksigen, walaupun pada kenyata-
tersebtrt, yaitu protein yang meningkatkan permeabi- annya aktivitas mieloperoksidase sel adalah nor-
Iitas b akter isidal (rr.enyebabkan aktivasi fosfolipase mal. Yang menarik adalah hal ini benar terjadi,
dan degradasi fosfolipid membran), lisozim (me- bahkan pada infeksi oleh bakteri yang menghasilkan
nyebabkan degradasi oligosakarida selubung bakteri), hidrogen peroksida, sebagiannya karena banyak
protein dssnr utnms (r-rnsur granula eosinofil yang bakteri (misalnya, Stnphylococcus aureus) juga
penting dengan sitotoksisitas yang kuat terhadap memiliki katalase sendiri, yang mendegradasi HrO,
parasit), dan defensin (peptida yang membunuh sehingga mencegah penggllnaannya oleh neutrofil.
mikroba dengan membentuk lubang di dalam t Defek podn pembentukan fngolislsom. Salah satu
membrannya). kelainannya adalah sindrom Chidink-Hignshi,
Ringkasan Perubahan pada Vaskular dan suah-r penyakit resesif ar"rtosom akibat terganggr,rnya
Sel pada Inflamasi Akut. Sebagai tinjnttnn ulang organelle trnfficking intrasel, yang terutama meng-
(lihst Gbr. 2-2), perubahnn uoskttlrtr pada inflnmnsi ganggu degranulasi lisosom menjadi fagosom.
elcut ditnndni dengan peningkatan alirsn dnrnh nkibat Sekresi granuia sekretoris litik oleh sel T sitotoksik
dilntasi kapiler dan nrteriol (eritemo dan tersba juga terpengaruh, yang menjelaskan adanya imuno-
hangnt). Peningkatan permeabilitas uaskulor ynng defisiensi berat pada kelainan ini.
terjadi melnlui pelebaran interendothelisl cell jtmction
pada uenuln ataupun meloltLi jejns Inngsung pnda sel
endotel, menghasilknn suatu eksudat cairan ekstrn-
Mediator Kimiarrui lnflamasi
assktLlrtr yang kaya protein (edemtt jaringan). Leukosit Sekarang kami akan membahas berbagai mediator
ynng pada mulnnyn didominnsi oleh neutrofil, melekat kimiawi yang mengarahkan aneka kejadian yang terjadi
pada endotel melsltri molektrl adhesi, kemudian pada vaskular dan sel dalam inflamasi akut. Banyaknya
meninggalknn mikroansktLlnr dan bermigrnsi ke tempnt jumlah mediator yang telah dikenal hampir paiti
cedera di bawah pengnrrrh ngen kemotnktik. Kemudinn,
diikrtti dengan fagositosis, pembunuhnn, dnn degra-
dasi tgen penyerong.
Tabel 2-2. DEFEK PADA FUNGSI LEUKOSIT
Defek pada Fungsi Leukosit
Penyakit Defek
Oleh karena leukosit berperan sentral dalam per-
tahanan pejamu, tidakiah mengejutkan bahwa defek Genetik
pada fungsi leukosit, baik secara genetik maupun Defisiensi adhesi leukosit 1 Rantaip integrin CD11i
CDlB
akuisita (didapat), meningkatkan kerentanan terhadap
infeksi, yang sering kaliberulang dan mengancam jiwa.
Defisiensi adhesi leukosit 2 Sialil-Lewis X (reseptor
selektin)
Walaupun secara sendiri jarang terjadi, gangguan ini Defisiensigranulaspesifik- Ketladaangranutaspesifik-
menegaskan pentingnya serangkaian kejadian neutrofil neutrofil
kompleks yangharus terjadi invivo untuk melindungi Kemotaksis defektif
tubuh manusia setelah invasi mikroorganisme (Tabel Penyakitgranulomatosakronik Penurunanpembakaran
2-2).
terkait-X oksidatif
NADPH oksidase (komponen
Defek pada ndhesi. Pada defisiensi adhesi leukosit membran)
Resesif autosom NADPH oksidase (komponen
tipe 1 (leukocyte adhesion deficiency 1 /LAD-1"),
sitoplasma)
gangguan sintesis pada CD18 subunit p integrin Defisiensimieloperoksidase HilangnyasistemMPO-H.O,
leukosit LFA-1 dan Mac-1 menimbulkan gangglran Sindrom Ch6diak-Higashi Membran protein yang terlibal
adhesi, penyebaran, fagositosis, dan pembakaran organelle trafficking
oksidatif. Defisiensi ndhesi leukosit 2 (leucocyte ad-
hesion deficiency 2/LAD-2) disebabkan oleh defek Akuisita (didapat)
menyeluruh pada metabolisme fukosa yang Cedera suhu, diabetes, sepsis, dll Kemotaksis
Hemodialisis, diabetes Adhesi
mengakibatkan hilangnya sialil-Lewis X-epitop Leukemia, sepsis, diabetes, Fagositosis dan aktivitas
oligosakarida pada leukosit yangberikatan dengan malnutrisi, danlain-lain mikrobisidal
selektin pada endotel yang teraktivasi.
Defek pnda nktiaitns mikrobisidnl. Contohnya MPO, mieloperoksidase; NADPH, nicotinamide adenine dinucle-
adalah penyakit granrtlomntosn kronik (chronic otide phosphate tereduksi.
BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK T 47

memiliki nilai kelangsungan hidup bagi organisme pengikatan antibodi IgE terhadap reseptor Fc pada sel
(juga menjadi sangat bermanfaat bagi perusahaan mast; (3) fragmen C3a dan C5a komplemery juga disebut
farmasi dalam mencari obatbaru selanjutnya). Namun, nnnfilatoksin (lihat selanjutnya); (4) protein pelepas
hal itu tidak ingin dibicarakan kembali, atau tidak histamin yang berasal dari leukosit; (5) neuropeptida
mungkin mengingat setiap mediator secara rinci. Justru (misalnya, substansi P); dan (6) sitokin tertentu (misal-
kami akan menekankan prinsip umum dan menyoroti nya, IL-1 dan IL-S).
beberapa molekul yang lebih penting saja. Pada manusia, histamin menyebabkan dilatasi
E Mediator dnpat bersirkulssi di dalnm plasma
arteriol dan merupakan mediator utama pada pe-
(khususnya yang disintesis oleh hatl), atnu dapat ningkatan permeabilitas vaskular fase cepat, yang
dihasilkan secsra lokal oleh sel di tempnt terjadinya
menginduksi kontraksi endotel venula dan inter-
endothelinl gnp. Segera setelah dilepaskan, histamin
inflamnsi (Gbr. 2-11). Mediator yang berasal dari
diinaktivasi oleh h islaminase.
plasma (komplemen, kinin, faktor koagulasi)
Serotonin (S-hidroksitriptamin) juga merupakan
beredar dalam sirkulasi sebagai prekursor inaktif,
mediator vasoaktif praformasi, yang berefek sama
yang harus mengalami pemecahan proteolitik untLrk
mendapatkan bahan biologisnya. Mediator yang
dengan histamin. Serotonin ditemukan terutama di
dalam granula padat trombosit (bersama dengan his-
berasal dari sel, normainya akan diasingkan di
tamin, adenosin difosfat, dan kalsium) dan dilepas-
dalam granula intrasel yang disekresi pada saat
kan saat terjadi agregasi trombosit (Bab a).
aktivasi (misalnya, histamin dalam sel mast) atau
disintesis secara de novo sebagai respons terhadap
Neuropeptida. Seperti amina vasoaktif, neuro-
rangsang (misalnya, prostaglandin).
peptida dapat menginisiasi respons radang; neuro-
t peptida merupakan protein kecii, seperti subtansi P,
Sebagian bessr mediator menginduksi efeknyn
dengan berikntan padn reseptor spesifik pnda sel
yang mentransmisikan sinyal nyeri, mengatur tonus
pembuluh darah,'dan mengatur permeabilitas vas-
fcrgef. Namun demikian, beberapa mediator me-
kular. Serabut saraf yang menyekresi neuropeptida
miliki aktivitas enzimatik langsung dan/atau akti-
vitas toksik (misalnya, protease lisosom atau spesies
terutama banyak terdapat pada paru dan traktus
gastrointestinal.
oksigen reaktif fr enctiae oxy gen sp ecies / ROSI).
I Mediator dnpat merangsang sel target untuk Protease Plasma. Banyak efek peradangan
diperantarai oleh tiga faktor yang berasal dari plasma
melepaskan molekul efektor sekunder. Mediator
yang saling terkait; kinin, sistem pembekuan, dan
sekunder ini dapat mempunyai bahan yang sama
komplemen-semuanya terkait dengan aktivasi inisial
dengan molekul efektor inisial, pada saat mediator
faktor Hageman (Gbr.2-I2). Faktor Hageman (juga
tersebut dapat memperkuat respons utamanya.
Pada sisi lain, mediator sekunder memiliki fungsi
dikenal sebagai fnktor XII pada knsksde kongulnsi
intrinsik) mempakan suatu protein yang disintesis oleh
yang berlawanan sehingga bekerja untuk me-
hati yang bersirkulasi dalam bentuk inaktif sampai
lakukan kontraregulasi terhadap rangsang inisial.
I bertemu dengan kolagen, membran basalis, atau
Mediator hanya dupat bekerja pada satu atau sangat
mempunyni sedikit target, atau dapat mempunyni
trombosit yang teraktivasi (seperti pada tempat
terjadinya cedera endotel). Dengan bantuan kofaktor
aktiaitas luas; bisa terdnpat perbedaan hasil ynng
kininogen dengan berat molekul besar (HMWK, ftryh-
sangat besar bergantung pada jenis sel yang
molecular-weight kininogen), faktor XII kemudian
dipengnruhi.
mengalami perubahan konformasi (menjadi faktor
I Fungsi medistor uffiuffinya distur sectrra ketat.
XIIa), memajankan pusat serin aktif yang dapat
Sekali teraktivasi dan dilepaskan dari sel, sebagian
memecah sejumlah substrat protein (lihat pembahasan
besar mediator cepat rusak/hilang (misalnya,
selanjulnya).
metabolit AA), diinaktivasi oleh enzim (misalnya,
Aktivasi sistem kinin akhrrnya menyebabkan
kininase yang menginaktivasi bradikinin), dielimi-
pembenttrkan bradikinin dari prekursornya dalam
nasi (misalnya, antioksidan memungut metabolit
sirkulasi, HMWK (lihat Gbr 2-72). Seperti histamin,
oksigen yang toksik), atau diinhibisi (protein peng-
bradikinin menyebabkan peningkatan permeabilitas
hambat komplemen).
vaskular, dilatasi arteriol, dan kontraksi otot polos
I Alasan utamn check and bslance adalah bnhrua
bronkus. Bradikinin juga menimbulkan nyeri saat
sebngian besar mediotor memiliki potensi untuk
diinjeksikan ke dalam kulit. Bradikinin bekerja singkat
menyebabkan efek yang berbahayn.
karena diinaktivasi dengan cepat oieh kininase
Amina Vasoaktif. Histsmin tersebar luas di degradatif yang terdapat di plasma dan jaringan.
dalam jaringan, terutama di dalam sel mast yang Penting untuk diperhatikan bahwa knll ikrein-suatu
berdekatan dengan pembuluh darah, meskipun perantara (intermedia) pada kaskade kinin dengan
terdapat juga di dalam basofil dan trombosit sirkulasi. aktivitas kemotaktik-juga merupakan aktivator kuat
Sebelum terbentuk, histamin tersimpan di dalam faktor Hageman sehingga memungkinkan penguatan
granula sel mast dan dilepaskan sebagai respons seluruh jalur proses pembekuan.
terhadap berbagai rangsangan: (1) cedera fisik, seperti Pada sistem pembektLnn (Bab 4), hasil akhir kaskade
trauma atau panas; (2) reaksi imun yang menyebabkan proteolitik yang digerakkan oleh faktor XIla
48 I B,A.B2INFLAMASI AKUT DAN KRONIK

MEDIATOR LOKAL
SELULAR MEDIATOR SUIVBER

Sel mast, basofil, trombosit


Trombosit
Neutrofil, makrofag

Prostaglandin Semua leukosit, trombosit, SE


Leukotrien Semua leukosit
Baru disrntesis Faktor pengaktivasi Semua leukosit, SE
trombosit Semua leukosit
Spesies oksigen Makrofag
yang teraktivasi Limfosit, makrofag, SE
Nitrit oksida
Sitokin
MEDIATOR SISTEMIK

Aktivasi Faktor Xll Sistem kinin (bradikinin)


(faktor Hageman) { Sistem fibrinolisis/koagulasi

!!a ] anatitatot<sin
c3b
C5b-9 (kompleks penyerang membran)

Gambar 2-11

Mediator kimiawi pada inflamasi. SE, sel endotel.

Kofaktor = kininogen
@'^2,,i,"i:il:;:il1:
molekul | ,,-
berberat tronlosit teraktivasi, plas#in
tinssi(HMWK)- l{
_l

YW
ra*torxua
Q@

Kallikrein+ Prakallikrein Xl---+Xla


*
/\
HMWK+Bradikinin
;,fi2/*r:1,...ft;1ntt)rtfr x_Lxu
\ff;lily-=";1: ;I I

\ \ Protrombin
-t* Trombin
ptasminogen11;i',,-t ,
\. .l
plasminogen I
t-/{
I
\r.-Fl*tin
* FibrinoPePtida
Fibrinogen

I Produk degradasi
fibrin
I
v
C3-+
Komponen
komplemen
teraktivasi

Garntlar 7r12

Keterkaitan antara empat sistem mediator plasma yang dipicu oleh aktivasi faktor Xll (faktor Hageman). Lihat teks untuk bahasan yang
rinci.
BAB 2 INFLAN/IASI AKUT DAN KRONIK T 49

menyebabkan aktivasi trombin, yang selanjutnya kompieks C3 convertase untuk membentuk C5


memecah fibrinogen teriarut dalam sirkulasi untuk converlase; kompleks ini memecah C5 membentuk C5a
rnenghasilkan suatn bekuan fibrin yang tidak mudah dan menginisiasi tahap akhir pembentr-rkan C5
larttt. Frfttor Xa, perantara dalam kaskade pembekuan, menjadi C9 MAC. Berbagai faktor lain yang berasal dari
menyebabkan peningkatan permeabilitas vaskular dan komplemen yang terbentr,rk di sepanjang jalur ini
emigrasi leukosit. Trombin berperan serta pada memengaruhi berbagai fenomena pada inflamasi aku t:
inflamasi dengan meningkatkan adhesi leukosit pada
. Efek unskulor. C3a dan C5a (juga disebut annfiln-
endotel (lihat Gbr. 2-6A) dan dengan menghasilkan
toksin) menin gkatkan perm eabilitas vaskul ar dan
fibrinopeptidc (selama pemecahan fibrinogen) yang menyebabkan vasodilatasi dengan menginduksi sel
meningkatkan permeabilitas vaskular dan bersifat
mast untuk melepaskan histaminnya. C5a juga
kemotaktik terhadap leukosit.
mengaktifkan jalur lipoksigenase metabolisme AA
Pada saat faktor Hageman teraktivasi sedang
di dalam neutrofil dan monosit (lihat pembahasan
menginduksi pembekuan, secara bersamaan juga
mengaktifkan sistem fibrinolisis.Mekanisme ini terjadi
berikutnya), menyebabkan pelepasan mediator
inflamasi lebih lanju t.
sebagai kontraregulasi proses pembekuan dengan
memecah fibrin sehingga dapat melarutkan bekuan fi-
u Alctiansi leukosit, ndhesi. dnn kentotnksls. C5a
mengaktivasi leukosit dan meningkatkan ;ifinitas
brin. Tanpa fibrinolisis dan mekanisme pengatur
integrurnya (lihat Gbr 2-6C) sehingga meningkatkan
lainnya, inisiasi kaskade koagrrlasi akan meniapai
adhesi terhadap endotel. C5a juga merupakan agen
puncaknya pada pembekuan berkelanjutan dan tidak
kemotaktik kuat terhadap neutrofil, monosit, eosi-
dapat dihentikan di seluruh pembuh-rh darah, bahkan
nofil, dan basofil.
oleh cedera ringan (Bab a). Aktiuotor plasminouen a Fngositosis. Pada saat rnelekat di permnkaan
(dilepaskan dari endotel, leukosit, dan jaringan lain)
mikroba, C3b dan C3bi bertindak sebagai opsonin,
dan kallikreln memecah plnsminogen, suatu protein
membantn fagositosis oleh sel yang memuat
plasma yang meloncat ke dalam bekuan fibrin yang
reseptor C3b (neutrofil dan makrofag).
sedang terbentuk. Produk yang dihasilkan, plnsmin,
merupakan protease multifungsi yang memecah fibrin Peranan C3 dnn C5 (don ohtiunsinya"oldt produlc-
sehingga penting dalam melisiskan bekuan. Namun nyn) semnlcin signifiknn dengon fnktn bnhun C3 dnn
demikian, fibrinoljsis jr"rga berperan serta dalam C5 jtrgn dapat dinktiassi oleh enzint proteolitilc ynng
banyak tahap pada fenomena vaskular inflamasi. terdnpnt dalnm eksudnt rndnng. Enzim ini meliputi
Sebagai contoh, produk degradasi fibrin meningkatkan hidrolase lisosom yang dilepaskan dari ner-rtrofil dan
permeabilitas vaskular, sementara plasmin jr-rga plasmin. Oleh karerra itu, efek kemotaktik komplernen
memecah komponen komplemen C3 menjadi C3a, dan efek pengaktivasi komplemen netrtrofil, secara
mengakibatkan vasodilatasi dan peningkatan permea- potensial dapat menyusun siklus emigrasi neutrofilnya
bilitas vaskular (lihat bahasan selanjutnya). Piasmin sendiri selama-selamanya.
juga dapat mengaktifkan faktor Hageman sehingga Secara menyeluruh, beberapa kesimpulan Llmum
memperkuat seluruh rangkaian respons. berktitan dengnn protease plnsmn dapaL tergambar
Sistem komplemen terdiri atas kaskade protein sebagai berikut:
plasma yang berperan penting, baik dalam imunitas I Fslctor Hngemnn tersktiansi (fnktor XIln) meng-
mauptin inflamasi. Pada imunitas, fungsinya terutama
inisinsi empnt sistem yang terlibnt dalnm respltts
dengan membentuk membrnne nttock compler (MAC)
rndang: (1) sistem kinin, menghnsiiknn kinin
yang secara efektif membuat lubang pada membran
unsonlctif; (2) sistt:m pembckunn, menginduksi
mikroba yang menginvasi. Pada proses pembentukan
sktiansi trombin, fibrinopeptidn, dnn fnktor X,
MAC dihasilkan seju.mlah fragmen komplemen, yaitu
semulnya dengnn bnhan Tserndangan; (3) sistem
opsonin C3b dan fragmen yang berperan pada respons
peradangan dengan meningkatkan permeabilitas fibrinolisis, menghnsillcnn plnsmin dsn men-
degrndasi trombin; dsn (4) sistem komplemen,
vaskular dan kemotaksis leukosit.
menghasilkan nnnfilntolcsin C3n dnn CSs.
Komponen komplemen (diberi nomor C1 hingga C9) I Bradikinin, C3a, dnn C5n meruTtnknn medintor
terdapat di dalam plasma dalam bentuk inaktif. utnmn pndn peninglcntan permesbilitns rtnslculnr.
Ringkasnya, tahap paling kritis dalam mengelaborasi J CSs merLLpnkan medintor utnmn ketnotnhsis.
fungsi biologis komplemen adalah aktivasi komponen a Trombin memiliki efek ynng bermnknn pod,a bnnyoit
ketiga, C3 (Gbr. 2-13). Pemecahan C3 terjadi (1) meialui
sel dnn jalttrnya (adhesi leukosit, pcrmenbilitns
jnlur klnsik yang dipicu oleh fiksasi C1 terhadap
asskulsr, dan kemotnl<sis).
kompleks antigen-antibodi; atau (2) :n.elalut jnlur a jnlttr ini (misnl,
Banyalc produk ynng dihnsillcnn oleh
alternntif, yang dipicr.r oleh polisakarida bakteri (yaitu
ksllikrein don plasmin) dnpat memperlarat sistem
endotoksin), polisakarida kompleks, atall IgA ter-
melnltri nktiunsi Ltmpln bnlilc fnlctor Hngemnn.
agregasi, dan melibatkan serangkaian komponen se-
rum yang berbeda-beda, yaitu properdin danfaktor B Metabolit Asam Arakhidonat: Prostaglan-
dnn D. Pada jalur mana pun/ C3 conaertsse memecsh din, Leukotrien, dan Lipoksin. Produk yang di-
C3 menjndi C3n dan Cib. C3b lalu berikatan dengan hasilkan dari metabolisme AA memengaruhi berbagai
50 T BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK

Kompleks antigen-antibodi JALUR KLASIK


(lgG atau lgM)
I
* Jalur klasik Jalur klasik
c1 c1 teraktivasi C3 convertase C5 convertase
C4+C2
--..-.--.--> "'-.:'."--- ""--' ..'' Anafilatoksin
_r. * (vasodilatasi, permeabilitas vaskular)
juga dibentuk melalui protease
ffi
-'--j-#
tt'-]--==- I
"€
Kemotaksis
Peningkatan afinitas
inteorin c6
plasmin atau lisosom

U/ c8
Ub c7 UU c9
L;l

ooJon'n .---*.uo \\\\,g


c3b

i\i Membrane

'-;*rc ffi
attack complex

./t'a,/ I alternatif
,/ i Jalur Jalur alternatif
,/ Faktor Faktor C3 convertase C5 convertase
Permukaanmikroba B D yang
' distabilisasi
Polisakarida oleh properdin JALUR ALTERNATIF

Gambar 2-1
Gambaran umum jalur aktivasi komplernen. Jalur klasik diinisiasi dengan pengikatan cl terhadap kompleks antigen antibodi, jalur;lt*";i;
diinisiasi dengan pengikatan C3b ierhadap berbagai permukaan yang mengaktivasi, seperli dinding sel mikroba.
C3b yang terlibat dalam
inisiasijalur alternatif dapat dihasilkan dalam beberapa cara, yaitu secara spontan, dengan jalur klasik, atau dengan jalur
alternatif itu
sendiri (lihat teks). Kedua jalur itu menyatu dan menyebabkan pembentukan mediator komplemen peradangan (C3a
dan C5a)dan
membrane aftack complex (MAC). Garis di atas penandaan huruf komponen komplemen menunjukkan bentuk aktif secara
enzimatik;
garis putus-putus menunjukkan aktivitas proteolitik berbagai komponen. lgG, imunoglobulin G; lgM, imunoglobulin
M. (Dimodifikasidari
AbbasAK, et al: cellularand Molecular lmmunology, 3d ed. philadelphia, wB. saunders, 1995, p 261.)

Fosfolipid membran sel

s-HETE s_HPETE- Prostaglandin G2 (PGG2)


I

I Kemotaksis I
Leukotrien B+ +
V
Leukotrien
I

& (LT&)
I
Prostaglandin H2 (PGH2)
{
Leukotrien C4 (LTG4)
*
Leukotrien D4 (LTD4)
{ , Menyebabkan ,
Menyebabkan
Leukotrien E4 (LTE4) vasodilatasi, vasokonstriksi,
menghambat agregasi meningkatkan agregasi
platelet platelet

Lipoksin Aa Lipoksin Ba
(LXAa) (LXB4)

Vasodilatasi
Menghambat kemotaksis netrofil
Merangsang adhesi monosit
' Vasodilatasi .
Meningkatkan terjadinya
edema

Gambar 2-14
Pembentukan metabolit asam arakhidonat dan peranannya dalam inflamasi. Perhatikan aktivitas enzimatik yang inhibisinya terjadi melalui
intervensi farmakologik yang memblok jalur utama (ditandai dengan tanda X). COX-1, COX-2, siklooksigenase 1 dan 2; HETE, asam
hidroksieikosatetraenoat; HPETE, asam hidroperoksieikosatetraenoat.
BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK T 51

proses biologis, termasuk inflamasi dan hemostasis. (yang tersebar lebih luas), PGD, menyebabkan
Produk tersebut dipikirkan seperti hormon jangka- vasodilatasi dan meningkatkan pembentukan
pendek yang bekerja secara lokal di tempat pembentuk- edema. Prostaglandin juga berperan dalam pato-
annya dan kemudian rusak spontan dengan cepat, atau genesis nyeri dan demam pada inflamasi; PGE,
dihancurkan secara enzimatik. membantu meningkatkan sensitivitas nyeri ter-
AA merupakan suatu asam lemak tak jenuh ganda hadap berbagai rangsang lainnya dan berinteraksi
(polqunsaturated fatty acid) dengan 20 atom karbon (4 dengan sitokin yang menyebabkan demam.
rantai ganda) yang terutama berasal dari asam linoleat lalur lipoksigenase. S-Lipoksigenase (s-LO) adalah
makanan dan terdapat di dalam tubuh, terutama enzim yang memetabolisme AA yang menonjol di
dalam bentuk ester sebagai suatu komponen fosfolipid dalam neutrofil, dan produk yang dihasilkan dari
membran sel. AA dilepaskan dari fosfolipid ini melalui kerja enzim ini paling banyak dikenali. Derivat 5-
fosfolipase sel yang telah diaktifkan oleh rangsang hidroperoksi AA, S-HPETE (asam S-hidroperoksi-
mekanik, kimiawi, atau fisik, atau oleh mediator eikosatetraenoat), sangat tidak stabil dan direduksi
peradangan seperti C5a. Proses metabolisme AA terjadi menjadi S-HETE (asam hidroksieikosatetraenoat)
melalui satu atau dua jalur utama: siklooksigennse, (yang bersifat kemotaktik terhadap neutrofil) atar"r
yang menyintesis prostaglondin dan tromboksttn, dan diubah menjadi kelompok senyawa yang secara
lipoksigennse, yang menyintesis leukotrien dnn kolektif disebut Iettkotrien (lihat Cbr 2-14).
Iipoksin (Gbr 2-1a). Metabolit AA (juga disebut Leukotrien pertama yang dihasilkan dari S-HPETE
eikosnnoid) sebenarnya dapat memerantarai setiap disebut lettkotrien A1 (LTA), yang selanjutnya akan
tahap peradangan (Tabel 2-3); sintesisnya meningkat menjadi LTB* melalui hidrolisis enzimatik atau
di tempat terjadinya respons peradangan, dan agen meningka tkan LTC* melalui penambahan glutation.
yang menginhibisi sintesisnya juga mengurangi LTBo mertLpnkan ngen kemotnksis poten dnn
inflamasi. menyebablcott agregnsi neutrofil. LTCu dnn metnbolit
berikutnyn, LTDn dnn LTEr, menyebnblcsn unso-
s lnlttr siklooksigennse. Produk yang dihasilkan oleh konstriksi, bronkospasme, dsn peningkntnn
jalur ini, mencakup prostaglandin (PG) E, (PGEr),
permenbilitns aaskullr. Interaksi sei-ke-sel penting
PGD2, PGF2", PGI, (prostasiklin), dan tromboksan
daiam biosintesis ler-rkotrien; produk AA dapat
A, (TXA2), yang masing-masing dihasilkan oleh melintas dari satu se1 ke se1 lainnya, dan se1 yang
kerja suatu enzim spesifik. Beberapa enzim ini
berbeda bisa bekerja sama satu sama lain untttk
memiliki distribusi jaringan yang terbatas. Misal-
menghasilkan eikosanoid (biosintesis trnnseltilar).
nya, trombosit mengandung enzim tromboksan
Namun, melalui cara ini se1 yang kekurangan
sintase, sehingga TXAr-bahan pengagregasi trom-
beberapa enzim intermedia (perantara) dalam jalur
bosit dan vasokons triktor yang poten-merupakan
sintetik dari eikosanoid khusus dapat menyintesis-
produk utama prostaglandin dalam trombosit nya dengan menggunakan prekursor yang dibentLrk
tersebut. Endotel di lain pihak, kekurangan
dalam sel lainnya. Salah satu contoh biosintesis
tromboksan sintase, tetapi memiliki prostasiklin
transeltrlar adalah pembentukan lipoksin.
sintase sehingga membentuk PGI, suatu vasodila-
Lipoksin disinte.sis dengnn menggunnkan jnlur
tor dan inhibitor agregasi trombosit yang poten.
transelulnr. Oleh karena itu, trombosit tidak dapat
Peranan sebaliknya TXA, dan PGI, dalam hemo-
membentuk sendiri lipoksin A* dan Bn (LXA* dan
stasis akan dibahas lebih lanjut dalam Bab 4. PCD,
LXB), tetapi dapat membentr-rk metabolit dari LTA*
merupakan metabolit utama jalur siklooksigenase
intermedia yang berasal dari neutrofil yang
dalam sel mast; bersama dengan PGE, dan PGF,*
berdekatan (Gbr 2-15). Lipoksin memiliki dtta cara
kerja, baik pro- maupun antiinflamasi. Sebagai
contoh, LXA. menyebabkan vasodilatasi dan
melawan vasokonstriksi yang distimulasi oleh
LTC,; aktivitas lainnya adalah menginhibisi
kemotaksis dan adhesi neutrofil sambil merangsang
Tabel 2-3. KERJAETKOSANOID PADA INFLAMASI adhesi monosit. Hubungan kebalikan antara
pembenfr-rkan lipoksin dan leukotrien mengesankan
Metabolit
bahwa lipoksin dapnt mt:njndi regulntor negatif
Vasokonstriksi Tromboksan A, leukotrien Co, ehdogen nlnmi dnri kerja leukotrien.
Do,Eo
Fakta bahwa eikosanoid berperan sentral dalam
Vasodilatasi Prostasiklin (PGlr), PGE1,
PGE' PGD, lipoksin proses radang (lihat Gbr. 2-14) ditekankan melalui
Peningkatan permeabilitas Leukotrien C4, D4, E4 penggunaan klinis agen yang memblok sintesis
vaskular eikosanoid. Aspirin dan sebagian besar obat anti-
Kemotaksis dan adhesi leukosit Leukotrien B' lipoksin inflamasi nonsteroid (OAINS), misalnya ibuprofen,
menghambat semua aktivitas siklooksigenase di
PG, prostaglandin atasnya sehingga menghambat semua sintesis prosta-
52 T BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK

glandin (sehingga efektif dalam mengobati nyeri dan


Rangsang pengaktivasi demam). Untr-rk kepentingan yang bermakna, terdapat
dua bentuk siklooksigenase (COX), yang disebllt COX-
1 dan COX-2. Selain itu, COX-I (tetapi bukan COX-2)
terdapat dalam mukosa gaster, dan prostagiandin
mnkosa yang dihasilkan oleh COX-1 bersifat protektif
terhadap kerusakan yang diindr"rksi oleh asam. Oleh
fLrc;l
L tl karena itu, inhibisi siklooksigenase oleh aspirin dan
OAINS (yang keduanya mengi-rambat COX-1 dan COX-
TCa $ntase
I
2) akan mengurangi inflamasi dengan memblok
sintesis prostaglandin, tetapi juga cenderung me-
Ll'! l-
I
nyebabkan ulserasi gaster. Inhibitor COX-2 yang
?"liRok;ioenase sangat selektif saat ini bermanfaat untuk memper-
tahankan efek antiperadangan oleh inhibisi COX, tetapi
trysl mencegah efek merngikan pada mukosa gaster. Lebih
khusr-rs lagi,lipoksigenase tidak dipengan-rhi oleh in-
LTB, hibitor COX apa pun, dan pada kenyataannya blokade
PLATELET N ETROFIL COX dapat meningkatkan akses srrbstrat menuju jalur
lipoksigenase. Gh-rkokortikoid, agen antiradang yang
Gnrrlhar 2-'f 5 sangat kuat, bekerja sebagian dengan menginhibisi
aktivitas fosfolipase A, (ingat kembali bahwa fosfo-
Biosintesis leukotrien dan lipoksin melalui interaksi sel-ke-sel. lipase diperlukan untrlk pembentukan AA dari
Neutrofll teraktivasi mengubah asam arakhidonat menjadi leukotrien fosfolipid membran).
A1 (LTA4) melalui 5-lipoksigenase; LTA, kemudian diubah menjadi Faktor pengaktivasi trombosit (PAF, plate,
LTBo (suatu eikosanoid kemotaktik utama), tetapi neutrofil Iet-actiztating factor). PAF awalnya dinamai demi-
kekurangan LTC. sintase sehingga LTC4 (yang menyebabkan kian karena kemamp uannya men gagregasi trombosit
vasokonstriksi dan menlngkatkan permeabilitas vaskular) tidak dapat
dan menyebabkan degranulasi. Faktor pengaktivasi
dihasilkan. Sebaliknya, trombosit kekurangan enzim 5-lipoksigenase,
tromb osi t (P,\F, pl a t el e t - a c t iu nt in g f acf o r) merupakan
tetapi dapat mengubah LTA, yang berasal dari neutrofil menjadi
mediator lain yang berasal dari fosfolipid dengan efek
LTC. dan berbagai lipoksin lainnya, (Sumbangan dari Dr. C. Serhan,
Brigham and Women's Hospital, Boston.)
radang berspektrr.rm lr,ras. Secara formal, PAF merupa-
kan nsefl/ gliserol eter fosfokolin, yan1, dibentr"rk dan

Produk bakteri,
REAKSI FASEAKUT t,.l
kompleks imun,
toksin, cedera fisil
si k,
I'j4
Demam
sitokin lain
Tidur f /
t"l 1' ' -1 \
I Nafsu makan I '\,1

* Protein-protein fase akut


Efek-efek hemodinamik {syok}
I i

r\
AKTIVASI 't i iL \','
Neutrofilia .: I :-
MAKROFAG ,, ry. I r, I 'ti,
(dan sel lain))
EFEK-EFEK ENDOTEL]AL
Garmharr 2-'16 m
I
I
v Perlekatan leukosit t
IL-liTNF Sintesis PGI 1
Efek utama interleukin 1 (lL-1)
Aktivitas prokoagulan J
dan tumor necrosis factor Aktivitas antikoagulan j
(TNF) pada inflamasi. PDGF, IL-1. IL-8. IL-6, PDGF T
pl ate I et-d e riv e d g rowth fa cto r,
PGE, prostaglandin E; PGl, EFEK-EFEK FIBROBLAS
prostaglandin l.
Proliferasi f
Sintesis kolagen J
Kolagenase 1
Protease 1
Sintesis PGE l

EFEK-EFEK LEUKOSIT

Sekresi sitokin (lL-1 , lL-6) t


BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN I<RONIK T 53

fosfolipid membran neutrofil, monosit, basofil, endotel, a Sitokin yang merangsang hemntopoiesls, yaitu
dan trombosit (dan sel lainnya) oleh kerja fosfolipase faktor perangsang koloni monosit-granulosit (GM-
Ar. PAF bekerja secara langsung pada sel target melalui CSF, g r n ntLl o cy t e -mo n o cy t e c ol ony,st im ttl o t in g fn c -
reseptor protein C-berpasangan yang spesifik. Selain for) dan IL-3.
merangsang trombosit, PAF menyebabkan vaso-
konstriksi dan bronkokonstriksi serta 100 sampai
Interleukin 1 dan Faktor Nekrosis Tumor.
Walaupun secara historis berkaitan dengan respons
10.000 kali lebih poten dibanding histamin dalam
imun selular, berbagai sitokin, terutama lL-1 dan TNF,
menginduksi vasodilatasi dan meningkatkan permea-
memiliki efek tambahan yang penting dalam respons
bilitas vaskular" PAF dapat memberikan sebagian besar
radang (Gbr 2-16). Baik IL-1 mauplrn TNF dihasilkan
gambaran inflamasi, yaitr-r peningkatan adhesi ieukosit
oleh makrofag teraktivasi (IL-1 dapat juga disintesis
(melalui perubahan konformasi integrin), kemotaksis,
oleh jenis sel lain), dan sekresinya dirangsang oleh
degranulasi leukosit, dan pembakaran oksidatif; PAF
endotoksin, kompleks imun, toksin, cedera fisik, atar.r
juga merangsang sintesis mediator lain, terutama
berbagai mediator peradangan. Baik IL- l mar"rpun TNF
eikosanoid.
menginduksi nktiansi endotel dengan meningkatkan
Sitokin. Sitokin merupakan produk polipeptida
pengeluaran molekul adhesi, menyekresi sitokin dan
dari banyak jenis sel (tetapi pada dasarnya merupakan
faktor pertumbuhan tambahan, memprodnksi eiko-
limfosit dan makrofag yang teraktivasi) yang melaku-
sanoid dan nitrit oksida (NO) (lihat pembahasan
kan fungsi jenis sel lainnya, termasuk fnktor pe-
selanjutnya), serta meningkatkan trombogenisitas
rangsang lcoloni (colony-stimulating fnctors), y ang
endotel. TNF juga menyebabkan agregasi dan aktivasi
mengatur pertumbuhan sel prekursor sumsum imatnr;
neutrofil serta pelepasan enzim proteolitik dalj se1
banyak faktor pertumbuhnn klasik; interleukin; dan
mesenkim sehingga berperan dalam kerusakan jaring-
kemokin yang merangsang terjadinya adhesi lerikosit
an. Kedua sitokin mengaktivasi fibroblas jaringan,
serta pergerakan terarah (kemotaksis). Sitokin secara
menyebabkan peningkatan proliferasi dan produksi
terinci telah- dibahas pada Bab 5, tetapi yang kami tinjau
matriks ekstraselular.
di sini acialah sifat umumnya dan berfokus pada sitokin
IL-1 dan TNF juga menginduksi respotts fnse ttlcut
yang secara khusus terkait dengan inflamasi.
sistemik, khususnya pada infeksi atan cedera. Respons
Sitokin ciihasilkan selama terjadi respons radang
tersebut, yaibr"r demam, letargi, sintesis hepatik berbagai
dan imr-rn; sekresinyn bersifat sementara dnn diatur
protein, pembuangan secara metabolik (knheksin),
secnrn ketnt. Banyak jenis sel menghasilkan sitokin
pelepasan neutrofil ke dalam sirkulasi, dan pelepasan
multipel, dan efeknya cenderung pleiotropik (sel yang
hormon adrenokortikotropik (menginduksi sintesis dan
berbeda dipengaruhi secara berbeda pula oleh sitokin
pelepasan kortikosteroid). TNF juga berperan utama
yang sama). Sitokin juga sering kah berlebihsn dalam
dalam memerantarai efek hipotensif pada syok septik,
aktivitas serupa yang dapat diinduksi oleh berbagai
termasuk berkurangnya kontraktilitas miokard dan
protein yang berbeda. Sitokin dapat bekerja pada sel
relaksasi otot polos pembuluh darah.
yang sama dengan ser, ',rang memproduksinya (efek
Kemokin. Kemokin merupakan suatu kelompok
autokrin), pada se1 lain di sekitarnya (efek parakrin),
protein kecil (B sampai 10 kD), yang terkait secara
atau secara sistemik (efek endokrin); aktivitasnya
strukLural, yang terutama bekerja sebagai aktivator dan
diperantarai dengan pengikatan terhadap reseptor
kemoatraktan untuk bagian leukosit. Kombinasi unik
spesifik.
kemokin akan merekrr-rt populasi se1 khr-rsr-rs yang
Sitokin secara garis besar dapat dikelompokkan
muncul di suatu tempat yang terkena radang
menjadi lima kelompok berdasarkan cara kerja atau
(misalnya, neutrofil vs eosinofil vs limfosit). Kemokjn
sel targetnya.
juga dapat merangsang sel prekursol hematopoietik
I Sitokin yang mengntur fungsi limfosit, seperti serta merekrut dan mengaktivasi sel mesenkim seperti
aktivasi, pertumbuhan, dan diferensiasi (misalnya, fibroblas dan sel otot polos. Banyak kemokin berikatan
IL-2, yang merangsang proliferasi, dan transform- pada matriks ekstraselular; kemunculan kemokin
ing growth fnctor B, yangmenginhibisi pertumbuh- dalam matriks ekstraselular mempertahankan gradien
an limfosit). kemotaksis yang diperlukan trntuk misrasi terarah se1
I Sitokin yang terdnpnt pada imtinitps bswnnn, yaitu yang direkrut. Kemokin memerantarai aktivitasnya
respons primer terhadap rangsang yang mem- dengan berikatan pada reseptor protein G-berpasangan
bahayakan. Sitokin ini meliputi dua sitokin pe- spesifik pada sel target; dua dari reseptor kemokin ini
radangan utama, TNF, dan lL-1 (lihat pembahasan (disebut CXCR4 dan CCRS) merupakan koreseptor
selanjutnya). penting untuk pengikatan dan masuknya virlrs HIV
t Sitokin yang mengaktiftan sel radnng (terutnmn (humnn immtmodeficiency uirus) ke dalam limfosit.
makrofag) selamn terjadi resplns imun yang di- Terdapat empat jenis umum kemokin dengan aktivitas
pernntarai oleh sel, seperti interferon-y (IFN- y) dan biologis yang relatif berbeda; jenis tersebr.rt diklasifi-
tL-2. kasikan berdasarkan pengatr.rran residu sistein yang
a Kemokin yang memiliki aktivitas kemotaksis tersimpan. Dua kelompok utama kemokin lersebut
terhadap berbagai leukosit. ada-lah kemokin CXC dan kemokin CC:
54 T BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK

I Kemokin CXC mcmiliki sal.rr asam anrino yarrg dinamakan en do t el der iu ed r el nx n t ion fo ct or, atavEDRF),
memisahkan sistein yang tersimpan dan terutama NO mengaktifkan guanilat siklase pada otot polos
bekerja pada neutrofil. IL-8 adalah khas pada pembu lr"rh darah, mengakiba tkan peningk atan cy clic
kelompok ini; kelompok ini dihasilkan oleh gtLanosine monophosphate (cGMP) dan, utamanya,
makrofag teraktivasi, endotel, atar"r fibroblas, menimbulkan relaksasi otot polos (vasodilatasi).
terutama sebagai respons terhadap IL-1 dan TNF. Meskipun kami tertarik terutama pada efeknya yang
r Kemokin CC memiki residu-residu sistein yang berkaitan dengan respons peradangan (Gbr. 2-77),
berdekatan dan termasuk monocyte chemoatt rnctant pembentukan NO yang terjadi di mana-mana dan
protein 1 (MCP-1) dan mncrophnge inflnmmatory efeknya yang berbeda-beda, menjadikan NO merupa-
protein 1cr (MIP-1o) (keduanya kemotaktik secara kan mediator penting bagi sejumiah besar keadaan
predominan terhadap monosit), RANTES (reguloted fisiologis da n pa Lologis.
on actiuation normcrl T expressed and secreted/ Oleh karena waktu paruhnya hanya beberapa detik,
pengatrir aktivasi normal ekspresi dan sekresi sel NO hanya dapat memengarnhi se1 di dekat sumber
T) (kemotaktik terhadap sel T CD4+ memori dan pcmbentukannya. Selain itu, waktu paruhnya yang
monosit), serta eotaksin (kemotaktik terhadap singkat menunjukkan bahwa efek NO diabur tertrtama
eosinofil). oleh kecepatan sintesis. NO disintesis secara de novo
dari r--arginin, oksigen molekular, dan NADPI-I oleh
Nitrit Oksida dan Radikal Bebas yang Berasal dari enzim nitrit oksida sinthase (NOS). Terdapat tiga
Oksigen. NO adalah gas radikal bebas yang mudah isofo rm NOS, dengan d is tribusi j aringan yang berbeda,
larut dan berumnr pendek yang dihasilkan oleh ketergantungan pada ion Ca** bebas, dan cara pe-
berbagai sel dan mampu memerantarai beberapa ftlngsi ngeluaran secara konstitutif versrls cara yang mudah
efektoi yang membingmgkan. Pada sistem saraf pusat, diinduksi. NOS tipe I (nNOS) merupakan NOS neu-
NO mengatur pelepasan neurotransmiter dan aliran ronal yang dikeluarkan secara konstitutif yang aktivitas
darah. Makrofag menggunakannya sebagai metabolit enzimnya bergantung pada konsentrasi Ca** intrasel
sitotoksik untuk membrLnuh mikroba dan sel tnmor. yang meningkat, Tipe II (iNOS) merupakan suatu enzim
Saat dihasilkan oleh endotel (yang asal mulanya yang bisa dengan mudah diinduksi, terdapat di banyak

Relaksasi dan vasodilatasi otot polos pembuluh darah

===F -
NO
lnfluks Ca++ dan Adhesi
Ieukosit
aktivasi eNOS berkurang

Trombosit

tr-Ll.: Adhesi
-g-e*,4
berkurano

-' +e=

Gambar 2-17

Sumberdan efek nitrit oksida (NO) pada inflamasi. Perhatikan sintesis NO oleh sel endotel (terbanyak melalui NO sintase sel endotel [tipe
llll [eNOS], kiri)dan oleh makrofag (terbanyak melalui NO sintase yang mudah diinduksi ttipe lll [iNOS] , kanan). NO menyebabkan
vasodilatasi dan mengurangi adhesi trombosit dan leukosit; radikal bebas NO juga sitotoksik terhadap sel mikroba dan mamalia.
BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK T 55

jenis sel, termasuk hepatosit, miosit jantung, dan epitel untuk membentuk anafilatoksin C3a dan C5a dan
saluran napas; aktivitasnya bergantung pada konsen- dapat meningkatkan pembentukan peptida yang me-
trasi Ca** intrasel. Karena kepentingannya dalam nyerupai bradikinin dari kininogen.
inflamasi, NOS juga terdapat di endotel, sel otot polos, Oleh karena itu, jika infiltrasi leukosit awal tidak
dan makrofag; diinduksi oleh sejumlah sitokin dan terkendali, dapat terjadi permeabilitas vaskular dan
mediator peradangan, paling banyak oleh IL-1, TNF kerusakan jaringan yang besar. Namun, efek ini dicek
dan interferon-y, serta oleh lipopolisakarida (LPS) yang oleh serangkaian antiprotease yang terdapat dalam
terdapat pada dinding sel bakteri gram negatif. Tipe III matriks serum dan ekstraselular. Antiprotease tersebut,
(eNOS) merupakan NOS yang disintesis secara kons- meliputi makroglobulin-cr, (dalam serum) dan anti-
titLrtif, terutama ditemukan (tetapi tidak secara khusus) protease lama antitripsin-cr., yang merupakan inhibi-
di dalam endotel, dengan aktivitas yang juga ber- tor utama elastase neutrofil. Defisiensi inhibitor ini
gantung pada konsentrasi Ca** intrasel. Agonis akti- dapat menyebabkan aktivasi protease leukosit yang
vitas eNOS yang meningkatkan kalsium, meliputi menetap, yang kemungkinan mengakibatkan destruksi
bradikinin atau trombin, serta meningkalnya tegangan jaringan di tempat akumulasi ler"rkosit. Pada paru
kerusakan (shenr stress) pada permukaan endotel. misalnya, defisiensi inhibitor akhirnya dapat me-
NO banyak berperan dalam inflamasi (lihat Cbr. 2- nimbr"rikan emfisema panasinar berat (Bab 13).
77),yaltu (1) relaksasi ototpolos pembuluhdarah (vaso- Ringkasan tentang Mediator Kimia pada
dilatasi), (2) antagonisme semua tahap aktivasi trom- Inflamasi Akut. Tabel 2-4 memperlihatkan upaya
bosit (adhesi, agregasi, dan degranulasi), (3) penumnan untuk melukiskan berbagai mediator yang paling
rekrutmen leukosit pada tempat radang, dan (4) relevan pada inflamasi akut in vivo. Vasodilatasi
berperan sebagai agen mikrobisidal (dengan atau tanpa terutama diatur oleh prostaglandin PGI, dan TXA, serta
radikal superoksida) pada makrofag teraktivasi. oleh NO, sementara permeabilitas vaskular yang
Rsdiknl bebas ynng berasnl dnri oksigen disintesis meningkat kemungkinan diperantarai melalui
melalui jalur NADPH oksidase (lihat bahasan sebelum- histamin, anafilatoksin (C3a dan CSa), kinin, PAF, serta
nya) dan dilepaskan dari neutrofil dan makrofag setelah leukotrien C, D, dan E. Kemotaksis dikendalikan
perangsangan oleh agen kemotaktik, kompieks imun, dengan kuat oleh C5a, LTB*, dan kemokin. Sitokin dan
atau aktivitas fagositik. Superoksida (Or-) kemudian prostaglandin juga memiliki peran ntama dalam
diubah menjadi HrO, dan OH, dan derivat toksik NO. aktivasi leukosit dan endotel serta dalam manifestasi
Pada kadar rendah, spesies oksigen reaktif ini dapat sistemik inflamasi akut. Akhimya, kerusakan jarirgan
meningkatkan pengeluaran kemokin, sitokin, dan
molekul adhesi, sehingga memperkuat kaskade media-
tor peradangan. Pada tingkat yang lebih tinggi, molekul
berumur pendek ini terlibat dalam berbagai mekanisme .Iabel24.
EFEK INFLAMASI DAN MEDIATOR UTAMANYA
cedera jaringan, yang melipr-rti (1) kerusakan endotel,
disertai trombosis dan peningkatan permeabilitas; (2) Vasodilatasi
aktivasi protease dan inaktivasi antiprotease, disertai Prostaglandin
peningkatan bersih pemecahan matriks ekstraselular; Nitrit oksida
dan (3) jejas langsung pada jenis sel iainnya (misal- Peningkatan Permeabilitas Vaskular
nya, sel tumor, eritrosit, sel parenkim). Untungnya,
Amin vasoaktif (histamin, serotonin)
berbagai mekanisme protektif antioksidan (misalnya, C3a dan C5a (dengan menginduksi pelepasan amin vasoaktif)
kalatalase, dismutase snperoksida, dan gluthation) Bradikinin
terdapat dalam jaringan dan serum untuk mengurangi Leukotrien C4, D4, E4
toksisitas metabolit oksigen (Bab 1). Faktor pengaktivasi trombosist (PAF, platelet-activating factor)
Unsur Pokok Lisosom. Cranula lisosom neutrofil Kemotaksis, Aktivasi Leukosit
dan monosit mengandung banyak molekul yang dapat C5a
memerantarai inflamasi akut. Molekul tersebut dapat Leukotrien Bo
dilepaskan setelah terjadi kematian sel karena Produk bakteri
kebocoran selama pembentukan vakuola fagositik, Kemokin (misalnya, interleukin e flL-Bl)
atau oleh/agositosis yang gngnl melawan permukaan Demam
yang luas dan tidak dapat dicerna, seperti yang lL-1, lL-6, faktor nekrosis tumor
diuraikan pada bahasan selanjubnya. Prostaglandin
Sementara protense nsam memiliki pH optimal yang
Nyeri
asam danumumnya hanya aktif di dalam fagolisosom,
Prostaglandin
protease netral, termasuk enzim, seperti elastase, Bradikinin
kolagenase, dan katepsin, aktif di dalam matriks ektra-
Kerusakan Jaringan
selular dan menyebabkan perusakan jejas jaringan
yang destruktif dengan mendegradasi elastin, kolagen, Enzim lisosom neutrofil dan makrofag
Metabolit oksigen
membran basalis, dan protein matriks lain. Protease
Nitrit oksida
netral juga dapat memecah C3 dan C5 secara langsung
56 T BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK

sebagian besar dapat disebabkan oieh pengaruh NO, I Pembentukan jaringan pnrrrt (scnrring) atav fibro-
radikal bebas yang berasal dari oksigen, dan enzim sis (Bab 3) terjadi setelah destruksi jaringan yang
lisosom ler.rkosit (lihat pembahasan selanjutnya)" substansial atau ketika terjadi inflamasi pada
jaringan yang tidak beregenerasi. Selain itu, elcxdnt
fibrinosn melnas (akibat penin gkatan permeabilitas
Jejas Jaringan yang Diinduksi vaskular) tidak bisa diabsorpsi sempurna dan
oleh Radang terjadi orgnnisnsi dengan pertumbr-rhan ke dalam
Dari pembahasan sebelumnya seharusnya terbukti (ingrowth) jaringan ikat yang menimbr.rlkan fibro-
bahwa respons radang telah berkembang disertai sis. Pembentulcnn abses dapat terjadi pada keadaan
dengan banyaknya check nnd bnlsnce. Oleh karena itu, meluasnya infiltrat neuirofil (tinut fanasan se-
mediator yang sangat kuat seperti leukotrien dikontrol lanjutnya) atau pada infeksi jamur atau bakteri
oleh lipoksin yang berpotensi sama. Radikal bebas tertentu (organisme ini kemudian dikatakarr
dibuang oleh mekanisme antioksidan. Meskipun piogenilc, atan "'membentr-rk pus"). Oleh karena
demikian, jejas jaringan yang terbatas hampir selalu meluasnya destruksi jaringan yang mendasari
menyertai respons radang. Contohnya, fagositosis (termasr-rk matriks ekstraselular), sntu-sntunya
menimbulkan pelepasan enzim lisosom tidak hanya slcibst pcmbentuknn abscs ndslnh pembentulcnn
dalam fagolisosom, tetapi kemungkinan jr-rga masuk jnringon parut (scnrring).
ke daiam ruang ekstrasel (lihat Gbr. 2-70A), tempat I Kemsjtrnn ke nrsh inflnmnsi kronik bisa terjadi
terjadinya jejas sel dan degradasi matriks. Hal inibiasa setelah inflamasi akut, walanpun tanda inflamasi
terjadi akibat degranulasi prematur lisosom (sebelum kronik dapat muncul pada awal jejas (misalnya,
penutupan sempLlrna vakuola fagositik), selama pada infeksi virr-rs atau respons imnn terhadap
leukosit berusaha untuk memfagosit permukaan yang anti gennya sendiri; lihat pernbahasan seian;'utnya).
rata dan besar (frustrated phngocytosis / fagositosis Inflamasi kronik dapat diikuti oleh regenerasi pada
yang gagal), atau karena substansi yang dapat melisis strnktur dan fungsi normal (regenernsi) atau bisa
membran lipid (seperti kristal urat pada gout). Selain menimbulkan jaringan parnt, bergantung pada
itu, leukosit teraktivasi melepaskan spesies oksigen luasnya jejas jaringan awal dan jejas yang terus
reaktif dan produk metabolisme AA (lihat bahasan berlangsung, serta kemampuan jaringan yang
sebelumnya), yang keduanya merupakan mediator terinfeksi untuk bLrmbuh kembaii.
poten yang mampu menimbulkan jejas endotel dan
kerusakan jaringan secara langsung. Tentu saja, jejas
jaringan yang bergantung-leukosit akibat aktivasi INFLAMASI KRONIK
leukosit yang menetap dan/atau yang berlebih
mendasari banyak penyakit pada manusia, termasuk Inflarnnsi kronik dnpnt dinnggnp sebngni inflamnsi
artritis rheumatoid dan bentuk penyakit paru kronik mem nnj an g (be r mi ng g tL-min gg u hi ngg n b e rbul sn -
tertentu (Bab 13 dan 21). bulan, bahknn bertnhtLn-tnhtm), don terjndi inJlnmasi
aktif, jejns jnringnn, dnn penyembuhan secnrs serentnk.
Berlawanan dengan inflamasi akrit, yang dibedakan
Akibat lnflamasi Akut dengan perubahan vaskrllar, edema, dan infiltrat
Walaupun akibat yang ditimbulkan oleh inflamasi
neutrofilik yang sangat banyak, inflamasi kronik
ditandai dengan hai-hal berikut (Cbr.2-20; lihat juga
akut diubah oleh sifat dan intensitas jejas, tempat dan
jaringan yang terkena, serta kemampnan pejamu untuk Gbr.2-18):
,
meningkatkan suatu respons, pada umumnya inJln- a Infiltrnsisc! monontLklenr ("radsng kronilc"), yang
masi akut memiliki tiga akibat (Cbr.2-18): mencakup makrofag, Iimfosit, dan sel plasma
I Resolttsi. Jika cedera bersifat terbatas atau ber-
I Destrttksi jnringnn, sebagian besar diatur oleh sel
radang
langsung singkat, tidak terdapat kerusakan jaringan
a Repnir (perbaiknn), melibntknn prolifernsi pcm-
atauprln terdapat kerusakan keci1, dan jika jaringan
btLltLh darsh bnru (nngiogenesis) dat fibrosis
mampu mengganti setiap sel yang cedera secara
ireversibel, biasa terjadi perbaikan terhadap norma- Seperti yang diperlihatkan pada Gambar 2-18,
litas histologis dan fungsional. Proses ini meliputi inflamasi kronik dapat berkembang dari inflamasi
netralisasi atau pembuangan berbagai mediator akut. Perubahan ini terjadi ketika respons akut tidak
kimiawi, normalisasi permeabilitas vaskular, dan teratasi karena agen cedera yang menetap atau karena
penghentian emigrasi leukosit diikuti kematian gangguan proses penyembuhan normal. Sebagai
(lewat apoptosis) neutrofil yang mengalami ekstra- contoh, ulkr-rs peptikum duodenum awalnya mem-
vasasi. Akhirnya, usaha gabungan antara drainase perlihatkan inflamasi akut yang diikuti dengan tahap
limfatik dan penelanan makrofag pada debris awal perbaikan (resolusi). Namun, jejas epitel duode-
nekrotik menyebabkan pembersihan cairan edema, num yang berulang dapat menghentikan proses
sel radang, dan sisa sel yang rusak dari medan resolusi ini dan menirnbulkan suatu lesi yang ditandai
pertempuran (Gbr. 2-19). dengan kedua inflamasi akut dan kronik (Bab 15).
BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK T 57

INFLAMASI AKUT RESOLUST (PERBATKAN)


o Perubahan-perubahan vaskular o Pembersihan rangsang penyebab cedera
. Rekrutmen neutrofil o Pembersihan mediator-mediator
. Mediator-mediator dan sel-sel radang akut
\qt) ' ' ,;. . Penggantian sel-sel yang mengalamijejas
't2 . Fungsi normal

. lnfark
o lnfeksi bakteri
. Toksin
e Trauma

Penyembuhan
Progresi Penyembuhan

Penyembuhan

JARINGAN PARUT
o Fibrosis padat
lnfeksi virus
r Hilangnya fungsi
lnfeksi kronik
Penyembuhan
Jejas persisten
Penyakit autoimun
INFLAMASI KRONIK
. Angiogenesis
. lnfiltrat sel mononuklear
o Fibrosis (iaringan parut) REGENERASI
. Pembersihan rangsang penyebab cedera
. Pembersihan mediator dan sel-sel
radang kronik
. Regenerasi dan remodeling jaringan
yang rusak
. Fungsi normai

Gambar 2-1 B

Penyebab dan dampak inflamasl kronik (lihat teks).

Kemungkinan lain, beberapa bentuk jejas (misal, Infeltsi mikrobn persisten, sebagian besar ditandai
infeksi vims) menimbulkan respons, yaitu inflamasi dengan adanya serangkaian mikroorganisme
kronik yang pada dasarnya terjadi sejak awal. Walau- terpilih, tennasuk mikobakterium (basilus tuberkel),
plrn agen berbahaya yang memerantarai inflamasi Treponema pnllidtrm (organisme penyebab sifiiis),
bisa kurang berbahaya dibanding agen yang me- dan fr-rngus tertentu. Organisme ini memiliki pato-
nyebabkan inflamasi akut, seluruh kegagalan untuk genisitas langsung yang lemah, tetapi secara khusns
memperbaiki proses itu dapat menyebabkan cedera dapat menimbuikan respons imun yang disebut
yang pada dasarnya berlangsung lebih lama. Fibro- hiperserLsitiaitns lambnt (Bab 5), yang bisa ber-
sis, secara khusus-proliferasi fibroblas dan akumu- puncak pada suatu reaksi granulomatosa (lihat
lasi matriks ekstraselular yang berlebihan-merupa- bahasan selanjutnya).
kan gambaran Llmlrm pada banyak penyakit radang Pnjnnnn yang lamn terhndnp agen ylng berpotensi
kronik dan merupakan penyebab penting disfungsi foksik. Contohnya adalah material eksogen yang
organ (Bab 3). tidak dapat didegradasi seperti partikel silika
Inflamasi kronik terjadi pada keadaan sebagai terinhalasi, yang dapat menginduksi respons
berikut: radang kronik pada panl (silikosis, Bab 8), dan agen
I Infeksi rri rus. Infeksi intrasel apa plln secara khusr-rs endogen, seperti komponen lipid plasma yang
memerlukan limfosit (dan makrofag) untr.rk meng- meningkat secara kronik, yang berperan pada
identifikasi dan mengeradikasi sel yang terinfeksi. sterosklerosis (Bab 10).
58 I BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK
l

I Penynkit ntrtoitntm, seseorang mengalami respons


imun terhadap antigen dan jaringan tubuhnya
sendiri (Bab 5). Karena antigen yang bertanggrlng
Darah ld jawab sebagian besar diperbaharui secara konstan.
l/
/J terladi reaksi imun terhadap dirinya sendiri yang
\-1 ,/
/(//
/, berlangsung terus-menerus (misalnya , nrtritis rhett-
'-,ttt Jaringan motoid atau sklerosis multipel).
\\ z=t=4'""
:.=!--_=::" nekrotik
i.",-". '* '-::eo
/ \
Neutrofil ;
Sel dan Mediator
crirrn i5n Monosit
/*-a
/g*\!
i lnflamasi Kronik
t tI at
\.:'o''n.\ @ \Y/
\"---./ ,..ni
+ifl
'si
; Makrofag. Oleh karena merupakan hal utama dan
inti pada inflamasi kronik, mnltofag merupakan sel
@ jaringan yang berasal dari monoslf dalam sirkulasi
t ? Maturasi A ' t.0 setelah beremigrasi dari aliran darah. Makrofag-
l
,i Debris
normalnya tersebar difus pada sebagian besar jaringan
imra il
rLtttttu

/1/
/f
" //4.
Makrofag 5 ikat-juga bisa ditemukan dalam jumlah yang
-q /'bfr meningkat di organ, seperti hati (disebr-rt sel Kttpffer),
limpa dan kelenjar getah bening (disebut histiosit si-
irrts), sistem saraf pusat (sel mikroglln), dan paru
(rnnkrofag alueoltLs). Di tempat ini, makrofag bertindak
sebagai penyaring terhadap bahan ber"rrkuran partikel,
mikroba, dan sel-sel yang mengalami proses kematian/
senescent (disebut juga sistem fngosit mononuhlenr),
dan bekerja sebagai sentinel unh-rk memperingatkan
komponen spesifik sistem imun (limfosit T dan B)
terhadap rangsang yang berbairaya (Bab 5).
Gambar 2-19 Wakbr-r paruh monosit dalam sirkulasi sekitar 1 hari;
di bawah pengaruh molekul adhesi dan faktor
Berbagai kejadian pada resolusi inflamasi yang komplet: (1)
kemotaksis, monosit mulai beremigrasi ke tempat jejas
permeabilitas vaskular yang kembali normal; (2) hilangnya cairan
dalam waktu 24 sampai 48 jam pertama setelah onset
dan protein edema dengan drainase ke dalam saluran limfe atau
(3) melalui pinositosis makrofag; (4) fagositosis neutrofil apoptotik
inflamasi akut, seperti dijelaskan sebelumnya. Pada
dan (5) debris nekrotik oleh makrofag; dan (6) eksodus akhir saat mencapai jaringan ekstravaskular, monosit
makrofag. Perhatikan peran sentral makrofag dalam resolusi. berubah menjadi makrofag yang lebih b€sar, dan
(Dimodifikasi dari Haslett C, Henson PM: ln Clark R, Henson PM mamprl melakukan fagositosis besar. Makrofag juga
[eds]: The Molecular and Cellular Biology of Wound Repair, New bisa menjadi tersktiansi, suatn proses yang menyebab-
York, Plenum, 1996.) kan ukuran sel bertambah besar, meningkatnya
kandungan enzim lisosom, memiliki metabolisrne y.rng
Iebih aktif, dan memiiiki kemampuan lebih besar untr-rk
tr&.*r membunuh organisme yang dimangsa. Dengan
mikroskop cahaya dan pewarnaan H & E standar, sel
ini tampak besar, pipih, dan berwarna merah muda;
terkadang gambaran ini menyerupai sel skuamosa
sehingga sei teraktivasi ini disebut mahrofng epiteloid.
Sinyal aktivasi mencakup sitokin yang disekresi oleh
limfosit T yang tersensitisasi (temtama IFN-y),
endotoksin bakteri, berbagai mediator yang dihasilkan
selama inflamasi akut, dan protein matriks ekstra-
selular seperti fibronektin. Setelah aktivasi, makrofag
menyekresi produk yang aktif secara biologis dalam
jumlah beragam, yang apabila tidak diawasi, dapat
menyebabkan jejas jaringan dan menimbulkan tanda
fibrosis inflamasi kronik (Gbr 2-27). Produk tersebut
Gambar 2-20 mencakup:

lnflamasi kronik pada paru, memperlihatkan tiga gambaran histologis


J Protease asnm dsn protense netrnl .Ingat kembali
khas: (1 ) pengumpulan sel radang (-); (2) perusakan parenkim
bahwa protease netral juga terlibat sebagai media-
(alveoli normal digantikan oleh ruang yang dilapisi oleh epitel kuboid tor kerusakan jaringan pada inflamasi akut. Enzim
lanak panah ke afasl); dan (3) penggantian oleh jaringan ikat (fi-
1ain, seperti sktiuntor plasminogen, sangat mem-
brosis) (anakpanah). perkuat pembentukan zat proinflamasi.
BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK T 59

Gambar2-21
-dS
ij
Maturasi monosit dalam sirkulasi
menjadi makrofag jaringan yang -\
teraktivasi. Makrofag dapat di- Makrofag
aktivasi oleh sitokin (terutama in-
terferon-y flFN-yl)dari sel T yang
teraktivasi-imun atau oleh Sel T teraktivasi
rangsang nonimunologik, seperti
endotoksin. Tampak produk yang
dibuat oleh makrofag teraktivasi
yang memerantarai cedera dan fi- mediator-mediator
Makrofag teraktivasi
brosis jaringan. AA, Asam arakhi-
donat; FGF, fibroblastgrowth fac-
tor, PDGF, platel et-de rived g rowth
factor,T GFg, transforming g rovvth
factor B (lihat bab 3).

CEDERA JARINGAN FIBROSIS


. Metabolrt oksigen toksik o Faktor-faktor pertumbuhan
o Protease (PDGF, FGF, TGFB)
. Faktor kemotaktik netrofil . Sitokin fibrogenik
o Faktor koagulasi o Faktor-faktor angio-
. Metabolit-metabolit AA genesis (FGF)
. Nitrit oksida . Kolagenase "remodeling"

I Komponen komplemen dan fnktor koagulasi. Walaupun Limfosit, Sel Plasma, Eosinofil, dan Sel Mast.
hepatosit merupakan sumber Lltama protein ini di Jenis sel lain yang muncltl pnda inflamasi kronik adnlsh
dalam piasma, makrofag teraktivasi dapat limfosit, sel plasmn, eosinofil, don sel most (Iihst Gbr.
melepaskan protein ini dalam jumlah yang ber- 2-1).
makna secara lokal ke dalam matriks ekstraselular. Limfosit T dan B, keduanya bermigrasi ke tempat
Komponen ini, meliputi protein komplemen C1 radang ciengan menggunakan beberapa pasangan
sampai C5; properdin; faktor koagulasi V dan VIII; molekul adhesi dan kemokin serupa yang merekrut
dan faktorjaringan. monosit. Limfosit dimobilisnsi pada keadnan setiap ada
I Spesies oksigen reaktif dsn NO. rangsang imun spesifik (yaitu infeksi), dan pada
. Metnbolit AA (eikosanoid). inflamasi yang diperantarai nonimun (yaitu karena
I Sitokin, seperti IL-1 dan TNF, serta berbagarfaktor infark atau trallma jaringan). Limfosit T memiliki
perhtmbuhnn yang memengaruhi proliferasi sel otot hubungan timbal balik terhadap makrofag pada
polos dan fibroblas, serta produksi matriks ekstra- infl amasi kronik (Gbr . 2-22) ; limf osi t T p ada mulanya
' selular. teraktivasi oleh interaksi dengan makrofag yang me-
Di tempat inflamasi akr-rt-tempat iritan dibersih- nyajikan fragmen antigen "terproses" pada permukaan
kan dan proses inflamasi tersebut diperbaiki- selnya (Bab 5). Limfosit ternktiattsi kemudian meng-
makrofag akhirnya mati atau masuk ke dalam pem- hasilkan berbagai mediator, termasuk IFN-y, suatu
buluh limfe. Namun demikian, di tempat peradangan sitokin perangsang utama untuk mengaktivasi monosit
kronik, akumulasi makrofag menetap, dan makrofag dan makrofag. Makrofag teraktivasi selanjuLnya me-
dapat berproliferasi. Peiepasan terus-menerus faktor lepaskan sitokin, yaitu IL-1 dan TNF, yang lebih jauh
yang berasal dari limfosit (lihat pembahasan selanjut- mengaktivasi limfosit dan jenis sel lainnya (seperti yang
nya) merupakan mekanisme penting yang merekrut telah kita saksikan). Hasil akhirnya adalah adanya
atau mengimobilisasi makrofag di tempat radang. IL-4 suatu fokus radang, yaitu tempat makrofag dan sel T
atau IFN-y juga dapat menginduksi fr-rsi makrofag secara persisten dapat saling merangsang satu sama
menjadi sel besar berinti banyak, dinamakan sel lain sampai antigen pemicu hilang, atau terjadi be-
rnksnsn (giont tll). berapa proses pengaturan. SeI plasma merupakan
60 T BAB2INFLAMASI AI<UT DAN KRONIK

Iihntkrm infiltrat neutrofil ynng luns, nkibst nikroba yang


Limfosit .-es
mene t ap nt ntL knr en n m e d int or y n n g d ie I nb o r n s i ol eh m nlcr ofn g

rimfosit
;@--{rNF\ Makrofag
ntnu sel nekrotih. Hril iniksdsngknln disebut inJlnttnsikronik
lkut.
teraktivasi // '
-
teraktivasi

lnflamasi Granuloffratosa
- -ffii:l':?.{l ffi',\ InJlamnsi grnnulomntosa ffierupalcnn suatu poln
inflamasi kronik khtLsus, ynng ditnndni dengan
"/t,
//\@
\rrru-r
\\'Mediator- ngregnsi mnkrofng ternktiunsi ynng gnmbtr0nr:ya
Mediator-
mediator mediator menyerupai sel skusmosa (epitelioid). Granuloma
radang lain radang lain ditemukan relatif sedikit pada keadaan patologis;
akibatnya, pola pengenalan granr-rlomatosa menjadi
lVlakrofag
penting karena terbatasnl,a kondisi (beberapa kondisi
Gambar 2-22 mengancam nyawa) yang menyebabkannya (Tabel 2-
5). Granuloma dapat terbentuk pada keadaan respons
lnteraksi limfosit-makrofag pada inflamasi kronik- Limfosit dan sel T yang persisten terhadap mikroba tertentu (seperti
makrofag teraktivasi saling merangsang satu sama lain, dan kedua Mycobncterium tubercttlosis, Trt:ponemn pnIIidum
jenis sel melepaskan mediator peradangan yang memengaruhisel yang menyebabkan gtLmmn siflhtlka, atau jamur), yang
lain. IFN-y, intederon-y; lL-1, interleukin 1:TNF, tumor necrosis sitokinnya berasal dari se1 T, bertanggr-rng jawab atas
factor. aktivasi makrofag persisten; hal itu dibahas iebih lanjut
pada Bab 5. Tuberkulosis merupnknn penynhit berpola
dnsor grnntrlomntosn ksrcns infeksi dnn sehnrtLsnyn
selnltt disittgkirknn sebngni penyebnb pndn snnt grnnu-
produk akhir dari aktivasi sel B yang mengalami lomn teridentifiknsi. Cranuloma juga dapat berespons
diferensiasi akhir; se1 plasma dapat menghasilkan terhadap benda asing yang relatif inert (misalnya,
antibodi yang diarahkan untuk melawan antigen di benang, serpiiran, implan payudara), membentuk
tempat radang atau melawan komponen jaringan yang sesuatn yang disebut juga grnnttloma be.ndo nsing.
berubah. Secara khustrs, pembentukan granu1oma tidak sela|"r
Eosinofil secara khustts ditemukon di tempot menimbulkan eradikasi agen penyebab, yang sering
radang sekitsr terjndinyn infeksi pnrasit ntatL sebngni kali resisten terhadap pembunuhan dan degradasi.
bagian reaksi imwt yang dipernntnrni oleh IgE, ynng Namun demikian, pemben tukan granuloma merlipa-
berknitnn khustts dengan alergi. Emigrasi eosinofil kan "benteng" yang efektif terhadap agen penyerang
dikendalikan oieh molekul adhesi yang serupa dengan sehingga granuloma merupakan mekanisme pertahan-
molekul adhesi yang digunakan oleh neutrofil, dan an yang bermanfaat.
oleh kemokin spesifik (yarttt eotoksin) yang berasal dari
se1 leukosit atau sel epitel. Granula spesifik-eosinofil
mengandtrng protein dasar utama (MBP, major basic
Tabel 2-5. CONTOH INFLAMASI GRANULOMATOSA
protein), yaitu suatu protein kationik bermttatan besar,
yang toksik terhadap parasit, tetapi jr"rga menyebabkan
Bakteri
lisis sel epitel.
Tuberkulosis (Myco b a cte ri u m tu be rculo si s)
Sel mnst merupaknn sel sentinel yang tersebnr ltras Lepra (Mycob acte ri u nt I e p ra e)
dnlttm jaringnn ikst di selurtLh tubuh dnn dnpnt G u mma sifilitika (Trepo nem a pallid u m)

berperan serts dnlsm respons radang nkut matrptrn Penyakit cakaran-kuclng (Ba rtonel I a hense/ae)
kronik. Sel mast "dipersenjatai" dengan IgE terhadap Parasit
antigen tertentu. Bila kemudian antigen ini ditemukan, Schlstosomlasls (Schrslosoma mansoni, S. haemotobium, S
japonicum)
sel mast sebelum dipersenjatai dipicu untuk melepas-
kan histamin dan metabolit AA yang menyebabkan Fungus
perubahan vaskular dini pada suatu inflamasi akut. H istopl asm a ca psu I atu m
Blastomikosis
Sei mast yang dipersenjatai IgE merupakan pemain
C ryptococcus neofo rm an s
trtama pada syok anafilaktik (Bab 5), tetapi sel mast Coccidioides immitis
juga memainkan peranan yang menguntungkan dalam
Logam atau Debu Anorganik
berbagai infeksi, terutama infeksi parasit. Sel mast juga Silikosis
dapat mengelaborasi sitokin, seperti TNF, sehingga Berylliosis
berperan pada respons kronik yang lebih besar. Benda Asing
Perihai terakhir yang penting walauptm neutrofil Benang, prostesis payudara, graft pembuluh darah
merupakan tanda klnsik pada inflamnsi akut, tetopi Tidak diketahui
bnnyak bentuk rndang lcronik dapat terus ffiemper- Sarkoidosis
BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK T 61

MORFOI-OGI
Pada preparat H & E biasa (Gbr. 2-23), makrofag-ter-
aktivasi pada granuloma memiliki sitoplasma berwarna
merah muda dan bergranula dengan batas sel yang
tidak jelas. Agregat makrofag epitelioid dikelilingi oleh
serangkaian limfosit yang menyekresi sitokin, yang ber-
tanggung jawab untuk aktivasi makrofag secara terus-
menerus. Pada granuloma yang lebih tua juga terdapat
lingkaran fibroblas dan jaringan ikat, akibat meluasnya
sitokin oleh makrofag teraktivasi; lingkaran jaringan parut
ini berguna untuk menahan agen berbahaya yang di-
sebabkan oleh pembentukan granuloma di tempat
pertama jejas, walaupun dapat juga menjadi penyebab
jejas dan disfungsi jaringan. Sering kali, tetapi tanpa
ierkecuali, sel raksasa berinti banyak yang berdiameter
40 sampai 50 pm juga ditemukan di dalam granuloma. Gambar 2-23
Sel itu terdiri atas massa sitoplasma besar dan berinti
Granuloma khas yang disebabkan oleh infeksi Mycobacterium tu-
sel banyak dan berasal dari fusi 20 atau lebih makrofag.
berculosls yang menunjukkan nekrosis sentral (kaseosa), makrofag
Pada granuloma yang disebabkan oleh organisme
epitelioidleraktivasi, sel raksasa multipel, dan akumulasi perifer
infeksius tertentu (sebagian besar secara klasik akibat
limfosit.
basil tuberkeJ), suatu kombinasi antara hipoksia dan
jejas akibat radikal bebas menimbulkan nekrosis zona
sentral. Secara makroskopis, granuloma memiliki
gambaran granular dan perkijuan sehingga disebut
nekrosis kaseosa (Bab 1 dan 13). keadaan inflamasi Inas, alir an limfe juga daprat nieng-
angkut agen penyerang (mikroba atau kimiawi) .

Akibatnya, saluran iimfe itu sendiri dapat mengalami


pera dangan sekunder (I i n fn n g it i s), begi tu p ir la kelenja r
getah benir-r g (limfndcnitls). .Sebargiii contoh, pada
infeksi tangan tidak jarang dilakr,rkan pengamatan
Saluran dan Kelenjar Getah Bening bercak-bercak merah yarlg nrengiktrti perjalanan
pada lnflamasi saluran limfe sepanjar-rg lengan sampai ke aksila,
Saluran dan kelenjar getah ber-Ling menyaring darr disertai dengan pembesaran kelenjar getah bening
mengatur cairan ekstravaskular. Bersar-na dengan aksila. Pembesaran kelenjar tersebntbiasanya disebab-
sistem fngosit mononuklenr, sistem ini mempakan lini kan oleh proliferasi limfosit dan r-nakrofag pada folikel
pertahanan sekunder yang berperan pada saat reaksi dan sinus limfoid, serti,r hipertrofi sel fagositik.
radang lokal gagal mengatasi dan menetralkan ceclera. Kr-rmpulan perr.tbahan histoiogi itri dinr-rrlakan
Ii d e n it i s r e nkt if atatt I i n fn tl e n it i s rn t: r n tl n t g.
ntfn
Snlursn lintfntik merupakan saluran sangat halr.rs r

yang sukar terlihat pada potongan jaringan biasa Barier kelenjar getahbening se.kr"rnder biasanya me-
karena salliran tersebut akan mudah kolaps, kecuali ngandung penyebaran infeksi. Namun, pada bebei'apa
jika terisi dengan cairan edema dan/atau leukosit yang kondisi kclenjar tersebut menjadi berlebih, dar-r orga-
kembali masuk sirkulasi. Saiuran limfatik tersusun oleh nisme infeksius yang mengalir secara progresif melah"ri
endotel yang berkesinambungan, dengan cell junctiott salnran limfe vang iebih besar, akhirnva sampai ke
yang tumpar-rg tindih dan longgar, membran basalis sirknlasi vaskr-rlar dan mengarkibatkan l)rlkf er(ntitt. SeI
yang tipis, dan tanpa penopang otot, kecuali pada fagositik hati, limpa, dan sLrmsum tr-rlang rlengatr,rr lini
saluran yang lebih besar. Katupnya terdapat di saluran pert;rhanan tlrblrh berikulnya, ts1,rti pad:r infeksi yang
pengumpul limfe yang lebih besar, yang memungkin- masif, bakteri bersemai pada jaringan tubr.rh yang jauh.
kan kandungan limfe hanya rnengalir dari aral-r distal Katup jantung, selapLlt otak, ginjal, dan sendi nlenlpcl-
ke proksimal. Fibril tipis yang melekat di sudut kanan kan tempat implantasi organisme vang ditularkan
dinding pembuluh limfe, meluas ke jaringan yang lewat darah yang disukai. Dalam keadaan seperti itu,
berdekatan dan berfr-rngsi untuk mempertahankan bisa terjadi endokarditis, r-rreningitis, abses giljal, dan
patensi saluran. artritis septik.
Oleh karena penghubung salllran limfe longgar,
cairan limfe akhirnya menyeimbangkan dengan cairan
ekstravaskular. Akibatnya, selama peradangan, al iran GAMBARAN MOFIFOLOGI
saluran limfe meningkat dan membantn mengalirkan INFLAIVI,ASI AKUT DAN KFIONIK
cairan ederna dari ruang ekstrar.askular (lihat Gbr. 2-
19). Selain cairan, leukosit dan debris sel juga bisa Tingkat keparahan resporls itrflrnrrrsi, penysbsS
menemnkan jalanmasr-rk ke dalam limfe. Bahkar-r, pad;r spesifiknya, dan jaiingan kl'rr"rsr.rs yang terlibat,
62 T BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN I<RONII<

Gambar2-24

Gambaran histologi inflamasiakut. A. lnflamasi serosa. Pembesaran Iemah potongan lintang bulae kulit memperlihatkan epidermis yang
terpisah dari dermis oleh kumpulan efusi serosa lokal. B. lnflamasi fibrinosa. Anyaman eksudat fibrin beruvarna merah muda (kanan)
menumpangipermukaan perikard. C. Radang supurativa. Suatu abses bakterial pada miokard. D. Ulserasi. Pembesaran lemah potongan
lintang lubang ulkus duodenum dengan suatu eksudat radang akut di dasarnya.

semuanya dapat mengubah garnbaran morfologi dasar


INFLAMASI FIBRINOSA. Radang initerjadi akibat jejas
inflamasi akut dan krorrik. Cambaran semacam itlr yang lebih berat, yang dengan permeabilitas vast<utarnya
sering kali memiliki kemaknaan klinik dan diuraikan yang lebih besar memungkinkan molekul yang lebih
secara lebih terinci sebagai berikut (Gbr. 2-24). besar (khususnya fibrinogen) dapat melewati barier
endotel. Secara histologis, akumulasi fibrin ekstra-
vaskular tampak sebagai suatu anyaman filamen eosi-
nofilik, atau terkadang merupakan koagulum amorf (lihat
Gbr. 2-24 B). Eksudat fibrinosa dapat didegradasi melal ui
fibrinolisis, dan debris yang terakumulasi dapat di-
MORFOLOGI singkirkan oleh makrofag sehingga menyebabkan
perbaikan pada struktur jaringan normal (resolusi).
INFLAMASI SEROSA. Radang ini ditandai dengan Namun, kegagalan menyingkirkan fibrin dengan
keluarnya cairan yang berair dan relatif sedikit protein sempurna menyebabkan fibroblas dan pembuluh darah
(efusi) yang-bergantung pada tempat jejas-dibentuk tumbuh ke dalam, yang menimbulkan terutama pem-
dari serum ataupun dari sekresi sel mesotelium yang bentukan jaringan parut (organisasi). Sebagai contoh,
melapisi rongga peritoneum, rongga pleura, dan rongga organisasi suatu eksudat perikard fibrinosa membentuk
perikard. Lepuh pada kulit yang berasal dari infeksi jaringan parut fibrosa padat yang menjembatani atau
karena luka bakar atau virus merupakan contoh yang menghilangkan rongga perikard dan membatasi fungsi
baik dari efusi serosa, yang terakumulasi di dalam miokard.
ataupun serta-merta di bawah epidermis kulit (lihat Gbr. INFLAMASI SU PURATIVA (PU RULEN). Radang ini terlihat
2-24A). dengan adanya sejumlah besar eksudat purulen (pus)
BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK T 63

merangsang sintesis hepatik beberapir proiein plasma,


yang terdiri atas neutrofil, sel nekrotik, dan cairan edema.
yang terbanvak khususnya fibrinogen; peningkatan
Organisme tertentu (misalnya, stafilokokus) lebih
mungkin untuk menginduksi supurasi terlokalisasi ini kadar fibrinogen yang menyebabkan er:itrosit lebih
sehingga disebut sebagai piogenik. Abses merupakan mr"rdah beraglutinasi sehingga menjelaskan mengapa
sekumpulan pus fokal yang dapat disebabkan oleh inflarnasi akan disertai dengan lnju endnTt dnrnh yang,
penyemaian organisme piogenik yang dalam ke dalam meningkat melalui pemeriksaan yang objektif.
jaringan atau oleh infeksi sekunder fokus nekrotik. Abses Leul<ositosis (peningkatarr jr-rmlal-r sel darah putih)
secara khusus memiliki daerah nekrotik sentral yang merupakan gambaran Llmum reaksi radang, khr.isns-
luas yang dikelilingi oleh selapis neutrofil yang nva yang diinduksi oleh infeksi bakteri. Jumlah leukosit
terlindungi (lihat Gbr. 2-24C), disertai suatu zona yang secara khr-rsus meningkat sampai 15.000 atau 20.00t)
dikelilingi pembuluh darah yang mengalami dilatasi dan sel per pL (nonlal = 4.000-10.000 sel per pL), tetapi
proliferasi fibroblastik, yang menunjukkan perbaikan
dapat melorrjak menjadi'10.000 sampai 100.000 sel pcr
dini. Abses pada waktunya dapat hilang sempurna dan
prL, yang disebut juga rcalc-sr IetLkttnoitl. Letrkositosis
akhirnya digantikan oleh jaringan ikat.
atvalnlr;1 terjadi karena pelepasan sel dari sLlmsllm
ULSERASI. Ulserasi menunjukkan tempat inflamasi tr,rlang (disebabkan oleh lL-1 dan TNF) dan disertai
yang permukaan epitelnya (kulit, epitel gaster, mukosa peningkatan sejr.unlah r-reutrofil yang rela,rtif imalur
kolon, epitel vesika urinaria) telah menjadi nekrotik dan
d a l arn d arah ( " pc.rgeseran ke klr l / l t:.ft s l t i.ft " ). N arnnn,
terkikis, sering kali karena inflamasi akut dan inflamasi
infeksi yang memanjang mcrrginc'h-rksi proliferasi pre-
kronik subepitel. Ulserasi dapat terjadi akibat cedera
toksik atau cedera traumatik pada permukaan epitel kursor dalarn srllrlsLlm tulang, yang disebabkarr oleh
(yaitu ulkus peptikum [Bab 15]) atau mungkin akibat peningkatan pr'odr"rksi faktor perangsarlg koloni
gangguan vaskular (seperti pada ulkus pedis akibat (col o nr1 - s t i ttt ttI nting
fn cto r:-) y'an g d i kend aIi ka n oleh I L-
vaskulopati diabetik IBab '17]). Ulkus peptik pada 1 dan TNF.
lambung atau duodenum (lihat Gbr. 2-24D) memper- Sebagi;rn besar infeksi bakteri nrengindnksi pe-
lihatkan temuan khas. Biasanya terdapat infiltrat ningkatan sel polimorfonr.rklear Q u:ttt ro.fil in) yang lelatif
neutrofilik padat dini disertai dilatasi vaskular. Pada lesi selektif, sementara infeksi parasit (darr jr,rga respolts
kronik yang terdapat kerusakan berulang, area yang me- alergi) secara khr-isr-rs .rkan mengindr.rksi eosinofilin.
ngelilingi ulkus mengalami proliferasi fibroblastik, pem- Virus tertentu, seperti rnononuklcosis inleksiosa (13erb
bentukan jaringan parut, dan akumulasi sel radang 12), gondongan (mutnps), dau mbeli.r, menimbulki'rn
kronik.
peningkatan selektif pada lirnfosit (/lrrfosifosis).
Namnn derrrikiarr, sebagian besar inlcksi vir-r-rs, riketsia,
protozoa, serta jenis infeksi b.-rkteri terlentlr (demam
tifoid), discrtai dengarr penLrrunan jr-rmlah sel darah
putilr dalanr sirkulasi (lcrtkopeni). Ler-rkope.ni jLrg.r
ditemukar-r pada infeksi yarrg sangat banl.ak terdapat
pada p;-rsien yang tidak berdaya akibat-rnisalnl'3-
Setiap orang yang menderita penyakit r.irus berat kanker yang merryebar.
(seperti influenza) telah mengalami efek sistemik Meskipun pemb ahasan i n i n"renyim p lkarn disku s i r"r
inflamasi, yang secara bersama-sama disebr-rt rcrrksi kita tentang berbagai peristirva yang terjadi pada se1
fose nkrt. Demsm hanya salah satu dari berbagai efek dan moleknl pada inflarnasi akr-rt dan kronik, kami
sistemik inflamasi yang lebih nyata: efek lailnya, yaitn masih perllr mempcrtimbangkan perr.rbahan yarrg
pen ingkatan somirolen, m alaise, anoreksia, degradasi diinduksi oleh tipaya tubr-rh lintr-rk merryembuhkan ke-
protein otot skelet yang dipercepat, hipotensi, sintesis rrtsakan, yaitn sualu proses Tterbniknn. Seperti dibal-ras
hepatik berbagai protein (misalnya, protein komplemen pada Bab 3, perbaikan mr-rlai terjadi hampir seger.'l
dan protein koagulasi), dan perubahanpool sel darah setelah dimulainya perubahan peradangar-r dan merr-
ptrtih dalam sirkuiasi. cakup beber;-rpa proses, yeri tu prol iferasi, di ferensias i,
Sitokin IL-l, IL-6 dstt'll"lF merupakan mediator dan deposisi matriks ekstraseir-rlar.
reaksi fase akut yang paling penting. Sitokin ini
dihasilkan oleh leukosit (dan jenis sel lair-rnya)sebagai
respons terhadap infeksi, atau terhadap cedera imr-rrr
dian toksik, dan dilepaskan secara. sistemik, yang sering
BIB LIOG RAFI
kali dalam bentuk kaskade sitokin. Oleh karena itu, Baggiolini IVI: Chemokines in medicine and pathology J ln
TNF menginduksi prodr,rksi TL-1, yang selanjutnya tcrn Med 250:9I,2001. (Ulasan tertr,rlis 1'ang baik.)
merangsang produksl IL-6 (Bab 3). Walaupr.rrr terdapat
Coleman JW: Nitric oxicle in immurrrty and inflamrr-rtrtion.
beberapa perbedaan, TNF dan IL-1 menyebabkan efek I rrt Imm u nopharmacol 8:l 397, 200 1. (l\,,locl U i a sr rmr_rn i tr s

vang serup;1 (lihat Gbr. 2-16); misalnya, keduany;r dan inflamasi oleh NO.)
bekerja pada pr-rsat pengatur suhu (termoregulator) Cotran RS,.Bliscoe DN{: Endothelialcells in inflanrmation. ln
hipotalamus-melalui prodr,rksi PCIE lokal-r,rntr-rk Keller, \{, et al (eds): Textbook oi Rheumatologl', 5,r,ecl.
menginduksi demam (oleh karena itr-r, erspirin dan Philadelphia, WB Si'runders, 1997. (Ulasan sel radang dar-r
OAINS efektif dalam menurrinkan demam). IL-5 molckul adhesi.)
64 T BAB 2 INFLAMASI AKUT DAN KRONIK

Cotran RS, Mayadas TN: Endothelial adhesion molecules in bakteri intraselular dan peran inflamasi granulomatosa
health and disease. Pathol BioI 46:164, 1998. (Uiasan pada pertahanan normal.)
tertulis yang baik mengenai molekul yang memediasi Kelso A: Cytokines: Principles and prospects" Immr-rnol Cel1
adhesi leukosit dan mekanisme regulasinya.) Biol 76:300, 1998. (Ulasan terbaru dan terpadu yang layak
Dinarello CA: Biologic basis for interleukin-1 in disease. mengenai bidang yang dikembangkan secara konstan
Blood 87:2095, 1996. (Ringkasan terpadu mengenai efek danmmit.)
dan peran IL-1 pada keadaan patologik.) Laroux FS, et al: Role of nitric oxide in inflammation. Acta
Dvorak AM, et a1: The .,'esiculo-vacuolar organelle (VVO): Physiol Scand 173:113, 2001. (Ulasan kerja-kerja NO.)
A distinct endothelial cell structure that provides a Luscinskas FW, Gimbrone MA Jr: Endothelial-dependent
transcellular pathways for macro-molecular extravasa- mechanisms in chronic inflammatory leukocyte recruit-
tion.J Leukoc Bioi 59:100, 1996. (Deskripsi jalur transitosis ment. Annr-r Rev Med 47:413, 1996. (Ulasan yang terfokus
untuk peningkatan permeabilitas vaskular.) pada jalur spesifik yang terlibat pada inflamasi kronis.)
Everts B, et al: COX-2-specific inhibitors-the emergence of Morgan BP: Physioiogy and pathophysiology of complement:
a ner,r' class of analgesic and anti-inflammatory drugs. progress and trends. Crit Rev Clin Lab Sci 32:265, 7995.
Clin Rheumatol 19:331, 2000. (Pendahuluan yang baik (Ulasan bagus mengenai berbagai aspek komplemen.)
mengenai inhibitor sikiooksigenase selektif.)
Premack BA, Scha11 TJ: Chemokine receptors: Gatewalrs 16
Fr-rnk CD: Prostagiandins and leukotrienes: advances in inflammation and infection. Nat Med 2:7771, 1996.
eicosanoid biology. Science 294:1871,2001. (Pembarr.ran (Ulasan yang jelas mengenai kemokin dan reseptornya;
pada famili mediator ini.) juga mencakup tata nama mutakhil' pada bidang 1,ang
Goetzl EJ, et al: Specificity of expression and effects of meluas secara cepat.)
eicosanoid mediators in normal physiology and human Serhan CN: Lipoxins and novei aspirin-triggered lipoxins: A
diseases. FASEB J 9:1051, 1995. (Ulasan mutakhir Jungle of celi-cel1 interactions or a therapeutic opportu-
mengenai mediator asam arakidonat.) nity? Prostaglandins 53:107, 1997. (Ringkasan bagus
Imhof BA, Dunon D: Leukocyte migration and adhesion. mengenai mediator yang baru diulaikan dan implikasi
Adv Immunol 58:345, 1995. (Ulasan terpadu mengen.ri klinisnya.)
molekul adhesi dan mekanisme migrasi leukosit.) Serhan CN, et al: Lipid mediator netrvorks in cell signaling:
Jaeschke H, Smith CW: Mechanisms of neutrophil-induced update and impact of cvtokines. FASEB J fA:11,47,1996.
parenchymal injury. i Leukoc BioI 61:647,1997. (Ulasan (Ringkasan terpadu jalur penandaan metabolit etsam
jalur dan mediator jejas yang dimediasi neutrofil.) arakidonat dan saling memengaruhi dengan sitokin pro-
Kaufman DR, Choi Y: Signaling by tumor necrosis factor teln.)
receptors: pathways, paradigms and targets for thera- Tedder TF, et al: The selectins: vascular adhesion molecules.
peutic modulation. Int Rev Immunol 18:405, 1999. (Ulasan FASEB J 9:866, 1995. (Ulasan mengenai strr-rktur,
yang baik mengenai jalur efek yang dimediasi TNF dan distribusi, dan fungsi selektin.)
implikasi klinis.) Tsokos GC: Lymphocytes, cytokines, inflammation, and
Kaufmann SH: Immunity to intracellular bacteria. Annu Rev immune trafficking. Cr-ur Opin Rheumatol 7:376, 1995.
Immunol 11 129, 1993. (Ulasan terpadu mengenai (Sitokin dan molekul adhesi yang saling memengaruhi
imr-rnologi dasar yang dihubungkan dengan patogen pada inflamasi dan keadaan patologlk.)
!
Pemulihan Jaringan:
E Regenerasi dan
E
Fibrosis Sel
RICHARD N. MITCHELL, MD, PhD
RAMZI S. COTRAN, MD"

REGENERASI SEL FAKTOR PERTUMBUHAN PADA REGENERASI


Pengendalian Pertumbuhan dan Diferensiasi SEL DAN FIBROSIS
Sel PENYEMBUHAN LUKA
Mediator Terlarut Penyembuhan Primer
lnteraksi Matriks Ekstraselular dan Sel- Penyembuhan Sekunder
Matriks Kekuatan Luka
PEMULIHAN OLEH ASPEK PATOLOGIS PEMULIHAN
JARINGAN IKAT (FIBROSISI GAMBARAN UMUM RESPONS PEMULIHAN-
Angiogenesis PERADANGAN
Fibrosis (Pembentukan Jaringan Parut)
Remodeling Jaringan Parut

Bahkan, pada saat sel dan jaringan sedang meng- Pemulihan jaringan (penyembuhcn) umumnya
alami cedera, terjadi peristiwa perusakan sekaligus melibatkan kombinasi kedua proses. Yang menarik
penyiapan sel yangbertahan hidr,rp untuk melakukan adalah bahwa regenerasi dan pembentukan jaringan
replikasi. Berbagai rangsang yang menginduksi parut sesnnggLrhnya melibatkan mekanisme yang
kematian beberapa sel dapat memicu pengaktifarr jalur serllpa/ yaitu migrasi, proliferasi, dan diferensiasi se1,
replikasi pada sel lainnya; sel radang yang difekrr"rt serta sintesis matriks. Meskipun faktor terlarut me-
tidak hanya membersihkan debris nekrotik, tetapi juga ngendalikan banyak Ltnsur pada berbagai proses ini,
menghasilkan mediator yang merangsang sintesis interaksi dengan ECM menjadi sangat penting pula.
matriks ekstraselular (ECM) yang baru. Oleh karena Kenyataannya, regenerasi epitel yang rr-rnut me-
ihr, pada proses peradangan, pemulihan dimulai sangat merlukan suatu matriks membran basalis (BM) yang
dini dan melibatkan dua proses yang sangat berbeda: utuh; jika ECM juga telah dihancurkan oleh snatu jejas,
E jaringan hanya dapat sembuh melalui pembentukan
Regenernsi jaringnn yang mengalnmi jejns oleh sel
jaringan parut.
pnrenkim dari jenis yang sama
- Penggnntion oleh jaringnn ikat (fibrosis), yang
menimbulkan suatu jaringan parut

*Almarhum
65
66 r BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL

memperpendek panjang siklus sel atau menurttnkan


REGENERASI SEL iajtr sel yang hilang, kandsli pengntu'nn ynng ter-
penting ndslslt pengindilrsisn sel istirnhnt (resting
Pengendalian Pertumbuhan dan cells) (pndn fnse Go) aglr men'Lasulci siklus sel, seperti
Diferensiasi Sel yang akan digambarkan kemudian. Penting untr.rk
diingat pula bahwa berbagai sinyal dari lingkr"rngan
Secara umtlm, jr-rmlah sel yang ada pada suatu setempat tidak hanya dapat mengubah kecepatan
jaringan merupakan fungsi kumulatif antara masttknya proliferasi sel, tetapi dapat pula mengubah kemampu-
sel barlr dan keluarnya sel yang ada pada populasi. an diferensiasi dan sintesisnya.
Masuknya sel barn ke dalam populasi jaringan se- Proliferasi Sel Normal: Siklus Sel. Sel yang
bagian besar ditentukan oleh kecepatan proliferasinya, sedang berproliferasi berkembang melalui serangkaian
sementara sel dapat meninggalkan populasinya karena tempat dan fase yang sudah ditentukan yang disebLrt
kernatian sel ataupun karena berdiferensiasi menjadi siklus sel (Cbr.3-2A). Siklus se1 tersebut terdiri atas
jenis sel lain. Oleh karena itu, meningkatnya jumlah (secara bertrrtttan) fnsL: pertumbtLhnrt prasintesis 1, atau
sel dalam popuiasi tertentu dapat terjadi karena G,; fnse sintttsis DNA, atau S; fnse perttLntbuhnn
peningkatan proliferasi atattpun karena penurunan pramitosis 2, atau. G,, dan fnse mitosis, atar"i M. Sel
kematian atau diferensiasi sel seperti yang ditunjukkan istirahat berada dalam keadaan fisiologis yang disebu t
dalam Gambar 3-1. Go. Dengan mengecualikan jaringan yang terr,rtama
Proliferasi se1 dapat dirangsang oleh faktor per- tersusun atas sel yang mengalami diferensiasi tahap
tumbuhan intrinsik, jejas, kematian sel, atau bahkan akhir dan tidak membelah, yang semuanya berada
oleh deformasi mekanis jaringan. Mediator biokimiawi dalam G' sebagian besar jaringan matur terdiri atas
dan/atau tekanan mekanis yang terdapat dalam sel dalam suatn kombinasi dari berbagai keaclaarr (liliat
lingkr-rngan mikro setempat secara khusus dapat pembahasan selanjutnya).
merangsang atmt menglnntbnt pertumbuhan sel. Oleh Masuk dan berkembangnya sel melalui siklus sel
karena itu, kelebihan stimulator atau kekttrangan inhi- dikendalikan melalui perubahanpada kadar dan akti-
bitor menyebabkan pertnmbuhan sel yang sesunggr.rh- vitas snatu kelompok protein yang disebr,rt slk/rrr. Pada
nya. Meskipun pertumbuhan dapat dicapai dengan tahapan tertentu siklus sel, kadar berbagari siklin
n-reningkat setelah didegradasi dengan cepat saat sel
bergerak melalui siklus tersebut. Siklin menjalankan
fungsi regulasinya melalui pembentukan kompleks
dengan (sehingga akan mengaktivasi) protein yang
disintesis secara konstitr"rtif yang disebut kitmst rynttu
bergnntung siklin (CDK, cycl in-dependent lcinases).
Kombinasi yang berbeda dari siklin dan CDI( berkai tan
dengan setiap transisi penting dalam siklus sel
(ditunjukkan secara skematis dalam Gbr. 3-28), dan
kombinasi ini menggr-rnakan efeknya dengan mem-
fosforilasi sekelompok substrat protein terpilih (pro-
tein fosforilnt kinnse; protein kontraregulasi yang
disebu t pro tein d efo sfo r ilnt fo sfa t as e) . Fos f oril asi dap a t
menimbulkan perubahan kon{ormasi bergan tung pad;r
proteirlnya yang secara potensial dapat:
r Mengaktivasr ntntL menginaktivasi sttatlt aktivitas
. .) f "\\.,: enzimatik
Populasi sel dasar yang stabil 5 Mengind uksi nt stL mengganggu i.nteraksi p ro tein
r Menginduksi ntnu menghambat pengikatan protein
pada DNA
Kematian sel (apoptosis)
n Menginduksi nfcu mencegah katabolisme protein
Contoh spesifik adalah CDK1, yang mengendalikan
transisi penting dari G, menjadi M (Gbr. 3-2C). Pada
saat sel masltk ke dalam G' siklin B disintesis, dan
Gambar 3-l
berikatan pada CDK1. I(ompleks siklin B-CDK1 ini
Mekanisme yang mengatur populasi sel. Jumlah sel dapat berubah
diaktivasi melalui fosforilasi, kemudian kinase aktif
dengan meningkat atau menurunnya angka kematian sel memfosforilasi berbagai protein yang terlibat dalam
(apopfosis) atau melalui perubahan pada angka proliferasiatau mitosis, meliputi protein yang terlibat dalam replikasi
diferensiasi. (Dimodifikasi dari McCarlhy NJ, et al:Apoptosis in the DNA, depolimerisasi lapisan inti sel, dan pembentukan
development of the immune system: growth factors, clonalselec- spindel mitosis. Setelah pembelahan sel, siklin B
tion and bcl-2. CancerMetastasis Rev 11 :157, 1 992.) dipecah melalr,ri jalur proteasom yang tersebar h-ias
BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL T 67

Gambar 3-2

Siklus sel" A. Tahapan siklus sel. Tahap G, (prasintesik) dan S


(sintetik) pada umumnya mengatur sebagian besar waktu siklus
sel; fase M (mitosis)secara khusus bersiklus pendek. Perhatikan L,l Jn lr,
\
bahwa saat beberapa populasi sel secara terus-menerus Siklin ,.1 \
mengalami siklus dan proliferasi (misalnya, sel progenitor hema- G1 w
\-_-rl
#
topoletik), sebagian besar sel di dalam tubuh beristirahat dan berada
dalarn tahap Go. B. Pengontrolan kemajuan siklus sel. Cyclin-de tt'|

pendent kinase (CDK) dlsintesis secara konstitutif. tetapi hanya iG,


diaktifkan jika menyatu dengan siklin. Siklin (ditunjukkan sebaga
protein globular) hanya disintesis pada tahap terlentu siklus sel .d
dan kemudian didegradasi saat sel meningkat ke fase berikutnya.
saatsiklin didegradasi CDKyang sesuai akan menjadilnaktif. Nama
siklin dan CDK di sini disederhanakan secara sengaja dan umum;
(*?fi'
lihat C untuk contoh khusus nama salah satu tahap siklus yang '. . r::J
I aO
aktual. C. .Regulasi aktivitas CDKl kinase oleh siklin B pada Siklin l\ll CDK M Siklin S
perubahan fase G, + M. Pengikatan siklin B yang baru disintesis terdegradasi terdegradasi
terhadap CDKl kinase inaktif pada permulaan G, menghasilkan Kinase inaktif
suatu kompleks yang dapat diaktifkan melalui fosforilasi. Kompleks ldihasilkan secara konstitutif )

kinase aktif ini kemudian memfosforilasi sejumlah protein penting ie DKI


Mulai
dalam mengaturtransisi G, -M. Setelah mitosis, siklin B ber-
disintesis
disosiasi dari kompleksnya dan didegradasi, meninggalkan kinase pada G2
CDK'1 inaktif, yang dapat memasuki kembalisiklus pada tahap G,
berikutnya. (Diadaptasi darl Dr. Anindya Dutta, Brigham and
Women's Hospital, Boston.)
Kinase
inaktif
FpKll
C

"oo"Z
Siklin B
terdegradasi

kromosom Depolimerisasi
lamina nuklear

(lihat Cbr. 1-728); sel tidak akan mengalami mitosis tnhapnn siklus sel (G, t S dan G, - M), yaitu tahapan
lebih lanjut sampai terdapat rangsang pertumbuhan saat sel memeriksa bahwa DNA-nya telah direplikasi
dan sintesis siklin yang baru. dengan cukup atau semua kesalahan telah dipulihkalr
Selain dari sintesis dan pemecahan siklin, kompleks sebelum bergerak lebih lanjut. Kegagalan pemantar,ran
siklin-CDK juga diatur melalui pengikatan inhircitor secara memadai terhadap keakuratan replikasi DNA
CDK. Kompleks ini sangat penting dalam mengatur akan menyebabkan akumulasi mntasi dan transformasi
68 I BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: FEGENERASI DAN FIBROSIS SEL

':t'irl:.:::_t : :.:.,
::.i::r:-ii-:
i::: Sel /abilyang terus
-:':.i :=:-ri rnengalami siklus
(misalnya epidermis) GAP JUNCTION

--% Sintesis DNA

PFN/BER]AN SINYAL AUTOKRI N

* Sinyal
ekstrasel

g Keseplor

Tempat target
pada sel yang sama

PEIVBER IAN SI NYAL PARAKRIN

e
e6
Populasi sel dan tahap siklus sel. Sel labilyang membelah secara e --------->
konstan terus mengalami siklus dari satu mitosis ke mitosis €u6t o

berikutnya. Sel permanen yang tidak membelah telah keluar dari


siklus dan diarahkan untuk mati tanpa pembelahan leblh lanjut. Sel Sel target yang
Sel sekretoris
stabil istirahat dalam fase Go tidak mengalami siklus lagi ataupun berdekata n

tidak mati dan dapat diinduksi untuk memasuki siklus kembali oleh
rangsang yang sesuai.
PENi BER]AN SINYAL SINAPTIK

-\

/:
ganas yang mnngkin terjadi. (lleh karena itu, sebagai ti
;.'j
contoh, pada saat DNA dirltsak (misalnya, oleh iradiasi
trltraviolet), protein stlpresor tumor TP53 (duh-r p53;
yaitu suatu protein fosforilasi dengan berat molekul 53 PEN/BERIAN SINYAL ENDOKRIN
kD; Bab 6) akan distabilkan dan mengindtrksi
transkripsi CDKNlA (dulu p21), suatu inhibitor CDK.
Pembuluh darah
Inhibitor ini menahan sel dalam fase G, atalr G2 sampai
DNA dapat diperbaiki; pada tahapan tersebut, kadar
TP53 rnenurun, CDKNlA berkr-rrang, dan sel dapat
DNA terlalu luas,
melanjr"rtkan tahapan. Jika kerttsakan
TP53 akan memulai suatu kaskade peristiwa unttlk
meyakinkan sel agar melakltkan bunuh diri(npoptosis, Sekresi hormon ke dalam
Bab 1 dan 6). darah oleh kelenjar endokrin
Sel target yang jauh
Potensi Proliferatif Jenis Sel yang Berbeda.
Berdasarkan kemampuan regenerasi serta hubung-
Gambar 3-4
annya terhadap sikh.rs sel, sel tubuh dibagi menjadi
tiga kelompok. Dengan mengecualikan jaringan yang Pola umum pemberian sinyal intrasel (lihat teks). (Dimodifikasi dari
terutama tersusttn atas sel permanen yang tak Lodish, et al [eds]: Molecular Cell Biology, 3'd ed. New York, WH
membelah (misalnya, otot jantung dan saraf), sebagian Freeman, 1995.)
besar sel matttr memiliki perbandingar"r jumlah yang
beragam antara sel yang tertts membelah, sel istirahat
yang terkadang kembali ke sikh-rs sel, dan sel yang tidak sel untuk berproliferasi pada tlmllmnya berbanding
membelah (Gbr. 3-3). Periratikan bahwa kemampuan terbalik dengan tingkat diferensiasinya.
BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: RECENERASI DAN FIBROSIS SEL r 69

a Sel labil. Sel ini terus membelah (dan terus-menerlls memengaruhi pengeluaran gen yang terlibat dalam
mati). Regenerasi terr rdi dari suatu poptlasi sel stem jalur pengendalian perLr,rmbuhan norm al, yang disebu t
dengan kemampuan berproliferasi yang relatif tidak protoonkogen. Pengeluaran gen ini diatur secara ketat
terbatas. Pada saat sel stem membelah, satu anak selama regenerasi dan pemulihan normai. Perubahan
sel mempertahankan kemampuannya untuk pada struktur atau pengeluaran protoonkogen dapat
membelah (pembaruan diri), sementara sel lainnya mengubah gen tersebtit menjadi onkogen, y.ang
berdiferensiasi menjadi sel nonmitotik yang me- berperan pada karakteristik pertumbuhan sel yang
lanjutkan fungsi normal jaringan. Sel labi1meliputi tidak terkendali pada kanker; oleh karena itu,
sel hematopoiesis dalam sumsllm tulang dan juga proliferasi sel normal dan abnormal dapat mengikuti
mewakili sebagian besar epitel permnkaaan, yaitu jalur yang sempa (Bab 6). Terdapat suatu daftar panjang
permlrkaan skuamosa bertingkat pada kulil, rongga (dan tems bertambah) mediator terlarut yang dikenal.
mnlut, vagina, dan serviks; epitel kuboid pada Daripada berr.rpaya untuk menylrsLrn daftarnya yang
duktus yang mengalirkan produksi organ eksokrin melelahkan, dalam bab selanjutnya kami hanya akan
(misalnya, kelenjar iiur, pankreas, traktus biliaris); menyoroti molekul terpilih dan terbatas pada molekul
epitei kolumnar pada traktus gastrointestinal, yang berperan pada proses penyembuhan Untuk saat
Lrterus, dan tuba fallopi; serta epitel transisional ini, kami membahas konsep L1mrlm serta jalur
pada saluran kemih. pemberian sinyal yang lazim.
I Sel stnlti!. Dalam keadaan normalnya, sel ini Pemberian Sinyal oleh Mediator Terlarut.
dianggap istirahat (atau hanya mempunyai Pemberian sinyai dapat terjadi secara langsung antara
kemampuan replikasi yang rendah), tetapi mampll sel yang berdekatan, atau melewati jarak yang lebih
membelah diri dengan cepat dalam hal merespons jauh (Gbr. 3-4). Sel yang berdekatan berhubungan
cedera. Sel stabil menyusun parenkim pada jaringan melalui gnp junctions, yaitu saluran hidrofilik sempit
kelenjar yang paling padat, yaitu hati, ginjal, yang menghr-rbungkan kedua sitoplasma sel dengan
pankreas, dan sel endotel yang melapisi pembuluh baik. Saluran tersebut memungkinkan pergerakan ion
darah, serta fibroblas dan sel jaringan ikat otot polos kecil, berbagai metabolit, dan molekvl second messe.n-
(mesenkim); proliferasi fibroblas dan sel otot polos ger potensial, tetapi bukan makromolekul yang iebih
sangat penting dalam hal merespons cedera dan besar. Pemberian sinynl ekstrosel melalui mediator
penyembuhan lrrka. terlarrit terjadi dalam empat bentuk yang berbeda:
a Sel perffianen. Sel ini dianggap mengalami
I Pemberian sinyal nutokrin; saat suatu mediator
diferensiasi tahap akhir dan nonproliferatif dalam
kehidupan pascakelahiran. Yang termasuk dalam
terlarut bekerja secara menonjol (atau bahkan
kategori ini adalah sebagian besar nenron dan sel
eksklusif) pada sel yang menyekresinya. Jalur ini
otot jantr-rng. Oleh karena itu, cedera pada otak atau
penting pada respons imun (sitokin) dan pada
hiperplasia epitel kompensatoris (misalnya, re-
janbr-rng bersifat ireversibel dan hanya menimbulkan
jaringan parut karena jaringan tidak dapat generasi hati).
berproliferasi. Meskipun otot rangka biasanya
I Pemberian sinyal pnrnkrin, berarti mediator hanya
memengaruhi sel yang sangat berdekatan. Untuk
dikategorikan sebagai jenis sel permanen, sel satelit
melaksanakannya, hanya memerlukan diftisi mini-
yang melekat pada selubung endomisium benar-
mal, yang sinyalnya didegradasi dengan cepat,
benar memberikan suatu kemampuan regenerasi.
dibawa oleh sel lain, atau terperangkap di dalam
Terdapat juga beberapa bukti bahwa sel otot jantung
ECM. Jalur ini penting untuk merekrlrt sel radang
dapat berproliferasi setelah terjadi nekrosis
miokard.
menuju tempat infeksi dan rurtuk proses pe-
nyembuhan luka terkontrol.
I Sinaptik, yang jaringan saraf yang teraktivasinya
Mediator Terlarut menyekresi neurotransmiter pada sr-ratu peng-
hubung sel khusus Ginnps) menuju sel target, seperti
Gambaran Umum. Pertumbtthnn dan diferensinsi
saraf atau otot lain (Bab 23).
sel bergnntung padn sinyal ekstrnsel yang bernsnl drtri
medintor terlarut dnn matrilcs ECM (lihat pembnhnsnn
J Endokrin, yang substansi pengaturnya, misalnya
hormon, dilepaskan ke dalam aliran darah dan
ECM padabagian berikutnya). Meskipun banyak me-
bekerja pada se1 target yang berjauhan.
diator kimiawi memengaruhi pertumbuhan sel, yang
terpenting adalal't faldor pertumbuhnn polipeptidn yang Oleh karena sebagian besar molekul pemberi sinyal
beredar di dalam serlrm atau yang diproduksi secara terdapat dalam konsentrasi yang sangat rendah (<10-E
lokal oleh sel. Sebagian besar faktor pertumbuhan M), pengikatan pada reseptor sel target yang tepat
memiliki efek pleiotropik; yaitu, selain merangsang secara khusus men-rpakan suatu interaksi khusus yang
proliferasi sel, faktor ini juga memerantarai beragam memiliki afinitas tinggi dan sangat spesifik. Protein
aktivitas lainnya, termasuk migrasi dan diferensiasi reseptor dapat berada pada permnkaan sel, atatr
sel serta remodeling jaringan sehingga terlibat dalam mungkin intrasel; pada protein yang terdapat di intrasel,
berbagai tahap penyembuhan luka. Faktor lignn (molekul yang berikatan pada reseptor) harus
pertumbuhan menginduksi proliferasi sel dengan cukup hidrofobik agar dapat memasuki sel (misalnya,
70 r BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL

Faktor pertumbuhan$
Reseptor dengan Seven-spanning receptor
Ligan aktivitas tirosin
kinase intrinsik
Yb''"-" Reseptor
Reseptor tanpa aktivitas
kanal ion tirosin kinase

tlrY
- - r&A
.s'W
W
f ,t,,
Krnase
i'i
\;\
,o*
/
Jalur Pl3 I I JaturlRxtsrnr I

kinase I '
Pelepasan lP3
STAT
Akt I
++\
/
\\
\/

Gambar 3-5

Gambaran umum sederhana mengenaijenis utama reseptor permukaan sel dan jalur transduksi sinyal dasaryang menyebabkan aktivasi
faktor transkripsi dan translokasi ke dalam nukleus (lihat teks). cAMP, cyclic adenosine monophosphate; lP inositol triphosphafe; JAK,
,,
Janus kinase; MAP kinase, mitogen-activated protein kinase', Pl3 kinase, phosphatidylinositol 3-kinase; PLC-y, phosphotipase Cy;
STAT, slgna/ lra nsducer and activator of transcription.

vitamin D, atatt hormon steroid dan tiroid). L[ntttk konformasional DNA yang memodifikasi transkripsi
reseptor intrsse.l, pengikotan ligan mengnkibntknn gen ini berikutnya; pengikatan tersebut dapat meng-
pembentukan kompleks reseptor-ligan yang secara aktifkan atau menekan transkripsi gen bergantr-rng
Iangsttng berhubttngan dengnn DNA inti sel dnn padasifatfaktortranskripsi.
selnnjtttnyn mengaktiftnn atnupun menghentiknn Terdapat empat jenis reseptor permukaan sel yang
trnnsbipsi gen. umum (Gbr.3-5):
L[ntuk reseptor permtLkann sel, pengikntnn lignn
menghasilkon suntu kosknde peristizun intrnsel Reseptor ksnnl iott, Pengikatan ligan mengubah
sekunder yang diawali dengan kenaikan kalsium konformasi reseptor sehingga ion spesifik dapat me-
intrasel, AMP siklik, atau inositol trifosfat (IP.), atau iewatinya. Hal ini mengakibatkan perubahan pada
aktivasi kinase. Kaskade sinyal yang dihasilkannya potensial listrik yang melewati sel; keadaan ini
merupakan suatu cara untuk memperkuat secara dini dapat pr"rla menginisiasi kaskade aktivitas enzima-
sejumiah kecil interaksi reseptor-mediator. Hasil tik dengan mengikat ion tertentu (misalnya, k;r1-
akhirnya adalah translokasi faktor trnnskripsi aktif ke sium). Contohlya adalah reseptor asetilkolin pada
dalam nukleus. Faktor transkripsi ini adalah aneka penghtrbung saraf-otot (nerrte-muscle junctiorr).
protein yang dapat berikatan dengan rangkaian DNA Reseptor dengnn nlctiaitns lcinnse intrinsllc. Reseptor
tertentu yang disebut promotor dar. pemlcLt (enhnncer) ini biasanya merupakan molekul transmembran
yang terletak di sisi tLpstreom pada gen tertentu. dimer dengan suatn daerah pengikatan ligarr
Pengikatan f aktor transkripsi menyebabkan perubahan ekstrasel; pengikatan ligan menyebabkan dimerisasi
BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL 71
'

&l*im
i Epitel

& &
#
w
&i* & ,
.:..
-
-. lntegrip

MEMBRANA BASALIS
..-.Sr.::*- Fibroblas
. Kolagen tipe lV lntegrin
. Laminin Sel endotel Glikoprotein
. Proteoglikan Kapilar adhesif

S-t''-'
Proteoglikan
MATRIKS INTERSTISIAL
Kolagen tipe lV . Kolagen fibrilar
. Elastin
Laminin . Proteoglikan dan Heliks rangkap tiga
hraluronan Proteoglikan
kolagen berikatan silang

Gambar 3-6

Skema komponen utama matriks ekstraselular (ECM), yang mencakup kolagen, proteoglikan, dan glikoprotein adhesif. Perhatikan bahwa
meskipun terdapat beberapa tumpang tindih pada unsurnya, membran basalis dan ECM interstisial memiliki komposisi dan arsitektur umum
yang berbeda. Epitel dan mesenkim, keduanya berinteraksi dengan ECM melalui integrin. Demi untuk menyederhanakan diagram, banyak
komponen ECM telah dihilangkan (seperli, elastin, flbrilin, hialuronan, sindekan).

stabil disertai fosforiiasi selanjutnya yang saling membran monomer dengan suatu daerah pengikat-
mengnntungkan pada subunit reseptor. Sekali an ligan ekstrasel; interaksi ligan akan mengtrduksi
difosforilasi, reseptor tersebut dapal berikatan perubahan konformasional intrasel yang me-
dengan protein intrasel iainnya (misalnya, RAS, mungkinkannya berhubr"rngan dengan kinase pro-
fosfatidilinositol 3-kinase, fosfolipase Cy) dan tein intrasel dan mengaktifkannya. Hal ini
mcrangsang suatu kaskade peristiwa sehingga menimbulkan fosforilasi kompleks reseptor serta
masuk ke dalam fase S atau induksi pada program suatu kaskade aktivasi selanjutnya yang melibatkan
transkripsi lainnya. Jalur yang sangat penting yang kinnse lnrurs (lAK) dan STAT (signal trnnsducer nnd
dirangsang oleh aktivasi RAS adalah kssknde ki- sctiantors of trnnscriptlon). Reseptor ini meliputi
nase prltein ynng dinktiassi oleh mitogen (MAP, reseptor yang terlibat dalam aktivasi sitokin pada
mitogen-octiunted protein), yang terlibat dalam sistem imun, serta reseptor eritropoietin.
pemberian sinyal intrasel pada berbagai faktor
perttrmbnhan, yaitu fakt or per tumb uhnn ep i dermis Penting untuk dicatat bahwa tidak semua ligan
(EGF, epidermnl groruth fnctor) dan folctor per- menginduksi sinyal rangsang; dalam kenyataannya,
tumbuhan fibroblns (fibroblnst grouth factor). sinyal penghambat pertumbuhan (misalnya, meng-
Reseptor prltein-C-berpasnngan. Semna reseptor ini induksi inhibisi kontok pertumbuhan) sama penting-
mengandung gmen transmembran; setelah
br,rjuh se nya. Falctor pertumbtLhnn F ynng bertrnnformnsi (TGF-
berikatan dengan ligan spesifiknya, reseptor ter- p) adalah salah satu contoh yang baik; reseptornya
sebut berhubungan dengan protein yang meng- mempunyai aktivitas kinase intrinsik, dan jika mem-
hidrolisis GTP intrasel (sehingga dinamakan bentuk kompleks dengan TGF-B, akan memfosforilasi
reseptor protein-G-berpnsnngan). Pengikatan pro- protein intrasel spesifik (SMAD), yang kemudian me-
tein G pada reseptor menyebabkalnya menjadi aktif, ningkatkan sintesis inhibitor CDK dan memblok
kemudian berdisosiasi dan dapat merangsang aktivitas faktor transkripsi.
beragam protein lair-rnya, termasuk adenilat siklase Sebngai rangkuman, fnktor perttLmbuhan poli-
(untuk membuat AMP siklik) dan fosfolipase Cy. peptida berikntnn dengan reseptornyn dnn mengnktif-
Reseptor dalam kategori ini meliputi reseptor unhrk knnnyn, dnn bnnrlnk dari fnktor tersebut mcmpunyni
epinefrin dan glukagon, serta kemokin (Bab 2). sktiuitns kinase intrinsik. Fsktor tersebut selnnjutntla
Reseptor tanpn aktiztitns enzimstik intrinsik. memfosforilnsi sejumlnh substrnt ynng terlibnt dnlnm
Reseptor ini biasanya merupakan molekul trans- transduksi sittynl dnn dnlnm produksi second messen-
72 r BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL

ger. Kaskade kinsse yang dihasilkan menyebqbksn sifatnya akan semakin proliferatif (dan kurang
nktiassi fnktor transkripsi inti, menginisinsi sintesis sintesis).
DNA, dnn nkhirnya berpuncak padn pembelnhnn sel. r Pemeliharaan diferensiasi sel. Jenis protein ECM
Proses prolifernsi sel diarnhkan oleh sekelompok pro- memengarllhi pula derajat diferensiasi" Yang me-
tein yang disebut dengan siklin, yang jikn membentuk narik adalah bahwa ECM yang sarna dapat
kompleks dengan CDK, nksn mengendalikan fosforilnsi memiliki efek yang berbeda, bergantung pada
protein yang terlibat dalnm kemajuan sikltrs sel. konteks meknnis pada tempat terdapatnya ECM
(yaitu lunak vs kaku).
t Scaffolding (dasar) untr-rk pembaharuan jaringan.
lnteraksi Matriks Ekstraselular Semua jaringan mernpakau strukLur yang mem-
dan Sel-Matriks perbaharui diri secara dinamis, clan lrntuk mem-
pertahankan struktur yang normal memerlukan
ECM merupakan suatu kompleks makromolekul
suattt scoffold (dasar) BM. Secara khusus perlu di-
yang mengnlnmi remodeling secara dinnmis dnn
perhatikan bahwa meskipun sel labil dan stabil
konstln yang disintesis secara lokal dan menyuslln
bagian penting pada setiap jaringan. Selain mem-
mampu melakukan regenerasi, cedera pada
jaringan tersebut tidak selalu dapat memulihkan
berikan turgor pada jaringan lunak dan kekerasan pada
tttlang, ECM juga menyediakan suatu sublapisan strrrktur normal. Keutuhan stroma sel parenkim
yang mendasari, dan klnrsrrsnrln membrin bnsnlis,
untuk perlekatan sel dan secara cermat mengatur per-
merupakan hal yang sangat penting untuk re-
tumbuhan, pergerakan, serta diferensiasi sel yang
generasi terorganisasi pada jaringan. Jika membran
hidup di daiamnya. ECM terdapat dalam dua bentuk
dasar: mstrilcs interstisinl dan membrnn bnsalis (BM)
basalis rusak, sel berproliferasi secara kacalr
(Cbr.3-6). sehingga menghasilkan jaringan yang tak ter-
organisasi dan nonfungsional; cedera yang luas
e Mstriks interstisinl. Bentuk ini terdapat dalam ruang pada jaringan labil atau stabil puncaknya terntama
antarsel dalam jaringan ikat, serta antara epitel dan pada pembentukan jaringan parut karena
struktur pembuluh darah dan otot polos yang me- meluasnya populasi fibroblas (mesenkim).
nopan& matriks ini disintesis oleh sel mesenkim I Pembenttikan lingkungan mikrojaringan. BM
(misalnya, fibroblas) dan cenderr-rng membentuk bertindak sebagai batas antara epitel dan jaring.rn
suatu gel amorf tiga dimensi. Penyusun utamanya ikat yang mendasari dan juga membentuk bagian
adalah kolagen fibril dan nonfibril, serta unsur dari perangkat filhasi pada grryal. ECM jr-rga sebagai
proteoglikan dan glikoprotein lain yang akan scffilding (dasar) yang digunakan oleh sel radang
digambarkan kemudian. untuk membawa diri sendiri berkeliling mencari
& Membrnn bnsslis. Tampaknya matriks interstisial agen infeksi.
yang tersusun acak dalam jaringan ikat menjadi r Penyimpanan dan penyajian molekul pengattrr.
sangat tertata rapi di sekitar sel epitel, sel endotel, Sebagai contoh, dalam jaringirn normal, faktor
dan sel otot polos, dan membentvkmembrrm bnsn- pertumbuhan fibroblas (FGF) diekskresikan dan
/ls yang khusus. BM terletak di bawah epitel dan disimpan dalam BM. Hal ini mernungkinkan pe-
disintesis oleh epitel di atasnya dan oleh sel ngerahannya secara cepat r,rntuk merangsang
mesenkim di bawahnya; membran ini cenderung pertumbr,rhan sel dalam keadaan cedera lokal.
membentuk suatu anyarnan "jala ayam" me-
nyerupai cakram. Unsur utamanya adalah kolagen
Komponen Matriks Ekstraselular. Terdnpnt
tiga komponen dnssr ECM: protein strukturol fibrosn
tipe IV nonfibril amorf dan glikoprotein adhesif
(lihat bahasan selanjutnya). ynng membcrilcnn kekttntan regang dan rekoil, gel tlnng
dihidrnsi oleh nir yang memLtngkinkon ndnnyn dnyn
Peranan Matriks Ekstraselular. ECM lebih dari pegns dnn pelwnnsan, sertn glikoprotein ndhesif ynng
sekadar bahan pengisi rllang di sekeliling sel; berbagai melekntknn unsur mstriks sntu snmtt lnin scrtn
macam peranannya, yaitu: meleltstksnntln pnda sel (lihnt Gbr. 3,6).
r Penyokong mekanis untuk berlabuhnya sel. Tanpa , Kolngen. Kolagen merupakan protein strtiktural fi-
adanya perlekatan, sebagian besar jenis sel akan brosa yang memberikan kekuatan regang. Protein
mati. ini tersusun atas tiga rantai peptida terpisah yang
& Penentnan orientasi sel Qtolnritas). Basolnteral (sisi teranyam menjadi suatu pilinan rangkap tiga(tripltz
bawah) versus npiknl (atas) merupakan pembeda helix) rnenyerupai tali; setiap rantai mampu saling
penting bagi sebagian besar sel dalam hal fungsi berjalin erat karena rantai peptida mempunyai
(misalnya, penyerapan zat gizi dari saluran pen- glisin yang terdapat pada setiap posisi ketiga.
cernaan atau pelepasan enzim pencernaan dalam Mutasi yang mengubah glisin tersebut menjadi
pankreas). asam amino lain, atau setiap kelainan lain akan
I Pengendalian pertumbuhan sel. Pertumbuhan dan menghasilkan anyaman kolagen vang burr.rk
diferensiasi diatr.rr oleh adhesi dan bentuk sel. Pada sehingga menimbulkan ganggLran sintesis ECM
Llmllmnya, semakin kuat perlekatan suatu sel, disertai akibat yang sangat buruk pada tulang, ktrlit,
BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL r 73

aorta, dan jaringan lain. Lebih dari 30 rantai peptida suatu protein membran sel terpadu dan mampu
berbeda telah membenhrk kira-kira 18 jenis kolagen mengabur pertumbuhan dan diferensiasi sel. Sebagai
yang berbeda puia, beberapa di antaranya bersifat contoh, pro teoglikan transmembr an s indeknn telah
unik terhadap jaringan dan sel tertentu. Beberapa mengikat rantai hialuronan yang dapat mengikat
tipe kolagen (misalnya, tipe I, III, dan V) membentuk faktor pertumbuhan matriks, misalnya bFGF,
fibril melalvi pertautan silang lateral pada triple pengikatan ini memudahkan interaksi antara bFGF
helice tersebut; kolagen lain (misalnya, tipe IV) dengan reseptor permukaan sei yang sesuai (lihat
adalah nonfibril dan mempakan komponen BM. Gbr. 3-7). Sindeknn berkaitan pula dengan sito-
Kekuatan regang pada kolagen fibril berasal dari skeleton aktin intrasel sehingga membantu memper-
pertautan silangnya, yaitn suatu proses yang tahankan morfologi lapisan epitel normal.
bergantung vitamin C; oleh karena itu, anak-anak Glikoprotein adhesif dan integrin. Glikoprotein
dengan defisiensi askorbat mengalami kelainan adhesif merupakan molekul yang stnlktlrrnya
bentuk fulang, mudah berdarah karena BM dinding bermacam-macam yang peran utamanya adalah
pembuluh darahnya yang lemah, dan sukar melekatkan komponen ECM satlr sama lain dan
sembuh. Kolagen fibril membentuk bagian utama melekatkan ECM pada sel melalui integrin per-
jaringan ikat pada luka yang menyembuh, khusus- mukaan sel. Glikoprotein adhesif meliputi (di antara
nya pada jaringan pamt, dan akan dibahas lebih banyak ragamnya) fibronektin (komponen ntama
lanjut kemudian. ECM interstisial) dan laminin (penyusun ntama
Elnstin. Meskipun kekuatan regang berasal dari BM), digambarkan di sini sebagai model percontoh-
kolagen fibril, kemampuan jaringan unhlk mengerut an unLr-rk keseluruhan kelompok (Gbr.3-8).
kembali (rekoil) dan kembali ke struktur dasarnya Fibronektin mempakan suatu heterodimer besar
setelah terjadi tekanan fisik, dilakukan oleh jaringan (450 kD) yang dihubungkan oleh disulfida (lihat
elastis. Hal ini penting terutama dalam dinding Cbr. 3-8A) yang disintesis oleh berbagai sel, yaitu
pembuluh darah yang besar (yang harus me- fibroblas, monosit, dan endotel, dan berhublingan
nyesuaikan dengan aliran pulsatif yang berulang), dengan permukaan sel, BM, serta matriks peri-
serta pada uterus, kulit, dan iigamentum. Secara selular. Fibronektin mempunyai tempat khusus
morfologis, serabut elastis terdiri atas protein e/rzs- untuk dapat berikatan pada suatn komponen ECM
tin pada daerah sentralnya, yang dikelilingi oleh berspektrum luas (misalnya, kolagen, fibrin, he-
jaringan glikoprotein fibrilin menyerlrpai jaring. parin, dan proteoglikan) dan dapat pula berlekatan
Seperti kolagen, elastin memerlukan glisin pada pada integrin sel melalui motif tripeptida arginin-
setiap posisi ketiganya, tetapi berbeda dengan glisin-asam aspartat (disingkal RGD). Rangkaian
kolagen karena mempunyai lebih sedikit pertautan pengenalan RGD ini berperan kunci pada perlekat-
silang. Anyaman fibrilin berfungsi sebagai dasar an sel-ECM.
(scaffold) untuk deposisi elastin dan menyusun Laminin merupakan glikoprotein yang paling
serabut elastis; gangguan dalam sintesis fibrilin berlimpah dalam BM; laminin merupakan suatu
mengakibatkan kelainan tulang dan melemahkan heterotrimer bersilangan bemkuran 820 kD yang
dinding aorta (sindrom Marfnn, Bab 7). menghubungkan sei dengan komponen ECM di
Proteogliknn dnn hialuronan. Molekul ini mem- bawahnya, seperti kolagen tipe IV dan heparan
bentuk gel yang sangat berair dan dapat di- sulfat (lihat Gbr. 3-BB). Selain memerantarai per-
mampatkan yang memberikan daya pegas dan lekatan pada BM, laminin juga mengatur ke-
pelumasan (seperti dalam tulang rawan sendi). langsungan hidup, proliferasi, diferensiasi, dan
Molekul ini terdiri atas berbagai polisakarida motilitas sel.
panjang yang disebut dengan glikosnminogliknn Integrin merupakan kelompok glikoprotein he tero-
(contohnya dermntan sulfat dan hepnrnn sulfnt) dimer transmembran (rantai a dan B) yang daerah
yang berhubungan dengan tulang plinggung pro- intraselnya berhubungan dengan unsur si toskeletal
tein dan sangat menyerupai buiu sikat pada sikat (misalnya, vinkulin dan aktin pada kompleks
tabung reaksi. Hinluronnn, suatu molekul besar perlekatan fokal). Ingat bahwa dalam Bab 2 kita telah
yang tersusun atas ulangan disakarida multipel menemukan beberapa integrin sebagai molekul
tanpa inti protein juga merupakan bahan peny-usun permukaan letrkosit yang memerantarai perlekatan
ECM yang penting, terutama karena kemampu- erat dan transmigrasi melewati endotel pada tempat
annya mengikat banyak air menjadi suatu matriks inflamasi, dan kita akan menemukannya kembali
kental menyerupai gelatin. Selain memberikan pada saat membahas agregasi trombosit dalam Bab
kekenyalan pada suatr-r jaringan, proteoglikan juga 4. Integrin pada sel epitel atau mesenkim jnga
berfungsi sebagai tempat penyimpanan (reservoir) berikatan pada ECM melalui motif RGD; interaksi
bagi faktor pertumbuhan yang disekresikan ke ini memberikan sinyal perlekatan sel dan dapat
dalam ECM (misalnya, bFGF) (Gbr. 3-7). Setiap memengaruhi penggerakan, proliferasi, atau
terjadi kerusakan pada ECM akan dilepaskan faktor diferensiasi sei. lnteraksi integrin-ECM dapat
pertumbuhan terikat, yang dapat memulai proses mendayagunakan jalur pemberian sinyal intrasel
penyernbuhan. Proteoglikan dapat pula merupakan yang sama dengan yang digr-rnakan oleh reseptor
74 T BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL

Proteoglikan
heparan

Gambar 3-7

Proteoglikan dalam ECM dan pada sel berlindak sebagai reservoir


faktor pertumbuhan. Heparan sulfat mengikat faktor pertumbuhan
Heparan sulfat
fibroblas dasar (bFGF) yang disekresikan ke dalam ECM. Setiap
cedera berikutnya terhadap ECM dapat melepaskan bFGF, yang
kemudian dapat merangsang rekrutmen sel radang, aktivasi
fibroblas, dan pembentukan pembuluh darah baru. Sindekan meru-
pakan suatu proteoglikan permukaan sel yang memiliki protein inti
transmembran dan rantai samping glikosaminoglikan ekstrasel yang
melekat. Rantaiglikosaminoglikan juga dapat mengikat bFGF bebas
dari ECM sehingga memerantarai peningkatan interaksi dengan
reseptor FGF permukaan sel. Ujung sitoplasma sindekan melekat
pada sitoskeleton aktin intraseldan membantu memelihara morfologi
lapisan epitel. (Dimodifikasi dari Lodish H, et al [eds]: Molecular Cell
Biology, 3rd ed. New York, WH Freeman, 1995.)

faktor pertumbuhan; sebagai contoh, perlekatan Oleh karena itu, protein matriks adhesif, seperti
yang diperantarai oleh integrin pada fibronektin fibronektin dan laminin, dapat secara langsung me-
dapat memicu unsur jalur MAP kinase, fosfa- merantarai perlekatan, penyebaran, dan migrasi sel.
tidilinositol 3-kinase, dan protein kinase C. Dalam Dengan mengaktifkan jalur pemberian sinyal intr ase1,
hal ini, kekuatan mekanis ekstrasel dapat dipasang- fibronektin meningkatkan pula sensitivitas sel tertentu
kan dengan jalur sintesis dan transkripsi intrasel (seperti endotel) terhadap efek proliferatif faktor
(Gbr.3-9). pertumbuhan. Pada tahap awal penyembuhan luka

Rantai B,

lVotif yang mengikat integrin pengikatan sel


Dnn cooH
NH:
r , r_jj
Tempat Tempat Tempat Tempat Tempat / /
pengikatanpengikatanpengikatan pengikatanpengikatanf f
heparin fibrin kolagen heparrn fibrin / /
i I i
NH:ffi,^{l-=*.]-=-=-F/
i I ss
IRGDr cooH
IVlotif yang mengikat integrin Tempat pengikatan
proteoglikan heparan sulfat

A FIBRONEKTIN LAIVIININ

Garnbar 3-B

Glikoprotein adhesif pada ECM. A. Molekul fibronektin terdiri atas suatu dimer terikat disulfida dengan berbagai tempat yang berikatan
dengan komponen ECM, seda tempal yang mengikat integrin yang mengandung motif Arg-Gli-Asp (RGD). B. Laminin adalah molekul
berbentuk silang kasardengan tempat yang memungkinkan untuk menghubungkan komponen ECM dan permukaan sel.
BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL I 75

MATRIKS
EKSTRASELULAR

Faktor-faktor Faktor-faktor
pertumbuhan 75 pertumbuhan

Reseptor faktor
Y"g
Reseptor faktor
pertumbuhan pertumbuhan

Gambar 3-9

Skema yang menunjukkan mekanisme bahwa interaksi ECM dan faktor pertumbuhan dapat memengaruhi perlumbuhan, diferensiasi
motilitas, dan sintesis protein sel. lntegrin mengikat ECM dan berinteraksi dengan sitoskeleton pada kompleks adhesi fokal (agregat protein
yang mencakup vinkulin, u-aktinin, dan talin). Hal ini dapat menginisiasi produksi secondmessengerintrasel atau dapa't secara langsung
memerantarai sinyal.nukleus. Reseptorpermukaan sel untukfaktorpertumbuhan juga menginisiasi sinyal kedua. Secara bersama-sama,
semua hal tersebut diintegrasikan oleh sel untuk menghasilkan berbagai respons, yaiti.; perubahan pada perlumbuhan, pergerakan, dan
diferensiasi sel.

kulit, fibr"onektin yang berasal dari plasma dalam PEMULIHAN OLEH


jumlah besar akan terkumpul dalam ECM dan berfungsi
sebagai dasar bagi pertumbuhan endotel dan fibroblas
JARTNGAN tKAT (FtBROStS)
ke arah dalam. Setelah 2 atau 3 hari fibronektin dalam Gambaran Umum. Jejas jaringan berat atar-r
luka tersebut disintesis secara aktif oleh sel endotel yang menetap yang disertai kerusakan pada sel parenkim
berproliferasi (lihat bahasan selanjubnya). dan kerangka stroma menimbr-rlkan suatu keadaan
Sebngai rangkuman, pertLLmbLLhan dnn diferensiasi yang pemulihannya tidak dapat dila ksanikan melalui
sel setidnknyn melibstksn dun jenis sinyol yong bekerjn regenerasi parenkim saja. Dalam kondisi seperti ini,
secarfi bersamnon" Sinynl yang pertama berasnl dnri pemulit,an teqadi melalui penggantian sel parenkirn
molelrtrl terlnrut, seperti fnktor pertttmbuhnn dnn nonregeneratif oleh jaringan ikat. TerdapaL empat
penghnmbnt (inhibitor) pertumbuhan polipeptidn. komponen umum proses ini:
Sinynl ynng keduo melibstksn tLnsur tidak terlarut pndn
ECM yang berinternksi dengon integrin sel (Iihst Gbr. I Pembentukan pembr"iluh darah baru (nirgiogenesis)
3-9). I Migrasi dan proliferasi fibroblas
76 I BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN F|BROSIS SEL

Gambar 3-1 0

A. Jaringan granuiasiyang menun.lukkan banyak pembuluh darah, edema, dan suatu ECM longgaryang kadang mengandung sel-sel
radang. Gambar ini merupakan hasil pewarnaan trikrom yang mewarnai biru kolagen; kolagen matur yang minimal dapai dilihat pada titik
ini 8. Pewarnaan trikrom jaringan parut matur, yang menunjukkan kolagen padat, hanya disedai saluran vaskular yang tersebar.

E Deposisi ECM mor untuk semakin membesar melampaui desakan


r Matnrasi dan reorganisasi jaringan fibrosa (remo- pasokan darahnya semnla. Oleh karena itri, banyak
deling) hai telah diiakukan untuk memahami mekanismc yang
Pemulihan dimulai dalam waktu 24 jarrr setelah mendasari neovaskniarisasi semacam itu, dan terapi
jejas melalui emigrasi fibroblas dan induksi proliferasi untuk memacrl (misalnya, untuk meningkatkan aliran
fibroblas dan sei endotel. Dalam 3 sampai 5 hari, darah menuju jantung yang terganggu oleh atero-
mr-rncul jenis jaringan khusus yang mencirikan terjadi- sklerosis) ataupun menghambat proses tersebut (unLuk
nya penyembuhan, yang disebut jaringnn grantLlosi. menghambat pertumbuhan Lumor) mr_rlai segera
Istilah jnringan grantLlnsi berasal dari gambaran muncul.
makroskopisnya yang berwama merah muda, lembut, Empat tahapan Llmum yang terjadi dalam per-
dan bergranula, seperti yang terlihat di bawah kembangan pembuluh darah kapiler yang bam (Gbr.
keropeng pada luka kulit. Gambaran histologisnya 3-11):
ditandai dengan proliferasi fibroblas dan kapiler baru
yang halus dan berdinding tipis di dalam EbV yang
r Degradasi proteolitik pada pembuluh daral-r indr-rk
longgar (Gbr. 3-10,4). Jaringan granulasi kemudian
BM, memnngkinkan pembentukan suatu tunas
kapiler
akan mengumpulkan matriks jaringan ikat secara
progresif, yang akhirnya menghasilkan fibrosis padat
I Migrasi sel endotel dari kapiler asal mennju suatu
(pembentukan jaringan pamt, Gbr.3-108), yang dapat rangsang angiogenik
melakukan remodeling lebih lanjut sesuai perjalanan
r Proliferasi sel endotel di belakang ujung terdepan
sel yang bermigrasi
waktu. Selanjutnya, kami akan membahas mekanisme
yang mendasari tahapan pembentukan jaringan parut.
I Maturasi sel endotel dengan penghambatan per-
tumbuhan dan penataan menjadi pembuluh
kapiler; tahapan ini mencakup rekrutmen dan
Angiogenesis proliferasi perisit (r-rntuk kapiler) dan se/ otot polos
(r.rntuk pembuluh darah yang lebih besar) untuk me-
Pembuluh darah dibangun melalui dua proses: nyokong pembuluh endotel dan untuk memberikan
aaskttlogenesls, yang jaringan pembr-rluh darah fungsi tambahan
primitifnya dibentuk dari nngioblcs (prekursor sel
endotel) selama perkembangan embrionik; dan nngio- Pembuluh darah baru ini mengalami kebocoran
genesis, atatt neoanskularisnsi, yaitu proses saat karena tidak terbentuknya intt:rendothetinl jtLnction
pembuluh darah yang telah ada sebelumnya akan secara sempltrna dan meningkatnya transitosis (Bab
mengeluarkan tunas kapiler untuk menghasilkan 2). Sesungguhnya, kebocoran ini menjelaskan mengapa
pembuluh darah baru. Angiogenesis merupakan suatu jaringan granulasi sering kali mengalarni edema dan
proses penting dalam penyembuhan pada lokasi jejas, sebagian turut berperan pada terladinya edema yang
dalam pengembangan sirkulasi kolateral pada lokasi dapat menetap pada penyembuhan lr.rka, lama setelah
iskemia, dan dalam memberi kemungkinan pada tu- respons peradangan akut mereda.
BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL r 77

polos

'1 . Proteolisis ECM 4. Pembentukan, maturasi, dan inhibisi


pertumbuhan lumen
2. Migrasi dan kemotaksis
5. Permeabilitas yang meningkat
3. Proliterasi
melalui gap dan transitosis

Gambar 3-11

Langkah-langkah proses angiogenesis. lnduk pembuluh darah maturterletak di kiri. (1) Degradasi membran basalis dan matriks ekstraselular
(ECM); (2) migrasi endotel; (3) proliferasi endotel (mitosis); (4) pengaturan dan maturasi yang mencakup rekrutmen perisit pembuluh
darah atau selotot polos. Nomor 5 menunjukkan peningkatan permeabilitas karena intercellular gap dan meningkatnya transitosis.
Peningkatan permeabilitas ini memungkinkan terjadlnya deposisi proteln plasma (misalnya fibrinogen) di dalam matriks ekstraselular dan
menyediakan stroma cadangan untuk pertumbuhan fibroblas dan sel endotel ke arah dalam; peningkatan inijuga menimbulkan edema
yang terjadi pada jaringan granulasi. (Dimodifikasi dari Motamed K, Sage EH: Regulation of vascular morphogenesis by SPARC. Kidney
lnt 51 : 1383, 1997.)

Beberapa faktor menginduksi angiogenesis, tetapi Fibrosis


yang terpenting adalah faktor pertLLfttbuhan dasar (Pembentukan Jaringan Parut)
fibroblns (bFGF) dan faktor pertLLmbuhan endotel
aaskular (VEGF) (lihat bahasan selanjutnya). Keduanya
disekresikan oleh sejumlah sel stroma, dan bFGF dapat Fibrosis atatt pembentukon jaringnlt partLt, n.e-
berikatan dengan proteoglikan dalam BM, kemungkin- nambah kerangka jaringan granulasi pada pembuhrh
an akan dilepaskan saat struktur tersebut rusak. darah baru dan ECM longgar yang berkembang dini
Meskipun faktor angiogenik dihasilkan oleh berbagai pada tempat pemulihan. Proses fibrosis berlangsr-rng
jenis sel, pada sebagian besar reseptor (semuanya dalam dtra langkah: (L) emigrnsi dan pralifernsi
disertai dengan aktivitas kinase intrinsik, lihat Gbr. 3- fibroblas ke dolnm tempnt jejns,CLan (2) deposisi sal ini
5) hal tersebut terbatas pada sel endotel saja. Selain pcdn ECM. Rekrutmen dan stimr-r1asi fibroblas
menyebabkan proliferasi, f aktor tersebut menginduksi dikendalikan oleh banyak faktor pertumbuhan yang
sel endotel untuk menyekresi proteinase untuk men- akan digambarkan kemudian, tneliprtti fnlctor per-
degradasi membran basalis, meningkatkan migrasi sel tumbuhan yang berasal dsri trombosit (PDGF), bFGF,
endotel, dan mengarahkan (bersama laminin) pem- dnn TGF-p. Salah satu sumber dari berbagai faktor ini
bentukan pembr-rluh darah dari popr.rlasi sel endotel adalah endotel teraktivasi. Namun, dan mungkin lebih
yang semakin meluas. penting adalah fakior pertumbuhan juga dihasilkan
P rot ein ECM stntkturnl juga mengatur pembenfukan oleh sel radang. Secara khusus, makrofag mempakan
tunas pembuluh darah pada angiogenesis, teruiama unsrlr sel yang penting pada jaringan granulasi, cian
melaiui interaksi dengan integrin pada sel endotel yang selain membersihkan debris ekstrasel dan fibrin pada
bermigrasi. Protein ECM nonstrttkturnl berperan dalam tempat jejas, makrofag juga mengelaborasi suatri
proses tersebut dengan mendestabilkan interaksi se1- pejamu mediator yang mengindr-rksi proliferasi
ECM untuk memudahkan migrasi sel yang berlanjut fibroblas dan produksi ECM. Tempat peradangan jr.rga
(misalnya, trombospondin dan tennscin C), atau me- kaya sel mast, dan dengan lingkungan kemotaksis yang
mecah ECM agar memungkinkan terjadinya remodel- sesuai, dapat mr.rncul pula limfosit. Tiap-tiap se1 ini
irg (misalnya, aktiaotor plnsminogen dan dapat br-rrut berperan langsung ataupun tidak langsung
metnloproteinnse mntriks)" terhadap proliferasi dan aktivasi fibroblas.
78 T BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL

Ketika proses penyembuhan mengalami kemajuan,


jumlah fibroblas yang berproliferasi dan pembuluh
darah baru akan berkurang; namun, secara progresif
o
TIIVIULASI INHIBISI
fibroblas akan lebih mengambil fenotipe sintesis PDGF \ . / rGF-P
EGF \ :ts Steroid
sehingga terjadi peningkatan deposisi ECM. Secara IL-1/TNF \ {
khusus, sintesis kolagen sangat penting uniuk pe-
ngembangan kekuatan pada tempat penyembuhan
luka. Seperti yang akan digambarkan kemudian,
sintesis kolagen oleh fibroblas dimulai sejak awal
proses penyembuhan luka (hari ke-3 hingga ke-5) dan
berianjut selama beberapa minggu, bergantung pada PROKOLAGENASE
PROSTROMELISIN
ukuran lukanya. Banyak faktor pertumbuhan serupa
yang mengatur proliferasi fibroblas jr-rga berperan serta (3) I o*,,uator plasminogen
dalam perangsangan sintesis ECM. Sebagai contoh,
sintesis kolagen diinduksi oleh sejumlah molekul,
AKTIVA sl l*- er."tinJ Ptasminosen
meliputi faktor pertumbuhan (PDGF, bFGF, dan TGF-
p) serta sitokin (interleukin 1 [IL-1] dan faktor nekrosis
I
KOLAGENASE
tumor ITNFI) yang disekresikan oleh leukosit dan STROMELISIN
fibroblas. Nsmun, penumpuknn kolagen yong s( I

sungguhnyn tidak hnnya bergantung pada pe-


t
I

ningkntan sintesis, tetapi juga pnda degradasi kolngen ECIV


(dibahas kemudian). Pada akhirnya, bangunan dasar -----------> Degradasi ECIV

jaringan granulasi berkembang menjadi suatu jaringan t MenShambat


parut yang sebagian besar terdiri atas fibroblas inaktif f
berbenluk kumparan, kolagen padat, fragmen jaringan TIMP
elastis, dan komponen ECM lainnya (lihat Gbr. 3-108).
Saat jaringan parut menjadi matang, akhirnya regresi
pembuluh darah akan mengubah jaringan granulasi Gambar 3-12-
yang sangatbanyak pembuluh darahnya menjadi suafLr
jaringan parut yang pucat dan sangat avaskular. Regulasi metaloproteinase matriks. Empat mekanisme yang terlihat
mencakup (1) regulasi sintesis oleh berbagai faktor pertumbuhan
atau sitokirr, (2) inhibisi sintesis oleh kortikosteroid atau faktor per-
Remodeling Jaringan Parut tumbuhan P (TGF-{f ) pengubah, (3) regulasi aktivasi prekursor
yang disekresikan, tetapi inaktif, dan (4) blokade enzim oleh inhibi-
Perubahan dari jaringan granulasi menjadi jaring-
tor metaloproteinase jaringan spesifik (TlMp). ECM, matriks
an parut melibatkan perubahan dalam komposisi ECM;
ekstraselular; EGF, epidermal growth factor, lL-j, interleukin 1;
bahkan, setelah sintesis dan deposisinya, ECM jaringan PDGF, platelet-derived growth faclon TN F, tumor necrosis factor.
parut akan terus diubah dan dilakukan remodeling. (Dimodifikasi dari Matrisian LM: Metalloproteinases and their inhibi-
Hssil akhir dari setiap tahapan adalah keseimbnngnn tors in matrix remodeling. Trends Genet 6:122,1gg0.)
antara sintesis dan degradnsi ECM. Kami telah
membahas sel dan faktor yang mengaLur sintesis ECM.
Degradasi kolagen dan komponen ECM lainnya
dilakukan oleh suatu kelompok metaloproteinase Karena berpotensi menimbuikan kerusakan berat pada
(disebut demikian karena ketergantungannya pada ion jaringan, nktiuitns metaloproteinose dikendnliknn
seng untuk melakukan aktivitasnya); metaloproteinase secara ketet. Oleh karena itu, enzim ini secara khusus
ini harus dibedakan dengan elastase neutrofil, katepsin dihasilkan sebagai prekursor inaktif (zimogen) yang
G, plasmin, dan proteinase serin lain yang dapat pula harus diaktifkan pertama kali; hal ini dilakukan oleh
memecah ECM, tetapi bukan metaloenzim. Metalo- bahan kimiawi tertentu (misalnya, HOCI ) atau protease
proteinase, meliputi kolagennse interstisinl, yang tertentu (misalnya, plasmin) yang mungkin hanya
memecah kolagen fibril tipe I,II, danIII; gelatinase (atau muncul pada tempat jejas. Selain itu, kolagenase aktif
kolagenase tipe I\1, yang memecah kolagen amorf dan dapat dihambat dengan cepat oleh inhibitor
fibronektin; dan stromelisin, yang mengatabolisasi metaloproteinase jaringan (TIMP, tisstre inhibitor of
berbagai unsur pokok ECM, termasuk proteoglikan, metalloproteinase) tertentu, yang dihasilkan oleh
laminin, fibronektin, dan kolagen amorf. sebagian besar sel mesenkim (Lihat Gbr. 3-12).
Enzim ini dihasilkan oleh berbagai macam jenis sel Kolagenase dan inhibitornya diatur secara spasial dan
(fibroblas, makrofag, neutrofil, sel sinovial, dan be- temporal (ruang dan waktu) pada penyembr.than luka.
berapa sel epitel), serta sintesis dan sekresinya diatur Enzim tersebut penting untuk pembersihan (debride-
oleh faktor pertumbuhan, sitokin, fagositosis, bahkan ment)lokasiyang mengalami jejas dan untuk remodel-
tekanan fisik (Gbr.3-12). Sintesis dihambat oleh TGF-B ing ECM yang diperlukan nntuk memulihkan setiap
dan secara farmakologis dapat ditekan dengan steroid. defek jaringan.
BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL I 79

FAKTOR PERTUMBUHAN PADA PDCF berikatan dengan dua jenis reseptor, dengan
REGENERASI SEL DA,N spesifisitas ligan yang berbeda (u dan g) yang
FIBROSIS mempunyai aktivitas protein kinase intrinsik.
FGF adalah suatu kelompok polipeptida yang
Meskipun terdapat susunan faktor pertumbuhan berikatan erat dengan heparin dan molekul anionik
yang mengesankan (dan faktor pertumbuhan baru terus lain (sehingga mempunyai afinitas yang kuat pada
ditemukan), di sini kami hanya meninjau ulang faktor BM); selain merangsang pertumbuhan, FGF
yang mempunyai suatu kerja bersasaran luas, atau menunjukkan sejumlah aktivitas lain. Secara
yang terlibat khusus dalam mengarahkan proses pe- khusus, bFGF merekrut makrofag dan fibroblas di
nyembuhan pada tempat jejas. Tabel 3-1 merangkum tempat luka dan mampu menginduksi semua
faktor terpenting dalam angiogenesis, rekrutmen sel ke tahapan yang diperlukan untuk angiogenesis (lihat
lokasi jejas, proliferasi fibroblas, serta deposisi atau pembahasan sebelumnya); aktivitas ini dihasilkan
remodeling kolagen. Perhatikan, meskipun sering kali oleh makrofag aktif dan sel lainnya.
terdapat sumber yang beragam untuk faktor per, TGF-pmempunyai efek pleiotropik dan sering kali
tumbuhan ini pada tempat je1as, biasanya yqng menimbulkan efek yang bertentangan. TGF-B di-
terpenting adalnh makrofag aktif. hasilkan dalam bentuk inaktif oleh beragam jenis
sel, yang meliputi trombosit, endotel, sel T, serta
r EGF bersifut mitogenik unttrk sejttmlah sel epitel dan makrofag aktif, dan TGF-B harus dipecah secara
fibroblas. EGF merangsang pembelahan sel dengan proteolitik (misalnya, oleh plasmin) untuk menjadi
berikatan pada reseptor tirosin kinase pada fungsional. Meskipun merupakan penghambat
membran sel (ERB B-1), diikuti dengan fosforilasi pertumbuhan untuk sebagian besar tipe sel epitel
serta peristiwa aktivasi lain, seperti telah digambar- dalam kultur, TGF-B mempunyai efek yang
kan sebelumnya. TGF-cr bersifat homolog terhadap bermacam-macam pada proliferasi sel mesenkim.
EGF, berikatan dengan reseptor EGF, dan menr-rnjuk- Dalam konsentrasi rendah, TGF-B menginduksi
kan aktivitas biologis yang serupa dengan aktivitas sintesis dan sekresi PDGF sehingga secara langsung
biologis EGF. bersifat mitogenik. Namun, pada konsentrasi tinggi,
r PDGF merupakan suatu heterodimer rantai-A dan TGF-B merupakan inhibitor pertumbuhan karena
rantai-B kationik (ketiga kombinasi yang mungkin- memblokade pengeiuaran reseptor PDGF. TGF-B
AA, AB, dan BB-disekresikan dan aktif secara juga merangsang kemotaksis fibroblas serta
biologis). Sementara dilepaskan dari granula cx produksi kolagen dan fibronektin oleh sel,
trombosit setelah aktivasi (sesuai dengan sebutan- sementara pada saat yang sama menghambat
nya), PDGF juga dihasilkan oleh makrofag ter- degradasi pemecahan matriks ekstraselular oleh
aktivasi, sel endotel dan sel otot polos, serta berbagai metaloproteinase. Semua efek ini cenderung
macam tumor. PDGF menginduksi migrasi dan membantu fibrogenesis, dan TGF-B mempmyai
proliferasi fibroblas,.sel otot polos, dan monosit, peranan yang semakin besnr pnda fibrosis yang
tetapi mempunyai perangkat proinflamasi juga. terdapat pnda keadaan peradangan kronik.

Tabel 3.1. FAKTOR PERTUMBUHAN UTAMAPADAPENYEMBUHAN LUKA

EGFATAUTGF-cr FDGF bFGF TGFa VEGF lL-1 atauTNF

Angiogenesis
Kemotaksis
Monosit 0 + + + 0 +
Fibroblas 0 + + + 0 0
Sel endotel + 0 + + 0
Proliferasi
Fibroblas + + + + 0 +
.+
Sel endotel + 0 # 0 atau -
Sintesis Kolagen + + + # 0 +
Sekresi Kolagenase + + + + 0 +

++,peranutama; +,merangsang;-,menghambat; +,efekvariabel (tergantungdosis); 0,tidakadaefek; bFGF, basicfibroblast


growthfactor,EGF,epidermal grovvthfactoflL-1, interleukin 1',PDGF,platelet-derivedgrowthfactor,TGF-cr, transforminggrovvth
faclorcr;TNF, tumor necrosis factor,VEGF, vascular endothelial growth factor.
80 r BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL

I VEGF sesungguhnya merupakan suatu rangkaian


isof ormglikoprotein dimerik yang memiliki homo-
logi parsial terhadap PDGF. Aktivitas VECF pada
mulanya diisolasi dari tumor, dan mempunyai
peran sentral bagi pertumbuhan angiogenesis tu-
mor. VEGF juga meningkatkan angiogenesis pada
perkembangan embrionik normal, penyembuhan
luka, dan keadaan peradangan kronis, serta
bertanggung jawab terhadap peningkatan permea-
bilitas vaskular yang bermakna. Keadaan tersebut
merupakan aktivitas terakhir yang menyebabkan
peningkatan deposisi protein plasma (misalnya,
fibrinogen) dalam matriks ekstraselular serta
menyiapkan snatu stroma cadangan untuk per- 01 03 3
tumbuhan ke dalam pada fibroblas dan sel endotel, Hari
sehingga memiliki semua efek tidak langsung pada Gambar 3-1 3
jenis sel lain.
J Sitokin dalam berbagai kasus (dibahas dalam Bab Tahap penyembuhan luka secara berurutan.(Dimodiflkasi dari Clark
2 sebagai mediator peradangan) juga merupakan RA: ln Gold-smith LA [ed]: Physiology, Biochemistry, and Molecular
faktor perbumbuhan. IL-1 dan TNF, misalnya meng- Biology of the Skin, 2nd ed, Vol L New York, Oxford University
induksi proliferasi fibroblas. Keduanya juga bersifa t Press, 1991 ,p577 )
kemotaktik terhadap fibroblas dan merangsang
sintesis kolagen dan kolagenase oleh sel ini. Hasil
akhir kerjanya cenderung bersifat ftbrogenik.
Penyembuhan Primer
PENYEMBUHAN LUKA Salah satu contoh paling sederhana pemi"rlihan luka
adalah penyembuhan sLratu insisi bedah yang bersih
Penyembuhan luka merupakan suatu proses yang dan tidak terinfeksi di sekitar jahitan bedah (Gbr. 3-
korr,pleks, tetapi umumnya terjadi secara teratur. Jenis 14). Proses ini disebut dengan penyttunn primer, alatr
sel khusus secara beruntun pertama-tama akan penyembtthcn primer. Insisi tersebut hanya menyebab-
membersihkan jejas, kemudian secara progresif kan robekan fokal pada kesinambr-rngan membran basa-
membangun dasar (scffilding) untuk mengisi setiap lis epitel dan menyebabkan kematian sel epitel dan
defek yang dihasilkan. Peristiwa tersebut tertata rapi jaringan ikat dalam jumlah yang relatif sedikit.
melalui keadaan saling memengaruhi antara faktor Akibatnya, tegenerasi epitel menonjol daripada fibro-
pertumbuhan terlarut dan ECM; faktor fisik juga turut sis. Ruang insisi yang sempit segera terisi oleh darah
berperan, termasuk tenaga yang dihasilkan oleh per- bekuan fibrin; dehidrasi pada permukaan meng-
ubahan bentuk sel. Penyembuhan luka akhimya dapat hasilkan suatr.r keropeng yang menutupi dan me-
diringkas menjadi serangkaian proses (Gbr. 3-13) lindungi tempat penyembr"rhan.
seperti yang telah kami bahas sebelumnya: Dnlnm zunktu 24 jnm, netttrofil akan muncr.rl pada
tepi insisi, dan bermigrasi menuju bekuan fibrin. Sel
r Induksi respons peradangan akut oleh jejas awal basal pada tepi irisan epidermis mulai menunjukkan
I Regenerasi sel parenkim (jika mungkin)
peningkatan aktivitas mitosis. Dalam waktu 24 hingga
r Migrasi dan proliferasi, baik sel parenkim maupun 48 jam, sel epitel dari kedua tepi irisan telah mulai
sel jaringan ikat
bermigrasi dan berproliferasi di sepanjang dermis, dan
r Sintesis protein ECM mendepositkan komponen membran basalis sa;'rt
t Remodeling unslrr parenkim untuk mengembalikan
dalam perjalanannya. Sel tersebut bertemu di garis
fungsi jaringan
tengah di bawah keropeng permukaan, menghasilkan
) Remodeling jaringan ikat untuk memperoleh suatu iapisan epitel tipis yang tidak puttrs.
kekuatan luka Padn hari ke-3, neutrofil sebagian telah besar
Di sini, kami menggambarkan secara khustls proses digantikan oleh makrofag, dan jaringan grantrlasi
penyembuhan luka kulit. Proses ini melibatkan, baik secara progresif menginvasi ruang insisi. Serat kolagen
regenerasi epitel maupun pembentukan parut jaringan pada tepi insisi sekarang timbr-rr, tetapi mengarah
ikat, dan merupakan penggambaran prinsip umum vertikal dan tidak menjembatani irrsisi. Proliferasi sel
Iang berlaku pada penyembuhan luka di semua epitel berlanjr-rt, menghasilkan suatr-r lapisan epider-
jaringan. Namun, seharusnya disadari bahwa setiap mis penutup yang menebal.
jaringan yang berbeda di dalam tubuh memptLnyai sel Pads hnri ke-5, neovaskularisasi mencapai pr-rncak-
dan gambaran khusus yang metnodifikasi skema dasar nya karena jaringan granulasi mengisi rtrang insisi.
yang dibahas di sini. Serabut kolagen menjadi lebih berlimpah dan mulai
BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL I 81

PENYEMBUHAN PRIMER PENYEMBUHAN SEKUNDER

24 jam

l\,4 itosis

Jaringan granulasi

Makrofag
3 sampai 7 hari ? *
Fibroblas
Kapiler baru

wz<
t;-te *:a
-,-.-,'=.<:_

l.t=l;;*
Berminggu- Penyatuan f brosa -* -l'
minggu

Gambar 3'14

Tahap penyembuhan luka primer (klfl) dan sekunder (kanan). Pada gambar terakh!r, jaringan parut yang dihasilkan lebih kecil dari luka
asalnya, karena kontraksi luka.

menjembatani insisi. Epidermis mengembalikan ke- tambahan dermis yang hancur pada garis insisi akan
tebalan normalnya karena diferensiasi sel permukaan menghilang permanen. Kekuatan regang pada lLrka
menghasilkan arsitektur epidermis matur yang disertai meningkat bersama perjalanan waktr-r, seperti yang
dengan keratinisasi permLrkaan. akan digambarkan kemudian.
Selnmn minggu kedun, pentrmpukan kolagen dan
proliferasi fibroblas masih berlanjr"rt. Infiltrat leukosit,
edema, dan peningkatan vaskularitas telah amat ber-
Penyembuhan Sekunder
kurang. Proses panjang "pemutihan" dimulai, dilaku-
Jika kehilangan se1 atau jaringan terjadi lebih luas,
kan melalui peningkatan deposisi kolagen di daiam seperti pada infark, ulserasi radang, pembentllkan
jaringan parut bekas insisi dan regresi saluran abses, atau bahkan hrka besar, proses pemr-rlihannya
pembuluh darah. menjadi lebih kompleks. Pada keadaarr ini, regenerasi
Pod(t lkhir bulnn pertnmc, jaringan parr-rt yang sel parenkim saja tidak dapat rnengembalikan arsi-
bersangkutan terdiri atas slratlt jaringan ikat sel yang tektur asal. Akibatnya, teqadi pertr.rmbuhan j.rringan
sebagian besar tanpa disertai sel radang dan ditu tupi granulasi yang luas ke arah dalam dari tepi 1r-rka,
oleh suatu epidermis yang sangat normal. Namun, diikr-rti dengan penumpukan ECM serta pembentr.rkan
82 r BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL

jaringan parut. Bentuk penyembuhan ini disebut Infeksi merupakan penyebab tunggal terpenting
sebagai penyatuan sekunder, ata:u penyembuhan melambatnya penyembuhan, dengan memper-
sekunder (lihat Gbr. 3-14). panjang fase peradangan proses tersebut dan
Penyembuhan sekunder berbeda dengan pe- berpotensi meningkatkan jejas jaringan lokal.
nyembuhan primer dalam beberapa hal: I'Jutrisi mempunyai efek mendalam terhadap
penyembuhan luka; mis aInya, kekurangan protein
1 Secara intrinsik, kerusakon jaringnn yang luas
dan khususnya kekurangan vitamin C, meng-
mempunyai jumlah debris nekrotik, eksudat, dan
hambat sintesis kolagen dan memperlama pe-
fibrin yang lebih besnr yang harus disingkirkan.
nyembuhan. Glukokortikold (steroid) telah lama
Akibatnya, reaksi radang menjadi lebih hebat, dan
dikenal mempunyai efek antiradang, dan pemberi-
berpotensi lebih besar mengalami cedera sekunder
annya dapat mengakibatkan penlrrunan kekuatan
yang diperantarai radang (Bab 2).
luka yang disebabkan oieh berkurangnya fibrosis.
a laringnn granulasi akan terbentuk dahtm jumlnh Namun, dalam beberapa contoh, efek anti radang
yang jauh lebih bessr. Kerusakan yang lebih luas
glukokortikoid memang dikehendaki. Misalnya,
meningkatkan jumlah jaringan granulasi yang lebih
pada infeksi kornea, glukokortikoid terkadang
besar untuk mengisi kekosongan dalam arsitektur
diresepkan (bersama antibiotik) unbuk meng-rrangi
stroma dan menyediakan kerangka pertumbuhan
kemungkinan kekeruhan yang dapat diakibatkan
kembali epitel jaringan yang mendasari. Pada
oleh deposisi kolagen. Fsktor meknnis, seperti
umumnya, jaringan granulasi yang lebihbesar akan
peningkatan tekanan lokal atau torsi dapat me-
menghasilkan suatu massa jaringan parut yang
nyebabkan luka-luka menjadi terpisah, atat-t de-
lebih besar.
hisce. Perfusi yang buruk, yang disebabkan oleh
r Penyembuhan sekunder menunjukkan fenomena
arteriosklerosis ataupun oleh sumbatan aliran vena,
kontrnksi luka. Sebagai contoh, dalam waktu 6 juga mengganggu penyembuhan. Akhirnya, bendn
minggu kerusakan kulit yang luas dapatberkurang
asing, seperti pecahan baja, kaca, atau bahkan
menjadi 5%-10% dari ukuran semula, terutama
tulang, akan menghalangi penyembuhan.
melalui kontraksi. Proses ini dianggap berasal dari
adanya miofibroblas, yaitu fibroblas yang diubah Ienis (dan jumlah) jaringan yang mengalnmi jejas
merupakan faktor penting. Pemulihnn sempurna
yang menunjukkan berbagai gambaran ultra-
hanya dapat terjadi pada jnringnn yang tersusun
struktural dan fungsional sel otot polos kontraktil.
atss sel stabil dan kfuil; bahkan kemudian, cedera
yang luas akan mungkin mengakibatkan regenerasi
jaringan menjadi tidak sempurna dan setidaknya
Kekuatan Luka akan kehilangan sebagian fungsinya. Jejas padn
Luka yang dijahit dengan cermat mempunyai kira-
jaringnn yang tersusttn stas sel permnnen pnsti
kiraT0o/o kekuatan dibandingkan kekuatan kulit yang mengakibatkan pembentukan jaringan parut,
tidak terluka, sebagian besar disebabkan oleh pe- disertai paling maksimal, adanya upaya kompen-
nempatan jahitan. Jika jahitan dilepas, biasanya sasi fungsional oleh sisa unsur yang dapat hidup.
setelah 1 minggu, kekuatan luka menjadi kira-kira
10% dari kulit yang tidak terluka, tetapi kekuatan ini -
meningkat dengan cepat selama 4 minggu berikutnya.
Pemulihan kekuatan peregangan diakibatkan oleh
adanya sintesis kolagen yang melebihi degradasinya
selama 2 bulan pertama, dan oleh perubahan
struktural kolagen (misalnya, pertautan silang dan
peningkatan ukuran serabut) ketika sintesisnya
berkurang di saat selanjutnya. Kekuatan luka
mencapai kira-kira 70%-80% dari normal pada bulan
ke-3, tetapi biasanya tidak akan meningkat melebihi
angka tersebut.

A.SPEK PATOLOG IS PEMULI HAN


Dalam penyembuhan luka, pertumbuhan sel yang
normal dan fibrosis dapat diubah olehberbagai macam
pengaruh, yang sering kali mengurangi kualitas atau
Gambar 3-'t 5
kecukupan proses pemulihan. Faktor ini dapat bersifat
ekstrinsik (misalnya, infeksi) atau intrinsik terhadap Keloid. (Dari Murphy GF, Hezberg AJ: Atlas of Dermatology. Phila-
jaringan yang cedera: delphia, WB Saunders, 1996.)
BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL T 83

JEJAS

t
RESPONS SELULAR DAN VASKULAR

t
EKSUDASIPERADANGAN AKUr
{-
Rangsang dihancurkan Rangsang dihancurkan
dengan tepat dengan tidak tepat
t
Nekrosis sel minimal Nekrosis
t sei
dtdutrud^dud -}
atau tidak ada {- -1
-l
++
Jaringan sel Jaringan
f- stabil atau labil sel permanen
Eksudat
hilang
Eksudat
diatur
- -
Kerangka Kerangka
utuh hancur
I I t i I
Regenerasi
Pemulihan struktur normal

ffi
Pemulihan struktur normal
Contoh:
Contoh: perikarditis fibrinopurulen, Contoh:
cedera panas ringan peritonitis Pneumonia lobaris

Gambar 3-16

Jalur respons perbaikan setelah jejas akut.

Contohnya adalah pada kasus penyembuhan dengan granulasi eksubernn, ataLT proud flesh, dan
infark miokard. untuk mengembalikan kontinuitas epitel memerlu-
Lokasi alau sifat jaringan yang mengalami jejas kan reseksi bedah atau reseksi menggunakan kauter
merupakan hal yang penting pula. Sebagai contoh, pada jaringan granulasi tersebut.
peradangan yang muncul dttlam rongga jnringnn I Mekanisme yang mendasari fibrosis yang
(misnlnya, rongga pleura, ronggn peritoneum, menimbulkan caca t dihubungkan dengan penyakit
rlngga sinouial) menghasilkan eksudat luas. radang kronis, seperti artritis reumatoid, fibrosis
Pemulihan selanjutnya dapat terjadi melalui paru, dan sirosis, pada dasarnya sama dengan
cernaan eksudat, yang dimulai oleh enzim proteo- mekanisme yang terlibat dalam penyembuhan luka
litik leukosit serta penyerapan eksudat yang normal. Namun, pada berbagai penyakit ini
mencair. Proses ini disebut resolusi, dan jika tidak perangsangan fibrogenesis yang menetap berasal
terjadi nekrosis sel, bentuk jaringan yang normal dari reaksi imun/autoimun kronis yang menyokong
pada umumnya akan diperbaiki. Namun, pada sintesis dan sekresi faktor pertumbuhan, sitokin
penumpukan yang lebih besar, eksudat tersebut fibrogenik, dan protease. Sebagai contoh, degradasi
mengalami o r g anis asi-j aringan granulasi tumbuh kolagen oleh kolagenase, yang secara normal
ke dalam eksudat, akhimya diikuti oleh pembentuk- penting dalam remodeling luka bertanggung jawab
an jaringan parut fibrosa. pada banyak kerusakan sendi yang terlihat pada
Penyimpangnn pertumbuhon sel serta produksi artritis reumatoid (Bab 5).
ECM dapat terjadi, wnlaupun dimulai dengan
penyembLfuan lukcr yang norffinl. Sebagai contoh,
penumpukan kolagen yang sangat banyak dapat
menimbulkan jaringan parut yang menonjol dan GAMBARAN UMUM RESPONS
menyembul yang dikenal sebagar keloid (Cbr. 3-15). PE M U LI H,AN-P E R,ADAN GAN
Pembentukan keloid agaknya mempunyai suatu
kecenderungan genetik, dan kondisi tersebut lebih Cambar 3-16 merllpakan gambaran umum tentang
lazim terjadi pada orang kulit hitam. Luka yang berbagai proses yang telah kami bahas dalam tiga bab
menyembuh dapat pula menghasilkan jaringan pertama (jejas, peradangan, dan pemulihan) dan
granulasi yang berlebihan yang menonjol di atas menekankan kembali konsep penting tertentn. Tidak
kulit sekitar dan dalam kenyataannya akan semua jejas menimbulkan kerusakan menetap; be-
menghambat reepitelialisasi. Keadaan ini disebut berapa jejas akan mereda disertai pengembalian ftrngsi
84 r BA.B 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL

dan struktur yang hampir sempuma. Yang lebih sering Elicieri BP: Integrin and gror,r,th factor receptor cross-talk.
terladi adalah bahwa-bergantung pada jenis dan luas Circ Res 89:1104,2007. (Ulasan yang menekankan peran
jejas, sifat jaringan yang mengalami cedera, dan integrin pada pertumbuhan se1.)
persistensi rangsang peradangan-jejas, sedikit atau Hanahan D: Signaling vascular morphogenesis and mainte-
banyak akan meninggalkan jaringan parut. Meskipun nance. Science 277:48, 1997. (Ringkasan pemahaman
secara fungsional tidak sempurna, jaringan parut bagaimana matriks dan mediator yang dapat larr-rt mem-
bentuk fungsi dan bentuk vaskr.rlar.)
memberikan suatu bantalan permanen kenyal yang me-
mungkinkan parenkim utuh yang tersisa melanjr"rtkan Lania L, et al: Transcriptional control by cell-cyc1e regr-rla-
tots: a review. Cel1 PhysiolTT9:734,1999. (Ulasan yang
fu n gsinya. Akan tetapi, kadang-kadang pembentukan J
baik mengenai pengaturan siklus se1.)
jaringan parut tersebut sedemikian besar atau terletak
O'Too1e EA: Extracellular matrix and keratinocyte migra-
di suatu tempat tertentu sehingga menyebabkan
tion. Clin Exp Dermatol26:525,2001. (Ulasan mengenri
gangguan fungsi yang menetap. Pada infark miokard
saling memengaruhi antara ECM dan epitel.)
yang sudah sembuh, misalnya, jaringan fibrosa tidak
Prockop DJ, Kivirikko KI: Collagens: molecular biology,
hanya menunjukkan suatu kehilangan otot yang
diseases and potentials for therapy. Annu Rev Blochem
berfungsi, tetapi juga dapat sebagai suatu titik awal 64:403, 1995. (Deskripsi detail mengenai klmiawi di,rn
(nidus) untuk terjadinya aritmia atan suatu tempat biologi ECM.)
(f okus) unLuk pembentukan trombus.
Rane SG, Reddy EP: Janus kinases: components of multiple
signaling pathways. Oncogene 19:5662, 2000. (Ulasan
yang balk mengenai jalur pemberian sinval JAK-STAT.)
Ravanti L, Kahari VM: Matrix metalloproteinases in wound
repair. Int J Mol Med 6:391, 2000. (Ulasan terbaru
BIBLIOGRAFI mengenai peran MMP pada remodeling ECM serta pada
aktivasi selular.)
Baramova E, Foidart JM: Matrix metalloproteinase family. Schlessinger J: Cell signaling by receptor tyrosine kinases.
Ce1l Biol lnt 1,9:239,1995. (Kimiawi dan biologi jalur Cell 103:211, 2000. (Ulasan yang baik mengen.ri
degradasi kolagen.) pemberian sinyal reseptor kinase pada masalah yang
Birchmeier C, et al: Factors controlLng growth, motility, dicurahkan pada permukaan multipel pemberian sinyal
and morphogenesis of normal and malignant epithelial intraselular.)
cells. Int Rev Cytol760:227,1995. (Ulasan Cetail mengenai Schwartz MA, Assoian RK: lntegrins and cell proliferatron:
faktor pertumbuhan dan efek down-strenm.) reguiation of cyclin-dependent kinases via cytoplasmic
Clark RAF, Henson PM (eds): The Molecular and Cellular signaling path\{ays. J Cell Sci 114:2553,2001. (Ulasan lain
Biology of Wound Repair. New York, Plenum, 1996. mengenai pemberian sinyal integrin dan kontrol siklus
(Volume terpadu pada perbaikan luka.) se1.)

Cross MJ, Claesson-Welsh L: FGF and VEGF function in Singer AJ, Clark RA: Cutaneous wound healing. N Engl J
angiogenesis; signaling pathways, biologic responses Med 341:738, 1999. (Uiasan bergambar yang cantik dan
and therapeutic inhibition. Trends Pharmacol Sci22:207, baik mengenai penyembuhan luka pada kulit.)
2001. (Ulasan kontrol molekular angiogenesis.) Slavin J: Fibroblast growth factors: at the heart of angiogen-
Dvorak HF, et al: Vascular permeability factor/vascular esis. Cell Biol Int 19:431, 1995. (Ulasan yang baik mengen.ri
endothelial growth factor and the significance of mi- biologi dan kimiavvi FGF.)
crovascular hyperpermeability in angiogenesis. Cr"rrr Yamagr-rchi Y, Yoshikawa K: Clrtaneor-rs wound healrng: .rn
Top Microbiol Immunol 237:97,1999. (Ringkasan yang update, j Dermatol 28:521, 2001 . (Pandangan banr
baik mengenai kimiawi dan biologi VPF/VEGF.) mengenai penyembuhan luka.)
I
Gangguan Hemodinamik,
I Trombosis, dan Syok
I RICHARD N. MITCHELL, MD. PhD
RAMZI S. COTRAN, MD"

EDEMA EMBOLI
HIPEREMIA DAN KONGESTI Tromboemboli Paru
PERDARAHAN Tromboemboli Sistemik
HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS Emboli Lemak
Hemostasis Normal Emboli Udara
Endotel Emboli Cairan Ketuban
Trombosit INFARK
Kaskade Pembekuan SYOK
Trombosis Patogenesis Syok Septik
Disseminated lntravascular Coagulation Tahapan Syok
Dtc)

Kesehatan sel dan jaringan tidak hanya bergantung berbeda bergantung pada lokasinya. Pada ekstremitas
pada sirkulnsi yang ufuh untuk mengirimkan oksigen inferior, edema terutama menyebabkan pembengkakan;
dan membuang sampah, tetapi juga bergantung pada dalam paru, edemamenyebabkan aiveoli terisi oieh air,
homeostosis cairan normnl; penyebab ntama kesakitan yang menimbulkan sesak napas. Homeostnsis csirqn
dan kematian di negara maju berkaitan pada satu sisi normnl bernrti puln mempertahnnknn dnrnh sebngni
atau sisi lain, dengan kegagalan mempertahankan sta- sttntu cnirnn sampai pada runktnnyn cedera akan
tus cairan normal. Homeostssis normsl mencakup m em e r I u kon p e mb en t ttkan b ektt o n d rt r nh. P embeku an
pemeliharann keutuhan dinding pembttltrh darah sertn darah yang tidak wajar (trombosis) atau migrasi bekuan
tekanan dgn osmohtritns intraasskulsr dnlam kisnran darah (emboli) menyumbat aliran darah yang menuju
fisiologis tertenttt. Perubahan pada volume, tekanan, jaringan dan menyebabkan kematian sel (infnrk).
atau kandungan proteinvaskular atau perubahan pada Sebaiiknya, ketidakmampuan darah untuk membeku
fungsi endotel memengaruhi pergerakan air yang setelah terjadinya jejas vaskular mengakibatkan
melewati dinding pembuh"rh darah. Ekstravasasi air perdornhnn; perdarahan 1oka1 dapat mengganggu
ke dalam rongga interstisial semacam itu disebut perfusi jaringan regional, sementara perdarahan yang
dengan edemo dan mempunyai kepentingan yang lebih luas dapat menimbulkan hipotensi (svok) dan

*Almarhum
85
86 T BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOK

duktus torasikus dan akhirnya


ke vena subklavia kiri Gambar 4-1

Fakto yang memengaruhi perjalanan cairan menembus dinding


kapiler (lihat juga Gbr. 2-3). Tekanan hidrostatik dan osmotik kapiler
normalnya seimbang sehingga tidak terdapat kehilangan atau
Tekanan cairan
interstisial meningkat masuknya cairan yang menembus kapiler. Namun, meningkatnya
tekanan hidrostatik atau berkurangnya tekanan osmotik plasma
menimbulkan akumulasi cairan ekstravaskular (edema). Oleh karena
tekanan cairan interstisial meningkat, saluran limfe jaringan banyak
mengeluarkan volume yang berlebihan, yang akhirnya mengembali-
kannya ke sirkulasi melalui duktus torasikus. Bila kemampuan
saluran limfe untuk mengalirkan jaringan terlampaui, hal tersebut
akan mengakibatkan edema jaringan yang menetap.

Ujung arterial PEMBULUH KAPILER Ujung vena

kematian. Homeostasis cairan yang abnormal itu, gangguanhemodinamik yang digambarkan dalam
mendasari tiga penyebab terpenting lesi patologis di bab ini merupakan faktor utama dari banyak penyakit
masyarakat Barat, yaitu infark miokard, emboli paru, pada manusia.
dan kecelakaan serebrovaskular (stroke). Oleh karena

MALNUTRISI,
* srnre srs HEPAR,
SINDROM NEFROTIK

*Tekanan onkotik
plasma
t Tekanan
vena
{Curah jantung
t
tVolumedarah
sentral

t t
{Volume darah
I rekanan arteri efektif

I Vasokonstriksi ginjal
t
lRenin

ti t
t
Aldosteron
Reabsorpsi I LFG
Na + HzO
tubulus tAngiotensin ll i I
t
Reabsorpsi
p6+ ginjal - { noH

t
lRetensi Na+ {- I
t
Retensi air
dan H2O ginjal pada ginjal

I
t
Volume plasma

t
t
Transudasi
t

Gambar 4-2

Rangkaian peristiwa yang menyebabkan edema, baik karena gagaljantung primer maupun menurunnya tekanan osmotik plasma (seperti
pada malnutrisi, berkurangnya sintesis protein hati, atau hilangnya protein karena sindrom nefrotik\. ADH, antidiuretic hormone; LFG, laju
filtrasi glomerulus.
BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOK T 87

pergerakan cairan antara rltang vaskular dan inter-


EDEMA stisial. Biasanya, keluarnya cairan ke dalam interstisial
dari ujung arteriol mikrosirkulasi hampir diimbangi
Sekitar 60oh dari berat badan tubuh pada saat
oieh aliran masuk pada ujung venula; kelebihan cairan
istirahat (lean body weight) adalah air, dengan dua
interstisial yang tersisa dalam jumlah yang kecil
pertiganya berada dalam ruang intrasel dan sisanya
dialirkan melalui saluran limfe. Meningkatnya tekanan
dalam ruang ekstrasel, yang sebagian besar sebagai
kapiier ataupLtn berkurangnya tekanan osmotik koloid
cairan interstisial (hanya kira-kira Sok dari air tubuh
dapat meningkatkan cairan interstisial (Gbr. 4-1). Oleh
total berada dalam plasma darah). Istilah edema me-
karena cairan ekstravaskular terkumpul pada salah
nandakan meningkatnya cairan dalam ruang jaringan
satu ruang, meningkabnya tekanan hidrostatik jaringan
interstisial. Selain itu, bergantung pada lokasinya,
dan tekanan osmotik koloid plasma pada akhirnya
pengumpr"rlan cairan dalam rongga tubuh yang berbeda
diberi sebutan yang beragam, seperti hidrotoraks,
akan m-encapai suatrr keseimbangan (ekuilibrir,rm) yarg
baru, dan air kembali memasuki vennla. Cairan edema
hid r op e r iknr d ium, atau hi d r o p e r i t on e um (y ang te rakh ir
interstisial yang berlebihan dibuang melalui saluran
ini lebih lazim disebut asites). Annssrkn adalah suatu
limfe, kembali terutama ke dalam aliran darahmelalui
edema berat dan menyeluruh disertai pembengkakan
duktus torasikus (lihat Gbr. 4-1); jelasnya, sumbatan
hebat pada jaringan subkutan.
saluran limfe (misalnya, karena pembentukan jaringan
Pada Tabel 4-1 tercantum kategori patofisiologi
parut atau tumor) dapat pula mengganggn drainase
edema. Mekanisme edema akibat radang sebagian
cairan dan menyebabkan edema. Akhirnya, suatn re-
besar berkaitan dengan peningkatan permeabilitas
tensi primer natrium (dan air yang pasti menyertainya)
vaskular dan dibahas dalam Bab 2; pentlebab non-
pada penyakit ginjal juga menimbulkan edema.
radang pada edema akan digambarkan secara lebih
Cairan edema yang terjadi pada kekacauan hidro-
rinci kemudian.
dinamik secara khas merupakan snatu transudnt yang
Secara Llmum, efek berlawanan antara tekanan
hidrostatik vaskular dan tekanan osmotik koloid miskin protein dengan berat jenis di bawah 1,012.
plasma merupakan faktor utama yang mengatur Sebaliknya, karena peningkatan permeabilitas
vaskular, edema akibat radang merupakan suatu
eksttdst kaya protein dengan berat jenis biasanya di
atas 1,020.
TabeI 4-1. KATEGORI PATOFISIOLOGI EDEMA
Peningkatan Tekanan Hidrostatik. Peningkat-
Peningkatan Tekanan Hidrostatik nn teknnsn intrsunsktLlor lokol dapat diakibatkan oleh
Gangguan aliran balik vena gangguan aliran darah balik vena-sebagai contoh,
Gagal jantung kongestif yang diakibatkan oleh trombosis vena dalam pada
Perikarditis konstriktif ekstremitas inferior yang disertai dengan cdema vang
Asites (sirosis hati)
Kompresi atau obstruksi vena
terbatas pada tungkai yang terkena. Peninglcatnn
Trombosis teksnnn aena Ltmumt yarrg mengakibatkan edema
Tekanan eksterna (misal, massa) sistemik, paling lazim terjadi pada gagnl jontung
lnaktivitas ekstremitas inferior yang lama ditopang kongestif (Bab 11) yang memengarllhi fungsi ventrikel
Dilatasi arteriolar kanan jantung. Meskipun peningkatan tekanan hidro-
Panas
statik vena merupakan ha1 yang penting, patogenesis
Disregulasi neurohumoral
edema jantung merupakan hal yang lebih kompleks
Penurunan Tekanan Osmotik Plasma (Hipoproteinemia)
(Gbr. 4-2). Gagal jantung kongestif disertai dengan
Glomerulopati yang kehilangan protein (sindrom nefrotik)
Sirosis hati (asites) penurunan curah jantung sehingga menurunkan
Malnutrisi perfusi ginjal. Hipoperfusi ginjal kemudian akan
Gastroenteropati yang kehilangan protein memicu poros renin-angiotensin-aldosteron, yang
Obstruksi Limfatik mengindr-rksi retensi natrium dan air oleh ginjal
lnflamasi (aldosteronisme sekunder). Hal ini din-raksudkan
Neoplastik untuk meningkatkan volnme intravaskular sehingga
Pascapembedahan
akan meningkatkan curah jantung yang disertai per-
Pascaradiasi
baikan perfusi ginjal normal. Namun, jika jantung yang
Retensi Natrium
mengalami kegagalan tersebut tidak dapat me-
Asupan garam berlebih dengan insufisiensi ginjal
Peningkatan reabsorpsi natrium di tubulus ningkatkan curah jantung, beban cairan tambahan
Hipoperfusi ginjal mengakibatkan peningkatan tekanan vena dan akhir-
Peningkatan sekresi renin-angiotensin-aldosteron nya terjadi edema. Jika curah jantrlng tidak diperbaiki
lnflamasi atau retensi air tidak berkurang (misalnya, dengan
lnflamasi akut pembatasan garam, diuretik, atau antagonis aldo-
lnflamasi kronik steron), teqadi sllatu siklus retensi cairan ginjal dan
Angiogenesis
akan memperbr-rruk edema. Meskipun dibahas di sini
dalam konteks edema pada gagal jantung kongestif,
ed. New York, Oxford University Press, 1985, p 146. seharusnya dipahami bahwa pen-rbatasan garam,
88 I BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOK

diuretik, serta antagonis aldosteron juga bernilai dalam


penatalaksanaan edema umum akibat berbagai macam IVIORFOLOGI
penyebab lainnya.
Edema paling mudah dikenali secara makroskopis;
Penurunan Tekanan Osmotik Plasma. Keada-
secara mikroskopis, cairan edema pada umumnya
an ini dapat disebabkan oleh kehilangan yang berlebih-
hanya muncul sebagai pembengkakan sel yang kecil,
an atau penurunan sintesis albumin, yaitu suatu pro- disertai dengan pembukaan dan pemisahan unsur
tein serum yang paling berperan untuk memper- matriks ekstraselular. Meskipun setiap organ atau
tahankan tekanan osmotik koloid. Penyebab penting jaringan dalam tubuh dapat terkena, edema paling
kehilangan albumin adalah sittdrom nefrotik (Bab 1a), sering ditemukan dalam jaringan subkutan, paru, dan
yang ditandai oleh kebocoran dinding kapiler glome- otak. Edema umum yang berat disebut pula anasarka.
rr-rlus dan edema umLlm. Penurunan sintesis albumin Edema subkutan dapat mempunyai sebaran yang
terjadi pada keadaan penyakit hati difus (mlsalnya, berbeda bergantung pada penyebabnya. Edema ini
sirosis; Bab 16) atar,r sebagai akibat malnutrisi gizi pro- dapat bersifat difus, atau dapat lebih mencolok pada
tein (Bab 8). Dalam setiap kasus, penurunan tekanan daerah bertekanan hidrostatik tertinggi. Pada daerah
tersebut, distribusi edema dipengaruhi oleh gravitasi,
osmotik plasma menyebabkan pergerakan cairan ke
dan diberi istilah terkait. Edema pada bagian tubuh
dalam jaringan interstisial dan mengakibatkan pe- terkait (misalnya, tungkai saat berdiri, panggul saat
nytts Lt tan volr"rme plasma. Den gan penLl ru nan volume berbaring) merupakan gambaran mencolok gagal
intravaskular, dapat diperkirakan bahwa akan terjadi jantung, terutama pada ventrikel kanan. Edema yang
hipoperfusi ginjal disertai dengan aldosteronisme disebabkan oleh disfungsi ginjal atau sindrom nefrotik
sekunder. Sayangnya, retensi natrium dan air tidak pada umumnya lebih berat daripada edema jantung
dapat memperbaiki kekurangan volume plasma karena dan memengaruhi semua bagian tubuh secara sama.
masih terdapat ganggrlan primer protein serllm yang Namun, edema awalnya dapat muncul pada jaringan
rendah. Pada gagal jantr"rng kongestif, edema yang dengan matriks jaringan ikat yang longgar seperti palpe-
ditimbulkan oleh kadar protein yang rendah diper- bra, yang menyebabkan edema periorbital. Tekanan
jari tangan pada jaringan subkutan yang mengalami
buruk oleh retensi natrium dan cairan seklrnder.
edema secara bermakna akan memindahkan cairan
Surnbatan Saluran Limfe. Gangguan drainase
interstisial dan meninggalkan suatu cekungan ber-
saltrran limfe dan akibatnya terjadi limfedemn biasanya bentuk jari tangan, disebut dengan edema pitting.
bersifat 1okal; ganggllan ini dapat disebabkan oleh Edema paru merupakan masalah klinis umum (Bab
obstruksi akibat radang atau neoplastik. Contoh, 11) yang paling sering ditemukan dalam kasus gagal
infeksi parasit filoriosis sering kali menyebabkan fi- ventrikel kiri (sering kali mempunyai suatu sebaran
brosis saluran dan kelenjar getah bening yang masif di terkait dalam paru), tetapi juga terjadi pada gagal ginjal,
daerah inguinal. Edema pada genitalia eksterna serta sindrom gagal napas dewasa (ARDS, adult respiratory
ekstremitas inferior yang te4adi sangat hebat sehingga disfress syndrome; Bab 13), infeksi paru, dan reaksi
disebtrt elefnntinsis. Kanker payudara dapat diterapi hipersensitivitas. Secara khusus paru akan mempunyai
dengan pengangkatan dan/atau melakukan radiasi berat dua hingga tiga kali berat normalnya, dan pada
potongannya akan tampak cairan berbuih, kadang-
pada payudara serta kelenjar getah bening aksila yang
kadang berwarna seperti darah yang menunjukkan
berkaitan. Reseksi terhadap saluran limfe serta adanya percampuran antara udara, cairan edema, dan
pembentukan jaringan parut yang berhr,rbungan ekstravasasi sel darah merah.
dengan pembedahan dan radiasi dapat menyebabkan Edema otak dapat terlokalisasi pada tempat jejas
edema berat pada lengan. Pada karsinoma payudara, fokal (misalnya, abses atau neoplasma) atau dapat ge-
infiltrasi serta obstruksi pada salLuan limfe superfisial neralisata, misalnya pada ensefalitis, krisis hipertensi,
dapat menyebabkan edema pada kulit yang atau sumbatan pada aliran keluar vena di otak. Trauma
menutupinya, dan menimbulkan gambaran yang dapat menyebabkan edema lokalisata atau generali-
disebut dengan gambaran penu d'oronge (kulit jeruk). sata, bergantung pada sifat dan luas jejas. Pada edema
Gambaran berbintik-bintik halus semacam itu disebab- generalisata, otak mengalami pembengkakan secara
kan oleh aksentuasi tekanan pada kulit di daerah makroskopis yang disertai dengan sulkus yang
menyempit serta girus yang menggelembung yang
folikel rambut.
menunjukkan adanya tanda pemipihan yang menekan
Retensi Natrium dan Air. Kedua hal ini jelas
kranium yang keras (Bab 23).
merupakan faktor pendr"rkung pada beberapa bentuk
edema; namun, retensi garam dapat pr"rla merupakan
penyebab primer edema. Peningkatan garam, yang
pasti disertai dengan peningkatan air, baik menyebab-
kan peningkatan tekanan hidrostatik (karena ber- Korelasi Klinis. Efek edema dapat berkisar dari
tambahnya volume cairan intravaskular) maupun hal yang semata-mala mengganggrl sampai ke hal yang
penllrunan tekanan osmotik koloid vaskular. Retensi fatal. Edema jaringan subkutan pada g;igal jantung
garam dapat terjadi pada setiap penurunan fungsi ginjal merr,tpakan hal yang penbing, temtama
atar.r gagal
ginjal akut, term asuk glomerttlonefritis pasca- karena mengarah pada peny;rkit yang rnendasarinya;
streptokokus dan gagal ginjal aktt (Bab ia). namun, edema jika signifikan dapat mengganggu
BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOK T 89

Gambar 4-3

Hati yang mengalami kongesti pasif kronis dan nekrosis hemoragis. A. Daerah sentral berwarna merah dan sedikit cekung dibandingkan
dengan parenkim yang masih hidup dengan penyamakan di sekitarnya, membentuk suatu pola "hati pala" (disebut demikian karena
menyerupai pola terang dan gelap yang berubah-ubah yang terlihat ketika seluruh pala dipotong). B. Nekrosis sentrilobular dengan
hepatosit yang berdegenerasi dan hemoragis. (Sumbangan dari Dr. James Crawford, Department of Pathology, Brigham and Women's
Hospital, Boston.)

proses penyembuhan luka atau pembersihan terhadap Kongesti pada kapiler sangat berhubungan erat
infeksi. Sebaliknya, edema paru dapat menyebabkan dengan munculnya edema, sehingga kongesti dan
kematian karena mengganggll fungsi ventilasi normal. edema Lrmllmnya terjadi secara bersamaan. Pada
Cairan yang terkumpul dalam sekat alveolus di sekitar kongesti yang berlangslrng lama, disebut dengan
kapiler tidak hanya akan menghalangi difusi oksigen, kongesti pnsif kronis, stasis darah yang miskin oksigen
tetapi cairan edema dalam rongga alveolus juga merll- akan menyebabkan hipoksia kronik, yang dapat meng-
pakan lingkungan yang mengunlr-rngkan untuk terjadi akibatkan degenerasi atau kematian sel parenkim,
infeksi bakteri. Edema otak bersifat serius dan dapat kadang-kad an g disertai dengan pembentr.rkan j aringal
menimbulkan kematian dengan cepat; jika edema ter- parut mikroskopis. Robekan pembr"iluh kapiler pada
sebut parah, sllbstansi otak dapat mengalarni hernissi lokasi kongesti kronis ini dapat pula menimbulkan
(terdorong keluar) melewati, misalnya foramen mag- pttsat perdarahan yang kecil; penguraian dan fago-
num, atalr persediaan darah batang otak dapat tertekan, sitosis debris sel darahmerahpada akhirnya menimbul-
Setiap kondisi tersebut dapat mencederai pusat medula kan kelompok kecil makrofag yang berisi hemosiderin.
dan menyebabkan kematian (Bab 23).

HIPEREMIA DAN KONGESTI


MORFOLOGI
Baik istilah hiperemia maupun kongesti, keduanya
menunjukkan slratrl peningkatan volnme darah Permukaan irisan jaringan yang hiperemis atau ko-
ngestif bersifat hemoragis dan basah. Secara mikro-
setempat pada jaringan tertenLu. Hiperemia merupakan
skopis, kongesti paru akut ditandai dengan adanya
suatu proses aktif yangberasal dari peningkatan aliran kapiler alveolus yang tersumbat oleh darah; dapat pula
darah yang disebabkan oleh dilatasi arteriol-misal- disertai dengan edema sekat alveolus dan/atau
nya, pada tempat inflamasi atar-r pada otot rangka perdarahan intraalveolus fokal yang kecil. Pada kongesti
selama berolahraga. Jaringan yang terkena akan paru kronis, sekat tersebut menebal dan fibrotik, dan
berwarna lebih merah karena peny.r"rmbatan oleh darah rongga alveolus dapat mengandung banyak makrofag
yang teroksigenasi. Kongesti merupakan proses pnsif yang berisi hemosiderin ("sel pada gagal jantung").
yang diakibatkan oleh terganggunya aliran darah balik Pada kongesti hepatik akut, vena sentralis serta sinu-
vena dari snaLr"r jaringan. Proses ini dapat te4adi secara soid akan menggelembung oleh darah, bahkan dapat
sistemik, seperti pada gagai janh-rng, atau dapat secara terjadi degenerasi hepatosit sentral; hepatosit peripor-
lokal, yang diakibatkan oleh obstruksi vena tersendiri. tal, teroksigenasi lebih baik karena kedekatannya
dengan arteriol hepatika, dan mengalami hipoksia
Jaringan yang bersangkutan berwarna merah-birtr ringan dan hanya dapat mengalami perubahan
(sinnosis), terr,rtama pada saat kongesti yang memburuk
perlemakan. Pada kongesti hepatik pasif kronis,
sehingga terjadi akumulasi hemoglobin ter- daerah sentral lobulus hepar secara makroskopis
deoksigenasi pada jaringan yang terkena.
9O I BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOK

Gambar 4-4

A. Perdarahan petekie pungtata pada mukosa kolon, di siniterlihat sebagai akibat trombositopenia. B. Perdarahan intraserebral fatal.
Bahkan, jumlah perdarahan pada tempat penting, atau dalam rongga tertutup (sepedi kranlum) secara relatif tidak berkaitan, tetapi dapat
berakibat fatal.

dapat relatif tidak bermakna (seperti pada memar)


berwarna tengguli (merah-cokelat) dan sedikit atau dapat menumpuk darah dalam jumiah yang
mencekung (karena hilangnya sel) dan sangat berbeda
dengan daerah sekitar hepar yang tidak mengalami
cukup untuk menyebabkan kematian (misalnya,
kongesti yang berwarna samak (kecokelatan), dan suatu hematoma retroperitoneal masif akibat
kadang-kadang berlemak (.hati pala"; Gbr. 4-34). pecahnya aneurisme aorta pada saat pembedahan;
Secara mikroskopis, terlihat nekrosis sentrilobular Bab 10).
disertai dengan hilangnya hepatosit dan terjadi I Perdarahan kecil (1-2 mm) pada kulit, membran
perdarahan, termasuk makrofag yang mengandung mukosa, atau permukaan serosa disebut petekie
hemosiderin (Gbr. a-38). Pada kongesti hepar yang (Gbr. a-a$ dan secara khusus disertai dengan pe-
parah dan berlangsung lama (paling lazim disertai ningkatan tekanan intravaskular lokal, jumlah
dengan gagal jantung), secara makroskopis bahkan trombosit yang rendah (trombositopenia) , ganggLLatl
dapat terlihat adanya fibrosis hepar ("sirosis kardiak"). fungsi trombosit, atau defisiensi faktor pembekuan.
Penting untuk diperhatikan bahwa karena bagian sentral r Perdarahan yang sedikit lebih besar (3-5 mm),
lobulus hepar adalah bagian yang terakhir rnenerima
disebut purpLtra, dapat disertai dengan berbagai
darah, nekrosis sentrilobular dapat pula terjadi jika
terjadi penurunan aliran darah hepar (termasuk syok gangguan serupa yang menyebabkan petekie, serta
karena penyebab apa pun); tidak perlu adanya kongesti dalam kasus trauma, inflamasi pembuluh darah
hepar sebelumnya. (u askul itis), atau peningkatan kerapuhan vaskular.
I Hematoma subkutan (memar) yang lebih besar (1-
2 cm) disebut ekimosis. Eritrosit pada perdarahan
Iokal ini didegradasi dan difagosit oleh makrofag;
PERDARAHAN hemoglobin (berwarna biru-merah) kemudian
diubah secara enzimatik menjadi bilirubin (ber-
Perdarahan pada umumnya menunjukkan ekstra- warna hijau-biru) dan akhirnya menjadi hemosi-
vasasi darah akibat robeknya pembuluh darah. Seperti derin (cokelat-emas), yang berperan pada per-
yang telah digambarkan sebelumnya, perdarahan ubahan warna yang khas pada suatu hematoma.
kapiler dapat terjadi pada keadaan kongesti kronis. r Penumpukan darah dalam jumlahbesar pada salah
Peningkatan kecenderungan terjadinya perdarahan ' satu rongga tubuh atau rongga tubuh lainnya di-
akibat suatu jejas yang biasanya tidak bermakna, terjadi sebut hemotornks, hemoperikardium, hemoperito-
pada berbagai macam gangguan klinis yang disebut neum, atau hemartrosis (dalam sendi-sendi). Para
sebagai diatesis hemorngis (Bab 12). Namun, robeknya pasien dengan perdarahan luas kadang-kadang
suatu arteri atau vena besar hampir selalu disebabkan mengalami ikterus akibat pemecahan masif sel
oleh cedera vaskuiar, yaitu trauma, aterosklerosis, atau darah merah dan pelepasan bilirubin secara
erosi karena radang atau neoplasia pada dinding sistemik.
pembuluh darah. Kepentingan klinis perdarahan bergantung pada
r Perdarahan dapat terladi eksternal atau dapat ter- volume dan kecepatan hilangnya darah. Kehilangan
sembunyi dalam suatu jaringan; akumulasi per- yang cepat hingga 20"k dari volume darah atau ke-
darahan disebut sebagai hemntoma. Hematoma hilangan yang perlahan, bahkan dalam jumlah yang
BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOK I 91

lebih besar dapat sedikit berdampak pada orang a Faktor jnringan, suatu faktor prokoagulan dilapisi
dewasa sehat; namun, kehiiangan yang lebih besar membran yang disintesis oleh endotel, juga dilepas-
dapat menyebabk an syok hemoragik (hipoaolemik) kan pada lokasi jejas. Faktor ini bekerja bersama
(dibahas kemudian). Lokasi perdarahan juga penting; dengan faktor trombosit yang disekresikan unttrk
perdarahan yang mungkin ringan pada jaringan sub- mengaktifkan kaskade koagulasi, dan berpuncak
kutan dapat menyebabkan kematian jika terletak di pada nktiaasi trombin. Selanjutnya, trombin akan
b a tang o tak (Gbr . A-aF). Akhirnya, kehilangan zat besi, memecah fibrinogen dalam sirkulasi menjadr
fibrin
kemudian menyebabkan anemia defisiensi zat besi tidak terlarut, menghasilkan suatu deposisi
terjadi pada kasus kehilangan darah eksternal kronis anyaman fibrin. Trombin juga menginduksi
atau berulang (misalnya, ulkus peptikum atau per- rekrutmen trombosit dan pelepasan granr.rla lebih
darahan menstruasi). Sebaliknya, jika sel darah merah lanjut. Rangkaian hemostnsis sekunder ini (lihat
dipertahankan, misalnya pada perdarahan dalam Gbr. 4-5C) memerlukan waktu lebih lama di-
rongga atau jaringan tubuh, besi dapat dimanfaatkan bandingkan dengan pembentukan snmbatan
kembali tintuk sintesis hemoglobin. trombosit awal.
r Fibrin terpolimerisasi dan agregat trombosit mem-
bentuk suatu sumbnt permnnen yang keras untuk
HEMOSTASIS DAN TROM BOSIS mencegah perdarahan lebih lanjr,rt. pada tahapan
ini, mekanisme kontra-regulasi (misalnya, ak tiantor
Hemostssis normnl terjadi akibat berbagai proses plnsminogen jnringnn tf-PAl) digerakian untuk
yang diatur dengan baik. Proses tersebut mempertahan- membatasi sumbat hemostatik pada lokasi jejas
kan darah dalam benLuk cairan yang bebas beku dalam (lihat Gbr. 4-5D).
pembuluh darah yang normal sambil menginduksi Bagian berikut ini membahas berbagai peristiwa di
pembentukan suatu sumbnt hemostnsis terlokalisasi atas secara lebih terinci.
yang cepat pada tempat jejas vaskular. Kebalikan
patologis hemostasis adalah trombosis; trombosis
dapat dipikirkan sebagai pembentukan suatu bekuan EN DOTE L
darah (trombus) dalam pembuluh darah yang tidak
Sel endotel mengatur beberapa aspek (dan sering
mengalami cedera, atau oklusi trombotik pada suattr
kali berlawanan) hemostasis normal. Di satr-r sisi, pada
pembuluh darah setelah mengalami cedera yang relatif
tingkatan dasar sel ini menunjukkan adanya perangkat
ringan. Baik hemostasis maupun trombosis berganfung
antitrombosit, antikoagulan, dan fibrinolisis; di sisi
pada tiga komponen umum: dinding pembuluh dnrah,
lain, sel ini mampu (setelah rnengalami cedera atatr
trombosit, dan knskade koagulasi. Kami memulai
aktivasi) menunjukkan fungsi prokoagulan (Gbr. a-6).
pembahasan dengan proses hemostasis normal serta
Ingat kembali bahwa endotel dapat diaktifkan oleh
suatu gambaran mengenai cara pengaturannya.
agen infeksi, faktorhemodinamik, mediator plasma, dan
(palingbermakna) oleh sitokin (Bab 2). Keseimbangan
Hemostasis Norrnal antara aktivitas anti- dan protrombosis endote]
menentukan terjadinya pembentukan, perbanyakan,
Rangkaian peristiwa pada hemostasis pada lokasi atau penghancuran trombus.
jejas vaskular secara umum ditunjukkan dalam Gambar
4-5.
Sifat Antitrombosis
a Efek nntitrombosif. Suatu endotel utuh mencegah
r Setelah jejas awal terjadi, terdapat periode bertemunya trombosit dengan ECM endotel yang
ossokonstriksi arteriol yang singkat, yang sebagian sangat trombogenik. Trombosit nonaktif tidak
besar disebabkan oleh mekanisme refleks neuro- menempel pada endotel, suatu perangkat intrinsik
genik dan diperkuat oleh sekresi lokal faktor, seperti pada membran plasma endotei. Selain itu, jika di-
endotelin (vasokonstriktor kuat yang berasal dari aktifkan (misalnya, setelah terjadi cedera endotel
endotel) (lihat Gbr. 4-5A). Namun, efeknya ber- fokal), trombosit tersebut dihambat oleh prostasiklin
langsung sesaat, dan perdarahan akan terjadi endotel (PGIr) dan nitrit oksida (Bab 2) agar tidak
kembali karena efek ini tidak dimaksudkan untuk menempel pada endotel di sekeliiingnya yang tidak
mengaktivasi trombosit dan sistem pembekuan. cedera. Kedua mediator ini merupakan vasodilator
I lejas endotel jugamembongkar matriks ekstraselular kuat dan inhibitor agregasi trombosit; sintesisnya
(ECM) subendotel yang sangat trombogenik, y*g oleh sel endotel dirangsang oleh sejumlah faktor
memungkinkan trombosit menempel dan menjadi (misalnya, trombin dan sitokin) ya.g dihasilkan
aktif, yaitu, mengalami suatu perubahan bentuk selama pembekuan. Sel endotel juga menghasilkan
dan melepaskan granula sekretoris. Dalam adenosin difosfatase, yang memecah adenosin
beberapa menit, produk yang disekresikan telah difosfat (ADP) dan selanjutnya menghambat
merekrut trombosit tambahan (agregasi) untuk agregasi trombosit (lihat bahasan selanjutnya).
membentuk sumbat hemostatik; kejadian ini meru- I Sifat antikoagulan. Sifat ini diperantarai oleh
pakan proses hemostasis primer (lihat Gbr. 4-58). molekul mirip heparin yang mempunyai membran,
92 T BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOK

A. VASOKONSTRIKSI
Endotel Membrana basalis Otot polos arteriol

Pelepasanendotelin Vasokonshiksi ECM(kolagen)


menyebabkan vasokonstriksi refleks

B. HEMOSTASIS PRIMER

Gambar 4-5

Gambaran diagramatik proses hemostasis normal. A.


Setelah terjadi jejas vaskular, faktor neurohu moral lokal
menginduksi vasokonstriksi sementara. 8. Trombosit me-
nempel pada matriks ekstraselular yang terpajan melalui
faktor von Willebrand dan trombosit diaktifkan, yang
mengalami perubahan bentuk dan pelepasan granula;
adenosin difosfat (ADP) dan tromboksan A, (TXA,) yang
dilepaskan menyebabkan agregasi trombosit lebih lanjut,
untuk membentuk sumbat hemostasrs primer. C. Aktivasi C. HEMOSTASIS SEKUNDER
lokal kaskade koagulasi (melibatkan faktor jaringan dan
fosfolipid trombosit) menyebabkan polimerisasi fibrin,
"menyemen" trombosit menjadi sumbat hemostatik sekunder
definitif. D. Mekanisme kontraregulasi, seperti pelepasan
t-PA (ilssue p/asminogen acilvafor, suatu produk fibrinolisis)
dan trombomodulin (mengganggu kaskade koagulasi), mem-
batasi proses hemostasis pada lokasi jejas.

Fibrin

D. KONTMREGULASI ANTITROMBOSIS

dan trombomodulin, yaitu suatu reseptor trombin kemudian). Trombonndttlln jr-rga bekerja secara tidak
spesifik (lihat Gbr. 4-6). Molektrl menyerupni ht'pnrin langsung; reseptor ini berikatan pada trombin, dan
bekerja secara tidak langsung; molekul tersebut mengubahnya dari prokoagulan menjadi anti-
merupakan kofaktor yang memungkinkan nnfl- koagulan yang mampu mengaktivasi protein C
trombin /IIuntuk menginaktivasi trombin, faktor Xa, antikoagulan. Selanjutnya, protein C aktif
dan beberapa faktor pembekuan lainnya (lihat menghambat pembekuan melalui pemecahan
BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROIVBOSIS, DAN SYOI< T 93

MEMBANTU TROMBOSIS MENGHAMBAT TROMBOSIS

Menginaktifkan trombin, faktor Xa, lXa


Rangkaian koagulasi
ekstrinsik
Proteolisis faktor
Va dan Vllla
A
I
Protein C aktif <- Protein C
Pajanan faktor
jaringan yang Menghambat
terikat membran agregasi platelet

Antitrombin lll i
PG12, NO,

k
w
,,"r'lql
) ai.

Gambar 4-6

llustrasi skematjk beberapa aktivitas pro- dan antikoagulan sel endotel. Tidak terlihat perangkat pro-
dan antifibrinolisis (lihat teks). NO
nitrit oksida; PGl., prostasiklin; t-PA, tissue plasminogen activatonvWF, faktorvon Willebrand.

proteolitik faktor Va dan VIIIa; proses ini mem- Sebngni rnnglannnn, sel andotel ynng tith tertttnmn
br.rtuhkan protein S, yang disintesis oleh sei endotel, berfungsi menghnmbnt pt'rltltntntt trontbosit don
sebagai suatu kofaktor. pembekunn dnrsh. Nnmttn, jttjns ntntL nktiussi se I
t StfstfiUrinollsls. Sel endotel menyintesis t-pA,yang endotel menghosilknn strttrL fenotipe prolcongrLlnn yong
meningkatkan aktivitas fibrinolisis Llnfuk berperan pndn pembenttLknn bekunn terloinl isnsi.
membersihkan deposit fibrin dari permukaan
endotel (lihat Gbr. 4-5D).
TROMBOSIT
Sifat Protrombosis. Sementara sel endotel Trombosit berperan penting dalam hemostasis nor-
menunjukkan sifat yang dapat membatasi pembekualr mai. Pada saat dalam darah, trombosit merupakan
darah, sel tersebut juga bersifat protrombosis, yang cakram halus dilapisi mernbran yang mengelr,iarkan
memengaruhi trombosit, protein pembekuan, dan sejumlah reseptor glikoprotein kelompok integrin.
sistem fibrinolisis. Ingat kembali bahwa jejas endotel Trombosit mengandung dua tipe gramrla yang spesifik.
menimbulkan adhesi trombosit pada kolagen sub- GrnntLln-a mengeluarkan molekui adhesi seiektin-p
endotel; hal ini dipermudah oldnfnktor aonWillebrand pada membrannya (Bab 2) dan mengandung fibrir-ro-
(aWF), suatu kofaktor penting untuk mengikatkan gen, fibronektin, faktor V dan VIII, faktor 4 trombosit
trombosit pada kolagen dan permnkaan lain. Sebaik- (kemokin pengikat heparin), faktor pertumbuhan yar-rg
nya diperhatikan bahwa vWF mempakan produk berasal dari trombosit (PDGF), serta trnnsfortnin,g
endotel normal yang ditemr.rkan dalam plasma; faktor groruthfactor,u (TGF-u). Granula lain rnerupak;rrr
ini tidak disintesis secara khusus setelah terjadi jejas benda podnt (dense bodies), atau grannla 1i, yang
endotel. Sel endotel diinduksi pula oleh sitokin (misal- mengandung adenin nukleotida (ADp dan ATp),
nya, faktor nekrosis tumor [TNF] atau interleukin [IL- kalsium terionisasi, histamin, serotonin, d an epinefrin.
1]) atau endotoksin bakteri untuk menyekresifkfor Setelah terjadi jejas vaskular, trombosit bertemrr
jnringan, yang (seperti akan kita lihat) mengakLivasi dengan unsur ECM yang biasanya tersimpan di barval-r
jalur pembekuan ekstrinsik. Dengan berikatan pada endotel yang rrtuh; Llnsrlr ini melipnti kolagen (ter-
faktor pembekuan IXa dan Xa aktif (lihat bahasan penting), proteoglikan, fibrorrektin, dan glikoprotein
selanjutnya), sel endotel lebih lanjut meningkatkan adhesif lain. Sacl bertemrt dengnn ECM, trombosit
aktivitas katalitik protein ini. Akhirnya, sel endotel juga mengolami tign renksi lnnltnr (1) ndhesi tlnn pertLbnhon
menyekresi inhibitor nktiantor plnsminogen (pAI, ptas- bentuk, (2) sekresi (renksi pelt:pnson), Ann (i flgr(.qttst
min ogen n ctirt ntor inhib i tor ), yang menekan fibrinolisis (lihat Gbr.4-5Bl
94 T BAB 4 GANGGUAN HEMODINANIIK, TROMBOSIS, DAN SYOK

faktor pembekuan pada jalur pembekunn intrinsih


(lihat bahasan se lanj r-r tnya).
a Agregasi trombosit terjadi setelah adhesi dan
sekresi. Selain ADP, vasokonstriktor tiomboksan A.
(TXAr; Bab 2),yang disekresi oleh trombosit, jrrgi
merupakan rangsalng penting r"rntr-rk agregasi
trombosit. ADP dan TXA, memulai sr"ratu reaksi
autokatalitik yang mengakibatkan pembentr,rk;rn
agregat trombosit yang semakin n-ietnbesar, yaittt
sumbnt hemostntilc printer. Agregasi primer- ini
bersifat reversibel, tetapi dengan mengaktifkan
kaskade pembekr.ran, troml:in akan dihasilkan.
Faktor von Wille- Trombin berikatan pada reseptor permukaan tr om-
bosit, dan bersama dengan ADP serta 'IXA, akan
menyebabkan agregasi yang lebih lanjr.rt. I(ejadian
Subendotel
ini diiktrti dengan penytLsrLtnn tromltosit, yang
menghasilkan massa trombosit yang menyalu
secara ireversibel ("metamorfosis viskosa"') mem-
Gambar 4-7 benttrk sumbnt hemostntilc selnLnder definitif. Pada
saat yang sama, trombin mengubah fibrinogen
Adhesi dan agregasi trombosit. Faktor von Wlllebrand bedungsi
menjadi fibrin di dalam dan di sekitar sumbat
sebagai suatu jembatan adhesi antara kolagen subendotel dan
reseptor glikoprotein Ib trombosit (Gplb). Agregasi dilaksanakan
trombosit, terutama untuk memperkuat trombosit
dengan pengikatan fibrinogen terhadap reseptor Gpllb-llla trombosit pada tempatnya (iihat bahasan sel anj tr trry;r).
dan menjembatani banyak trombosit. Defisiensi kongenital pada Fibrinogt:tt jugn penting dnlnm cgrcgnsi trombosit.
berbagai reseptor atau molekul yang menjembatani menimbulkan Aktivasi ADP trombos!t menginduksi perubahar-r
penyakit yang ditunjukkan dalam kotak berwarna. ADP, adenosin
konformasional reseptor GpIIb-IIIa pada permukaan
difosfat.
trombosit sehingga dapat mengikat fibrinogen. Fibrino-
gen kemudian bekerja dengan menggabungkan trom-
bosit untr-rk membentr-ik agregat besar (lihat Cfu. a-\.
t Adhesi trontbosit pada ECM terutama diperantarai Pentingnya interaksi ini tampak pada gangguan per-
oleh interaksi dengan vWF, yang bertindak sebagai darahan pada pasien dengan defisiensi protein Gplll,.-
jembatan antara reseptor permukaan trombosit Illa kongenital atau dengan protein Gpllb-llIa yang
(misalnya, glikoprotein Ib [GpIb]) dan kolagen yang inaktif. Antagonis reseptor CpIIb-Ilta juga bermanfaat
terpajan (Gbr. a-7). Meskiprin trombosit dapat secara terapeutik dalam menghambat agregasi trombosit
melekat secara langsung pada ECM, httbungan setelah intervensi pada vasktrlar seperti angioplasti.
vWF-glikoprotein Ib merupakan satu-satllnya Penting untnk ditekankan bahwa prostaglandin
interaksi yang cukup kuat untuk mengatasi daya PGl, (disintesis oleh endotel) merupakan vasodilator
gusur yang kuat dari darah yang sedang mengalir. dan menghambat agregasi trombosit, sedangkan TXA,
Defisiensi vWF secara genetik (penyakit von merupakan prostaglandin yang berasal dari trombosit
Willebrand; Bab 12) atau reseptornya menimbulkan yang mengaktivasi agregasi trombosit dan merupakan
berbagai gangguan perdarahan yang serius se- vasokonstriktor kuat. Saling memengaruhi antara PCl,
hingga pentingnya interaksi ini menjadi sorotan. dan TXA, menghasilkan suatn mekanisme seimbang
a Sekresi (renksi pelepnsat) kandungan kedua tipe yang mengagumkan untuk mengatur fungsi trombosit
granula terjadi segera setelah perlekatan. Proses pada mantrsia: dalam keadaan normal, mekanisme ini
tersebut dimulai dengan pengikatan agonis pada mencegah agregasi trombosit intravaskular, tetapi
reseptor permukaan trombosit yang diikuti dengan setelah teqadi jejas endotel, mekanisme ini membantr-r
kaskade fosforilasi intrasel. Pelepasan kandungan pembentukan sumbat hemostatik. Penggunaam klinis
benda padat tersebut sangat penting karena kalsium aspirin (inhibitor siklooksigenase) pada pasien yrng
diperh-rkan dalam kaskade pembekuan, dan ADP berisiko mengalami trombosis koroner berkaitan
mertrpakan suatu mediator agregasi trombosit yang dengan kemampuannya menghambat sintesis TXAr.
poten (trombosit melekat pada trombosit lain; lihat Dengan cara yang serllpa dengan PGI' nitrit oksida
bahasan selanjutnya). ADP juga meningkatkan pe- juga bekerja sebagai vasodilator dan penghambat
iepasan ADP lebih lanjut dari trombosit lain, yang agregasi trombosit (lihat Gbr. 4-6).
mengakibatkan pengerasan agregasi. Akhirnya, Baik eritrositmalrpLrn leukosit diternttkan pula pada
aktivasi trombosit menghasilkan pengeluaran sumbat hemostatik; leukosit melekat pada trombosit
ko mp I eks fo sfolip i d p errnuka an yan g menyediakan dan endotel melalui molekul adhesi (Bab 2) dan turr-rt
suatu tempat yang penting untuk nr-rkleasi serta berperan pada respons peradangan yang menyertai
tempat pengikatan kalsium dan menghasilkan trombosis. Trombin juga berperan melah-ri perangsang-
BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOI< T 95

JALUR INTRINSIK JALUR EKSTRINSIK

Jejas Jaringan

I
I

I
Faktor Jaringan
(Tromboplastin)

Gambar 4-8

I
Faktor Jaringan
Kaskade pembekuan. Perhatikan
hubungan umum antara jalur intrinsik
dan ekstrinsik pada tingkat aktivasi
VIla
faktor lX. Faktor pada kotak merah
menggambarkan molekul inaktif;
faktor teraktivasi ditunjukkan denga n
huruf kecil a dan kotak hijau. HMWK,
h ig h- m olec u a r-weig ht-ki n i nog e n.
I

Tidak terlihat jalur antikoagulan peng-


hambat (lihat Gbr. 4-6 dan 4-10).

Fibrin yang
silang

an adhesi nelrtrofil dan monosit secara langsung, dan nyn dittbnh (melnlui ADP, trombin, dttn TXA,)
dengan m'enghasilkarr prodLtk pecrhfin fibrin yang menjndi sttntu sunbnt sekttttder definitiJ rlnng
berasal dari pemecahan fibrinogen. lebih besnr.
Rangkaian peristiwa yang terjadi pada trombosit . Deposisi fibrin menstnbilknn dnn mt:lnbuhlcnn
dapat dirangkum sebagai berikut (1ihat Gbr.4-5): f rombosit yong furnarcgnsi.

I Trombosit melekat pada ECM di tempat terjndinyn


jejas endotel dan trombosit menjadi nktif. KASKADE PEMBEKUAN
a Ptrda ssat nktiunsi, trombosit menye.kresi prodtrk
grnnuln (misnlnya, ADP) dan menyintesis TXA,. Kaskade ini merupakan komponen ketiga dari
I Trombosit jtrga memnjankon kompleks fosfolipid proses hemostasis dan merupakan penyumbang utama
yang penting pndn jnlttr pembekunn intrinsik. trombosis. Jah-rrnya disajikan secara skematis dalam
I Sel endotel ynng mengolnmi jejns ltau sel ynng aktif, Gambar 4-B; yang akan dibahas di sini hanyalah
melepnsknn fnktor jaringan untLtk mengaktiftnn prinsip Llmrlm.
kssknde pembeku an ekstri ns ik" r Kaskade pembekuan pada dasarnya merupakan
I ADP yang dilepnsknn mersngsang pembentulc, suatlr rangkaian perubahan enzimatik, yang meng-
nn sumbnt hemostntik primer, tyang padn nkhir- ubah proenzrm inaktif menjadi enzim aktif dan
96 ll BAB4GANGGUAN HEMODINAMIK. TROMBOSIS, DAN SYOK

Gambar 4-9
llustrasi skematik perubahan faktor X Faktor koagulasi
menjadiXa, yang selanjutnya meng- aktif (enzim)
ubah faktor ll (protrombin) menjadi Permukaan Faktor koagulasi
faktor lla (trombin). Kompleks reaksi fosfo lipid inaktif (substrat)
awal terdiri atas enzim (faktor lXa),
substrat (faktor X), dan pemercepat
reaksi (faktor Vllla), yang tersusun
pada permukaan fosfolipid trombosit.
lon kalsium mempedahankan kompo-
nen yang tersusun dan penting untuk
reaksi. Faktor Xa teraktivasi kemudian Kofaktor Vllla
menjadi bagian enzim adjacent com-
lo n Ca2+
p/ex kedua pada kaskade pembekuan,
yang mengubah substrat protrombin
menjadi lla dengan kerja sama faktor Faktor X teraktivasi (Xa)
pemercepat reaksi Va. (Dimod ifikasi
dari Mann KG: The biochemistry of Kofaktor Va
coagulation, Clin Lab Med 4:217,
1984 )

memuncak pada pembentukan trombin. Trombin Menurut kebiasaan, skema pembekuan darah telah
kemtrdian mengl-lbahy'br i no gen protein plasm a yang dibagi menjadi jalvr ekstrinslk dan jalvr intri.nsik,
dapat larutmenjadifibrin protein fibrosa yang tidak yang terpusat pada tempat faktor X teraktivasi (li1rat
dapat 1arut. Gbr.4-8). Jalur intrinsik dapat diawali dalam labo-
r Sedap reaksi dalarn jalur pembekuan berasal dari ratorillm kl inik dengan mengaktivasi faktor
perakitan kompleks yang tersusun atas r'ii:in i{ageman (faktor XII), sementara jalur ekstrinsik
(faktor koagulasi teraktivasi) , st.Lbstrat (bentuk diaktifkan olehfaktor jnringtn, yaitu lipoprotein sel
proenzim faktor koagulasi), dan kofnktor (pemer- yang terdapat pada tempat terjadi cedera jaringan.
cepat reaksi) . Komponen ini terpasang pada Namnn, pembagian semacam itr-r hanya merupakan
komplelcs fosfolipid dan dipersatukan oleh lon suatu artifak pada pengujian in vitro, dalam
krilshun. Oleh karena itu, pembeklran cenderLlng kenyataannya, terdapat saiing keterkaitan antara
tetap terlokalisasi pada tempat terladinya perakitan kedua jalur tersebttt. Sebagai contoh, faktor jaringan
semacam itu, misaLrrya pada permukaan trombosit terlibat pula dalam aktivasi "jalur intrinsik" faktor
aktif. Dua reaksi tersebr,rt-perubahan berangkai IX (lihat Gbr. a-8).
faktor X menjadi Xa dan kemudian faktor II Selain mengatalisis tahap akhir dalam kaskade
(protrombin) menjadi IIa (trombin)-ditunjukkan pembekr-ran, trombin juga memrnjr-rkkan berbagai
dalam Gambar 4-9. macam efek terhadap pembuluh darah dan pe-

u2-Antiplasmin Kompleks a--Antiplasmrn/piasmin

lnhibitor aktivator
N\-

1@ @@
plasminogen
(PAr)
@\ Fr
Plasmin bebas
\
Trombin
Aktivator plasminogen
,effi Produk degradasi
fibrin
jaringan (t-PA) beKuan TroTrn

dan urokinase
) _

#
Plasmrnogen Trombosit Plasmin Endotei

Gambar 4-10

Sistem fibrinolisis, yang menggambarkan berbagai aktivator dan inhibitor piasminogen (lihat ieks)
BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOI< 97
'
radangan lokal; trombin secara aktif bahkan turr_rt pula bertindak sebagai antikoagr-rlan iemah. Sebagai
berperan dalam membatasi luasnya proses hemo- suatu korelasi klinis, peningkatan kadar FSp ini
stasis (lihat Gbr" 4-6). Sebagian besar efek yang membantu dalam mendiagnosis keadaan trombosis
diperantarai oleh trombin ini terjadi m elalut reseptor abnormal, seperti disseminsted intrnuasctLlsr co-
trombin-tujuh protein pengikat transmembran ngtilation (DIC), hombosis vena dalam, atau trombo-
yang berpasangan dengan protein G. Mekanisme emboli paru (dibahas secara rinci kemudian). Setiap
aktivasi reseptor merupakan hal yang sangat plasmin bebas segera membenLuk kompleks dengan
menarik dan melibatkan pemotongan ujung antiplasmin-cx2 yang beredar dalam darah dan
reseptor trombin melalui aksi proteolisis trombin^ diinaktifkan sehingga plasmin yang berlebih tidak
Hal ini menghasilkan suatu peptida tertambat yang melisiskan beknan darah di mana pun di dalam
berikatan pada sisa reseptor dan menyebabkan tr-rbuh (lihat Gbr. 4-10).
perubahan konformasional yang diperlukan untuk r Sel endotel mengatur lebih lanjut keseimbangan
mengaktivasi protein G yang menyertai. Oleh pembekuan/ antipembekuan dengan melepaskan
karena itu, interaksi antara trombin dan reseptomya inhibitor sktiantor plnsninogen (p,41); pAI ini
pada dasarnya merupakan proses katalisis, yang memblokade fibrinolisis dan menghasilkan stratu
menjelaskan potensi yang mengesankan molekul efek propembekuan secara keseluruhan (lihat Gbr.
trombin aktif walaupun dalam jumlah yang relatif 4-10). PAI tersebut diturgkatkan oleh sitokin tertentu
kecil dalam menghasilkan berbagai efek pada dan rnungkin berperan dalam trombosis intra-
rangkaian berikulnya. vaskr-rlar yang menyertai inflamasi berat.
r Sekali diaktivasi, kaskade pembekuan harus ter-
batas pada tempat lokal cedera vaskular untuk
mencegah penggr"rmpalan pada seluruh percabang- Trombosis
an pembuluh darah. Selain membatasi aktivasi
faktor pada tempat fosfolipid yang terpajan, peng-
Setelah membahas proses hemostasis normal,
sekarang perhatian dapat kita alihkan pada ganggnan
gumpalan juga dikendalikan oleh dua antikoagr_rlan
alami:
regulasi yang mendasari pembentukan trombus
patologis.
. Antitrombln (misalnya, antitrombin III) meng- Patogenesis. Tiga pengaruh nlama yang me-
hambat aktivitas hombin dan protease serin lain- mengaruhi terjadinya pembentukan trombus, disebut
nya-faktor IXa, Xa, XIa, dan XIIa. Antitrombin dengan triss Virchow, ynihL (1) jejas endotel, (2) stasis
III diaktivasi melalui pengikatan terhadap atau tnrbnlensi aliran darah, dan (3) hiper-
molekul serltpa heparin pada sel endotel; oleh koagulabilitas darah (Gbr. a-11).
sebab itu, pemberian heparin bermanfaat dalam .
situasi klinis untuk mengurangi trombosis (lihat lgjnt endotel merr-rpakan pengaruh yang menonjol
dan dengan sendirinya dapat menyebabkan
Gbr.4-6).
f trombosis. Pengaruh ini secara khusus penting
Protein C dan S adalah dua protein yang ber-
dalam pembentukan trombus pada sirkulasi jalrtr,rng
gantllng pada vitamin K yang menginaktifkan
dan arteri, misalnya di dalam rongga jantung jiki
kofaktor Va dan VIIIa. Aktivasi protein C oleh
telah terjadi jejas endokard (misalnya, infark
trombomodulin telah digambarkan sebelumnya
miokard atau valvulitis), di atas plak yang meng-
(lihat Gbr.4,6).
aiami ulserasi pada arteri yang mengalami atero-
r Selain menginduksi pembekuan, aktivasi kaskade sklerotik berat, atau pada lokasi terjadinya jejas
pembekuan jnga menggerakkan knsknd e fibrinolisis vaskular akibat trauma atau peradangan. penting
yang akan membatasi ukuran bekuan akhir. Hal unttrk diperhntiknn bnhus endotel tidak perttt
ini terutama dilakr-rkan melalui aktivasi plasmin. dikikis atau dilttksi secnrn fisik unttLk menimbtLlknn
Plasmin berasal dari penguraian enzimatlk plas- trombosis; setinp terjndi ganggLtan do.!p.rn ke-
minogen prekursornya yang inaktif di dalam darah, seimbnngnn efek protrombosis dnn antitrombosis
baik melalui jalur yang bergantung faktor XII (Bab yang dinamis dnpnt memengnruhi peristiua
2) maupun melalui aktivator plasminogen (PA; Gbr. pembekuan loknl (Llhat Gbr. 4-6). Oleh karena itu,
4-10). Yang terpenting dari PA ini adalah PA tipe disfungsi endotel yang bermakna dapat terjadi
jaringan (t-PA, tissue-type PA); t-pA terutama karena tekanan hemodinamis pada hipertensi,
disintesis oleh sel endotel dan menjadi paling aktif aliran turbulen pada katr.rp yang terdapal-jaringan
jika melekat pada fibrin. Afinitasnya terhadap fi- paruL, atau endotoksin bakteri. Bahkan, pengamh
brin membuat t-PA menjadi suatu reagen terapeutik yang relatif kecil, seperti homosistinuria, hiper-
yang berguna karena akan membidik aktivitas kolesterolemia, radiasi, atau produk yang diserap
enzimatik fibrinolisis pada tempat pembektian dari asap rokok dapat merupakan sumber terjadi
terbaru. Plasmin memecah fibrin dan mengganggu jejas dan disregr-rlasi endotel. Tanpa memperhatikan
polimerisasinya (lihat Gbr. a-10). Produk pecahan penyebab, hilangnya endotel secara f isik
fibrin (FSP [fibrin split products], atau disebur mengakibatkan pajanan kolagen sr-rbendotel (dan
prodttk degradasi fibrin) yang dihasilkan dapat aktivator trombosit lain), perlekatan trombosit,
98 I BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOI<

menghasilkan turbulensi iokal. Dilatasi aorta dan


arteri abnormal yang disebut cne u rismn nenyebab-

rt\ 7-\ kan stasis lokal dan merupakan tempat yang cocok
JEJAS ENDOTEL
untr-rk terjadinya trombosis (Bab 10). Infark miokard
tidakhanya disertai dengan jejas endotel, tetapi juga
disertai daerah miokard yang nonkontraktil, yang

{{ (;ffi
l/ 21.- \ menambahkan suatu LrnsLlr stasis dalam

\ll^'lBil[Rffi"ll
/\:z(
pembentukan trombus mural. Stenosis katup mitral
I
(misalnya, setelah penyakit jantr-rng rematik)

r- rI mengakibatkan dilatasi atrium kiri. Daiam kaitan-


nya dengan fibrilasi atrium, atrium yang berdilatasi

l@1 mempakan iokasi terjadinya stasis berat dan lokasi


ntama teqadinya trombus. Sindrom hiperuiskositns
(misalnya, polisitemia; Bab 12) meningkatkan
resistcnsi terhadap aiiran darah dan menyebabkan
Gambar 4-11 stasis pembuluh darah kecil; kelainan bentuk sel
darah merah pada anemia sel bentlrk sabit (Bab 12)
Trias Virchow pada trombosis. lntegritas endotel merupakan satu-
akan menyebabkan oklusi pembulr.rh darah, yang
satunya faktor terpenting. Jejas pada sel endotel juga dapat
mengubah alirah darah lokal dan memengaruhi koagulabilitas. Aliran
mengakibatkan stasis sehingga mudah terjadi
darah abnormal (stasis atau turbulensi) selanjutnya dapat me- trombosis.
nyebabkan jejas endotel. Faktor tersebut dapat bekerja secara 1 Hiperlcongulnbilitns pada urnnmnya kurang ber-
independen atau dapat bergabung menyebabkan pembentukan peran pada keadaan trombosis, tetapi merr.rpakan
trombus. komponen penting (dan menarik) dalam per-
imbangan tersebut. Hiperkoagulabilitas kuran g bisa
ditentukan secara tegas seperti pada setiap per-
ubahan pada jalur pembekttan \rang memudahkan
terjadi trombosis, dan gangguan ini dapat dibagi
pelepasan faktor jaringan, dan deplesi PGI, dan PA menjadi gangguan primer (genetik) dan gangguan
lokal (lihat Gbr. 4-6). Endotel yang mengalami sekunder (didapat) (Tabel 4-2).
disfungsi dapat menghasilkan faktor prokoagulasi Di antara penyebab hiperkoagulabilitas yang
daiam jr.rmlah yang lebihbesar (misalnya, molekul ditr-irlrnkan, yang paling lazim adalah mutasi pada
adhesi untuk mengikat trombosit, faktor jaringan, gen faktor V dan gen protrombin. Perubahan yang
PAI, dll) dan efektor antikoagulan dalam jumlah kl-ras adalah faktor Va mrrtan yang tidak dapat
yang lebih kecii (misalnya, trombomoduiin, PGI' t- diinaktifkan oleh protein C; akibatnya, jaTur counfer-
PA) regulatory antitrombosis yang penting hiiang (lihat
) Perubnhnn padn slirnn dnrnh normsl. Turbulertsi Gbr. 4-6). Kira-kira 2% -75% dari populasi orang
turut berperan pada trombosis arteri dan trombosis berkulit putih membawa suatu mutasi faktor V
. kardiak dengan menyebabkan cedera atau disfungsi spesifik (disebut sebagai mutasi Leiden, setelah
endotel, serta membentuk aliran kebalikan dan ditemukan pertama kali di sebuah kota di Belanda);
kantong stasis lokal; sfcsls merupakan faktor utama di antara para pasierr trombosis vena dalam yang
dalam pembentukan trombus vena. Aliran darah berulang, frekttensinya jauh lebih lebih tinggi,
normal adalah lctminsr sedemikian rupa sehingga dalam beberapa penelitian mendekati 60%. Suatu
unsur trombosit mengalir pada bagian sentral dari mutasi di regio 3' gen protrombin yang tidak
lumen pembultth darah, yang terpisah dari endotel ditranslasikan (disebut dengan mutasi G20210A)
oleh suatu zona 1'ernih plasma yang bergerak lebih berkaitan dengan peningkatan kadar protrombin
lambat. Oleh karena itu, stasis dan turbulensi akan sehingga mudah terjadi trombosis vena. Keadaan
(1) mengganggu aliran laminar dan melekatkan hiperkoagulabilitas primer yang jarang terjadi,
trombosit pada endotel, (2) mencegah pengenceran meliputi defisiensi antikoagr-rlan yang diturunkan,
faktor pembekr-ran yang terakti.vasi oleh darah segar seperti antitrombin III, protein C, atau protein S;
yang terus mengalir, (3) menunda aliran masuk in- penderita yang terkena mengalami trornbosis vena
hibitor faktor pembekuan dan memungkinkan dan tromboemboli berulang dalam masa remaja
pembentukan trombtts, dan (4) meningkatkan atau dewasa dini. Peningkatan kadar homosistein
aktivasi sel endotel, memengaruhi pembentr"rkan secara kongenital turut berperan pada trombosis
trombosis lokal, periekatan leukosit, serta berbagai arteri dan vena (dan tentu saja pada munculnya
efek sel endotel iain. aterosklerosis; Ilab 10), kemr.rngkinan melalui efek
Turbulensi dan stasis turut berperan pada inhibisi antihombin III dan trombomodulin endotel.
terjadinya trombosis dalam sejumlah kasus klinis. Meskipun gangguan herediter ini jarang terjadi,
PIak aterosklerotik yang mengalami ulserasi tidak dasar kecenderungan terjadinya trombosis ini
hanya memajankan ECM subendotel, tetapi juga sangat dipahami. Namun, patogenesis dintesis
3AB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOI< r99
trombofik nlcuisitn pada sejumlah kasus klinis
rlmum lebih rumit dan multifaktorial. Dalam be- Tabel 4-2. KONDISI YANG BERKATTAN DENGAN
berapa kelainan vang didapat (mtsalnya, gagal MENI NGKATNYA RISI KO TROMBOSIS
jantung atau trauma), faktor seperti stasis atatr
cedera vasknlar dapat merupakan faktor terpenting. Primer (Genetik)
Bahkan, inaktivitas selama bepergian ke luar negeri Mutasr faktor V
menggunakan pesawat terbang dapat memadai Mutasi protrombin
untuk menginduksi trombosis vena dalam pada Defisiensl antitrombin ll I

Defisiensi protein C atau S


kaki; dalam kaslls semacam itu, heterozigositas pada
faktor V Leiden atau gen protrombin G20210A dapat Sekunder (Didapat)
bersinergis satu sama lain dan sinergis dengan Risiko tinggi trombosis
penyebab hiperkoagulabilitas didapat seperti ter- Tirah barrng atau imobilisasi lama
cantum dalam Tabel 4-2. Di antara penvebab ke- lnfark miokard
lainan yang didapat (penggr-rnaan obat kontrasepsi Kerusakan jaringan (pembedahan, fraktur, luka bakar)
oral dan keadaan hiperestrogenik pada kehamilan), Kanker
Katupjantung prostese
hiperkoagulabilitas dapat berhr-rbungan dengan
Di sse m in ate d i ntrav a sc u Ia r co ag u I atio n
peningkatan sintesis faktor pembekuan olel-r hepar Antikoagulan lupus
dan penurnnal sintesis antitrombin IIl. Pada kanker
Risiko rendan trombosis
yang meluas, pelepasan produk h,rmor prokoagr-rlan Fibrilasi atrium
memudahkan teqadi trombosis. Hiperkoagulabili- Kardiomiopati
tas 1.3ng terjadi sesuai pertambahan usia dapat Sindrom nefrotik
disebabkan oleh peningkatan agregasi trombosit Keadaan hiperestrogen
Penggunaan kontrasepsi oral
serta penurunan pelepasan PGI, oleh endotel.
Anemia sel sabit
Merokok dan obesitas meningkatkan hiperkoagu- Merokok
labilitas melalui mekanisme yerng belum diketahui.
Di antara peny,ebab diatesis trombotik akuisita,
yang disebut dengan sindrom trombositopcnin ynng
diitrdtrksi hepnrin (HIT, hepnrin-intiuccd thromb,
ocytopenin) dan sindront nntibodi ontifosfolipid
(APS; sebelnmnya disebut sindron.t nntilongtLlnn ltt,
pas) layak disebr,rtkan secara khusr-rs. ini bergabung dengan rakitarr kornpleks
ffi fosfolipid dan menghambat pembekuan
Sindrom HlT. Sindror-n ini diperkirakan me- (sehingga disebut sebagai nntihongtLlnn htptts).
nyerang 3f,,-5'k poplrlasi; sindrorn ini terjadi
Sebaliknya, secara in vivo antibodi ini
jika pemberian heparin yang tidak difraksinasi
menginduksi keadaan hiperkoagulabilitas.
(r"rntu k tujr-ran an tikoa gulasi teraper,r tik) mer-r g-
lnsiden pasti sindrom ini beh_rm diketahui,
induksi antibodi yang beredar dalam darah meskipun sindrom ini sernakin dikenali sebagai
y.ang dapat berikatan pada kompleks moLekul
penyebab yang mrlngkin ditemukan pada
heparin dan pada protein mcmbran trombosit
sejtimlah keadaan trombosis; sebagai contoh,
(faktor 4 trombosit) (Bab 12). Antibodi ini
pada sekitar 20% pasien \.ang tel.ser.rng stroke
kemudian dapat melekat pada kompleks serLlpa
terbaru, ditemukan antibodi antikardiolipin,
yang terdapat pada permukaan trombosit dan
tetapi tidak ditemukan pada pasien dengan usia
endotel; hasilnya adalah aktivasi trombosit dan
yang sama tanpa serangan stroke.
jejas sel endotel, serta sucfrr kendonn pro-
trombosis. Untuk mengatasi masalah irri,
digunakan preparat heparin berberat molekul
rendah yang dibuat secara khusus yang mem- MORFOLOGI
pertahankan aktivitas antipembeknan, tetapi
Trombus dapat terjadi di mana pun dalam sistem
tidak berinteraksi dengan trombosit (dan mem-
kardiovaskular: di dalam rongga jantung, pada daun
punyai keuntungan tambahan dengan waktu katup, atau dalam arteri, vena, atau kapiler. Trombus
paruh serum yang memanjang). tersebut mempunyai ukuran dan bentuk yang beragam,
d APS. Sindrom ini menunj.irkkan sejumlah bergantung pada tempat asal dan lingkungan yang me-
manifestasi klinis yang beragam-termasnk nyebabkan pembentukannya. Trombus arteri atau
trombosis yang berulang-disertai dengan titer jantung biasanya dimulai pada tempat terjadinya cedera
antibodi tinggi yang diatrahkan untuk melawan endotel (misalnya, plak aterosklerotik) atau terjadinya
fosfolipid anionik (misalnya, kardiolipin) atau, turbulensi (percabangan pembuluh darah); trombus
lcbih tepatnya melawan antigen protein plasma vena khas terjadi pada tempat stasis. Karakteristik
yang tidak akan terpajan dengan berikatan pada semua trombus adalah adanya daerah perlekatan pada
fosfolipid semacam itu. Secara in vjtro, antibodi pembuluh darah atau dinding jantung yang mendasari,
1OO T BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMII<, TROMBOSIS, DAN SYOK

yang sering kali paling keras pada titik asal trombus. melekat kuat pada dinding arteri yang mengalami jejas,
Trombus arteri cenderung tumbuh ke arah yang beruuarna putih kelabu dan mudah pecah, tersusun atas
retrograd dari titik perlekatannya; trombus vena akan anyaman kusut trombosit, fibrin, eritrosit, dan leukosit
menuju ke arah aliran darah, yaitu menuju jantung. yang berdegenerasi.
Bagian belakang yang membesar dapat tidak melekat Trombosis vena atau flebotrombosis, hampir pasti '
dengan baik, dan terutama pada vena, menjadi mudah akan menyumbat; trombus ini sering kali membentuk
pecah, menghasilkan suatu embolus. suatu sumpalan memanjang yang mengisi lumen vena.
Jika terbentuk di dalam jantung atau aorta, secara Oleh karena terbentuk dalam aliran darah vena yang
makroskopis (dan secara mikroskopis) trombus dapat lambat, trombus ini cenderung lebih banyak me-
menunjukkan adanya lapisan yang disebut garis Zahn; ngandung eritrosit beranyam sehingga dikenal sebagai
lapisan ini dihasilkan oleh lapisan trombosit dan fibrin trombus merah atau trombus stasis. Flebotrombosis
pucat yang saling silih berganti dengan lapisan lebih paling sering (90% kasus) menyerang vena ekstrem-
gelap yang mengandung lebih banyak sel darah merah. itas inferior. Trombus vena jarang dapat terjadl pada
Garis Zahn hanya bermakna jika trombosis terjadi di ekstremitas superior, pleksus periprostatikus, atau vena
tempat mengalirnya darah; pada vena atau aderi yang ovarika dan periuterina; dalam situasi khusus, trombus
lebih kecil, lapisan tersebut tidak sama jelas, dan dalam ini dapat ditemukan dalam sinus dura, vena porta, atau
kenyataannya, trombus yang terbentuk dalam aliran vena hepatika (Bab 16). Saat autopsi, gumpalan darah
darah vena yang sangat lambat biasanya menyerupai pascakematian dapat disalahartikan sebagai trombus.
gumpalan darah statis (mirip gumpalan darah dalam Gumpalan darah pascakematian bersifat gelatinosa
sebuah tabung reaksi). Akan tetapi, pemeriksaan yang disertai daerah berwarna merah gelap dan sel darah
cermat pada umumnya menunjukkan adanya lapisan merah telah mengendap akibat gravitasi, dan dengan
iregular yang agak tidak normal. suatu supernatan kuning seperti "lemak ayam";
Jika muncul dalam rongga jantung atau lumen aorta, gumpalan darah tersebut biasanya tidak melekat pada
trombus arteri ini biasanya melekat pada dinding struktur dinding yang mendasarinya. Sebaliknya, trombus merah
yang mendasari dan disebut trombus mural. Kontraksi lebih kokoh, hampir selalu mempunyai titik perlekatan,
miokard abnormal (aritmia, kardiomiopati yang ber- dan pada potongan lintang terlihat serabut fibrin
dilatasi, atau infark miokard) atau jejas pada permukaan berwarna kelabu pucat yang samar.
endomiokard (miokarditis, trauma kateter) menyebab- Dalam situasi khusus, trombus dapat terbentuk
kan pembentukan trombus mural jantung (Gbr. 4-124), pada katup jantung. lnfeksi bakteri atau infeksi jamur
sementara plak aterosklerotik yang mengalami ulserasi melalui darah dapat menimbulkan kerusakan katup dan
dan dilatasi aneurisma merupakan prekursor pem- munculnya massa trombotik yang besar, atau vegetasi
bentukan trombus aorta (Gbr. 4-128). (endokarditis infektif, Bab 11). Pada pasien dengan
Trombus arteri biasanya menyumbat (oklusif); keadaan hiperkoagulabilitas, vegetasi steril dapat pula
lokasi yang paling lazim adalah (dari yang paling besar) muncul pada katup yang tidak mengalami infeksi, di-
arteria koronaria, arteria serebri, dan arteria femoralis. sebut dengan endokarditis trombotik nonbakterial
Trombus biasanya akan menutupi suatu plak atero- (Bab 11). Pada pasien lupus eritematosus sistemik,
sklerotik, meskipun dapat melibatkan bentuk lain jejas dapat terjadi endokarditis verukosa (Libman-Sacks)
vaskular (vaskulitis, trauma). Secara khusus trombus noninfektif, tetapi jarang (Bab 5).

Gambar 4-12

Trombus mural. A. Trombus pada apeks ventrikel kiri dan kanan, melapisi suatu parut fibrosa putih. B. Trombus berlapis-lapis pada
aneurisma aorta abdominalis yang berdilatasi. Sejumlah trombus mura! yang mudah pecah juga tertutupi pada lesi aterosklerotik lanjut
aorta yang lebih proksimal (sebelah kiri gambar).
BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOK T 101

Resolusi Embolisasi ke paru Terjadi organisasi dan Terjadi organisasi


tergabung ke dinding dan rekanalisasi

Gambar 4-13

Akibat yang mungkin terjadi pada trombosis vena (lihat teks).

Nasib Trombus. Jika seorang pasien mampu dapat mengalami penyusutan cepat dan bahkan lisis
bertahan dari efek segera oleh suatu obstruksi vaskular total akibat aktivasi jalur fibrinolisis. Pada trombus
karena trombosis, trombus akan mengalami kombinasi yang lebih lama, polimerisasi fibrin yang meluas
tertenhr dari keempat peristiwa berikut ini yang terjadi membuat trombus secara nyata lebih tahan terhadap
dalam beberapa hari atau minggu kemudian (Gbr. 4- proteolisis, dan lisis tidak akanbergrlna. Hal ini penting
13): karena pemberian infus terapeutik agen fibrinolitik
a seperti t-PA (misalnya, untuk tromboemboli paru atau
Propagssi. Trombus dapat menumpukkan lebih
trombosis koroner) sepertinya hanya efektif dalam
banyak trombosit dan fibrin (memperbanyak), yang
waktu singkat setelah trombus terbentuk.
akhirnya menyumbat pembuluh darah penting
Trombus yang lebih lama cenderung mengalami
tertentu.
r organisasi. Hal ini terlihat pada pertumbuhan sel
Embolisasi. Trombus dapat terlepas dan diangkut
endotel, sel otot polos, dan fibroblas ke dalam trombus
ke tempat lain dalam pembuluh darah.
I Dissolusi. Trombus dapat dihilangkan melalui
yang kaya fibrin. Sesuai perjalanan waktu, akan
terbentuk saluran kapiler yang dapat beranastomosis
aktivitas fibrinolisis.
r untuk membentuk saluran dari satu ujung trombus ke
Organisasi dsn rekanalisnsl. Trombus dapat meng-
induksi inflamasi dan fibrosis (organisnsl) dan ujung lainnya, yang hingga ke suatu batas tertentu
dapat mengembalikan kesinambungan lumen asal
akhirnya dapat mengalami rekanalisasi (me-
(Gbr. a-1a). Meskipun saluran tersebut dapat tidak
ngembalikan aliran vaskular), atau trombus dapat
berhasil mengembalikan aliran yang bermakna pada
bergabung ke dalam dinding vaskular yang
banyak pembuluh darah yang tersumbat, reknnalisasi
menebal.
semacam itu secara potensial dapat mengubah trombus
Embolisasi akan dibahas secara lebih rinci ke- menjadi massa jaringan ikat yang mempunyai pem-
mudian. Pada dissolusi, trombus ynng bnru terbentuk buluh darah, yang akhirnya akan bergabung menjadi
102 I BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOK

pember,gkakan subendotel di dalarn dinding Tabel4-2). Gagal jantung mempakan alasan yang
pembuluh darah. Dengan berjalannya waktu dan jelas mengapa terjadi stasis dalam peredaran darah
penyusutan sel mesenkim, hanya ada segumpalan fib- vena. Trattma, pembedahan, dan luka bakar
rosa yang masih tetap menandai lokasi hombus semula. biasanya mengakibatkan penumnan aktivitas fisik,
Kadang-kadang, walaupun tidak mengalami orga- jejas pada pembuluh darah, pelepasan substansi
nisasi, bagian sentral trombus mengalami pencemaan propemb ekuan dari j arin gan, dan / atall penurunan
enzimatik, kemungkinan karena adanya pelepasan aktivitas t-PA. Bahkan, stasis yang relatif minimal
enzim lisosom leukosit dan trombosit yang terpe- seperti pada perjalanan yang lama menggunakan
rangkap. Hal ini secara khusus mungkin terjadi pada pesawat terbang atau mobii, dapat mengakibatkan
trombus besar pada dilatasi aneurisma atau rongga trombosis vena dalam jika seseorang secara genetik
jantung. Jika bakteri bersemai, degradasi trombus mudah mengalami hiperkoagulabiiitas (miialnya,
seperti itu merupakan medillm kultur i"ang ideal, dan heterozigositas untuk faktor V Leiden). Banyak
menimbnlkan sesllatu yang disebut rmetLrisms mikotik faktor bekerja dengan jelas secara bersamaan untuk
(Bab 10). memudahkan terjadinya trombosis pada masa nifas
Korelasi Klinis: Trornbosis Vena versus dan pascapersalinan. Selain potensi masuknya air
Trombosis Arteri. Trombus signifikan karena: (1) ketuban ke dalam aiiran darah saat persaiinan,
menyebabkan obstruksi arteri dan vena, dan (2) kehamiian lanjut dan periode pascapersalinan
kemungkinan menimbulkan emboli. Kepentingan akan disertai dengan hiperkoagulabilitas. Pelepas-
masing-masing bergantung pada lokasi terjadinya an prokoagulan terkait tumor sebagian besar
trombus. Oleh karena itu, saat trombus vena dapat menyebabkan peningkatan risiko kemunculan
menyebabkan kongesti dan edema pada pembuluh fenomena tromboemboli yang teqadi pada kanker
darah di daerah distal obstruksi, akibat yang jar-rh lebih yang meiuas, yang disebut tromboflebitis migratoris
membahayakan, yaitu trombus tersebut dapat me- ntntr sindrom Troussesu. Tanpa memperhatikan
nimbulkan emboli paru, yang menyebabkan kematian keadaanklinis khusus, usia lanjut, tirahbaring, dan
(hlm. 103). Sebaliknya, meskipun trombus arteri dapat imobilisasi meningkatkan risiko trombosis vena
menimbulkan emboli, perannya pada obstruksi dalam; penllrlrnan aktivitas fisik mengurangi kerja
pembuluh darah di lokasi penting, seperti pembuiuh otot tungkai bawah sehingga memperiambat aliran
darah jantung dan otak, jauh lebih penting. darah balik vena.
I I Trombosis jnnttLng dsn srteri, Infnrk mioknrd dapat
Trombosis aena (flebotrombosls). Sebagian besar
disertai gangguan kontraksi miokard serta kerusak-
trombus vena terjadi, baik di dalam vena superfisial
an pada endokard yang berdekatan, sehingga
mallplln vena profunda tringkai. Trombus vena
menjadi tempat asal terjadinya trombus mural.
superfisial biasanya terjadi dalam ,sistem safena,
Penynkit jnnttrng remcrtik (Bab 11) dapat
khususnya jika terdapat varises. Trombtts semacaln
mengakibatkan stenosis katup. mitral, diikuti
itu dapat menyebabkan kongesti lokal serta dengan dilatasi atrium kiri; fibrilasi atrium yang
menyebabkan pembengkakan, nyeri, dan nyeri
menyertai meningkatkan stasis darah arteri dan
tekan di sepanjang vena yang terkena, tetapi em-
membenbnk trombus mural. Aterosklcrosis merlrpa-
boli jarang terjadi. Namun, edema lokal serta
kan inisiator utama trombosis, yang berkaitan
gangglran aliran vena memudahkan terjadinya
dengan hilangnya keutuhan endotel dan aliran
infeksi pada kulit di atasnya dari trauma ringan
vaskular abnormal (lihat Gbr. 4-728). Selain
sampai tLlkus anrikosum. Trombrls vena dalam
menimbulkan obstruksi, trombus mural jantLrng dan
pada uena tungkai ynng lebih besnr pada atsu di
aorta dapat pula menyebabkan emboli di perifer.
ntns sendi ltttut (rnisalnya, vena poplitea, vena
Yang jelas setiap jaringan dapat terkena, tetapi
femoralis, dan vena iliaka) akan lebih serius karena
sasaran utamanya adalah otak, ginjal, dan limpa
trombus tersebut dapat menyebabkan emboli.
karena volume aiiran darahnya yangbesar.
Meskipun trombus tersebut dapat menyebabkan
nyeri dan edema lokal, penyumbatan vena dapat Sebagai catatan akhir, sementara kita memahami
segera diimbangi dengan pembentukan salttran secara jelas sejum.iah kondisi yang memudahkan
pintas kolateral. Akibatnya, trombosis vena dalam terjadinya trombosis, fenomena tersebnt masih agak
secara keseluruhan bersifat asimtomatis padakira' sulit untuk dapat diperkirakan. Trombosis terus terjadi
kirn 50% penderita dan hanya diketahui melalui dengan frekuensi yang sangat tinggi pada orang sehat
pemeriksaan ulang (restrospektif) setelah ataupun pada pasien rawat jalan tanpa pemicll yang
mengalami emboli. jelas ataupun tanpa kelainan penyebab. Yang sama
Trombosis vena dalam dapat terjadi dengansta- pentingnya adalahbahwa trombosis asimtomatis (dan
sis dan pada berbagai keadaan hiperkoagr.rlabilitas, mungkin resolusi berikutnya) jauh lebih sering terjadi
seperti yang telah digambarkan sebelumnya (lihat daripada yang nmumnya diperkirakan.
BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMII<, TROMBOSIS, DAN SYOK T 103

Gambar 4-14

Gambaran mikroskop arteri yang mengalami trombosis dengan cahaya lemah. A. Potongan yang diwarnai H & E. B. pewarnaan untuk
jaringan elastis. Lumen asal digambarkan oleh lamina elastis interna (panah)dandengan sepenuhnya terisi oleh trombus yang
mengalami
organisasi, sekarang digambarkan dengan sejumlah saluran yang mengalami rekanalisasi.

nated I ntrava scula r


Di sserni kepingan sLlmsum tulang, atau benda asing seperti
Coagulation (DlC) peluru. Namun, jika tidak khas, snatn emboli
seharusnya dianggap bersifat trombotik pada awalnya.
Berbagai gangguan yang berkisar dari komplikasi Emboli pasti tersangkut dalam pembuluh darah
kebidanan hingga keganasan lanjut dapat dipersulit sehingga terlalu kecil untuk dilewati, mengakibatkan
oleh disseminnted intrsunsculor coagtLlntion (DIC) (Bab oklusi pembuluh darah parsial atau komplet. Akibat
12), yaitu trombus fibrin meluas dalam mikrosirkulasi potensial peristiwa tromboemboli seperti itr_r adalah
dengan onset yang mendadak atau tersembunyi. Jika nekrosis iskemik pada jaringan sebelumnya, yang
biasanya tidak terlihat secara makroskopis, trombus dikenal sebagai infark. Emboli dapat tersangkut di
ini mudah terlihat secara mikroskopis dan dapat mana prln dalam iintasan aiiran darah bergantung
menyebabkan insufisiensi sirkulasi yang difus, pada tempat asalnya; dampak klinisnya paling baik
terutama pada otak, paru, jantnng, dan ginjal. Dengan dipahami dari sudut pandang bahwa emboli
munculnya trombus yang mr-rltipel, terdapal konsumsi tersangkut dalam sirkr-rlasi pulmonal ataukah sirkulasi
trombosit dan protein pembekuan yang cepat secara sistemik.
bersamaan (sehingga mempunyai sinonim koogtLlopnt i
konsumsi); pada saat yang sama, mekanisme
fibrinolisis diaktifkan, dan akibatnya suatn gangguan Tromboemboli Paru
yang pada mulanya bersifat trombotik dapat
Emboli paru mempunyai insideir 20-25 per 100.000
berkembang menjadi ganggllan perdarahan serius.
pasien yang dirawat di rumah sakit. Meskipun angka
Hsrus diteknnknn bnhroa DIC bukanlnh sintu penynkit
yang fatal (sesuai dengan hasil pemeriksaan autopsi)
primer, tetnpi lebih meru"pakan strntu komplikasi
telah menurun dari 6% menjadi 27o selama seperempat
potensinl setinp kondisi ynng disertni nktiaosi trombin
abad terakhir, emboli paru masih menyebabkan kira-
ynng mehtns. DIC akan dibahas secara rinci bersama
kira 200.000 kematian per tahun di Amerika Serikat.
dengan diatesis perdarahan lain dalam Bab 12.
Seperti yang telah digambarkan sebelumnya, pada lebih
dan 95"/' contoh kasus, emboli vena berasal dari
trombus vena dalam pada tungkai di atas lutut (hlm.
EMBOLI 102). Trombus tersebut dibawa melewati saluran yang
lebih besar dan biasanya melewati sisi kanan jantung
EmboltLs sdslnh suntu mnssn berbentttk padat, cair, masuk ke sistem pembuluh darah ptilmonal.
ntatt gas intrnttasktrlnr rlang terlepns dan dibautn oleh Bergantung pada ukuran embolusnya, tromboemboli
dnrnh ke tempnt yang jatLh dnri tempat nsnlnya. paru dapat menyumbat arteria pulmonalis utama,
Sestrngguhnya 99'k dari semua emboli menggambar- kemudian terdorong melewati bifurkasio ("ssddle em-
kan bagian tertentu suatu trombus yang terlepas, boltLs" [embolus pelnng]), atau masuk ke dalam arteri
sehingga istilah yang lazim digr-rnakan adalah trombo- yang lebih kecil dan bercabang-cabang (Gbr. a-15).
emboli. Bentuk emboli yang jarang, meliputi butiran Sering kali terdapat emboli multipel, mungkin secara
lemak, gelembung udara atau nitrogen, debris berurutan, atau sebagai suatu pancaran emboli yang
aterosklerotik (emboli kolesterol), fragmen tumor, lebih kecil yang berasal dari massa tunggal yang besar;
104 f BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOK

pasien yang pernah snttr kali mengalami embolus pnrtL r Emboli multipel yang muncul sesuai perjalanan
umumnya berisiko tinggi mengalami lebih bnnyak waktu dapat menyebabkan hipertensi pulmonal
embolus. Yang jarang terjadi suatu embolus dapat disertai gagal ventrikel kanan.
melewati defek interatrium atau interventrikel untuk
dapat masuk ke aliran darah sistemik (emboli
paradoksnl). Pembahasan yang lebih lengkap mengenai
Tromboemboli Sistemik
emboli paru disajikan dalam Bab 13; yang disajikan di Tromboemboli sistemik menunjukkan emboli yang
sini hanyalah gambaran umum. bergerak didalam sirkulasi arteri, Sebagianbesar (80%)
I Secara klinis sebagian besar emboli paru (60%-80%) berasal dari trombus mural intrakardiak, dua pertiga-
adalah tenang karena berukuran kecil. Dengan nya disertai dengan infark dinding ventrikel kiri dan
berjalannya waktu, emboii tersebut mengalami seperempat yang lain disertai dengan dilatasi atrium
organisasi dan menyatu ke dalam dinding vaskular; kiri (misalnya,yang disebabkan oleh penyakit katup
dalam beberapa kasns, organisasi pada trombo- mitral). Yang iainnya terutama berasal dari trombus
embolus meninggalkan jaring fibrosa yang halus yang berhubungan dengan plak aterosklerotik atar-r
dan saiing berhubungan. aneurisma aorta yang mengalami tilserasi, atau dari
r Kematian yang mendadak, gagal ventrikel kanan pemecahan vegetasi katr"rp (Bab 11); hanya bagian yang
(cor pulmonnle), atau kolaps kardiovaskular terjadi sangat kecil yang disebabkan oleh emboli pnrndoksal.
lika 60"/" atau lebih sirkulasi pulmonal disumbat Berlawanan dengan emboli vena yang cenderung
olehemboli. tersangkut terutama pada pembuluh darah (parr-r),
r Sumbatan emboli pada arteri berukuran sedang emboli arteri dapat bergerak ke berbagai tempat yang
dapat mengakibatkan perdarahan paru, tetapi iuas; lokasi berhenti bergantung pada tempat asal dari
biasanya tidak menyebabkan infark pulmonal tromboembolus serta aliran darah relatif yang melewati
karena darah yang mengalir ke daerah tersebut jaringan setelahnya. Tempat utama terjadi emboli
berasal dari sirkulasi bronkial yang utuh. Namun, arteriol adalah ekstremitas inferior (75%) dan otak
emboius yang serupa dalam kasus gagal jantung (70%), dan lebih jarang menyerang usus, ginjal, darr
kanan (dan mengakibaikan aliran darah arteri limpa. Akibat emboli sistemik bergantung pada
bronkial yang melambat) dapat menimbulkan suatu jangkauan pasokan vasktilar kolateral pada jaringan
infark yang luas. yang terkena, kerentanan jaringan terhadap iskemia,
r Sumbatan emboli pada percabangan kecil arteriol dan ukuran pembuluh darah yang tersumbat; namlrn,
ujung paru biasanya tidak mengakibatkan infark. emboli arteri pada umumnya menyebabkan infark
jaringan yang berada dalam sebaran pembuluh darah
yang mengalami sumbatan.

Emboli Lemak
Globulus lemak secara mikroskopis dapat ditemu-
kan dalam sirkulasi setelah fraktur tulang panjang
(yang mempunyai sumsrlm berlemak) atan, yang
jarang, adalah pada kasus trauma jaringan lunak dan
luka bakar. Lemak mungkin dilepaskan karena cedera
pada sumsum tulang dan jaringan adiposa dan lemak
tersebut memasuki sirkulasi melalui robekan sinusoid
vaskular sumsum tulang atau robekan venula.
Meskipun emboli lemak akibat trauma terjadi pada
kira-kira 90% individu dengan cedera tulang berat
(Gbr.4-16), kurang dari 10% pasien tersebut menr-rnjuk-
kan adanya temuan klinis. Sindrom emboli lemnlc
ditsndni dengnn inst{isiensi pulmonnl, gejnln nertro-
Iogis, anemia, serta trombositopenia dan bernkibnt fn-
tnl pada 10o/" ksstrs. Gejalanya secara khusus muncul
1-3 hari setelah terjadi cedera, disertai dengan
takipnea, dispnea, dan takikardia dengan onset yang
mendadak. Gejala neurologis meliputi iritabilitas dan
mudah lelah, yang akan berkembang menjadi delirium
Gambar 4-1 5
atau koma.
Emboli besar berasal dari trombosis vena dalam pada ektremitas Patogenesis sindrom ini mungkin melibatkan, baik
inferior dan sekarang terjepit di dalam suatu cabang arteria obstruksi mekanis maupun cedera kimiawi, Sementara
pulmonalis. mikroemboli lemak netral menyebabkan oklusi pada
BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOK T 105

Pembentukan gelembung gas yang cepat di dalam


otot rangka dan jaringan penyokongnya di dalam dan
di sekitar sendi berperan pada kondisi yang menimbLrl-
kan nyeri yang disebut the bends (awalnya disebr.rt
demikian pada tahun 1880-an karena individu yang
terkena secara khr-rsus melengkr-rngkan punggung
mereka dengan cara yang mengingatkan kita pada
dunia mode perempnan yang kemudian popular yang
disebr.rt "Grecian Bend"). Emboli gas dapat pula
menginduksi iskemia fokal pada sejumlalr jaringan,
termasnk otak dan jantung. Dalam parn, dapat muncul
edema, perdarahan, dan atelektasis fokal atar-r emfi-
sema, yang mengakibatkan susah bernapas, yaitu
tt:rcekik. Penatalaksanaan emboli gas adalah me-
Gambar 4-1 6 nempatkan individu dalam sebuah kamar kompresi
yang tekanan barometriknya dapat ditingkatkan,
Emboli sumsum tulang dalam sirkulasi pulmonal. Vakuola yang jernih sehingga mendorong gelemblurg gas kembali menjadi
menunjukkan lemak sumsum yang saat ini terjepit dalam pembuluh lamtan. Secara teoretis, dekompresi lambat yang se-
darah distal bersama dengan prekursor hematopoiesis sel. lanjutnya teqadi memungkinkan penyerapan kembali
dan penghembusan gas tersebrlt secara bertahap
sehin gga gelembung yang menyllmbat tidak terbentuk
kembali.
sistem pembuluh darah kecil partt atatt otak, asam Bentuk penyakit dekompresi yang lebih kronis
lemak bebas yang dilepaskan dari globulus lemak juga disebut penyakit cnisson, yang persistensi emboli
akan menyebabkan cedera toksik lokal pada endotel. gasnya dalam tulang menimbulkan fokus nekrosis
Ruam kulit petekie yang khas dihubungkan dengan iskemik yang multipel; tempat yang lebih lazim adaiah
onset cepat trombositopenia, mungkin karena trombo- kapltt femoris, tibia, dan humeri.
sit yang melekat pada globulus lemak yang banyak
sekali dan sedang di,.ingkirkan dari sirkulasi.
Emboli Cairan Ketuban
Emboli Udara Emboli cairan ketuban mempakan sr.ratrr komplikasi
pcrsallnan \.ang men\reramkan, tetapi untungnya
Gelembung gas dalam sirkr.rlasi darah dapat j;-rrang terjadi (1 dalam 50.000 kelahiran) dan terjadi
menyumbat aliran vaskr.rlar (dan menyebabkan jejas pada periode pascapersalirran dini. Emboli ir-Li mcm-
iskemik distal) hampir sama mndahnya dengan massa punyai angka kematian lebih dari 80%, d.-rn seperti
trombotik. Udara dapat memasuki sirkulasi selama kompiikasi kebidanan lain (misalnya, eklarm1.sia, em-
dilakukan tindakan kebidanan atau akibat cedera pada boli parr-r) yang telah dikerrdaiikan secara lebih baik,
dinding dada. Pada Llmllmnya, dibr-rtuhkan lebih dari emboli cairan ketuban telah menjadi penyebab penting
100 mL udara untuk menimbulkan efek klinis; kematian ibu. Onset ditandai dengan dispnea berat
gelembung tersebut bertindak seperti sumbatan fisik yang mendadak, sianosis, dan syok hipotensif, diikr.rti
dan dapat menyattt membentuk massa berbuih yang dengan kejang dan koma. Jika pasien mamptl bertahan
cukup besar untuk meny-rmbat pembuluh darah besar. dari krisis awal ini, secara khusr-rs akan muncul edema
Bentuk khusus emboli gas yang disebut penynldt paru, bersama dengan (pada separuh pasien) DIC,
dekompresi terjadi jika individu terpajan perubahan akibat pelepasan substansi trombogenik dari cairan
tekanan atmosfer yang mendadak. Yang berisiko unbuk ketLrban.
mengalaminya adalah per-ryelam scubn danpenyelam Penyebab yang mendasari adalah masuknya cairan
laut dalam, pekerja konstruksi bawah laut, serta ketuban (dan kandungannya) ke dalam sirkulasi ibu
individu yang berada dalam pesawat udara tidak melalui suatu robekan pada membran plasenta dat"r
bertekanan yang naik secara cepat. Jika r"rdara dihirup robekan pada vena uterus. Temuan klasiknya adalah
pada tekananyang tinggi (misalnya, selama penyelam- terdapabnya sel skuamosa yang berasal dari kulit janin,
an laut dalam), jumlah gas yang meningkat (khususnya rambut lanugo, lemak dari verniks kaseosa, dan rnusin
nitrogen) menjadi terlarut dalam darah dan jaringan. yang berasal dari sah-rran pemapasan atan pencernaan
Jika penyelam kemudiannaik ke pennukaan (menurttn- janin dalam mikrosirkulasi paru. Terdapat pula edema
kan tekanan) terlalu cepat, nitrogen akan meluas ke paru yang nyata serta perlrbahan kerlrsakan alveolus
dalam jaringan dan gelembung keiuar dari larutan di yang difus (Bab 13), serta trombus fibrin sistemik, yang
daiam darah untuk membentuk emboli gas. menunjukkan adanya DIC.
106T BAB4GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOK

iri\|[:/A'FdK ada atau tidaknya infeksi mikroba. Oleh karena itu, infark
d.rpat berwarna, merah {hemoragis) atau putih
Infork ndalsh suntu dnernh nekrosis iskemik ynng (anemis) dan dapat bersifat septik atau bersih.
disebcrbknn oleh oklrLsi padn pnsoknn dsrnh nrteri ntntr _ lnfark merah (Gbr. 4-17A) terjadi (1) disertai oklusi
n u"n,
nlirnn uenn dnlnm suntu jnringan tertentrr. Infark (misalnya, torsio ovarium): (2) dalam jaringan
jaringan merupakan penyebab penyakit klinis yang ikat longgar (misalnya, paru) yang memungkinkan
sangat penting dan umum terjadi. Lebih dari separuh darah mengumpul pada daerah infark; (3) dalam
jaringan dengan sirkulasi ganda, seperti paru dan
kematian di Amerika Serikat disebabkan oleh penyakit
usus halus, yang memungkinkan adanya aliran
kardiovaskular, dan sebagian besar disebabkan oleh
darah dari pembuluh darah yang tidak tersumbat
infark miokard atau infark serebral. Infark pr"rlmonal menuju daerah nekrotik (perfusi semacam itu jelas
merupakan komplikasi lazim dalam sejumlah kasus tidak cukup untuk menyelamatkan jaringan iskemik);
klinis, infark usus sering kali fatal, dan nekrosis iskemik (4) dalam jaringan yang sebelumnya mengalami
pada ekstremitas (gangren) merupakan masalah serius kongesti karena aliran keluar vena yang lambat; dan
pada populasi pasien diabetes. (5) jika aliran dikembalikan pada tempat yang se-
Hampft 99o/o infark berasal dari peristir,va trombosis belumnya mengalami sumbatan arteri dan nekrosis
atau emboli, danhampir semuanya berasal dari oklusi (misalnya, pemecahan suatu embolus yang me-
arteri. Terkadang, infark dapat juga disebabkan oleh nyumbat atau angioplasti terhadap suatu lesi
mekanisme lain, seperti vasospasme lokal, pem- trombotik) (Gbr. 4-17 B).
bengkakan ateroma karena perdarahan dalam p1ak, o lnfark putih terjadi bersamaan dengan oklusi arteri,
atau dalam organ padat (misalnya, jantung, limpa,
atau penekanan ekstrinsik terhadap pembr-rluh darah,
dan ginjal), yang kepadatan jaringannya membatasi
misalnya oleh bumor. Penyebab lain yang jarang terjadi jumlah perdarahan yang dapat menyusup ke dalam
adalah ptintiran pembr-rluh darah (misalnya, pada daerah nekrosis iskemik dari pembuluh kapiler yang
torsio testis atau volvulus usus), penekanan pembuluh berbatasan.
darah karena edema atau karena terperangkap dalam
Semua infark cenderung berbentuk baji, dengan
kantong hernia, atau robekan traumatik pada pembuluh darah yang mengalami oklusi terletak pada
pembuluh darah. Meskipr.rn dapat menyebabkan in-fark, puncak dan perifer organ yang membentuk bagian
trombosis vena lebih sering hanya menginduksi dasarnya (lihat Gbr. 4-17), jika dasarnya merupakan
obstruksi dan kongesti vena. Biasanya, salttran pintas permukaan serosa, sering kali terdapat eksudat fibri-
kemudian segera membuka, mengalirkan darah kelr-rar nosa yang menutupi. Batas lateralnya dapat iregular,
dari daerah tersebut vang kemudian n-rer-npcrbaiki yang menggambarkan pola pasokan vaskular dari
aliran darah arte ri masuk. Infark r-ang disebalrkan oleh pembuluh darah yang berdekatan. Pada awalnya,
trombosis vena lebih cendernng terjadi pada org.rn semua infark tidak berbatas tegas dan sedikit hemo-
ragis. Dengan berjalannya waktu, batas kedua infark
dengan salnran keluar vena yang tunggal, seperti tes-
tersebut cenderung semakin berbatas tegas dengan
tis dan ovarium.
suatu lingkaran sempit hiperemia yang disebabkan oleh
inflamasi pada tepi lesi.
Dalam organ padat, sel darah merah yang meng-
alami ekstravasasi dalam jumlah relatif sedikit akan
MORFOLOGI lisis, disertai pelepasan hemoglobin yang tetap dalam
bentuk hemosiderin. Oleh karena itu, infark yang berasal
lnfark dapat diklasifikasikan berdasarkan warnanya dari oklusi arteri secara khusus menjadi semakin pucat
(betul-betul menggambarkan jumlah perdarahan) dan dan berbatas tegas seiring perjalanan waktu (lihat Gbr.

i. r.ttl t: (::,iit cl- r,'"

Contoh infark. A. Hemoragis, infark paru


berbentuk baji yang kasar. B. lnfark pucat
pada limpa yang berbatas tegas.
BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOK I 107

4-178). Sebagai perbandingan, dalam organ berongga


perdarahan terjadi sangat luas sehingga memungkin-
kan les; ,renjadi pucat (lihat Gbr 4-17A). Namun, dalam
beberapa hari kemudian lesi ini menjadi lebih keras
dan berwarna lebih cokelat, yang menggamhrarkan
perkembangan pigmen hemosiderin.
Karakteristik histologis yang menyolok pada infark
adalah adanya nekrosis koagulatif iskemik (Bab 1).
Perlu diingat kembali bahwa jika oklusi pembuluh darah
telah terjadi segera sebelum kematian pasien (be-
berapa menit hingga beberapa jam), perubahan
histologi dapat tidak terlihat; bahkan jika pasien mampu
bertahan 12 hingga 18 jam, satu-satunya perubahan
yang dapat muncul adalah sufusi hemoragis.
Respons peradangan akan mulai muncul di se-
panjang tepi infark dalam beberapa jam dan biasanya
berbatas tegas dalam I alau 2 hari. Peradangan pada
tempat ini disebabkan oleh jaringan nekrotik, dan pada
semua bentuk infark terutama terjadi pemecahan
bertahap terhadap jaringan yang telah mati melalui
fagositosis debris jaringan oleh sel peradangan yang
telah direkrut. Akhirnya, respons peradangan diikuti oleh Gambar 4-18
suatu respons pemulihan yang dimulai pada tepi yang
masih sehat. Dalam jaringan yang stabil atau labil, lnfark ginjal lama, sekarang terlihat jaringan parut fibrotik dengan
regenerasi parenkim tertentu dapat terjadi pada bagian cekungan besar.
perifer tempat memulihkan arsitektur stroma yang men-
dasarinya. Namun, sebagian besar infark terutama akan
digantikan oleh jaringan parut (Gbr. 4-18). Prinsip umum
seperti itu terjadi pada organ kecuali otak; sepedi pe- pula, hati, dengar-r sirkr-rlasi ganda arteria hepatika
nyebab nekrosis lainnya, cedera jaringan iskemik pada dan vena portanya, dan tangan serta lengan bar,r'ah,
sistem saraf pusat akan menimbulkan nekrosis liqu-
dengan pasokan ganda arteria radialis dan ltlnaris-
efaktif (nekrosis yang mencair) (Bab 1).
nya, senlrla relartif resisten terhadap infark.
lnfark septik dapat muncul pada saat terjadi emboli
Sebaliknva, pcmbr.rlr,rh darah pada gir-rjal dan limpa
oleh fragmen vegetasi bakteri dari katup jantung, atau
jika mikroba bersemai pada suat{., daerah jaringan nrernpakan end nrtL:rq, dan obstmksi pada pem-
nekrotik. Dalam kasus ini, infark oubah menjadi abses, Lr-rlr-rh darah seilracam iltr umtu-unya menyebabkan
disertai dengan respons peradangan yang lebih hebat infark.
(Bab 2). Namun, rangkaian akhir dari organisasi tnt a Tingkntnn perlcembnngnn oltlusl. Oklusi vang
mengikuti pola yang telah digambarkan sebelumnya. berkembang lambat kecil kemungkinan menyebab-
kan infark karena okh-rsi tersebtrt memberikan wakhr
r-rntuk perkembangan jaiur alternatif aliran darah.
Sebagai contoh, anastor.osis interarteriol keci1, yang
biasanya diser"tai dengan aliran ftrngsior.al mini-
rlal, saling rnenghubr-rngkan ketiga arteri koroner
Lrtama pada jantung. Jika salah satr.r arterr koroner
Faktor yang Memengaruhi Perkembangan Suatu
ini hanya mengalami oklr-rsi secara lambat
Infark. Akibat yang timbul karena oklusi pembuluh (misalnva, oleh suatr-r plak aterosklerotik yang
darah dapat berkisar dari efek yang nihil atati mini- mengganggu), aliran darah dalam sirkulasi kola-
mal, sampai ke kematian suatu jaringan atall bahkan
teral ini dapat meningkat secara memadai untuk
kematian penderitanya. Foktor penerLtu utnms, mencegah infark, rneskipun arteria koronaria tttama
ynitrt: pad a akhin-rya tersumbat.
ft Srfgt pnsoknn asskrLlnr. Ketersediaan pasokan daran I Kerentgnnn terhndnp hipoksia. Kerentanan sttattt
alternatif merupakan faktor terpenting dalam jaringan terhadap hipoksia memengarLrhi ke-
menentukan bahwa penyumbatan terhadap suatu mungkinan terjadinya infar k. Neltron mengaiami
pembuluh darah akan menyebabkan kerusakan' kerusakan ireversibel jik;r pasokan darahnya meng-
Sebagai contoh, parll mempr-rnyai pasokan darah hilang selama 3 hilrgga 4 menit saja. Meskipun lebih
rrteria pulmonalis dan bronkialis ganda; oleh kuat daripada nettron, se1 miokard jr-rga sangat
karena itu, obstruksr pada arteriol pulmonalis vang sensitif dan mati setelah mengalarni iskemia selama
kecil tidak menyebabkan infark pada seorang 20 hingga 30 meni.t saja. Sebaliknya, fibroblas di
pasien yang m€skipun tidak sehat, tetapi dalam miokard masih dapat hidup selelah berjam-
mempunyai sirkulasi bronkial utr-rh. Demikian j.r m meng.rlanr i iskem i.r.
108 T BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOI<

I Kandungan oksigen dqroh. Tekanan parsial oksigen kerusakan miokard intrinsik (infark), arihlia ventri-
di dalam darah menentukan pula akibat yang terjadi kel, kompresi ekstrinsik (tamponade jantung, Bab
karena oklusi pembr-rluh darah. Obstruksi aliran 11), atar.r obstruksi pada aliran keh-rar darah (em-
parsial pada pembuluh darah kecil pada pasien boli paru).
anemis atau sianosis dapat mengakibatkan infark a Syok hipouolemik disebabkan oleh kehilangan vo-
jaringan, sementara hal ini mungkin tidak lume darah atau plasma. Hal tersebut dapat di-
menimbulkan efek apa pun dalam kondisi tekanan sebabkan oleh perdarahan, kehilangan cairan
oksigen yangnormal. Demikian pnla, gagal janbung akibat luka bakar, atau trauma.
kongestif, dengan gangguan aliran darah dan I Syok sepfllc disebabkan oleh infeksi mikroba siste-
ventilasi, dapat menyebabkan infark dalam kasus mik. Syok ini paling sering terjadi dalam kasus
blokade yang tak berkaitan. infeksi gram negatil (syok endotoksik), tetapi dapat
pula terjadi pada infeksi gram positif dan jamrrr.
Syok lebih jarang terjadi dalam kasus kecelakaan
SYOK anes tesia tan ced era medula s ;r n alis ( sy ok rL eur o g en ik),
i

yang disebabkan oleh hilangnya tonus pembuir-rh


Syok, atau "kolaps kardiovaskular", mernpakan darah dan pengr,rmpulan darah perifer. Syok nnnfi-
jalur terakhir yang Lrmllm terjadi pada sejumlah ke- lnktik drawali oleh suatu respons hipersensitivitas
jadian klinis yang berpotensi mematikan, mencakup
Llml1m yang diperantarai imunoglobulin E, yang
perdarahan berat, trauma atau luka bakar yang luas, disertai vasodilatasi sisLernik dan peningkatan
infark miokard luas, emboli paru masif, dan sepsis permeabilitas pembulu.h darah (Bab 5). Dalam contoh
mikrobial. Tanpa memperhatikan lesi patologis ini, vasodilatasi yang meluas menyebabkan kapasitas
penyebab, syok mertLpokan hipoperftLsi sistemik yang pembuluh darah meningkat mendadak, yang tidak
disebnbksn oleh penurtLnnn, bnilc curah janttLng dapat diisi secara memadai oleh voh-rme darah yang
maupLLn aolume dnrnh yang berednr secara efekttf. biasanya beredar, Oleh karena itu, terjad i hipoperfr-rsi
Kemudinn nkan mtLncul hipotensi, diikuti dengnn jaringan dan anoksia sel.
ganggtran perftLsi jnringnn sertn hipoksia scl. Meskipun
efek hipoksik dan metabolik akibat hipoperftrsr pada
mulanya hanya menyebabkan jejas sel secara reversibel, Patogenesis S)/ok Septik
syok yang terus ter;adi pada akhimya akan menyebab-
Syok septik, dengan angka kematian 25"1, hingga
kan jejas jaringan secara ireversibel dan dapat
507o,menempati peringkat pertama penyebab kernatian
berpuncak pada kematian pasien.
Syok dapat dikelompokkan menjadi tiga kategori
di unit perawatan intensif (ICU) dan berperan pada
lebih dari 200.000 kematian per tahun di Amerika
Llmum: kardiogenik, hipovolemik, dan septik (Tabel 4-
Serikat. Selain itr-r, angka kejadian sindrom sepsis y.ang
3). Mekanisme yang mendasari syok kardiogenik dan
dilaporkan sedang meningkat secara drarnatis, yang
hipovolemik hampir jelas; pada dasarnya keduanya
melibatkan curnh jnntung ylng rendsh. Sebagai per- sebagian disebabkan oleh membaiknya penunjang
bandingan, syok septik pada dasarnya lebih rumit dan
hidup rintuk pasien berisiko tinggi, meningkatnya
penggunaan prosedur invasi f, ci an semakin banyaknya
akan dibahas lebih rinci kemudian.
pejamu yang mengalami gangguan imunologi (karena
I Syok kardiogenik disebabkan oleh kegagalan imr.rr-Loterapi, imr-rnosupresi, atau infeksi HIV). Syok
pompa miokard. Syok ini dapat disebabkan oleh septik berasal dari penyebaran dan perluasan infeksi

Tabel 4-3. TIGAJENIS UTAMASYOK

Jenis Syok Contoh Klinis Mekanisme Utama

Kardiogenik lnfark miokard Kegagalan pompa miokard akibat kerusakan miokard


Ruptur ventrikel intrinsik atau tekanan ekstrinsik atau obstruksi aliran
Aritmia keluar
Tamponadejantung
Embolus paru
Hipovolemik Perdarahan Volume plasma atau darah tidak adekuat
Kehilangan cairan, misal, muntah, diare, luka
bakar, atau trauma
Septik lnfeksi mikroba berat; syok endotoksik, Vasodilatasi perifer dan poaling darah,jejas/aktivasi
septikemia gram positif, atau sepsis fungal endotel; kerusakan akibat leukosit; DIC
BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOK T 109

yang pada mulanya terlokalisasi (misalnya, abses, peri-


tonitis, pneumonia) ke dalam aiiran darah.
-c
(!
Sebagian besar kasus syok septik (kira-kira 70%) -o
disebabkan oleh basil gram negatif yang meng- c=
o
hasilkan endotoksin (Bab 9), sehingga diberi istilah -o
f
syok endotokslk. Endotoksin merupakan 1ipopoli, 0)
_o
c
sakarida (LPS) dindingbakteri yang dilepaskan ketika :
dinding sel dipecah (misalnya, pada respons pe- (E
a
"adangan); LPS terdiri atas inti asam lemak toksik yang
lazim terdapat pada semua bakteri gram negatif (lipid a
A), dan selubung polisakarida kompleks yang unik J
0-
untnk tiap spesies (ontigen O). Molekul analog pada t
dinding bakteri gram positif dan jamur dapat pula o
:z
menimbulkan syok septik.
Semua efek pada se1 dan hemodinamika yang
WAKTU
dihasilkan pada syok septik dapat dihasilkan kembali
hanya dengan menyuntikkan LPS. LPS bebas akan Gambar 4-19
melekat pada protein pengikat LPS yangberedar dalam
Kaskade sitokin pada sepsis. Setelah pelepasan lipopolisakarida
pembuluh darah, dan kompleks tersebr"rt kemudian
(LPS), terdapat gelombang secara berturut-turut berupa sekresi
berikatan pada reseptor spesifik (disebut CD14) pada
tumor necrosis faclor(TNF), interleukin 1 (lL-1), dan lL-6/lL-B
monosit, makrofag, dan neutrofii. Pengikatan CD14 (Dimodifikasi dariAbbas AK, et al: Cellular and Molecular lmmunol-
(bahkan dengan dosis sekecil 10 pg/mL) mengakibat- ogy, 3d ed. Philadelphia, WB Saunders, 1997.)
kan pemberian sinyal intrasel melalui suatu "reseptor
menyerupai To1l" yang menyertainya, dan kemudian
terjadi aktivasi sel mononuklear yang kuat disertai
dengan produksi sitokin efektor yang poten, seperti IL-
1 dan TNF (Bab 2). Reseptor yang menyerupai Toll Pada infeksi yang cukup berat, dan oleh karena iLn,
tersebut disebut demikian karena homolog secara dengan kadar LPS yang lebih tinggi (dan akibat pe-
struktural dengan protein Drosofiln yang disebut To11. ningkatan kaskade sitokin), efektor sekunder yang
Pada lalat buah, Toll berperan penting dalam per- diinduksi oleh sitokin (misalnya, nitrit oksida dan
kembangannya; molekul Drosofiln yang terkait penting faktor pengaktivasi trombosit; Bab 2) akan menjadi
pula dalam pertahanan bawaan terhadap organisme bermakna. Selain itu, efek sistemik TNF dan IL-1 dapat
infeksius, seperti yangbanyak ditemui pada mamalia mr-riai terlihat, yaitu demam, peningkatan sintesis
(juga merupakan suatu contoh iain yang menarik dari nctLte-phnse renctnnt, dan peningkatan produksi
struktur dan fungsinya yang terpelihara secara {ilo- neutrofil yang beredar d alam darah (Gbr. 4-20 dan Bab
genetik!). Mungkin, dengan dosis LPS yang rendah z).
pada manusia, aktivasi yang diperantarai To11 mem- AklLirnya, masih dengan kadar LPS yang iebih
banhi memicu unsur sistem imunbawaan untuk mem- tinggi, sindrom syok septik akan muncul kemudian
basmi mikroba yang menyerang secara efeltif. Sayang- (lihat Gbr. 4-20); saat ini sitokin dan mediator sekunder
nya, berganblrng pada dos's dan jumlah makrofag yang sama-sama berada dalam kadar yang tinggi dan
diaktivasi, efek sekunder pelepasan LPS dapat pula mengakibatkan
menyebabkan perubahan patologis berat terrnasuk syok
yang fatal. r Vasodilatasi sistemik (hipotensi)
Dalam dosis rendah, LPS terutamaberfungsi untuk r Kontraktilitasmiokardberkurang
mengaktivasi monosit, makrofag, dan neutrofil, disertai r ]ejas dan aktivasi endotel yang melnas, menyebab-
efek yang mungkin dimaksudkan untuk meningkatkan kan perlekatan leukosit sistemik serta kerusakan
kemampuannya menyingkirkan bakteri penyerang. kapiler alveolus yang difus dalam paru (Bab 13)
LPS dapat pula mengaktivasi komplemen secara r Aktivasi sisiem pembekuan, berpuncak pada DIC
langsung, yang juga turut berperan pada pembasmian (Bab 12)
bakteri lokal. Fagosit mononuklear akan berespons
terhadap LPS dengan menghasilkan TNF, yang kemu- Hipoperfusi yang disebabkan oleh efek gabr"rngan
dian menginduksi sintesis IL-1. Baik TNF maupun IL- vasodilatasi yang luas, kegagalan pompa miokardial,
1 bekerja pada sel endotel (dan jenis sel lain) untuk dan DIC menyebabkan kegngalnn sistem multiorgnn
menghasilkan sitokin yang lebih lanjut (misalnya,lL-6 yang mengenai hati, ginjal, dan sistem saraf pusat di
dan IL-S) dan menginduksi inolekul adhesi (Bab 2). antara organ lainnya. Jika infeksi yang mendasarinya
Dengan demikian, pelepasan awal LPS menghasilkan (dan kelebihan LPS) tidak segera dikendalikan,
suatu kaskade sitokin terbatas (Gbr. a-19) yang me- biasanya pasien akan rneninggal. Dalam beberapa
ningkatkan respons inflamasi. akr-rt /okal dan percobaan, antibodi terhadap IL-1 atau TNF (atau
meningkatkan pembersihan infeksi., reseptornya), atau inhibitor farmakologis mediator
11OT BAB4GANGGUAN HEMODINAMIK. TROMBOSIS, DAN SYOK

v\i\\
LPS,

/(\v/
/l
r /l\
rNF

tl-'l ll
l
\
\v / tL-6rL-B f

'"0't''"''
NO, PAF

JUMLAH RENDAH -/ JUMLAH SEDANG


\M
rffiFa
JUMLAH TINGGI

ffi,F' curah iantuno rendah


-?? ::::-
Aktivasi Demam
monosit /
makrofag /
neutrofil
iE
,w
* JejaseeXa-:t
trombo I
€:r,q]
Reaktan
Aktivasi sel fase akut t
endotel

C3a, CSa Aktivasi


komplemen ffi
Leukosit
ARDS

INFLAMASI LOKAL EFEK SISTEMIK SYOK SEPTIK

Gambar 4-20

Efek lipopolisakarida dan molekul efektor yang diinduksi secara sekunder. LPS menginlsiasi kaskade sitokin yang digambarkan pada
Gambar 4-1g; selain itu, LPS dan berbagai faktor juga dapat secara langsung merangsang produksi sitokin selanjutnya, sepefti yang
terlihat. Efektorsekunderyang menjadi penting, meliputi nitritoksida (NO) danfaktorpengaktivasitrombosit(PAF). Pada kadarrendah,
hanya terlihat efek inflamasi lokal. Pada kadar menengah, peristiwa yang lebih sistemik terjadi selain efek vaskular lokal. Pada konsentrasi
tinggi, terlihat sindrom syok septik. ARDS, adulf re spiratory distress syndrome; DlC, dissemln ated intravascular coagulation,lL-l ,

interleukin 1; lL-6, interleukin 6; lL-8, interleukin B; TNF, lumorn euosisfactor. (Dimodifikasi dariAbbas AK, et al: Cellular and Molecular
lmmunology, 4th ed. Philadelphia, WB Saunders, 2000.)

sekunder (misalnya, sintesis nitrit oksida), telah berkisar dari ruam difr"rs hingga vasodilatasi, hipotensi,
menunjukkan efektifitas tertentu dalam memberi dankematian.
perlindungan terhadap syok septik. Sayangnya, reagen
ini belum terbukti mempunyai manfaat klinis pada
pasiery kemungkinan karena adanyaberbagai jalur dan Tahapan Syok
mediator yangberbeda yang diaktivasi oleh LPS.
Kelompok protein bakteri yang menarik yang Syok merupakan snatu gangguan progresif yang
disebut supernntigenjuga menyebabkan sindrom yang jika tidak diperbaiki akan menyebabkan kematian.
serupa dengan syok septik (misalnya sindrom syok Kecuali jika kerusakarurya masif dan segera menimbul-
toksik toksin 1, berperan pada sindrom syok toksik). kan kematian (misalnya, perdarahan masif akibat
Superantigen mempakan aktivator limfosit T poliklonal robekan aneurisma aorta), syok cenderung berkembang
yang menginduksi kaskade sitokin peradangan melalui tiga tahapan umum (meskipun agak semr-r).
sistemik yang mirip dengan kaskade yang terjadi Tahapan ini paling jelas dikenali dalam syok
sebelum syok septik (Bab 5). Aksi superantigen tersebut hipovolemik, tetapi lazim pula untuk bentuk syok
dapat menimbulkan berbagai manifestasi klinis yang lainnya:
BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOK I 111

a Tnhlp azlal nonprogresif, yaitLt selama tahapan ini


mekanisme kompensasi refleks akan diaktifkan dan MORFOLOGI
perfusi organ vital dipertahankan
Perubahan yang terjadi pada sel dan jaringan yang
s Tnhnp progresif yang ditandai oleh hipoperfusi diinduksi oleh syok pada dasarnya merupakan perubah-
jaringan dan awal manifestasi dari memburuknya an yang terjadi pada jejas hipoksia (Bab 1); karena syok
ketidakseimbangan sirkuiasi dan metabolik. ditandai dengan kegagalan berbagai sistem organ,
I Tnhnp irertersibel yang mllncrll setelah tubuh meng- perubahan yang terjadi pada sel dapat muncul di setiap
alami jejas sel dan jaringan yang berat sehingga jaringan. Namun, perubahan tersebut secara khusus
walaupun gangguan hemodinamikanya telah ditemukan dalam otak, jantung, paru, ginjal, kelenjar
diperbaiki, tidak mungkin bertahan hidup lagi. adrenal, dan traktus gastrointestinal.
Otak dapat mengalami ensefalopat! iskemik, yang
Dalam tahap syok nonprogresif dini, beragam dibahas dalam Bab 23. Jantung dapat mengalami nek-
meknnisme neurohumoral membantu mempertahan- rosis pembekuan fokal dan meluas, atau dapat me-
kan curah jantung dan tekanan darah. Mekanisme ini, nunjukkan perdarahan subendokard dan/atau nekrosis
meliputi refl eks baroreseptor, pelepasan katekolamin, berkas kontraksi (Bab 11). Sementara perubahan ini
aktivasi poros renin-angiotensin, pelepasan hormon bukan diagnosis syok (perubahan ini terlihat pula pada
antidiuretik, dan perangsangan simpatis umum. Efek kasus reperfusi jantung setelah mengalami jejas
akhirnya adalah tnkiknrdi, ansokonstriksi pt:rifer, dnn ireversibel, atau setelah pemberian katekolamin), dalam
pemeliharnan cnirnn ginjnl. Sebagai contoh, vaso- kasus syok biasanya perubahan ini jauh lebih luas.
Secara khusus ginjal menunjukkan jejas iskemik tubu-
konstriksi pembuluh darah kulit berperan pada lus yang luas (nekrosis tubulus akut, Bab 14), sehingga
timbulnya akral dingin dan pucat pada kLrlit yang khas yang menjadi masalah klinis utama adalah oliguria,
dalam syok (meskipr-rn syok septik pada muJ.anya dapat anuria, dan gangguan elektrolit Pada kasus syok
menyebabkan ansodilstasl pembuluh darah kulit se- hipovolemik murni, paru jarang terkena karena agak
hingga muncul dengan rnbnm ltnngot drm kemershnn resisten terhadap jejas hipoksia. Namun, jika syok
pndnkulit). Pembuluh darah jantung dan otak kurang disebabkan oleh sepsis bakteri atau trauma, dapat
sensitif terhadap respons simpatis tersebut sehirrgga muncul perubahan pada kerusakan alveolus yang difus
akan mempertahankan diameter pembuluh darah, (Bab 13), yang disebut "shock lung" (paru renjatan).
aliran darah, dan pengiriman oksigen yang relatif nor- Perubahan adrenal dalam kasus syok sama dengan
perubahan yang terjadi pada semua bentuk stres; pada
mal ke setiap organ vitalnya.
dasarnya terjadi pengosongan lemak sel korteks.
Jika penyebab yangmendasari tidak diperbaiki, syok
Perubahan ini tidak menggambarkan kelelahan adre-
secara tidak terduga akan berkembang ke tahap nal, tetapi lebih menggambarkan terjadinya konversi sel
progresif, selama terladi hipoksia jaringan yang melr-ras. bervakuola yang relatif inaktif menjadi sel yang aktif
Pada keadaan keknrangan oksigen vang menetap, secara metabolik yang memanfaatkan cadangan lemak
respirasi aerobik intrasel digantikan oleh glikolisis untuk menyintesis steroid. Traktus gastrointestinal
anaerobik disertai dengan produksi asam laktat yang dapat mengalami perdarahan mukosa dan nekrosis
berlebihan. Asidosis lsktat mctnbolik yang diskibatknn- yang tidak merata, yang disebut sebagai enteropati
nya menurlrnkan pH jnringnn dsn menumpulknn hemoragis. Hepar dapat mengalami perubahan
resplrLs unsomotor; arteriol berdilatasi dan darah mulai perlemakan disertai defisit perfusi yang berat, yaitu
mengllmpul dalam mikrosirkulasi. Pengumpulan nekrosis hemoragis sentral (Bab 16).
perifer tersebut tidak hanya akan memperburuk curah Sebenarnya seluruh jaringan ini dapat kembali nor-
jantung, tetapi sel endotel juga berisiko mengalami mal jika pasien dapat bertahan hidup, kecuali karena
hilangnya neuron dan miosit. Sayangnya, sebagian
cedera anoksia yang selanjutnya disertai DIC. Dengan
besar pasien dengan perubahan ireversibel yang
hipoksia jaringan yang meluas, organ vital akan disebabkan oleh syok berat akan meninggal sebelum
terserang dan mulai mengalami kegagalan; secaro terjadi pemulihan jaringan.
lclinis, penderitn mengalnmi kebingtrngan, dnn
pengelttnron urine mentrrun.
Jika tidak dilakukan interr.ensi, proses tersebut
akhirnya memasuki tahap irreversibel. Jejas sel yang
meluas tercermin oieh adanya kebocoran enzim Perjalanan Klinis. Gambaran klinis bergantung
lisosom, yang semakin memperberat keadaan syok. pada gangguan pencetus. Pada syok hipovolemik dan
Fungsi kontraksi miokard akan memburuk, yang kardiogenik, pasien mengalami hi potensi ; denyut nadi
sebagiannya disebabkan oleh sintesis nitrit oksida. Jika yang lemah dan cepat; takipnea; dan kulit yang dingin,
usus iskemik memungkinkan masuknya fiora usus ke lembab, dan sianotik. Akan tetapi, pada syok septik,
dalam peradaran darah, dapat muncul pula syok kulit dapat teraba hangat dan kemerahan karena
endotoksik. Pada tahap ini, pasien mempunyai ginjal vasodilasi perifer. Ancaman awal terhadap kehidupan
yang sama sekali tidak berftingsi akibat nekrosis tubu- berasal dari gangguan dasar yang dicebuskan oleh syok
lar akut (Bab 14), dan meskipun dilakukan upaya yang (misalnya, infark miokard, perdarahan berat, atau
hebat, kemundr-rran klinis yang terus teqadi hampir infeksi bakteri yang tidak terkendali). Namun, per-
secara pasti menimbulkan kematian. ubahan yang cepat pada jantr-ing, otak, dan paru yang
112I BAB 4 GANGGUAN HEMODINAMIK, TROMBOSIS, DAN SYOK

disebabkan oleh keadaan syok utamanya akan mem- penekanan pada mekanisme molekular. efek mediator
perburuk masalah tersebut. Pada akhirnya, gangguan dan fisiologik syok.)
elektrolit dan asidosis metabolik juga memperburuk Me11or A, Soni N: Fat embolism. Anesthesra 56:692,2001.
keadaan. Jika mampu berlahan lebih larr,a dari (Ulasan yang baik mengenai penyakit yang jarang ini.)
komplikasi awal, para pasien akan memasuki tahap Ognibene FO: Pathogenesis and innovative treatment of
kedua, yang didominasi oleh insufisiensi renal dan septic shock. Adv Intern Med42:213,1997. (Ulasan yang
ditandai dengan penurunan pengeluaran urine secara diperbarui dan dituiis baik mengenai strategi inter-
progresif serta ketidakseimbangan cairan dan elektrolit vensional pada syok septik.)
yangberat. Parrillo, JE: Mechanisms of disease: pathogenetic mecha-
Prognosis berbeda-beda sesuai asal dan lama syok nisms of septic shock. N Engl J Med 328:1471, 1993.
(Ulasan tertulis yang baik mengenai patofisiologi syok
terjadi. Oleh karena itu, 80% pasien usia muda
septik.)
(meskipun tidak sehat) dengan syok hipovolemik
berhasil bertahan hidup melalui penatalaksanaan yang Pearson JD: Endothelial cell function and thrombosis.
Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 72:329,7999.
tepat, sementara syok kardiogenik yang disertai infark
(Ulasan yang terpadu mengenai peran ying dimainkan
miokard luas atau syok gram negatif menimbulkan oleh endotel pada hemostasis dan trombosis.)
angka kematian sebesar 75"h, neskrpun dengan pe-
Rosendaal FR: Risk factor for venolls thrombosis: Preva-
rawatan yang tercanggih.
lence, risk, and interactions. Semin Flematol 34:771,1997.

(Diskusi klinis yang baik mengenai berbagai elemen


yang berperan pada risiko trombosis vena profunda.)
Scurr JH, et a1: Frequency and prevention of symptomless
BIBLIOGRAFI deep-vein thrombosis in long-hau1 flight: a randomised
trial. Lancet 357:1485,2007. (Uji coba klinis yang menarik
Aquila AM: Deep vein thrombosls. J Caridovasc Nurs 15:25, dan provokatif yang melihat lnsldensi DVT selama
200 l. (Ulasan klinis mengenai gangguan yang sering perjalanan jauh yang khas; insidensi lebih darl yang
terjadi ini.) mungkin diharapkan, dengan peningkatan risiko yang
Coilen D, Lijnen HR: Molecular basis of fibrinolysis, as rel- berhubungan dengan polimorfisme genetik pada faktor
evant for thrombolytic therapy. Thromb Haemost V dan protrombin.)
74:167, 1995. (Ulasan ringkas mengenai jalur fibrinolisis Seligsohn U, Lubetsky A: Genetic susceptibility to venous
dan aplikasi klinisnya.) thrombosis. New Engl J Med 344:1222,2001. (Diskusi
Dahlbeck B: Blood coagulation. Lancet 355:1627,2000. hebat mengenai hiperkoagulabilltas yang diwariskan.)
(Tinjauan yang baik dan tepat.) Shapiro SS: The lupus anticoagulant/antiphospholipid syn-
Davis S: Amniotic fluid embolism: a review of literature. drome, Ann Rev Med 47:533,1996. (Ringkasan yang baik
CanJ Anesth 48:88,2001. (Ulasan kepustakaan mengen.ri mengenai sindrom klinis yang relatif baru dikenai.)
penyakit ini.) Sriskandan S, Cohen J: The pathogenesis of septic shock. J
Dudney TM, Elliott CG: Pulmonary embolism from amni- Infect 30:201 , 1995. (Ulasan baik yang menjelaskan
otic fluid, fat, and air. Prog Cardiovasc Dts 36:447,1994. mekanisme patologi yang mendasari syok septik; artikel
(Ulasan terpadu embolus paru nontrombotik, termasuk tambahan pada volume sama yang mencakup pe-
mekanisme jejas.) nanganan dan masalah terapeutik lain.)
Goldhaber SZ: Pulmonary embolism. N Eng J Med 339:93, Ten Cate H: Patophysiology of disseminated intravascular
1998. (Ulasan menyeluruh dan baik mengenai masalah coagulation in sepsis. Crit Care Med 28:59,2000. (Ulasan
patofisiologik dan klinis berkenaan dengan embolisme yang baik mengenai saling memengaruhinya antara
paru.) inflamasi dan koagulasl pada DIC.)
Jarrar D, et ai: Organ dysfunction following hemorrhage Tripiett DA: Coagulation and bleeding disorders: a revierv
and sepsis: mechanisms and therapeutic approaches. Int and update. Clin Chem 46:1260, 2000. (Ulasan ber-
J Mol Med 4:575, 1,999. (Tinjauan yang baik, dengan orientasi klinis pada hemostasis. )
I
Penyal<it lmunitas
T RICHARD N. MITCHELL, MD, PhD
VINAY KUMAR, MD
t

SEL SISTEM IMUN In fla ma s i G ra n u I o m a tosa


Limfosit T Sitotoksisitas yang Diperantarai Sel T
Limfosit B Penolakan Transplan
Makrofag Penolakan yang Diperantarai SelT
Sel Dendrit Penolakan yang Diperantarai Antibodi
Sel Natural Killer Metode untuk Meningkatkan Ke-
MOLEKUL HISTOKOMPATIBILITAS langsungan Hidup Graft
SITOKIN: MEDIATOR TERLARUT SISTEM Tra nsp la ntasi O rg a n Padat La in nya
IMUN Transplantasi Sel Hematopoietik Allogenik
MEKANISME JEJAS YANG DIPERANTARAI PENYAKIT AUTOIMUN
IMUN (REAKSI HIPERSENSITIVITAS)
Toleransi lmunologi
Hipersensitivitas Tipe I (Alergi dan Mekanisme Penyakit Autoimun
Anaf ilaksis)
Kegagalan Toleransi
Mediator Primer
Faktor Genetik pada Autoimunitas
Mediator Sekunder
I n feksi pa da Auto im u n itas
Manifestasi Klinis
Lupus Eritematosus Sistemik (SLE, Sys
Hipersensitivitas Tipe ll (Bergantung temic Lupus Erythematosusl
Antibodi)
Artritis Rematoid
Reaksi yang Bergantung Komplemen
Artritis Rematoid J uvenilis
Sitotoksis ita s Selu Ia r Berga ntung
Spondiloartropati Seronegatif
Antibodi (ADCC)
Sindrom Sjogren
Disfungsi Sel yang Diperantarai Antibodi
Sklerosis Sistemik (Skleroderma)
Hipersensitivitas Tipe lll (Diperantarai
Kompleks lmun) Miopati lnflamatoris
Penyakit Kompleks lmun Sistemik Penyakit Jaringan lkat Campuran
Penyakit Kompleks lmun Lokal (Reaksi Nodosa Poliarteritis dan Vaskulitis Lainnya
Arthus) PENYAKIT IMUNODEFISIENSI
Hipersensitivitas Tipe lV (Selular) lmunodef isiensi Primer
Hipersensitivitas Tipe Lambat (DTH, Agamaglobulinemia Terkait-X : Penyakit
D e la yed -Typ e H yp e rsen sit iv itV ) Bruton

113
114 . B,A,B 5 PENYAKIT IMUNITAS

I mu nodefisiensi Va riabel Um u m Defisiensi Genetik Komponen Komplemen


D ef is ie n si I gA Te rse n d iri lmunodefisiensi Sekunder
Sindrom Hiper-lgM Sindrom lmunodefisiensi Didapat (AlDS,
Hipoplasia Timus: Sindrom DiGeorge Acqu ired I m m u n odeficiency Syn-
lmunodefisiensi Kombinasi Berat drome)
I m un odefis iensi den g a n Trom bosito-
AMILOIDOSIS
penia dan Ekzema: Sindrom Wiskott-
Aldrich

Sistem imun seperti pedang bermata dua. Di satu sisi, jaringan yang ditransplantasikan, dan imunitas yang
kita sangat bergantung pada imunitas yang r,rtuh; hiperaktif atau imunitas terhadap jaringan sendiri
gangglran pertahanan imun yang disebabkan oleh (nrttoimunitns) dapat menyebabkan ketidakberdayaan
keadaan imunodefisiensi akan mengakibatkan tubuh atau bahkan penyakit yang fatal. Oleh karena itu,
manusia mudah terserang oleh infeksi dan beberapa penyakit imunitas berkisar dari penyakit yang
jenis tumor. Di sisi lain, sistem imun merupakan disebabkan oleh aktivitas imun yang "terlalu kecil"
"penjahat" yang berada di balik penolakan terhadap hingga yang "terlalu berlebihan atau tidak sesuai".

IMUNITAS HUMORAL IMUNITAS SELULAR


,tl
*r'"/..:::$;':.*..,"
r,..lr

."."":!"" ...; .
t'" ,,
'

.r -. '-'
Mikroba eksirasel
(misalnya bakteri)
Mikroba intrasel
(misalnya virus)
Limfosit B
I ."
sel penyaji
V . antigen
> Sel T
helper
+qd
-g -;'''mm
.'.
"{ €+=
gl
\ :r

Antibodi yang
disekresikan F\ V
Antigen yang diproses
dan disajikan
4

, 'S Y;:';
# m,v
.e 'B
Sitokin
l\tr {
# ou
ilffi
Aqr,
dt D^^^^r,

T Proliferasi dan
aktivasi sel-sel
I efektor (sel T
sitotoksik, sel
Neutralisasi natural killer,
makrofag)
Lisis (komplemen)
Fagositosis I
(PMN, makrofag) rii,li,ff .,i,

* s#ft+. '.
Lisis sel
h-fu* yang terinfeksi
',1' ,,,1,1,.1 ,,; .11ixll "ir

Skema dua lengan sistem imun: imunitas humoral (kiril,yang diperantaraioleh protein antiboditerlarut yang dihasilkan oleh limfosit B, dan
imunitas selular (kanan), yang diperantarai oleh limfosit T. Antibodi berperan serta dalam imunitas dengan menetralkan, baik secara
langsung mikroba ekstrasel maupun dengan mengaktifkan komplemen dan sel efektor tertentu (neutrofil polimorfonuklear IPMN] dan
makrofag) untuk membunuh mikroorganisme. Sel T dapat melisiskan sasaran (sel T sitotoksik), baik secara langsung maupun memandu
respons imun sel lain untuk membersihkan mikroba yang menyerang dengan menghasilkan mediator protein terlarut yang disebut sitokin
(sel T helper).
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS T 115

Daiam bab ini, pengetahuan kita mengenai biologi merupakan tipe limfosit utama dalam selaput
dasar limfosit akan ditinjau ulang, disertai gambaran periarteriol limpa serta zona interfolikular kelenjar
Llmum mengenai molekul histokompatibilitas, suatu getah bening. Setiap sel T diprogram secara genetik
pembahasan yang berkaitan dengan pemahaman untr-rk mengenali suatn fragmen peptida yang diproses
terhadap beberapa penyakit yang diperantarai imun secara unik dengan menggunakan reseptor sel T (TCR,
dan penolakan transplan. Setelah itu, akan dibahas T-cell receptor) spesifik. Keberagaman TCR untuk
mengenai mekanisme tolerttnsi imunologis (mengapa bermiliar-miliar peptida potensial dihasilkan melalui
kita tidak menolak tubuh kita sendiri secara rutin) serta penyusunan ulang somatik (somatic renrrnngement)
contoh penyakit autoimun yang muncui jika toleransi dari gen yang mengode setiap rantai TCR. Seperti yang
mengalami kegagalan. Bab ini akan diakhiri dengan diperkirakan, setiap sel somatik mempunyai gen TCR
bahasan mengenai penyakit imunodefisiensi primer yangberasal dari jalur germinal. Selama masa ontogeni,
dan didapat, serta bahasan tentang nmiloidosis, suatu penyusunan ulang somatik gen ini hanya terjadi dalam
penyakit yang disebabkan oleh pengendapan ekstrasel sel T; oleh sebab itu, demonstrssi adnnya penyusLtnan
abnormal protein tertentu (beberapa di antaranya tilang gen TCR melslui metode molekulnr (misnlnyn,
dihasilkan saat terjadi respons imun). renksi rantsi polimernse tPCRI) merttpnknn suntrt
Secara klasik, sistem imun terdiri atas dua kom- penandn pnsti adnnyn sel jnlttr-kcftLrunnn T. Analisis
ponen berbeda, tetapi saling terkait yang dirancang semacam itu digunakan dalam klasifikasi keganasan
sebagai perlindungan terhadap patogen ekstrasel limfoid (Bab 12). Selanjutnya, karena setiap sel T
dan intrasel: imunitns humornl, yang diperantarai memiliki peny-usunan ulang DNA yang unik (sehingga
oleh protein antibodi terlarut, dan imunitas selular, memiliki suatu TCR yang unik), munglcin tLnttLk
yang diperantarai olehlimfosit (Gbr. 5-1). Limfosit B membednksn antsrn prolifernsi sel T poliklonal
(disebut juga sel B) adalah sumber antibodi, yang (nonneoplastik) dnn prolifernsi sel T monolclonsl
berperan serta dalam imunitas dengan menetralkan, (ne.oplastik).
baik secara langsung mikroba ekstrasel maupun Pada sebagian besar sel T (>95%), TCR merupakan
dengan mengaktivasi komplemen dan sel efektor heterodimer protein yang tersusun atas rantai a dan p
tertentu (neutrofil dan makrofag) untuk membunuh yang diikat disulfida (Gbr. 5-2); setiap ranLai
mikroorganisme. Limfosil T (disebut juga sel T) dapat mempunyai tempatberbeda yang mengikat peptida tar-
secara langsung menghancurkan sasaran (yang get spesifik, dan tempat tetap yangberinteraksi dengan
dilaksanakan oleh sel T sitotokslk) atauplln me- molekui penyerta yang memberi sinyal. Pada sebagian
mandu respons imun antimikroba sel lain dengan kecil sel T darah perifer dan banyak sel T yang
menghasilkan mediator protein terlarut yang disebut berhubungan dengan permukaan mukosa (misalnya,
sitokin (dibuat oleh sel T-helper). Penting untuk paru dan traktus gastrointestinal), TCR tersusun atas
diperhatikan bahwa pada saat sel B beserta setiap heterodimer y5. TCR tersebut akan mengenali molekul
antibodinya dapat mengenali dan berikatan pada nonprotein (misalnya,lipoglikan bakteri), dan sel yang
antigen yang utuh, se1 T hanya dapat "melihat" an- disebut dengan sel T y5 ini dapat memainkan peranan
tigen ynng telah diproses (yang telah dipecah secara yang unik dalam mempertahankan imunitas pada saat
proteolitik menjadi bagian yang lebih kecil) danyang terjadi serangan yang terus-menerlts oleh patogen
disajiknn oleh sel lain dalam konteks molekul MHC ekstrasel. Di sini perhatian difokuskan pada sel T aB
(major histocompatibility complex) (dlbahas kemu- yang memiliki ciri yang lebih baik dalam mengenali
dian). Jadi, pertempuran sel T dalam respons imun peptida dalam konteks molekul MHC.
memerltrkan sel penynji nntigen (APC fantigen-pre- TCR secara nonkovalen dihubr.rngkan dengan
senting cel/s], termasuk makrofag dan sel dendrit) sekelompok lima rantai polipeptida yang konstan, yang
untuk menunjukkan adanya antigen yang telah tersusun atas protein y, 6, dan e darr kompleks molekul
diproses maupun berbagai sel efektor (termasuk CD3 (kelompok diferensiasi-3) dan dua rantai zetn (o
makrofag) untuk menghilangkan rangsang yang me- (lihat Gbr. 5-2A). Protein CD3 dan rantai ( tidak dengan
nyerang. Sel Nsturril Killer (NK) adalah suatu bentuk sendirinya mengikat peptida antigen; namun, akan
limfosit lebih lanjut yang berbeda yang bertindak berinteraksi dengan tempat yang tetap dari TCR untuk
sebagai pertahanan lapis pertama. mentransduksi sinyal intrasel setelah pengikatan TCR.
Selain adanya protein pemberi sinyal ini, sel T juga
mengeluarkan sejumlah molekul penyerta lain dengan
, .tSel SISTEM IMUN fungsi yang tetap, termasuk CD4 dan CD5 (lihat Gbr 5-
28). Kedua molekul ini dikeluarkan pada subkelompok
Limfosit T sel T yang berbeda dan berfungsi sebagai koreseptor
untuk perangsangan sel T. Selama berlangsung pe-
Sel yang berasal dari thimus, ataLt "T" , mengarah- ngenalan antigen, molekr-rl CD4 pada sel T akan ber-
kan beragam urisru imr"rnitas selular dan juga penting ikatan pada bagian tetap molekul MHC kelas Il pada
untuk menginduksi imunitas humoral yang berasal APC tertentu (dibahas kemudian); dengan cara yang
dari sel B terhadap banyak antigen. Sel T berjumlah serupa, CDS akan berikatan pada molekul MHC kelas
60%-70% dari limfosit dalam sirkulasi darah dan juga I. Penting untuk diperhatikan bahwa sel T memerlukan
116 T BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS

SEL T TERAKTIVASI

Komponen
Rantai Heterodimer komplemen
( TCR \\ ,-- Antigen , CD40
SEL T .

g- .-l' . lgN4 .:: .. ... : . \ lgM .1-=*-g=g , ,:


.. :. :-
' .CD21:
SEL PENYAJI ANTIGEN ,CD21i ,.-:..,-...'! r, i:'," ,,-.. -.- , ,, ,
ry * ,= e,,ew#
: !:-;!'1;:l:: liii!:::
& *
: ; i
+e+e F€ €
,

*+€€ s€{ €,s::i#*++#. €. +$:i+€+€ iF€


:

e
/\ /\ lgo
lgp lgcr lgB

I
rLi
v!
i 1 -.:

Sinyal 1 Sinyal 2
SEL B

Gambar 5-3

Kompleks reseptor sel B (BCR) dan interaksinya dengan ant gen


dan molekul kostimulator. lmunoglobulin dilapisi membran (disini
terlihat sebagai lgM) berikatan dengan antigen eksogen; sjnyal
intrasel '1 untuk aktivasi sel B kemudian tersedia melalui interaksi
dengan heterodimer lgct dan lgB yang terkait BCR. Sinyal 2 tersedia
melalui komplemen teraktivasi yang berinteraksidengan CD21 sel
B atau melalui interaksi CD40 permukaan sel B dengan CD154
pada sel T yang teraktivasi.

Sinyal 1

B SELT CD4+ dr"rasinyal rlntuk melakukan aktivasi secara lengkap.


Sinynl 1 ciihasilkan melalui pengikatan TCR olch
kompleks MHC-antigen peptida vang sesuai, dal kore-
Gambar 5'2 septor CD4 dan CDB akan memperkuat sinyal ini.
Sintlnl 2 dihasilkan melalui interaksi antara molekul
Kompleks reseptor sel T (TCR) dan interaksinya dengan molekul
CD2B pada sel T dengan molekul kostimr_rlator CD80
kompleks histokompatibilitas mayor (MHC) pada sel penyaji anti,
atau CD86 (masing-masing disebr-rt pr,rla dengan B7-1
gen. A. llustrasi skematik rantai polipeptida TCRa dan TCRB yang
danB7-2) pada APC (lihat Gbr. 5-28). Kostimulasi CD2B
terhubung dengan CD3 dan kompleks moleku rantai (. B. Gambaran
skematik pengenalan antigen oleh sel T CD4+. Perhatikan bahwa
sangat penting karena jika tidak terdapat sinyal 2, se1
heterodimerTCRnB mengenali bagian peptida antigen yang terikat T akan mengalami apoptosis atau menjadi tidak reaktif
dengan molekul MHC kelas ll. Molekul CD4 berikatan dengan bagian (arcr g ik) ; pada kenyataannya, gagal-berhasilnya ke-
nonpolimorf molekul kelas ll. lnteraksi antara TCR dan antigen yang dua sinyal ini dapat menjadi cara individrl yang nor-
terikat MHC memberikan sinyal 1 untuk aktivasi selT. Sinyal 2 dlberi- mal dalam mencegah au toreaktivitas.
kan melalui interaksi antara molekul CD2B dengan molekul kosti- CD4 dikeluarkan pada kira-kira 60% sel T matur,
mulator (CDB0 atau CD86)yang dikeluarkan pada sel penyaji anti- sedangkan CD8 dikeluarkan pada kira-kira 30% sel T;
gen. lnteraksi analog terjadiantara molekul MHC I dan TCR pada sel oleh karena itu, pada individu normal yang sehat, per-
T CDB+; pada keadaan tersebut, CDB berikatan dengan bagian
bandingan CD4ICDB kira-kira 2:1. Sel T yang me-
nonpolimodik molekul kelas l.
rrgeluarkan CD4 dan CDB (masing-masing disebLrt
dehgan CD4+ dan CDB+) menjalankan fr-rngsi yang
berbeda meskipun saling tumpang tindih. Sel T CD4+
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS f 117

merupakan sel T "helper" karena menyekresikan yang jelas; misalnya, IgA merupakan mediator per-rting
molektrl terlarut (sitokin) yang sebenarnya pada imunitas mukosa, sedangkan IgE mempturyai
memengaruhi semua sel lain pada sistem imun. Peran kepentingan khusus untuk infeksi cacing (dan dalam
utama sel helper CD4+ dalam imunitas diperjelas respons alergi).
melalui gangguan berat yang diakibatkan oieh Sei B mengenali antigen melalui permukaan mono-
pertrsakan subkelompok ini oleh tnfeksihuman immu- merik IgM, yang disebut dengan reseptor sel B (BCR).
nodeficiency uirus (HIY). Sel T CD8+ dapat pula Seperti pada selT, setiap BCR mempr-rnyai spesifisitas
menyekresi sitokin, tetapi sel ini memainkan peranan antigen yang unik, yar-rg sebagian berasal dari pe-
yang lebihpenfing dalam membunuh selyang terinfeksi nyusllnan ulang somatis pada gen imr"rnoglobrrlin,
virus atau sel tumor secara langsung (sel T "sito- Oleh karens itu, terdnpatnyn gen imtmoglobtlin ynng
toksik"). Karena peranan yang dimainkan oleh telah distLstnt ulang dnlttm suotu sel limfoid digutnlcnn
koreseptor CD4 dan CD8, sel T helper CD4+ mem- sebagni suntu penandn molelculer sel yang merrLpnkan
berikan respons pada antigen peptida hanya dalam jnlur kettrrtrnan B; penyusunan ttlnng semncsm itrt
konteks MHC kelas II, sedangkan selT sitotoksik CD8+ dnpat pula digunnknn untuk mengidentifilcnsi prolife
hanya memberikan respons pada antigen yang rssi sel-B poliklonal (nonneoplnstik) ntarL monoklonnl
menyertai MHC kelas I. (neoplnstik). Sejalan dengan kompleks TCR-CD3, BCR
Sel T CD4+ dibagi iebih lanjut menjadi dua sub- berinteraksi dengan beberapa molekul serrlpa yang
kelompok yang bersesuaian secara klinis dengan ftingsi bertanggung jawab untuk transduksi sinyal dan trntuk
yang berbeda yang ditentukan oleh profil sitokinnya. melengkapi aktivasi sel-B (Gbr. 5-3). Satu contohnya
Sel yang disebut dengan sel CD4+ TH1 (T helper 1) adalah molekul sel-B CD40 yang berikatan dengan
secara khusus menyekresi sitokin yang membantu CD154 pada sel T terakLivasi dan molekul tersebnt
mengarahkan respons imun yang diperantarai oleh sel, sangat penting untuk pematangan sel,B dan sekresi
termasuk makrofag dan aktivasi sel NK; sitokin T"1 ini antibodi IgG, IgA, atau IgE. Para pasien dengan mr-rtasi
meliptrti interleukin 2 (IL-2) dan interferon-y (IFN-y). CD154 terutama menghasilkan IgM dan menderita
Sebaliknya, sel CD4+ TH2 (T helper 2) menyekresikan imunodefisiensi yang disebut dengan sindrom hiper,
sitokin (yaitu IL-4,IL-5, dan IL-10) yangmelawan efek IgM X-linked. Molekul kostimulator penting lainnya
T"1 dan/atau meningkatkan aspek tertentu imunitas yang terkait sel-B adalah CD21 (juga dikenal sebagai
humoral, termasuk menginduksi sintesis IgE, yaitu reseptor komplemen CR2); molekul ini juga merupakan
sejenis imunoglobulin yang sangat penting dalam reseptor yang menyebabkan virus Epstein-Barr (EBV)
patogenesis reaksi hipersensitivitas tipe I, termasuk dapat mencapai sel B manrrsir.
asma bronkial. Sel T CDB+ juga dibagi menjadi sub-
kelompok sempa yang menyekresi profil sitokin yang
sebanding (disebut sel T.1 dan T.2); namlrn demikian, Ma krof ag
aspek terpenting se1 ini adalah potensi sitotoksisi- Asal usr-r1, diferensiasi, dan peran makrofag dalam
tasnya.
inflamasi kronis dibahas secara luas dalam Bab 2.
Fokus bahasan di sini adalah peran vang dimainkan
oleh makrofag dalam induksi dan fase efektor respons
Limfosit B imtrn secara singkat.
Limfosit yang berasal dari sr-rmsum tulang, atav"B" , I Makrofag (bersama sel dendrit, di bawah)
terdiri atas 10% hingga 20"/" dari poptrlasi limfosit mengeluarkan MHC kelas II sehingga berperan
perifer yang beredar dalam sirkulasi. Sel ini terdapat penting dalam pemrosesan dan penyajian antigen
pula dalam sumsum tulang, jaringan limfoid perifer ke sel T helper CD4+. Karena sel T (kecuali sel B)
(kelenjar getahbening,limpa, dan tonsil), serta dalam tidak dapat dipicu oleh antigen bebas, penyajian
organ nonlimfoid, seperti traktus gastrointestinal. Sel oleh makrofag atau APC lainnya merupakan suatri
limfoid di dalam korteks kelenjar
B terletak pada fOlikei keharusan untuk induksi imunitas yang
getah bening dan pada pulpa putih limpa. Stimulasi diperantarai sel.
(misalnya, oleh infeksi lokal) menyebabkan r Makrofag menghasilkan sitokin dalam jumlah yang
pembentukan zona sentral sel B yang diaktivasi dan berlebihan sehingga makrofag merupakan sel
besar dalam folikel, yang disebut sentrum germi- efektor penting dalam benfuk tertenLu imunitas yang
natiztum. diperantarai oleh sel (misalnya, hipersensitivitas
Setelah stimulasi, sel B membentuksel plasmtryang tipe lambat). Sitokin ini tidak hanya memengarr"rhi
menyekresi imunoglobulin, yang selanjulnya menjadi sel T dan sel B, tetapi juga memengaruhi jenis sel
mediator imunitas humoral. Terdapat lima isotipe lain, termasrrk endotel dan fibroblas.
imunoglobulin dasar; 95% antibodi dalam sirkulasi r Makrofag memfagosit (dan akhirnya membunuh)
merupakan IgG, IgM, serta IgA, dan peranan IgE dan mikroba yang diikat oleh antibodi dan/atau
IgD relatif minimal. Setiap isotipe mempunyai komplemen (diopsonisasi; Bab 2); oleh karena itu,
kemampuan khusus untuk mengaktivasi komplemen makrofag merupakan unsur efektor yang penting
atau merekrut sel radang, serta mempunyai peranan pada imunitas humoral"
118 T BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS

Sel Dendrit
Sel yangmemiliki morfologi dendritik (misalnya, Sel NK Sel
dengan tonjolan sitoplasma dendrit yang halus) rnem- normal
punyai dua tipe yang berbeda secara fungsional. +Tidak ada
lisis
r lebih sederhana, sr:/
Sel dendrit interdigitans (atau
dendrit). Sel ini merupakan sel nonfagositik yang
mengeluarkan molekul MHC kelas lI dan kostimu-
lator dalam kadar tinggi. Sel ini tersebar lttas,
terdapat dalam jaringan limfoid dan ruang intersti-
Reseptor penghambat
tium berbagai organ nonlimfoid, misalnya, janhlng
dan paru; sel serupa yang terdapat dalam epider-
mis disebut pula dengan sel Lnngerhnns. Karena
sebaran dan pengeluaran molekul permttkaannya, *Lisis
membuat sel dendrit secara ideal sesuai untuk
menyajikan antigen ke sel T CD4+; se1 ini mr-rngkin
merupakan APC yang paling poten untuk sel T
sederhana. Reseptor pengaktivasi
I SeI dendrit folikular. Sesnai dengan namanya, se1
dendrit folikular terutama terletak pada sentmm
germinativum folikel limfoid dalam limpa dan Gambar 5-4
kelenjar getah bening. Sel ini membawa reseptor Fc
Gambaran skematik reseptorsel NKdan proses pembunuhan. Sel
untuk IgG (reseptor yang mengikat bagian yang
normal tidak dibunuh karena sinyal inhibisi dari molekul MHC kelas
tetap, atau Fc, dari antibodi) sehingga secara efisien
I menolak sinyalyang mengaktivasi. Pada sel tumor atau sel yang
akan menjerat antigen yang terikat pada antibodi. terinfeksi virus, berkurangnya pengeluaran atau perubahan molekul
Akibatnya, setelah terdapat suatu respons antibodi MHC mengganggu sinyal inhibisi, memungkinkan terjadinya aktivasi
awal, antigen dapat bertahan dalam bentuk ini sel NK dan lisisnya sel target.
dalam jaringan limfoid dan mempermudah pe-
meliharaan memori imunologis. Yang jeias, se1 se-
macam itu penting dalam respons imun yang terus
berlangsung dan akan dibahas secara lebih rinci
lagi (hlm. 150 dan Gbr.5-39) bersama dengan AIDS. mengurangi pengeluaran MHC I normal, sinyal KIR
inhibitor akan terganggu dan teqadi lisis (Gbr. 5-4). Sel
NK dapat diidentifikasi melalui adanya dua molekul
Sel Natural Killer permukaan scl, CD16 dan CD56; CD16 mempunyai
kepentingan fungsional yang khusus. Molekul ini me-
Sel NK berukuran sedikit lebih besar daripada
limfosit kecil dan berjumlah 10% hingga 15% limfosit mpakan reseptor Fc untuk IgG dan memberi kemampu-
an tambahan pada sel NK untuk meiisiskan sel target
darah perifer. Sel ini mengandung granula azurofilik
yang teropsonisasi oleh IgG. Karena disebutnntibody-
yang berlimpah dan mampu menghancurkan berbagai
dependent cell medisted cytotoxicity (ADCC), proses-
sel tumor, sel yang terinfeksi virus, dan beberapa sel
normal, tnnpn sensitisssi sebelumnya. Sel ini diklasifi- nya akan digambarkan kemudian secara lebih rinci
dalam bab ini (hlrn. 127). Sel NK juga menyekresi sitokin
kasikan sebagai bagian sistem irnun ba'iunnn (ber-
dan men-rpakan sumber penting IFN-y.
lawanan.dengan adaptif) yang merupakan lapis per-
tama pertahanan ierhadap berbagai macam serangan.
Meskipun turut andil pada beberapa penanda per-
mukaan bersama dengan sel T, sel NK tidak mengeluar- MOLEKUL
kan TCR dan merupakan CD3 negatif. Sebagai HISTOI(OMPATIBILITAS
gantinya, sel NK mengeluarkan dua tipe reseptor
permukaan yang memperkuat kemampllannya mem- Sifat Umum Molekul I-Iistokompatibilitas.
bunuh sel neoplastik atau sel yang terinfeksi virus. Tipe Meskipun pada mulanya dikenal sebagai antigen yang
pertama adalah reseptor aktif yang masih mengenali bertanggung jawab terhadap penolakan organ
molekul yang dilingkupi oleh penyakit pada sel target. (sehingga diberi nama histokompatibilitns, histo- =
Jenis reseptor lain (disebut dengan killer inhibitor re- jaringan), saat ini molekul histokompatibilitas dikenal
ceptor [KIRI) menghambat sitolisis NK melalui pe- sebagai unsur penting dalam menginduksi dan
ngenalan terhadap molekr-rl MHC kelas I-nya sendiri. mengatur fungsi imun normal. Ingat kembali bahwa
Sel NKbiasanya tidak melisiskan sel berinti yang sehat sel T (kecuali sel B) hanya dapat mengenali antigen
karena semuanya mengeluarkan molekul MHC kelas yang terikat membran, dan hanya dalam konteks
I. Jika infeksi virus atau perubahan neoplastik histokompatibilitas "diri sendirl" ; fenomena ini dikenal
BAB 5 PENYAI<IT IMUNITAS I 119

DP DQ DR Komplemen
F r*r,, BC
ryr:e-:15,r.5:
Sentromer
(} [] 0 P (l B0 P 0
tP tt
A Molekul kelas ll Molekul kelas lll Gen Molekul kelas I

sitokin irrir
,ll,l

PePtida r:irr;

a a2
NH 2 I

NHz

,i
S
I J
I
S

Mikroglobulin Bz Rantai cr
HOOC

TJ
B

Gambar 5-5

Gambaran skematik kompleks HLA dan molekul HLA. A. Jarak reiatif antara berbagai gen dan daerah pada kromosom 6 tidak terlihat. B.
MHC ldan MHC ll memiliki struktur yang homolog, meskipun pengaturan subunit dan asal usul peptida pada celah antigen adalah berbeda
(l ihat teks ). LT, mfotoksi n ; TN E fumor ne cro si s facto r.
Ii

sebagai restriksi MHC. Dengnn demikinn, peran plkok Molekul MHC kelas I dikode oleh tiga lokr-rs vang
molekul histokompntibilitns ndnlnh mengiktlt frngmen terikat erat yang disebr-rt dengan FILA-A. HLA-B,
peptida protein nsing untttk disnjiknn pada sel T ynng dan HLA-C (lihat Gbr.5-5). Tiap-tiap molekul ini
spesifik terhadnp nntigen yang sesttal, Selain itu, adalah suattL heterodimer yang terdiri atas suatn
dengan mengikatkan KIR pada sel NK, molekul MHC rantai o 44-kD polimorfik yang berhublrngan secara
kelas I akan mencegah lisis sel normal oleh sel NK. nonkovalen dengan suatu mikroglobr"rlin B non-
Yang akan dirangkum di sini hanya gambaran penting polimorfik 12-kD (diberi kode oleh gen yang terpisah
tentang molekul histokompatibilitas manLrsia, temtama pada kromosom 15). Bagian ekstrasel rantai u
untuk memudahkan pemahaman mengenai perannya mengandung celah tempat peptida asing berikatan
pada penolakan transplan dan pada kerentananan pada molekul MHC untuk disajikan pada sel T
terhadap penyakit. Beberapa gen mengode molekui CD8+ (lihat Gbr.5-5). Secara umum molekul MHC I
histokompatibilitas, tetapi gen yang terpenting adalah berikatan dengan peptida yang berasai dari pro-
gen yangberkelompok pada segmen kecil kromosom 6. tein (misalnya, antigen virus) yang disintesis di
Kelompok ini membentuk major histocompntiltility dalam sel. Karena molekul MHC I secara jelas
complex (MHC) manusia dan juga dikenal sebagai terdapat pada semr-ra sel berinti, sel yang terinfeksi
kompleks HLA (humnn leukocyte antigen) (Gbr. 5-5). virus dapat dideteksi dan dilisiskan oleh sel T
Sistem HLA tersebut sangat poiimorfik; yaitu terdapat sitotoksik.
beberapa bentuk alternatif (alel) suatu gen pada setiap I Molekul MHC kelas II dikode oleh gen daiam regio
lokus (misalnya, sejauh ini telah digambarkan terdapat HLA-D, tempat terdapatnya paling ticlak tiga
lebih dari 400 alel HLA-B yang berbeda). Seperti yang subregio: DP, DQ, dan DR. Dalam beberapa hal,
akan kita lihat, hal ini menjadikan hambatan yangberat molekul MHC II berbeda dengan molekul MHC L
bagi transplantasi organ. Molekul MHC II adalah heterodimer dari sr.rbunit a
Berdasarkan atas strriktur kimia, sebaran jaringan, dan B polimorfik yang berhr"rbungan secara non-
dan fungsinya, produk gen MHC terbagi menjadi tiga kovalen (lihat Gbr.5-5). Seperti pada MHC I, bagian
kategori: ekstrasel heterodimer MHC II memiliki celah r,rntuk
124 I BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS

pengikatan peptida antigen. Tidak seperti pada Peran MHC dalam perangsangan sel-T mempunyai
MHC I, distribusi jaringan sel yang mengeluarkan dampak yang penting pada regulasi genetik respons
MHC II sangat terbatas; sel ini secara konstitutif imun. Secara teoretis, kemampr"ran setiap alel MHC
dikeiuarkan terutama pada APC (monosit, makro- yang ada untuk mengikat antigen peptida yang berasal
fag, dan sel dendrit) dan sel B. Selain itu, tipe sel dari patogen tertenbu dapat secara kritis mengatur daftar
lain, misalnya sel endotel pembuluh darah, fibro- lengkap plranti sel T dari seorang individr-r yang dapat
blas, dan sel epitel tribulus ginjal diinduksi untrrk benar-benar "melihat" dan memberikan respons
mengeluarkan MHC II oleh interferon-cr (IFN-cr). terhadap patogen tersebr"rt. Dengar-r kata lain, seorang
Secara rlmum, molekul MI{C II berikatan dengan individu hanya akan mengenali dan menghimpun
peptida yang berasai dari protein (misalnya, yang respons imnn melawan antigen y,ang ada jika indirridu
berasal dari bakteri ekstrasel) yang disintesis di luar tersebut mewarisi molekul MHC yang dapat mengikat
sel. Hal ini memungkinkan bagi sel T CD4+ untuk peptida antigen dan menyajikannya kepada sel T.
mengenali kehadiran patogen ekstrasel dan unLuk Akibat pewarisan gen spesifik bergantung pula pada
merlandu suatu respons protektif yang diperantarai sifat antigen dan jenis respons imr,rn yang dihasilkan"
sitokin (1ihat Gbr. 5-1). Sebagai contoh, jika antigennya adalah serbuk sari
r Protein kelas III meliputi beberapa komponen sejenis rumpnt-rumpntan dan responsnya adalah
komplemen (C2, C3, dan Bf); gen untuk faktor produksi antibodi IgE, individu ynlt bersangkr"rtan
nekrosis tumor (TNF) serta limfotoksin (TNF-p) secara genetik akan rentan terserang penyakit
dikode pula di dalam MHC. Meskipun secara hipersensitivitas tipe I (alergi) terhadap antigen tersebut.
genetik berkaitan dengan antigen kelas I dan II, Sebaliknya, respons yangbaik terhadap s'r-ratu antigen
molekul kelas III serta gen sitokin tidak bertindak virus dapat menguntungkan pel'amu.
sebagai antigen his tokompatibilitas (transplantasi) Hubungan HLA dan Penyakit. Banyak pe-
dan tidak akan dibahas lebih lanjut. nyakit berkaitan dengan tipe HLA tertentu (Tabel 5-1).
Yang paling dikenal adalah hubungan antara spondi-
Kepentingan Molekul Histokompatibilitas.
litis ankilosa dan HLA-B27; individu yang rnempr.uryai
Setiap individu mewarisi satu alel HLA dari tlap orang-
antigen ini memiliki kemungkinan menderita penyakit
tuanya sehingga untuk setiap lokus secara khusus akan
ini 90 kali lebih besar (risiko relatif) daripada mereka
menampilkan dua molekul yang berbeda. Oleh karena
yang HLA-B27-nya negatif. Penyakit yang berkaitan
itu, sel pada individu yang heterozigot mengeluarkan
dengan FILA dapat dikelompokkan secara luas ke
enam molekul HLA kelas I yang berbeda, tiga molekul
dalam kategori sebagai berikr.rt: (7) penynkit inflnn'Lnsi,
berasal dari ibr-r dan tiga molekul berasal dari ayah.
Lermasnk spondilitis ankilosa dan beberapa artropati
Demikian pula, seseorang akan mengeluarkan alel
pascainfeksi, semuanya berhr"ibr.rngan dengan HLA B-
maternal dan paternal lokus MHC ll; karena rantai cr
27; (2) gltlggLLan metnbolisme ymg ditrrunknn, seperti
dan B HLA-D mampll saling bercampr,rr dan
defisiensi 21-hidroksilase (HLA-Bw47); dan (3) pc-
mencocokkan diri (mix-nnd-ntntch), tiap sel yang
rulnliit nrttoinllr?, termasr"rk endokrinopati antoimun,
mengeluarkan MHC ll dapat pr-ila memptrnyai lebih
yang berhublmgan dengan a1el DR tertentu. Sampai
dari 20 molekul MHC II yang berbed a. AIel MHC ynng
saat ini, mekanisme yang mendasari semua hr-rbungan
berbedn berikntan dengnn fragmcn peptida ynng
ini belrrrn dipahami. Dalam beberapa kasus, kaitan
herbedn, bergantung Ttada urutnn sssm smino khustts
tersebut berasal dari kenyataan bahwa gen yang terkait
sunttL peptidn ynng ndn; oleh karena itu, keberagaman
dengan penyakit vang sesuai (misalnya, 21-hidroksi-
pengeluaran MHC memr,urgkinkan tiap sel menyajikan
susunan antigen peptida yangbanyak. Namttn, karena
polimorfisme pada iokus utama HLA bersifat bebas
pada populasi, sebenarnya akan mttncul kombinasi
molekul yang banyak sekali, dan tiap individr-r
Tabel 5-1. HUBUNGAN HLADENGAN PENYAKIT
mengeluarkan suatu profil antigenik MHC yang unik
pada permukaan selnya.
Kepentingan polimorfisme ini akan jelas dalam
konteks transplantasi. Dalam kenyataannya, molekul Penyakit Alel HLA Risiko Relatif
HLA pada muianya ditemukan dalam perjalanan
ketika usaha transplantasi jaringan dimulai. Molekul
Spondilitis ankilosa 827 87,4
Artritis pascagonokokus 827 14,0
HLA graft membangkitkan, baik respons humoral Uveitis anterior akut 827 14,6
maupun respons se1u1ar, yang pada akhirnya meng- Artritis rematoid DR4 5,8
hancurkan graft (dibahas kemudian dalam bab ini). Hepatitis aktif kronik DR3 13,9
Karena keparahan tingkat penolakan jaringan Sindrom Sjogren primer DR3 9,7
I DR3 5,0
terutama berhubungan dengan tingkat perbedaan
Diabetes Bergantung insulin l DRI 6,8
antara HLA donor dan resipien, penentllan tipe HLA I oRaona 14,3
memplrnyai kemaknaan klinis dalam pemilihan Defisiensi 2l -hidroksilase Bw47 15,0
kombinasi donor-resipien yang sestlai.
BAB 5 PENYAI<IT IMUNITAS 121
'
lase) terteradi dalam kompleks HLA. Dalam kasus yang berbeda. Sebagai contoh,IL-2 pada mnlanya
gangguan yang diperantarai secara imunologis, digambarkan sebagai suabr"r faktor pertumbuhan sel
sepertinya peran molekul MHC II dalam mengatur T; namun, selanjutnya ditemukan pula bahwa
respons imunologis mungkin dapat relevan. Sebagai sitokin ini dapat mengatur pertumbuhan dan di-
contoh, dapat dipikirkan bahwa hubungan antara pe- ferensiasi sel B dan sel NK.
nyakit autoimun tertentu dan HLA-DR dapat diakibat- r Sitokin multipel dapat menginduksi efek serupa,
kan oleh respons imun yang berlebihan atau tidak yaitu efek berlebihsn. Sebagai contoh, IL-1 dan TNF
sesuai terhadap antigen sendiri. mempunyai profil efektor yang sangat milip.
I Sitokin dapat bersif atnntngonistlk, dan dengan cara
tersebut sitokin dapat secara hahrs mengatur inten-
sitas dan tipe suatr-r respons imun. Sebagai contoh,
SITOKIN: MEDIATOR IFN-y mengaktifkan makrofag sementara IL-10
TERLARUT SISTEM IMUN mencegah aktivasi makrof ag.
Induksi dan pengaturan respons imun melibatkan Kelompok Urnurn Sitokin. Meskipr-rn sebagian
pemanduan interaksiberbagai tipe sel, termasuk 1im- besar mempunyai fi-rngsi efektor berspektrr-rm luas,
fosit, monosit, sel radang lainnya (misalnya, neutrofil), sitokin yang dikenal saat ini dapat dikelompokkan
dan endotel. Banyak interaksi memerlukan kontak sel- menjadi lima kategori berdasarkan sifat umllmnya.
ke-sel yang erat; interaksi lainnya diperantarai oleh Selain itu, meskipun sitokin ini secara khusus
mediator terlamt yang memiliki masa kerja singkat yang dihasilkan pula oleh berbagai jenis sel, snmber
disebut dengan sitokin. utamanya dapat diidentifikasi.
Sifat Umum Sitokin. Sitokin adalah polipeptida
dengan berat molekul rendah @iasanya 10-40 kD) yang
I Sitolcin yarlg memerattsrsi imtLnitss bnunnn. Yang
termasrik dalam kelompok ini adalah lL-1, TNF, IL-
disekresi oleh limfosit serta sei efektor dan APC; dalam
6, dan interferon tipe 1. Sitokin tertentu dalam
situasi tertentu, sel epitel dan mesenkim merupakan
kelompok ini (misalnya, interferon) melindungr
sumber yang penting pula. Meskipun pada mulanya
terhadap infeksi virlrs, sementara sitokin lain
diklasifikasikan sebagai limfokin (dihasilkan oleh
(misalnya, IL-1, TNF, IL-6) rnenginisiasi respons
limfosit) dan monokin (dihasilkan oleh monosit,/
proinflamasi nonspesifik, misalnya aktivasi sel
makrofag), saat ini semllanya secara umllm disebut
endotel dan sel radang mononuklear serta induksi
sebagaisitokin.
sintesis ncttte-phtse-renctnnt oleh hati. Sumber
r Sitokin memerantarai efeknya dengan berikatan utama sitokin ini adalah makrofag.
pada reseptor spesifik berafinitas tinggi pada sel a Sitolcin vang mengntw' pertumbuhnn, sktiussi, dnn
targetnya. Sebagai contoh, IL-2 mengaktifkan sel T diferensinsi limfosit. Yang termasuk dalain kategorl
dengan berikatan pada reseptor IL-2 berafinitas ini adalah IL-2, IL-4,IL-5,IL-12, IL-15, dan trnns-
tinggi (IL-2R). Blokade IL-2R oleh antibodi mono- forming groruth fnctor-u (TGF-cx). Beberapa sitokin,
klonal antireseptor spesifik (misalnya, untuk meng- misalnya IL-2 dan IL-4, biasanya membantti
atasi penolakan terhadap suatu organ yang ditrans- pertttmbuhan dan diferensiasi limfosit; sementara
plantasikan) akan mencegah aktivasi sel T. yang lain, misalnya IL-10 dan TGF-a, mengatnr
r Sitokin menginduksi efeknya melalr-ri tiga cara: (1) respons imun. Perhatikan pula bahwa beberapa
bekerja pada sel yang sama dengan sel yang meng- sitokin ini (misalnya, IL-2) terma-suk ke dalam
hasiikannya (elek nutokrln), seperti yang terjadi sitokin T"1, yang mengarahkan respons yang dipe-
pada saat IL-2-yang dihasilkan melalui aktivasi rantarai sel, sedangkan yang lain (misalnya,IL-4,
sel T-meningkatkan pertumbuhan sel T; (2) me- IL-10) dianggap merllpakan sitokin T*,2, yang me-
mengaruhi sel lain yang berada di dekatnya (efek lawan efek T,,1 dan/atau meningkatkan aspek
IL-7-yang
pcrakrin), seperti yang terjadi pada saat tertentu imunitas humoral.
dihasilkan oleh sel stroma sltmstlm tulang- I Sitokin ylng mengaktiunsi sel rndnng. Yang ter-
meningkatkan diferensiasi progenitor sel B dalam masuk kategori ini adalah IFN-y (dianggap sebagai
sumsum tulang; dan (3) memengartlhi sel secara sitokin T,,1), TNF, limfotoksin (TNF-p), serta faktor
sistemik (efek endokrln), contoh yang paling baik penghambat migrasi. Sebagian besar sitokin ini
dalam kategori ini adalah IL-1 dan TNF yang meng- berasal dari sel T dan be_kerja nntuk mengaktifkan
hasilkan respons fnse akut selama inflamasi terjadi. fungsi sel efektor yang tidak spesifik terhadap anti-
r Sitokin dapat memperkuat kaskade. Oleh karena itu, gen.
TNF menginduksi produksi IL-1, yang kemudian I Kemokin ndalnh sitokitr ynng belcerjn untuh me-
mengarahkan sintesis IL-6. rekrttt sel rndang menuju tenrpnt cedern (Bab 2). Hal
I Satu sitokin banyak dihasilkan oleh beberapa tipe ini terjadi pada subkelompok yang berbeda secara
sel yang berbeda. Contohnya,IL-1. dan TNF sebebr,rl- struktural, dengan dua kelompok utama yang di-
nya dapat dihasilkan oleh setiap sel. kenal sebagai kemokin C-C dan C-X-C berdasarkan
r Efek sitokin bersifat pleiott'opik, yaitu bekerja pada susunan residu sistein (C) tertentu. Kemokin C-X-
banyak jenis se1 dan menghasilkan berbagai efek C, termasuk IL-8, dihasilkan oleir makrofag dan sel
122 A BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS

jaringan (seperti endotel) yang teraktivasi. Kemokin ningkatkan imunitas dalam melawan kanker atau
C-C dihasilkan sebagian besar oleh sel T dan me- infeksi mikroba (imunoterapi). Pada saat ini, kedua
liputi MCP-7 (monocyte chemoattractant protein 1) upaya tersebut sedang dikembangkan.
serta MIP-1cx (monocyte intlammutory protein 1a). Penyakit Akibat Produksi Sitokin yang Ber-
a Sitokin yang merangsnng hematopoiesis. Beberapa lebihan: Superantigen. Sttperanligen adalah suatu
anggota kelompok ini disebut faktor pernngsang kelompok protein mikroba yang berikatan dengan
koloni CSF, colony stimulating factor) karena ciri molekul MHC kelas II di iuar celah pengikatan anti-
asalnya didasarkan atas kemampuannya me- gen. Superantigen ini kemudian merangsang banyak
ningkatkan pertumbuhan koloni sel hematopoietik sel T CD4+ yang tidak spesifik antigen melalui inter-
dari prekursor sumsum tulang. Sumber utama aksi dengan semua TCR yang menunjukkan suatu regio
sitokin ini adalah limfosit dan sel stroma sumsum tertentu yang berubah-ubah pada rantai B (subunit VB)
tulang. Contohnya, CSF makrofag-granulosit ([CM]- (Cbr.5-6). Karena regio Vp yang sama dapat digLrnakan
CSF) dan CSF granulosit ([G]-CSF), yang bekerja oleh sejumlah besar TCR (satu di antara lima sel T
pada sel progenitor yang telah menyatu, serta faktor membawa subunit VB yang sama), secara fungsional
sei stem (disebut pula ligan c-kit),yang bekerja pada superantigen merupakan crktiastor seI-T poliklonnl.
sel stem pluripoten. Dengan demikian, jika ada, superantigen dapat
mengaktivasi sel T dalam jumlah besar dan akan
Meskipun pemahaman mengenai biologi sitokin
menimbnlkan patologi yang diperantarai oleh sitokin
tampak mengkhawatirkan, hal ini mempunyai banyak
(TNF dan IL-2) secara luas yang serupa dengan syok
apiikasi terapeutik yang praktis. Dengan mengatur
yang diinduksi oleh lipopolisakarida bakteri gram-
produksi atau kerja sitokin, kemungkinan kita akan
negatif (Bab 4 dan 9). Superantigen tergambar oleh
dapat mengendalikan efek merugikan reaksi inflamasi
eksotoksin stafilokokus, dan proses patologis yang
atau reaksi imun yang merusak jaringan. Lebih dari
menyertai enterotoksin stafilokokus (keracunan
itu, sitokin rekombinan dapat diberikan untuk me-
makanan), toksin eksfoliatif (stnphylococcnl scslded
skin syndrome), dan eksotoksin yang menyertai
sindrom syok toksik (toksin 1), semr-ranya disebabkan
oleh aktivasi sel-T poliklonal yang seianjutnya terjadi
pelepasanTNF dan IL-Zyang1ar,rh di atas normal.
Rantai cr

..-:.=;:=.-=:-:;:-:i:.::-:r.:,.!=:-=
MEKANISME JEJAS
YANG DIPERANTARAI IMUN
(REAKSt H I PERSENSTTTVTTAS)
Meskipun aktivasi imun menyebabkan dihasilkan-
nya antibodi serta respons sel-T yang pada umtrmnya
memberi perlindungan terhadap infeksi (dan terhadap
beberapa lumor yang meluas), respons tersebut secara
potensial dapat pula merusak j aringan pej amu. Adanya
sistem check snd bolance yang sangat baik biasanya
memungkinkan adanya pembasmian organisme anti-
gen-spesifik yang menginfeksi meskipun hanya karena
: :: q:5 i jejas yang ringan dan tidak membahayakan. Namun,
:!a:=.5:!
\ ri
ii i.r i1'
i'
-.:+:::{+r=:13.!-'
seperti yang telah disebutkan, jenis infeksi tertentu
.r1lr!
\,,;1."/* (misalnya, virus) dapat memerlukan perusakan jaring-
/ an pejamu untuk menghilangkan penyakit. Pada jenis
Rantai Heterodimer I Protein
infeksi lain (misalnya,. tuberkulosis), hanya dapat
t,I TCR I cos
dikendalikan melalui suatu respons selular yang
v menaklukkan agen penyerang dengan makrofag yang
Aktivasi sel T dan
elaborasi sitokin diaktivasi dan pembentukan jaringan parut, yang
SEL T CD4+
sering kali disertai dengan mengorbankan parenkim
normal yang berdekatan. Penting pula untuk diperhati-
kan bahwa produk bakteri tertentu dapat merangsang
Gambar 5-6 makrofag (misalnya, endotoksin [Bab 4 dan 9] ) atau
menginduksi aktivasi poliklonal sel T (misalnya, super-
Gambaran skematik pengikatan superantigen terhadap TCR sub-
antigen [ihat bahasan sebelumnya]), sehingga me-
unit B dan di luar celah pengikatan antigen pada molekul MHC ll.
Hasilnya adalah aktivasi poliklonaldisertai produksi sitokin pada
nimbulkan patologi sistemik karena pembuatan sitokin
setiap sel T dengan subunit yang sesuai. yang berlebihan. Bahkan, ketika respons pejamu ter-
B
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS I 123

hadap agen infeksius bersifat spesifik-antibodi, anti- Reaksi hipersensitivitas menlrmt kebiasaan dibagi
bodi tersebut kadang-kadang dapat bereaksi silang lebih lanjtit ke dalam empat tipe; tiga tipe merr.rpakan
dengan antigennya sendiri (misalnya, antibodi antr- variasi pada cedera yang diperantarai oleh antibodi,
kardiak setelah terjadi infeksi streptokokus tertentu, sedangkan tipe keempat diperantarai oleh sei:
yang menyebabkan penynkit jnnttmg remntilc [Bab 11]).
f Penyakit tipe I dtaklbatkan oleh antibodi IgE yang
Kompleks imun yang tersusun atas antibodi yang
diadsorbsi pada sel mast atau basofil; ketika molekr-rl
spesifik dan antigen dalam sirkulasi dapat pula meng-
IgE ini berikatan pada antigen spesifiknya (alergen),
endap pada tempat ya.g tidak sesuai sehingga me-
molekul akan dipicu rurtuk melepaskan amina rraso-
nyebabkan cedera melalui aktivasi kaskade komplemen
aktif dan mediator lain yang kemudian meme-
atau dengan memudahkan pengikatan neutrofil dan
ngaruhi permeabilitas vaskular dan kontraksi otot
makrofag (contohnya, glonerulonefritis pnscastrepto-
polos di berbagai organ.
koktLs [Bab 1a]). Jika antibodi yang dibuat sebagai
II disebabkan oleh antibodi htrmoral
Ganggr"ran tipe
respons terhadap antigen tertentu adalah IgE, respons
yangberikatan pada jaringan tertentr.r atau antigen
selanjuLnya terhadap antigen tersebut akan disebut
permnkaan sel dan menyebabkan proses patologis
hipersensitivitas segera, yang secara potensial akan
dengan memr-rdahkan sel mengalami fagositosis
memnncak pada nnnfilnksrs. Pada akhirnya, tidak
atau lisis yang diperantarai oleh komplemen.
semlla antigen yang menadk perhatian limfosit bersifat
I Cangguan tipe III paling baik dianggap sebagai
elcsogen. Sistem imnn kadang-kadang (sayangnya "penyakit kompleks imun"; antibodi mengikat an-
jarang teqadi) kehilangan toleransinya terhadap anti-
tigen r-rntuk membentuk kompleks antigen-altibodi
gen endogen sehingga menyebabkan penyakit auto-
yangbesar yang mengendap di berbagai pembuluh
imun.
darah dan mengaktivasi komplemcn. Kompleks
Semua bentuk jejas yang diperantarai imr-rn ini
imun serta fragmen aktivasi komplemen jr-rga me-
secara kolektif merupakan reaksi hipersertsitiuitns.
narik perhatian neutrofil. Pada akhirnya, komple-
Istilah hipersensitiallns agak menyesatkan karena
men yang diaktivasi serta pelepasan enzim neutro-
menunjukkan sensitivitas terhadap snatu antigen yarrg
filik dan molekrrl toksik lain (misalnya, metabolit
abnormal atau berlebihan (misalnya, penolakan ter-
oksigen) inilah yang menyebabkan kemsakan
hadap graft jaringan yang berasal dari donor yang
jaringan pada penyakit kompleks imun.
berbeda secara antigenik). Penyakit hipersensitivitas
Cangguan tipc IV (disebut pula "hipersensitivitas
paling baik diklasifikasikan berdasarkan mekanisme
tipe lambat") merupakan respons imlrn selular yang
imunologi yang mengar,vali penvakit tersebr"rt (Tabel 5-
limfosit T spesifik antigennyn 6erlrpakan penyebab
2). Namrir-r, klasifikasi penyakit vang diperantarai
irtanr.r jejas sel d.rn jrrirrg.rrr.
imun ini agak berubah-ubah. Seperti yang akan kita
lihat, semua tipe reaksi dapat muncr"rl bersama me-
nyertai sualt-r penyakit; sering kali, cedera se1 berperan Hipersensitivitas Tipe l
penting pada keadaan patologis "httmoral" danbegitr-r (Alergi dan Anafilaksis)
pula sebaliknya. Meskipun demikian, pendekatan ini
tentu bernilai karena menjelaskan cara respons imun I{ipersensitivitas tipe I merupakan suatu respons
yang pada akhirnya menyebabkan jejas jaringan dan jaringan yang terjadl secara cepat (secara khusus hanya
penyakit. dalam bilangan menit) setelah teqadi interaksi antara

Tabel 5-2. MEKANISME BERBAGAI GANGGUAN YANG DIPERANTARAI SECARA I MUNOLOGIS

Tipe Mekanisme lmun Gangguan Prototipe

I Tipe Anafilaksis Alergen mengikat silang antibodi lgE J pelepasan Anafilaksis, beberapa bentuk asma bronkial
amina vasoaktif dan mediator lain dari basofil
dan sel mast + rekrutmen sel radang lain
ll Antibodi terhadap lgG atau lgM berikatan dengan antigen pada
Antigen Jaringan permukaan sel + fagositosis sel target atau Anemia hemolitik autoimun, eritroblastosis
Tertentu lisis sel target oleh komplemen atau fetalis, penyakit Goodpasture, pemfigus
sitotoksisitas yang diperantarai oleh sel yang vulgaris
bergantung antibodi
lll Penyakit Kompleks Kompleks antigen-antibodi + mengaktifkan Reaksi Arthus , serum slckness, lupus
lmun komplemen + menarik perhatian neutrofil -r eritematosus sistemik, bentuk teftentu
pelepasan enzim lisosom, radikal bebas glomerulonefritis akut
oksigen, dan lain-lain
lV Hipersensitivitas Limfosit T tersensitisasi + pelepasan sitokin dan Tuberkulosis. dermatitis kontak. penolakan
Selular (Lambat) sitotoksisitas yang diperantarai sel T transplan
124 . AAB 5 PENYAKIT IMUNITAS

alergen dengan antibodi IgE yang sebelumnya berikat- saraf serta di dalam subepitel. Sitoplasmanya
an pada permukaan sel mast dan basofil pada pejamu mengandung granula diiapisi membran yangmem-
yang tersensitisasi. Bergantung pada jalan masriknya, punyai berbagai mediator yang aktif secara biologis.
hipersensitivitas tipe I dapat terjadi sebagai reaksi lokal Seperti yang akan digambarkan kemudian, sel mast
yang benar-benar mengganggu (misainya, rhinitis (dan basofil) diaktivasi oleh IgE yang bertar.rtan
mlrsiman, atau hny feuer) atav sangat melemahkan silang yang terikat pada permukaan sel melalui
(asma) atau dapat berpuncak pada suatu gangguan reseptor Fc yang berafinitas tinggi; sel mast dapat
sistemik yang fatal (anafilaksis). puia dipicu oleh rangsang 1ain, seperti komponen
Banyak reaksi tipe I yang terlokalisasi mempr.rnyai komplemen CSa dan C3a (anafilaktoksin [Bab 2])
dua tahap yang dapat ditentukan secara jelas: (1) yang berikatan pada reseptor membran sel mast
respons awal, ditandai dengan vasodilatasi, kebocoran spesifik. Sel mast dapat pnla diinduksi untnk me-
vasknlar, dan spasme otot polos, yang biasanya muncul ngeluarkan grannlanya oleh sitokin tertentu yang
dalam rentang waktu 5 hingga 30 menit setelah terpajan berasal dari makrofag (misalnya, IL-8), obat-obatan
oleh srratr.r alergen dan menghilang setelah 60 menit; seperti kodein dan morfin, melitin (terdapat dalam
dan (2) kedtta, reaksi fase lambat, yang muncul2 hingga bisa lebah), dan rangsang fisik (misalnya, pal1as,
B jam kemudian dan berlangsung selama beberapa hari. dingin, dan sinar matahari).
Reaksi fase lambat ini ditandai dengan infiltrasi eosi- I Daiam banyak hal, basofil senlpa dengan sel mast,
nofil serta se1 peradangan akut dan kronis lainnya yang tetapi secara normal tidak terdapat dalam jaringarL.
lebih hebat pada jaringan dan juga ditandai dengan Basofil justru masrrk sirkulasi darah dalam jr-rmlah
penghancuran jaringan dalam bentuk kerusakan sel yang sangat sedikit dan, seperti grantrlosit lainlya,
epitel mukosa. dapat direkrut menuju tempat peradangau"
Karena se1 mast dan basofil mempakan inti dari
Pada manusia, reaksi tipe I diperantarai oleh anti-
terjadinya hipersensi tivitas tipe I, beberapa bodi IgE. Rangkaian kejadiannya dimr-rlai dengan
karakteristiknya yang menonjol akan dikaji trlang
pajanan awal terhadap antigen tertentu (alergen).
pertama kali dan kemudian akan dibahas mengenai
Alergen tersebut merangsang induksi sel T CD,4+ tipe
mekanisme imun yang mendasari bentuk hiper-
T,u2. Sel CD4+ ini berperan penting dalam patogenesis
sensitivitas ini.
hipersensitivitas tipe I karena sitokin yang disekresi-
r Sel mast berasal dari sumsum tulang dan tersebar kannya (khususnya lL-4 dan IL-S) menyebabkan
secara luas dalam jaringan; sei ini ditemukan me- diproduksinya IgE oleh sel B, yang bertindak sebagai
nonjol pada daerah di dekat pembuluh darah dan faktor pertumbr"rhan unftrk sel mast, serta merekrut darr

Antigen (alergen)
r.r{*rri ' :r tr r,,, ...:,,. .:

APC Pertautan silang

{ Respons awal
TCR
v Vasodilatasi
Kebocoran vaskular
Spasme otot polos
tL-4'
tL-3
Sel B lgE Sel mast Pelepasan
/ tL-5 mediator primer Reaksi fase lambat
dan sekunder
'--- rr- g Edema mukosa
Sel Tr2 ll-s=-. Pelepasan
granula #
Sekresi mukus
lnfiltrasi leukosit
GM-CSF Aktivasi Kerusakan epitel
Bronkospasme
Rekrutmen eosinofil

Gambar 5-7

Rangkaian peristiwa yang menimbulkan hipersensitivitas tipe l. APC, antigen-presenting cell; GM-CSF, granulocyte-magrophage colony-
stimulating facfoe TCR, T-cell receptor, sel TH2, sel T helper CD4+.
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS 125
'
Antigen meliputi adenosin (menyebabkan bronkokonstriksi dan
menghambat agregasi trombosit) serta faktor kemo-
lgE
Sinyal untuk
taksis untuk neutrofil dan eosinofil. Mediator lain
Reseptor Fc lgE aktivasi ditemukan dalam matriks granula dan melipr-rti hepa-
fosfolipase A2 rin serta protease netral (misalnya, triptase). Protease
Sinyal untuk
degranulasi menghasilkan kinin dan memecah komponen komple-
Sinyal untuk
aktivasi gen men untuk menghasilkan faktor kemotaksis dan
sitokin inflamasi tambahan (misalnya, C3a [Bab 2]).

MEDIATOR SEKUNDER
Fosfolipid Mediator ini mencakup dua kelompok senvawa:
membran
mediator lipid dan sitokin. Mediator lipid dihasilkan
melalui aktivasi fosfolipase Ar, yang memecah fosfo-
:*
lipid membran sel mast nntnk menghasilkan asam
$d
Sitokin yang Asam PAF arakhidonat. Selanjulnya, asam arakhidonat mempa-
disekresi arakhidonat kan senyawa induk untuk menyintesis leukotrien dan
l\
l\ prostaglandin (Bab 2).
s\
l\

Leukotrien Prostaolandin
r Leukotrien berasal dari hasil keqa S-lipoksigenase
Ba, C4, D4 62 pada prekursor asam arakhidonat dan sangat
:. ---- --- -- - -- - -- --- : _ _: penting dalam patogenesis hipersensitivitas tipe I.
Mediator primer Mediator sekunder
(RESPONS AWAL) (REAKSI FASE LAIVBAT)
Leukotrien Cn dan D,, merupakan agen vasoaktif dan
spasmogenik yang dikenal paling poten; pada
dasar molar, agen ini beberapa ribu kali Iebih aktif
Gambar 5-8 daripada histamin dalam meningkatkan permea-
bilitas vaskular dan dalam menyebabkan kontraksi
Aktivasi sel mast pada hipersensitivitas tipe I dan pelepasan otot polos bronkus. Leukotrien B* sangat kemotaktik
med iatornya. ECF, eo si no p h i I ch emotactic facfof N CF, n e utro ph i I untuk neutrofil, eosinofil, dan monosit.
chemotactic facfor; PAF, platelet activating factor. r Prostagiandin D, adalah mediator vang paling
banyak dihasilkan oleh jah,rr siklooksigenase dalam
sel mast. Mediator ini menyebabkan bronkospasme
hebat serta meningkatkan sekresi mukus.
I Faktor pengaktivasi trombosit (Bab 2) merupakan
mengaktivasi eosinofil. Antibodi IgE berikatan pada mediator sekunder lain, mengakibatkan agregasi
reseptor Fc berafinitas tinggi yang terdapat pada sel trombosit, pelepasan histamin, dan bronkospasme.
mast dan basofii; begitu sel mast dan basofil "diper- Mediator ini juga bersifat kemotaktik untuk neutrofil
senjatai", individu yang bersangkutan diperlengkapi dan eosinofil. Meskipun produksinya diawali oleh
untuk menimbr,rlkan hipersensitivitas tipe I (Gbr. 5-7). aktivasi fosfolipase Ar, mediator ini bukan produk
Pajanan uiang terhadap antigen yang sama meng- metabolisme asam arakhidonat.
akibatkan pertautan-silang pada IgE yang terikat sel r Sitokin yang diprodr,rksi oleh sel mast (TNF,IL-i,
dan memicu suatu kaskade sinyal intrasel sehingga IL-4,IL-s, dan IL-6) dan kemokin berperan penting
terjadi pelepasan beberapa mediator kuat (Gbr. 5-8). pada reaksi hipersensitivitas tipe I melalui ke-
Salah satr.r perangkat sinyal mengakibatkan de- mampllannya merekrut dan mengaktivasi berba gai
granulasi sel mast disertai pengeluaran mediator macam sel radang. TNF merupakan mediator yang
praformasi atau primer; perangkat sinyal lainnya akan sangat poten dalam adhesi, emigrasi, dan arktivasi
menginduksi sintesis de novo serta melepaskan me- leukosit. IL-4 juga merupakan faktor pertumbuhan
diator sekunder, seperti metabolit asam arakhidonat sel mast dan diperlukair untuk mengendalikan
dan sitokin. sintesis IgE oleh sel B.
Secara ringkas, berbagai senyawa kemotaksis, vaso-

MEDIATOR PRIMER aktif, dan bronkospasme (Tabel 5-3) memerantarai


reaksi hipersensitivitas tipe I. Beberapa senyawa ini
Setelah pemicuan IgE, mediator primer (praformasi) dilepaskan secara cepat dari sel mast yang tersensitisasi
di dalam granula sel mast dilepaskan untuk memulai dan bertanggung jawab terhadap reaksi segera yang
tahapan awal reaksi hipersensitivitas tipe I. Histamin, hebat yang berhubtmgan dengan kondisi seperti ana-
yang merupakan mediator praformasi terpenting, filaksis sistemik. Senyawa lain, seperti sitokin,
menyebabkan meningkatnya permeabilitas vaskular, bertanggung jawab terhadap reaksi fase lambat, ter-
vasodilatasi, bronkokonstriksi, dan meningkatnya masttk rekrutmen sel radang. Sel radang yang direkrut
sekresi mukus. Mediator lain yang segera dilepaskan secara sekunder tidak hanya melepaskan mediator
,|26 I BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS

Table 5-3. RINGKASAN KERJA MEDIATOR SEL MAST


PADA HIPERSENSITIVITAS TIPE I
Parasit

Kerja Mediator Antigen ulat bulu


"*= f
lnfiltrasi sel Sitokin (misalnya, TNF) Respons sel B
Leukotrien B, .-,1 .1.

Faktor kemotaksis eosinofil pada 4-Y Antibodi lgE


anafilaksis
Faktor kemotaksis neutrofil pada JL
anafilaksis
Faktor pengaktivasi trombosit

Vasoaktif (vasodilatasi, Histamin


meningkatnya permeabilitas Faktor pengaktivasi trombosit Reseptor Fc lgE
vaskular) Leukotrien C4, D4, E, pada sel mast
Protease netral yang
Degranulasi:
mengaktivasi komplemen dan pelepasan
kinin faktor vasoaktif dan
Prostaglandin D, kemotaktik

Spasme otot polos Leukotrien Co, D4, E'


Histamin
Prostaglandin
Rekrutmen eosinofll,
Faktor pengaktivasi trombosit
trombosit, dan
makrofag yang
membawa
reseptor Fc lgE

tambahan, tetapi juga menyebabkan kerusakan epitel


setempat.
Eosinofil direkrut oleh eotaksin dan kemokin lain
yang dilepaskan dari epitei yang diaktivasi oleh TNF Parasit yang diserang
dan merupakan efektor penting pada cedera jaringan oleh leukosit yang
mempunyai lgE
dalam respons fase lambat pada hipersensitivitas tipe
I. Sebagai contoh, eosinofil menghasilkan protein dasar
utama dan protein kationik eosinofil, yang toksik
terhadap sel epitel. Demikian pula, leukotrien C, dan
faktor pengaktivasi trombosit yang dihasilkan oleh
eosinofil secara langsung akan mengaktivasi pelepas- Gambar 5-9
an mediator sel mast. Akibatnya, sel yang direkrnt akan
memperkua t dan mempertahankan respons peradang- Penghancuran parasit yang dimediasi lgE
an pada saal tidak adanya pajanan alergen tambahan.
Karena inflamasi merrlpakan komponen utama reaksi
fase lambat dalam hipersensitivitas tipe I, biasan\'.r
pengendaliannya memerlukan obat antiinflamasi
berspektrum luas, seperti kortikosteroid.

pernapasan bagian atas. Selain itn, otot semlla saluran


MANIFESTASI KLINIS pencemaan dapat terserang, dan merrgakibatkan vomi-
Reaksi tipe I dapat terjadi sebagai suatu gangguan tus, kaku perut, dan d.iare. Tanpa interrrensi segera,
sistemik atatt reaksi lokal. Sering kali hai ini ditenbLrkan dapat terjadi vasodilatasi sistemik (syolc onnfilalctik),
oleh rute pajanan antigen. Pemberian antigen protein dan penderita dapat mengalami kegagalan sirkulasi
atau obat (misalnya, bisa lebah atau penisilin) secara dan kematian dalam beberapa menit.
sistemik (parenteral) menimbulkan annfilnksis Renksi /okal biasanya terjadi bila antigen hanya
sistemik. Dalam beberapa menit setelah pajanan, pada terbatas pada ternpat tertentu sesLlai dengan jalur
pejamu yang tersensitisa.si akan munctLl rasa gatal, pemajanannya, seperti kulit (kontak, menygbsb(nn
ttrtilvrris (bintik meral. dan bengkak), dan eritema kulit, urtikaria), traktus gastrointeslinal (ingesti, me-
diikuti oleh kcsu l. .,,n bernapas berat yang disebabkan nyebabkan diare), atau partl (inhalasi, menyebabkan
oleh bronkoko, i:,triksi paru dan diperkuat dengan bronkokonstriksi). Bentuk Lrmum alergi kulit dan
hipersekresi mukus. Edema laring dapat memperberat makanan, hny fetter, serta bentuk tertentu asnra me-
persoalan dengan menyebabkan obstruksi saluran rupakan contoh reaksi anafilaksis yang teriokalisasi.
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS 127
'
Kerentanan terhadap reaksi tipe I yang terlokalisasi Goodpasture [-1ibahas kemudian]). Secara klinis, reaksi
sepertinya dikendalikan secara genetik, dan istilah yang diperantarai oleh antibodi terjadi pada keadaan
a t op i drgttnakan untu k menunj ukkan kecenderungan sebagaibenkut:
familial terhadap reaksi terlokalisasi semacam itu.
Pasien yang menderita alergi nasobronkial (termasuk
a Reaksi trnnsftrsi, sel darah merah dari seorang do-
nor yang tidak sesuai diir"rsak setelah diikat oleh
hny feuer dan beberapa bentuk asma) sering kali
antibodi resipien yang diarahkan untuk melawan
mempunyai riwayat keluarga yang menderita kondisi
antigen golongan darah donor.
serllpa. Dasar genetik atopi belum dimengerti secara
jelas; namun, suatu str-rdi menganggap adanya suatu
t Eritroblnstosis fetalis karena inkompatibilitas anti-
gen rhesus; antibodi maternal yang melawan Rh
hubungan dengan gen sitokin pada kromosom 5q yang
pada seorang ibu Rh-negatif yang telah tersensi-
mengatur pengeluaran IgE dalam sirkulasi.
tisasi akan melewati plasenta dan menyebabkan
Sebelum pembahasan mengenai hipersensitivitas
kerusakan sel darah merah janin yang Rh-positif.
tipe I ini diakhiri, penting untuk diperhatikan bahwa
reaksi ini secara jelas tidak berkembang untuk me-
a Anemia hemolitik nutoimun, ngrnntilositosls, atar.r
trombositopenin yang disebabkan oleh antibodi
nyebabkan ketidaknyamanan serta penyakit pada
yang dihasilkan oleh seorang individu yang meng,
manusia. Hipersensitivitas tipe I, khususnya reaksi
hasilkan antibodi terhadap sel darah merahnya
peradangan fase lambat, memainkan peran perlindung-
sendiri (Bab 12).
an yang penting terhadap infeksi parasit. Antibodi IgE
dihasilkan sebagai respons terhadap berbagai infeksi
I Renksi obnt, antlbodi diarahkan unLnk melawan
obat tertentu (atau metabolitnya) yang secara
cacing, dan Gambar 5-9 memperlihatkan suatu
nonspesifik diadsorpsi pada permukaan sel
gambaran skematik proses antibodi igE yang dapat
(contohnya adalah hemolisis yang dapat terjadi
bekerja secara langsung untuk merusal:larva skhisto-
setelah pemberian penisilin).
soma dengan merekrut sel radang dan rnenghasilkan
. Pemfigus aulgnris disebabkan oleh antibodi
sitotoksisitas selular yang berganturrg antibodi.
terhadap protein desmosom yang menyebabkan
terlepasnya taut antarsel epidermis (Bab22)"
Hipersensitivitas Tipe ll
(Bergantung Antibodi)
SITOTOKSISITAS
Hipersensitiuitns tipe II diperantarni oleh nntibodi SELULAR BERGANTUNG
yang diarahkan untuk melawan antigen tnrget padn ANT|BODt (ADCC)
permukann sel stsrL komponen jnringnn lninnyn. Anti-
Bentr,rk jejas yang diperantarai antibodi ini meliputi
gen tersebut dapat merupakan molekul intrinsik nor-
malbagi membran sel atau matriks ekstraselular, atau pembunuhan melalui jenis sel yang membawa reseptor
dapat merupakan antigen eksogen yang diadsorbsi untuk bagian Fc IgG; sasaran yang diselubungi oleh
(misalnya, metabolit obat). Pada setiap kasus tersebut, antibodi dilisiskan tanpa fagositosis ataupun fiksasi
respons hipersensitivitas disebabkan oleh pengikatan komplemen (lihat Gbr. 5-l0B). ADCC dapat
antibodi yang diikuti salah satu dari tiga mekanisme diperantarai oleh berbagai macam leukosit, termasuk
bergantung antibodi (Gbr. 5-10) :
neutrofil, eosinofil, makrofag, dan sel NK, Meskipun
secara khusus ADCC diperantarai oleh antibodi igG,
dalam kasus tertentu (misalnya, pembumrhan parasit
REAKSI YANG BERGANTUNG yang diperantarai oleh eosinofil; lihat Gbr. 5-9) yang
KOM PLEMEN digunakan adalah antibodi igE.
Komplemen dapat memerantarai hipersensitivitas
tipe II melalui dua mekanisme: llsls langsung dan DISFUNGSI SEL YANG
opsoniznsi (lihat Gbr. 5-10,4). Pada srrotoksisitas yang
DIPERANTARAI ANTIBODI
diperantarai komplemen, antibodi yang terikat pada
antigen permukaan sel menyebabkan fiksasi komple- Pada beberapa kasus, antibodi yang diarahkan
men pada permukaan sel yang selanjutnya diikuti lisis untuk melawan reseptor permukaan sel merusak atau
melalui kompleks penyerang membran (Bab 2). Sel yang mengacaukan fungsi tanpa menyebabkan jejas sel atau
diselubungi oleh antibodi dan fragmen komplemen C3b inflamasi (lihat Gbr. 5-10C). Oleh karena itu, pada
(teropsonisasi) rentan pula terhadap fagositosis. Sel miastenia gravis, antibodi terhadap reseptor asetilkolin
darah dalam sirkulasi adalah yang paling sering dalam motor end-plnfe otot-otot rangka menggangglr
dirusak melalui mekanisme ini, meskipun antibodi transmisi neuromuskular disertai kelemahan otot.
yang terikat pada jaringan yang tidak dapat difagosit Sebaliknya, antibodi dapat merangsang fungsi otot.
dapat menyebabkan fagositosis gagal dan jejas. Hal Pada penyakit Graves, antibodi terhadap reseptor
ini terjadi karena adanya pelepasan enzim lisosom hormonperangsang tiroid (TSH) merangsang sel epitel
eksogen dan/atau metabolit toksik (misalnya, sindrom tiroid dan menyebabkan hipertiroidisme.
128 I BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS

A, TERGANTUNG KOMPLEMEN

c5-9
+Ab + komplemen
\
c1423

Sel target

Reseptor
c3b

Reseptor Fc

Makrofag

Fagositosis

B. ADCC ANTIBODI 'r Asetilkolin


ANTIRESEPTOR
Sel target ,/ Motor end-plate
// oada miastenia oravis
/':t""'
{ 'l:i':* -
""
I
V

Reseptor NK*

Reseptor Fc
Sel NK

Gambar 5-10

Gambaran skematik tiga mekanisme berbeda jejas yang diperantaraioleh antibodi pada hipersensitivitas tipe ll. A. Reaksi yang bergantung
komplemen. Reaksi inl menyebabkan lisis sel atau membuatnya rentan terhadap fagositosis (opsonisasi). B. Sitotoksisitas diperantarai
sel yang bergantung antibodi (ADCC). Sel target yang berbungkus lgG dibunuh oleh sel yang membawa reseptor FC untuk IgG (misalnya,
sel NK). C. Antibodi antireseptor. Antibodi ini mengganggu fungsi normal reseptor. Dalam contoh ini, antibodi reseptor asetilkolin mengganggu
transmisi neuromuskular pada miastenia gravis. Ab, antibodi.

Hipersensitivitas Tipe lll sama dengan hipersensitiviias tipe III; korlpleks alti-
(Diperantarai Kornpleks lmun) gen-antibodi terbentuk selama berlangsungnya ber-
bagai respons imun dan menunjnkkan mekanisme
Hipersensitiaitns tipe III dipernntnrai oleh peng' pembersihan antigen yang normal. Kompleks irnun
endapan kompleks antigen-nntibodi (imun), diikttti patogen terbentuk dalam sirkulasi dan kemr-rdian
den,qan nktiaasi komplemen dsn nkumulnsi leukosit mengendap dalam jaringan atalrpnn terbentuk di
polimorfonuklear. Kompleks imun dapat melibatkan daerah ekstravaskular tempat antigen tersebnt ter-
antigen eksogen seperti bakteri dan virus, atau antigen tanam (kompleks imun in situ).
endogen seperti DNA. Penting untuk diperhatikan Jejas akibat kompleks imun dapat bersifat sisternik
bahwa pembentukan kompleks imun semata tidak jika kompleks tersebut terbentuk dalam sirkulasi
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS 129
'
mengendap dalam berbagai organ, atat terloknlisnsi
pada organ tertentu (rnisalnya, ginjal, sendi, atau kulit)
fika kompleks tersebut terbenbr-rk dan mengendap pada
tempat khusus. Tanpa memperhatikan pola distribusi,
mekanisme terjadinya jejas jaringan adalah sama; TAHAP I
Pembentukan kompleks imun
namrln, urutan kejadian dan kondisi yang menyebab-
kan terbentuknya kompleks imun berbeda dan akan
dibahas secara terpisah.

PENYAKIT KOMPLEKS IMUN


SISTE M IK
Patogenesis penyakit kompleks imun sistemik
dapat dibagi menjadi tiga tahap: (1) pembentukan
kompleks antigen-antibodi dalam sirkulasi dan (2)
pengendapan kompleks imr-rn di berbagai jaringan,
Kompleks
sehingga mengawali (3) reaksi radang di berbagai antigen-antibod i

tempat di selumh tubuh (Cbr. 5-11). TAHAP II


Serum sickness nktft adalah bentuk dasar (prototipe) Deposisi kompleks imun
suatu penyakit kompleks imun sistemik. Penyakit ini
pertama kali digambarkan terjadi pada manusia saat
serrlm asing diberikan untr-rk imunisasi pasif dalam
jumlahbesar (misalnya, sertlm antitetanus kuda); pada
saat ini, hal tersebttt jarang terjadi (misalnya, penderita
yang diiryeksi dengan globr-rlin antitimosit kuda untuk
pengobatan anemia aplastik). Kira-kira 5 hari setelah
protein asing diinjeksikan, antibodi spesifik akan
dihasilkan; antibodi ini bereaksi dengan antigen yang
masih ada dalam sirkulasi untuk membentuk kompleks
antigen-antrbodt (tnhnp pertnmn). Pada tnhap kedun,
kompleks antigen-antibodi yang terbentuk dalam
sirkulasi mengendap di berbagai jaringan. Dtta faktor TAHAP III
lnflamasi yang Diperantarai
penting yang menentukan apakah pembentukan oleh Kompleks
kompleks imun menyebabkan penyakit dan Komplemen
pengendapan jaringan:
I Ukuran kompleks imun. Korli:.pleks yang sangat Neutrofil
besar yang terbentuk pada keadaan jumlah antibodi
yang berlebihan segera disingkirkan dari sirkulasi
oleh sel fagosit mononuklear sehingga relatif tidak
membahayakan. Kompleks paling patogen yang
terbentuk selama antigen berlebih dan berukuran
kecil atau sedang, disingkirkan secara lebih lambat
oleh sel fagosit sehingga lebih lama berada dalam Nekrosis
fibrinoid
sirkulasi"
I Status sistem fngosit mononuklenr " Karena Enzim lisosom neutrofil

normalnya menyaring keluar kompleks imttn,


makrofag yang berlebihan atau disfungsional me-
Gambar 5-11
nyebabkan bertahannya kompleks imun dalam
sirkulasi dan meningkatkan kemungkinan peng-
Gambaran skematis tiga tahap induksi hipersensitivitas tipe lll
endapan jaringan. sistemik (kompleks imun) secara berurutan.
Selain itu, beberapa faktor lain memengaruhi
apakah dan di mana kompleks imun mengendap.
Faktor ini meliputi muatan kompleks (anionik vs.
kationik), valensi antigen, aviditas antibodi, afinitas endapan kompleks imun yang distikai adalah ginjal,
antigen terhadap berbagai jaringan, arsitektur tiga sendi, kulit, jantung, permukaan serosa, dan pembnluh
dimensi kompleks tersebttt, dan hemodinamika darah kecil. Lokalisasinya pada ginjal dapat dijelaskan
pembuluh darah yang ada (Bab 14). Tempat peng- sebagian melalui fungsi filtasi glomerulus, yaitr,r ter-
130 T BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS

as-an]
Iromnle*s

Aktivasi
komplemen
Gambar 5-12 t
Faktor Pembentukan Gambaran skematis patogenesis
kemotaktik anafilatoksin jejas jaringan yang diperantarai
i V
I
kompleks imun. Akibat yang di-
timbulkan secara morfologis ter-
AGREGASI ffi Pelepasan
amin vasoaktif lihat di dalam kotak.
NEUTROFIL
'
MAaa.....//.,/.,ffi.-......M11) V
I

I
Fagositosis YASQDILATASI ftv,"

DAN EDEMA
'"'4,.
kompleks
W/////////////r'/////'/////////,//.M
I
Pelepasan
enzim lisosom

perangkapnya kompleks dalam sirkulasi pada glome- mengaktivasi faktor l-lageman; kedua reaksi ini
rullls. Belllm ada penjelasan yang sama memllas- meningkatkan proses peradangan dan mengawali
kannya LlntLlk lokalisasi kompleks imun pada tempat pembentukan mikrotrombrrs yang berperan pad a jejas
predileksi lainnya. jaringan melalui iskemia lokal (Gbr. 5-12). Lesi
Untr-rk kompleks yang meninggalkan sirkulasi dan patologis yang dihasilkan disebr"rt dengan rtnsktLlitis
mengendap di dalam atau di hiar dinding pernbuluh jika terjadi daiam pembuluh darah, glonrcnLlonefritis
darah, harus terjadi peningkatan permeabilitas pem- jika terladi di glomerulus ginjal, nrtritis jika ter"jadi di
buluh darah. Hal ini mungkin terjadi pada saat sendi, dan seten-rsny:r.
kompleks imun berikatan dengan sel radar-rg n-relalui Jelasnva hanya antibodi pengikat komplemen (yaitu
reseptor Fc dan C3b dan memicu pelepasan mediator IgG dan IgM) yang dapat mengindr-rksi lesi semacam
vasoaktif dan/atau sitokin yang meningkatkan per- itu. Karena IgA dapat pula mengaktirrasi komplemen
meabilitas. Saat kompleks tersebut mengendap dalam melalui jalur alternatif, kompleks yang mengandung
jaringan, terjadi tnhnp ketign, yaitlr reaksi radang. lgA dapat pr-rla menginduksi jejas jaringan. Peran
Selama tahap ini (kira-kira 10 hari setelah pemberian penting kompiemen dalam patogenesis jejas jaringan
antigen), munclll gambaran klinis, seperti demam, didukLrng oleh adanya pengamatan bahwa pengurang-
urtikaria, artralgia, pembesaran kelenjar getah bening, an kadar komplemen semm secara eksperimental akan
dan proteinuria. sangat menurlLnkan keparahan lesi, demikian pr.rla
Dimana pun kompleks imunmengendap, kerusak- yang terjadi pada neutrofil. Selsmn fnse alrtif penynkit,
an jaringannya senlpa. Aktirrasi komplemen oleh Irortsumsi lromplemt:n ncnrLrtLnlcntt kndnr serum.
kompleks imun merupakan inti patogenesis jejas,
melepaskan fragmen yang aktif secara biologis seperti
anafilatoksin (C3a dan CSa), yang meningkatkan
permeabilitas pembuiuh darah dan bersifat kemotaksis
untuk leukosit polimorfonrrklear (Bab 2). Fagositosis MORFOLOGI
kompleks imun oleh neutrofil yang terakumulasi
menimbr-r1kan pelepasan atatt produksi sejumlah Akibat morfologis jejas kompleks imun didominasi oleh
substansi proinflamasi tambahan, termastik prostag- vaskulitis nekrotikans akut, mikrotrombus, dan
landin, peptida vasodilator, dar-r snbstansi kemotaksis, nekrosis iskemik superimposed yang disertai inflamasi
serta enzim lisosom yang mampLl mencerna membran akut pada organ yang terkena. Dinding pembuluh darah
yang nekrotik mempunyai gambaran eosinofilik berkabut
basalis, kolagen, elastin, dan kartilago. Kerusakan
jaringan jr.rga diperantarai oleh radikal bebas oksigen yang disebut dengan nekrosis fibrinoid yang
disebabkan oleh pengendapan protein (Gbr. 5-13).
yang dihasilkan oleh neutrofil teraktivasi. Kompleks
Kompleks imun tersebut dapat terlihat di dalam jaringan,
imun dapat pula menyebabkan agregasi trombosit dan
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS T 131

biasanya dalam dinding pembuluh darah, baik dengan


mikroskop elektron (Gbr. 5-144) maupun imunofluor-
esensi (Gbr. 5-148). Dalam waktu tertentu lesi tersebut
cenderung mereda, terutama jika hanya disebabkan
oleh pajanan tunggal antigen (misalnya, serum sick-
ness akut dan glomerulonefritis pascastreptokokus akut
(Bab 1a). Namun, penyakit kompleks imun kronis ber-
kembang jika terdapat antigenemia persisten atau
pajanan berulang terhadap suatu antigen. Hal ini terjadi
pada beberapa penyakit yang menyerang manusia,
misalnya lupus eritematosus sistemik (SLE). Meskipun
terdapat kenyataan bahwa perubahan morfologis serta
gambaran lainnya sangat kuat menunjukkan adanya
penyakit konrpleks imun, yang sangat sering terjadi
adalah antigennya tidak diketahui. Yang termasuk dalam
kategori ini adalah poliarteritis nodosa, glomerulonefritis
membranosa, serta beberapa vaskulitis.

CL

Gambar 5-14

Deposisi kompleks imun dalam glomerulus. A. Glomerulonefritis


Gambar 5-13 membranosa. Gambaran mikroskop elektron menunjukkan adanya
endapan padat-elektron (panah)di sepanjang sisi epitel membran
Vaskulitis kompleks imun. Dinding pembuluh danah nekrotik digantikan basalis (B). B. Gambaran mikroskop imunofluoresensi yang diwarnai
oleh bahan'Tibrinoid" berwarna merah muda dan kabur. (Sumbangan dengan anti-lgG fluoresen dari pasien yang menderita nefritis lu-
dari Dr. Trace Worrell, Department of Pathology, University of Texas pus proliferatif difus. Terlihat salah satu glomerulus lengkap dan
Southwestern Medical School, Dallas.) bagian glomerulus lain. Perhatikan endapan lgG pada dinding kapiler
dan mesangial. CL, capillary lumen;End, endotel; Ep, epitel. (8,
Sumbangan dari Dr. Helmut Rennke, Department of Pathology,
Brigham and Women's Hospital, Boston.)

PENYAKIT KOMPLEKS IMUN


LOKAL (REAKSI ARTHUS)
Renksi Arthtts dijelaskan sebngni nrea loknlisstn dinding pembuluh darah; kompleks ini dipresipitasi
nekrosis jnringan yang discbnbhnn oleh anskllitis pada tempat injeksi dan memicu reaksi radang yang
kontpleks imttn alcut. Reaksi ini dihasilkan secara sama serta gambaran histologis seperti yang telah
eksperimental dengan menginjeksikan suatu antigen dibahas untuk penyakit kompleks imun sistemik. Lesi
ke dalam kulit seekor hewan yang sebelumnya telah Arthus berkembang selam a beberapa jam dan mencapai
diimunisasi (yaitu antibodi preformed terhadap anti- pttncaknya 4 hingga 10 jam setelah injeksi, ketika
gen yang telah ada di dalam sirkulasi). Karena pada terlihat adanya edema pada tempat injeksi disertai
mulanya terdapat kelebihan antibodi, kompleks imun perdarahan berat yang kadang-kadang diikuti ulse-
terbentuk sebagai antigen yang berdifusi ke dalam rasi.
132 I BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS

Hipersensitivitas Tipe lV diameter t hingga 2 cm) dalam waktr-r 24 hingga 721am


(Selular) (sehingga digunakan kata sifat, delayed [lsmbnt/
tertundnl) dan seLelah itu akan mereda secara perlahan.
Imnnitas selular merupakan mekanisme utama Secara histoiogis, reaksi DTH ditandai dengan pe-
respons terhadap berbagai macam mikroba, termasuk numpukan sel helper-T CD4+ perivaskular ("seperti
patogen intrasel seperti Mycobacteritrm tuberculosis manset") dan makrofag dalam jumlah yang lebih
dan virus, serta agen ekstrasel seperti fnngi, protozoa, sedikit (Cbr.5-15). Sekresi lokal sitokin oleh sel radang
dan parasit. Namun, proses ini dapat pula menyebab- mononukiear ini disertai dengan peningkatan permea-
kan kematian sel dan jejas jaringan, baik akibat bilitas mikrovaskular, sehingga menimbulkan ederna
pembersihan infeksi yang normal maupun sebagai dermis dan pengendapan fibrin; penyebab utama
respons terhadap antigen sendiri (pada penyakit indttrasi jaringan dalam respons ini adalah deposisi
autoimun). Contoh lain reaksi hipersensitivitas selular fibrin. Respons fuberkr-rlin digunakan untuk menyalurg
adalah sesuatu yang disebut dengan sensitiaitns kulit individu dalam populasi yang pernah terpajan
kontnk terhadap bahan kimiawi (seperti, poison iuy) tuberkulosis sehingga mempr.rnyai sel T memori dalarn
dan penolakan graft. Oleh karena itu, hipersensitiuitns sirkulasi. Lebih khusus lagi, imunosupresi atar,r
tipe IV dipernntnrni oleh sel T tersensitisnsi secnrn menghilangnya sel T CD4+ (misalnya, akibat HIV)
khusus bukan antibodi dan dibagi lebih lanjut menjadi dapat menimbr"rlkan respons tuberkulin yang negatif,
dua tipe dasar: (1) hipersettsitiaitns tipe lambat, bahkan bila terdapat suatu infeksi yang berat.
diinisissi oleh sel T CD4+, dan (2) sitotoksisitss sel Urutan kejadian pada DTH (seperti yang ditunjuk-
lnngstrng, dipernntnrni oleh sel T CD8+. Pada hiper- kan oleh reaksi tuberkulin) dimulai dengan pajanarr
sensitivitas tipe lambat, sel T CD4+ tipe T*r1 menyekresi pertama individu terhadap basii tuberkel. Limfosit
sitokin sehingga menyebabkan adanya perekrutan se1 CD4+ mengenali antigen peptida dari basil tuberkel
lain, terutama makrofag, yang merrlpakan sel efektor dan juga antigen kelas II pada permukaan monosit atau
utama. Pada sitotoksisitas selular, sel T CDB+ sitotoksik sel dendrit yang telah memproses antigen miko-
menjalankan fungsi efektor. bakterium tersebut. Proses ini membentuk sel CD4+ tipe
T"1 tersensitisasi yang tetap berada di dalam sirkulasi
HIPERSENSITIVITAS TIPE LAMBAT selama bertahun-tahun. Masih belum jelas mengapa
(DTH, DELAYED-TYPE HYPERSEAJ- antigen tertentn memplmyai kecenderungan r-rnttik
mengindr"rksi respons Tr1, meskipun lingkungan
stTtvtTY sitokin vang mengaktivasi sel T naif tersebut tampak-
Contoh klasik DTH adalah reaksi tuberkr,rlin, yang nya sesuai. Saat dilakr-rkan irrjeksi kutan tuberkulin
muncnl pada seseorang yang telah tersensitisasi berikubnya pada individu tersebnt, se1 memori mem-
terhadap basii tuberkel oleh infeksi sebelr-rmnya (Bab berikan respons kepada antigen yang telah diproses
13). Delapan hingga 72 jam setelah injeksi tuberkulin pada APC dan akan diaktivasi (mengalami trans-
(ekstrak protein-lipopolisakarida basil tuberkel) formasi dan proliferasi yang luar biasa), disertai dengan
intrakutan, muncnl suatu area eritema dan indurasi sekresi sitokin T,,1. Sitokin T,,1 inilah yang akhirnya
setempat, dan mencapai puncaknya (biasanya ber- bertanggung jawab unttLk mengendalikan perkembang-

Gambar 5-1 5

Hipersensitivitas lambat pada kulit. A. Akumulasi perivaskular


("pembentukan manset") sel radang mononuklear (limfosit
dan makrofag), disertai edema kulit dan pengendapan fibrin.
B. Pewarnaan imunoperoksidase menunjukkan inflltrat sel
perivaskular secara menonjol yang menandakan adanya
antibodi anti-CD4+yang positif. (8, Sumbangan dari Dr. Louis
Picker, Depadment of Pathology, University of Texas South-
t$lf li
western Medical School, Dallas.)
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS T 133

an respons DTH. Secara keseluruhan, sitokin yang pengaruh sitokin tertentu (misalnya, IFN-y) untuk
paling bersesuaian dalam proses tersebut adalah menrbentnk sel rnksnss Qia.nt cells) berinti banyak.
sebagai berikut: Sua tu agrega t m i kroskopis sel epi teloid secara kh irsus
a IL-72 mempakan suatu sitokin yang dihasilkan oleh dikelilingi oleh suatu lingkaran limfosit, yang disebut
makrofag setelah interaksi awal dengan basil granuloma (Gbr. 5-164), dan polanya disebut sebagai
tr-rberkel. IL-12 sangat penting untuk induksi DTH
inflamasi grnnulomatosa. P ada dasarnya, proses
tersebr-rt sama dengan proses yang digambarkan unbuk
karena mernpakan sitokin utama yang mengarah-
kan diferensiasi sel T"1; selanjubnya, sei Tr,1 meru- respons DTH iainnya (Gbr. 5-168). Granuloma yang
pakan strmber sitokin lain yang tercanlum di bawah.
IL-12 juga merupakan penginduksi sekresi IFN-y
oleh sel T dan sel NK yang poten.
lFN-7, mempunyai berbagai macam efek dan me-
rr-rpakan mediator DTH yang paling penting. IFN-y
merupakan aktivator makrofag yang sangat poten,
yang meningkatkan produksi makrofag lL-12.
Makrofag teraktivasi mengeluarkan lebih banyak
molektil kelas II pada permukaannya sehingga
meningkatkan kemampr.ran penyajian antigen.
Makrofag ini juga mempunyai akbivitas fagositik dan
mikrobisida yang meningkat, demikian pula
dengan kemampuannya rnembunuh sel tumor.
Makrofag teraktivasi menyekresi beberapa faktor
pertumbuhan polipeptida, termasuk faktor per-
tr.rmbuhan yangberasal dari trombosit (PDGF) dan
TGF-a, yang merangsang proliferasi fibroblas dan Sel penyaji antigen (APC)
meningkatkan sintesis kolagen. Secara ringkas,
aktivasi IFN-y meningkatkan kemampuan makro-
fag untuk membasmi agen penyerang; jika aktivasi
makrofag terus berlangsung, akan terjadi fibrosis. Antigen
Il-2 menyebabkan proliferasi sel T yang telah
terakumulasi pada tempat DTH. Yang termasuk
dalam infiltrat rni adalah kira-kira 10% sel CD4+
yang antigen-spesifik, meskipun sebagian besar
adaiah sel T "penonton" yang tidak spesifik untuk
agen penyerang asal.
Tl{F dan limfotoksin adalah sitokin yang mengguna
kan efek pentingnya pada sel endotel: (1) me-
ningkatnya sekresi nitrit oksida dan prostasiklin, ffi,*%,

W
yang inembantu peningkatan aliran darah melah-ri
vasodilatasi lokal; (2) meningkabnya pengeluaran
selektin-E (Bab 2), yaitlr suatll molekr"rl adhesi yang
meningkatkan perlekatan sel mononuklear; dan (3)
induksi dan sekresi faktor kemotaksis seperti IL-S. Fibroblas'
Perubahan ini secara bersama memr-rdahkan keluar-
nya limfosit dan monosit pada lokasi teqadinya
respons DTH. Limfosit Makrofag

INFLAMASI GRANULOMATOSA
Gambar 5-16
Grnnulomn adalahbentr-rk khusus DTH yang terjadi
pada saat antigen bersifat persisten dan/atau tidak Pembentukan granuloma. A. Potongan kelenjargetah bening yang
dapat didegradasi. lnfiltrat awal sel T CD4+ peri- menunjukkan beberapa granuloma, masing-masing tersusun atas
vasklllar secara progresif digantikan oleh makrofag kumpulan sel epiteloid dan dikelilingi oleh limfosit. Granuloma di
dalam waktu 2 hingga 3 minggu; makrofag yang ter- tengah menunjukkan beberapa sel raksasa berinti banyak. g.
Gambaran skematik berbagai peristiwa yang terjadi pada pem-
akumulasi ini secara khusns menunjukkan bukti
bentukan granuloma pada reaksi hipersensitivitas tipe lV perhatikan
morfologis adanya aktivasi, yaitrr semakin membesar, peran yang dimainkan oleh sitokin yang berasal dari sel T. (A,
memipih, dan eosinofilik (disebut sebagai sel epiteloid). Sumbangan dari Dr. Trace Worrell, Department of Pathology, Uni-
Sel epiteloid kadang-kadang bergabung di bawah versity of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
134 . BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS

lebih dahulu terbentuk membentuk suatu sabuk rapat sel target; hal tersebut dilakukan rnelalui insersi dan
fibroblas dan jarurgan ikat. Pengenalan terhadap suatu polimerisasi molekul perforin r-rntuk membenh"rk suahl
granuloma mempunyai kepentingan diagnostik karena pori. Pori-pori ini memungkinkan air memasuki sel,
hanya ada sejumlah kecil kondisi yang dapat yang akhirnya menyebabkan lisis osmotik. Granula
menyebabkannya (Bab 2). limfosit juga mengandung berbagai protease yang
DTH merupakan suatti mekanisme pertahanan disebut dengan granzim, yang dikirimkan ke dalam
utama yang melawan berbagai patogen intrasel, yang sel target melalui pori-pori perforin. Begitu sampai ke
meliputi mikobakterium, fungus, dan parasit tertentu, dalam sel, granzim mengaktifkan apoptosis sel target
dan dapat pula terlibat dalam penolakan transplan (Bab 1). CTL teraktivasi juga mengeluarkan ligan Fas
serta imunitas tumor. Peran utama sel T CD4+ dalam (suatu molekul yang homolog dengan TNF), yang ber-
hipersensitivitas lambat tampak jelas pada penderita ikatan dengan Fas pada sel target. Interaksi ini
AIDS. Karena hilangnya se1 CD4+, respons pejamu menyebabkan apoptosis. Selain irnunitas virus dan bu-
terhadap patogen ekstrasel, seperti Mycobacteritrm ttr mor, CTL yang diarahkan untuk melawan antigen
bercttlosis, akan sangat terganggu. Bakteri akan histokompatibilitas permukaan sel juga berperan
dimangsa oleh makrofag, tetapi tidak dibunuh, dan penting dalam penolakan graft, yang akan dibahas
sebagai pengganti pembentukan granuloma, terjadi kemudian.
akumulasi makrofag yang tidak teraktivasi yang sulit
untuk mengatasi mikroba yang menginvasi.
Selain bermanfaat karena peran protektifnya, DTH
Penolakan Transplan
dapat pula menyebabkan suatu penyakit. Dermatitis Penolakan transplan organ merupakan fenomena
kontnk adalah salah satu contoh jejas jaringan yang imunologi kompleks yang melibatkan, baik respons
diakibatkan oleh hipersensitivitas lambat. Penyakit ini hipersensitivitas selular maupun diperantarai antibodi
d ibangkitkan melalui kontak dengan pentadesilkatekol
padapejnmu yang diarahkan untuk melawan moiekul
(juga dikenal sebagai urushiol, komp onen aktil poison histokompatibilitas pada allograll donor.
iuy atau poison onk) pada pejamu yang tersensitisasi
dan muncul sebagai suatu dermatitis vesikularis.
Mekanisme dasarnya sama dengan mekanisme pada PENOLAKAN YANG
sensitivitas tuberkulin. Pajanan ulang terhadap tanam- DIPERANTARAI SEL T
an tersebut, sel CD4+ T"1 tersensitisasi akan ber-
Penolakan akut tlasik pada pejamu yang non-
akumulasi dalam dermis danbermigrasi menuju anti-
imunosupresif terjadi dalam 10*14 hari; hal ini
gen yang berada di dalam epidermis. Di tempat ini sel
sebagian besar terjadi akibat imunitas selular, baik yang
tersebut melepaskan sitokin yang merusak keratinosit,
melibatkan mekanisme DTH maupun CTL. Karena
menyebabkan terpisahnya sel ini dan terjadi pem-
satu-satunya perbedaan antigenik utama antara
bentukan suatu vesikel intradermal.
jaringan pejamu dan donor adalah molekul
histokompatibilitasnya, penolakan terjadi sebagai
SITOTOKSISITAS YANG respons terhadap MHC. Pengenalan pejamu dan
DIPERANTARAI SEL T respons terhadap MHC donor terjadi melalui dua
mekanisme:
Padabentukhipersensitivitas tipe IV ini, selT CD8+
tersensitisasi membunuh sel target yang membawa an- ) Pengensktn tak langsung. Dalam contoh ini, sel T
tigen. Seperti yang telah dibahas sebelumnya, molekul CD4+ pejamu mengenali HLA donor setelah
MHC kelas I berikatan dengan peptida virus intrasel diproses dan disajikan oleh APCpejamu itu sendiri.
dan menyajikannya pada limfosit T CD8+. Se1 efektor Hal ini melibatkan ambilan APC donor serta
CD8+, yang disebut limfosit T sitotoksik (CTL, cyto pemrosesan HLA yang berasal dari sel donor dan
toxic T-lymphocytes), berperan sangat penting dalam serupa dengan pemrosesan fisiologis serta pe-
resistensi terhadap infeksi virus. Pelisisan sel terinfeksi nyajian antigen asing lainnya (misalnya, mikroba).
sebelum teqadinya replikasivirus yang lengkap pada Secara je1as, bentuk pengenalan ini terutama meng-
akhimya menyebabkan penghilangan infeksi. Diyakini aktivasi jalur DTH.
bahwa banyak peptida yang berhubungan dengan tu- a Pengenalnn langwng. Dalam contoh ini, pejamu
mor (Bab 6) muncul pula pada permukaan sel tumor memberikan respons terhadap HLA donor yang di-
sehingga CTL dapat pula terlibat dalam imunitas ttt- keluarkan secara langsung pada sel donor. Pe-
mor. ngenalan langsung bertolak belakang karena hal
Telah terlihat adanya dua mekanisme pokok pem- itu tampaknya melanggar aturan restriksi MHC
bunuhan oleh CTL: (1) pembunuhan yang bergantung (hlm. 119); hal ini telah dijelaskan dengan meng-
pada perforin-grahzim dan (2) pembunuhan yang anggap MHC allogenik danpeptida terikat, dalam
bergantung pada ligan Fas-Fas. Perforin dan granzim beberapa hal secara struktural menyerupai MHC-
adalah mediator terlarut yang terkandung dalam sendiri dan antigen asing. Karena sel dendrit do-
granula CTL yang menyerupai lisosom. Sesuai dengan nor mengeluarkanMHC I dan MHC II dalam kadar
namanya, perforin melubangi membran plasma pada tinggi, dan merupakan molekul kostimulator yang
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS T 135

penting, sel tersebut paling mlrngkin merupakan allograft donor telah dikenali sebagai benda
Begitr-r
APC dalam pengenalan langsung (sel makrofag asing, penolakan berlanjut melalui mekanisme efektor
serta endotel secara potensial juga terlibat). Sel T- yang telah dibahas (Gbr. 5-17). CTL yang matr-rr melisis
helper CD4+ pejamu dipicu r"rntuk berproliferasi dan target dalam jaringan yang ditanamkan, menyebabkan
memproduksi si tokin melah-ri pengenalan molekul kematian sel parenkim, dan mungkin yang lebih
MHC II (HLA-D) donor dan mendorong respons penting lagi adaiah kematian sel endotel (meng-
DTH. Sel T CD8+ secara potensial dapat mengenali akibatkan trombosis serta iskemia graft). Sel T CD4+
MHC I (HLA-A, -8, -C) pada setiap tipe sel, tetapi yang menyekresi sitokin meningkatkan permeabilitas
mungkin pula memerlukan kosti-
sel T CDB+ naif vaskular serta terjadi akumulasi lokal selmononuklear
mulasi yang disiapkan oleh APC "profesional"; (limfosit dan makrofag). Respons DTH dengan jejas
denganbantuan sitokin sel T CD4+, sel T CD8+ akar-t mikrovasknlar yang menyertai juga mengakibatkan
berdiferensiasi menjadi CTL.

Prekursor sel T
Sel T helper sitotoksik pejamu
pejamu

Antigen graft

++-
# J-)
HE" /
-€== 4
rL-4. r1-s
lL-2

=rw
Limfosit B TH1
PEMBULUH
DARAH GINJAL

I
+
.'l€:-,-.
I
IFN-y ,-+,€ffi. e r
Permeabilitas
vaskular meningkat
.,i_1ffi=.j
& + dan dan jejas endotel
.--. . ,ri: disertai trombosis

w
ffi
Sel plasma
'-L.^-li:-,-'

@*
I

I

,-.r
..'.:.*.'
€ffi
!w.€!k:s
I
* F"g* F -:
+ "-&o g ++"*
Antibodi l:i*"
'. g
.+.a=*
* -:r.
,: ,!
,itotot.iffi
-f'q
ti .--4;' '
:
Jejas endotel *. : :

" Kerusakan
'----.:=='== PEMBULUH DARAH GINJAL TUBULUS GINJAL

Gambar 5-17

Gambaran skematik berbagai peristiwa yang menyebabkan destruksi graft yang tidak bersesuaian. Antigen kelas I dan kelas ll donor
bersama dengan molekul 87 (CDBO, CDB6)secara berlurulturut dikenali oleh sel T sitotoksik CDB+ dan sel T helper CD4+ pejamu.
. lnteraksi antara sel T CD4+ dengan peptida yang disajikan oleh antigen kelas ll menyebabkan proliferasi sel CD4+ sel Tnl dan melepaskan
interleukin 2 (lL-2) dari sel. lL-2 lebih jauh meningkatkan proliferasi sel CD4+ dan juga menyediakan sinyal penolong untuk diferensiasi sel
T sitotoksik CDB+ spesiflk kelas L Selain itu, aktivasi sel T CD4+ tipe-Tr2 menghasilkan berbagai mediator terlarut lain (sitokin) yang
meningkatkan diferensiasi sel B. Sel T"1 juga berperan serta dalam induksi reaksi hipersensitivitas lambat lokal. Akhirnya, beberapa
mekanisme bergabung untuk menghancurkan graft: (1) lisis sel yang membawa antigen kelas I oleh sel T sitotoksik CDB+, (2)Antibodi
antigraft yang dihasilkan oleh sel B tersensitisasi, dan (3) kerusakan nonspesifik yang diakibatkan oleh makrofag dan sel lain yang
menumpuk akibat reaksi hipersensitivitas lambat.
136 T BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS

iskemia jaringan yang bersama dengan penghancttran


yang diperantarai oleh makrofag terakumulasi transplantasi pada pejamu yang belum tersensitisasi.
merupakan suatu mekanisme penting penghancuran Hal ini secara khusus dikenali secara makroskopis oleh
graft. ahli bedah tepat setelah anastomosis vaskular telah
dituntaskan. Berlawanan dengan suatu graft ginjal yang
tidak ditolak yang memperoleh kembali warna merah
PENOLAKAN YANG mudanya serta turgor jaringan yang normal dan meng-
DIPERANTARAI ANTIBODI ekskresikan urine pada waktunya, suatu graft ginjal yang
ditolak secara hiperakut akan cepat menjadi sianotik,
Meskipun sel T mempunyai makna yang terpenting berkeriput, serta melembek dan hanya dapat meng-
dalam penolakan aliograft, antibodi juga memerantarai ekskresikan beberapa tetes cairan berdarah. Secara
beberapa bentuk penolakan: histologis ditandai dengan arteritis dan arteriolitis, trom-
r Antibodi humoral bosis pembuluh darah, serta nekrosis iskemik yang
anti-F{LA muncttl bersamaan
meluas, yang semuanya diakibatkan oleh pengikatan
dengan penolakan yang diperantarai sel-T (lihat antibodi humoral preformed. Semua arteriol dan arteri
Gbr. 5-17). Sasaran utama perusakan yang di- sebenarnya menunjukkan adanya nekrosis fibrinoid
peranLarai oleh antibodi dalam keadaan ini adalah akut yang khas pada dindingnya, disertai dengan pe-
endotel vaskttlar, dengan antibodi yang terikat nyempitan atau penyumbatan total lumen vaskular oleh
menyebabkan jejas (dan trombosis sekunder) endapan fibrin dan debris sel. Perlu diperhatikan bahwa
melalui jaltrr yang diperantarai komplemen, pada praktik yang dilakukan saat ini untuk menyaring
kompleks imlrn, atau ADCC. Agregasi dan ko- pejamu potensial yang memiliki antibodi anti-HLA pre-
agulasi trombosit (disebabkan oleh aktivasi komple- formed serta terjadi cross-malchlng (pemeriksaan
men) akan menyamarkan kerr-tsakan vaskular terhadap resipien tentang adanya antibodi yang
diarahkan untuk melawan limfosit donor yang spesifik),
imunologis, yang akan memperberat keadaan
penolakan hiperakut hanya terjadi pada kurang dari
iskemik pada cedera yang merugikan. Secara 0,4% transplan.
histologis, bentuk penolakan ini menyertrpai
vaskulitis yang telah digambarkan sebelumnya
untuk hipersensitivitas tipe I II. PENOLAKANAKUT. Penolakan akut dapatterjadi dalam
I PerLolnknn hipernkuf adalah bentuk khusus beberapa hari hingga beberapa minggu setelah
penolakan yang terjadi pada keadaan mttncttlnya transplantasi pada pejamu yang nonimunosupresif atau
antibodi antidonor preformed dalam sirkulasi dapat terjadi berbulan-bulan atau bertahun-tahun
pejamu sebelum trnnsplnn. Hal ini dapat terjadi kemudian, bahkan bila terdapat imunosupresi yang
pada perempuan multipara yang mempnnyni nnii- memadai. Seperti yang telah digambarkan sebelumnya,
penolakan akut merupakan suatu proses kombinasi
bodi anti-HLA yangmelawan antigen paternal yang
pada saat mekanisme selular maupun humoral turut
berasal dari janin atau dari pajanan terhadap HLA
berperan, dan pada setiap penderita salah satu atau
asing (pada trombosit atarr leukosit) dari transfusi
lainnya dapat menonjol. Secara histologis, penolakan
darah sebelumnya. Yang je1as, antibodi semacam humoral akan disertai dengan vaskulitis, sementara
itu dapat pula muncul pada seorang pejamu yang penolakan selular ditandai oleh suatu infiltrat sel mono-
telah pemah menolak suatr,r hansplan. Dalam setiap nuklear interstisial, yang disertai dengan edema dan
kejadian, transplantasi pada keadaan ini meng- jejas parenkim.
akibatkan penolakan yang cepat (beberapa menit Penolakan selular akut paling sering terjadi dalam
hingga beberapa jam) karena antibodi daiam bulan pertama setelah transplantasi dan secara khusus
sirkrrlasi segera berikatan dengan endotel organ disertai dengan tanda klinis gagal ginjal. Secara
yang ditanamkan, kemudian diikuti dengan fiksasi histologis, biasanya terjadi infiltrasi sel T CD4+ dan
komplemen serta trombosis. CD8+ interstisial yang luas disertai denqan edema dan
perdarahan interstisial yang ringan (Gbr. 5-18.4). Kapiler
glomerulus dan peritubulus mengandung sel motro-
nuklear dalam jumlah besar, yang dapat pula meng-
MORFOLOGI invasi tubulus dan menyebabkan nekrosis tubulus fokal.
Selain cedera tubulus, sel CD8+ dapat pula mencederai
Berdasarkan mekanisme yang terlibat, morfologi yang endotel, menyebabkan endotelitis. Siklosporin (obat
dihasilkan, dan jangka waktu berlangsungnya proses imunosu;iresif yang digunakan secara luas) juga
tersebut, reaksi penolakan secara garis besar telah di- bersifat nefrotoksik dan menyebabkan sesuatu yang
klasifikasikan sebagai hiperakut, akut, dan kronis. disebut deposit hialin arteriolar. Akibatnya, sampel biopsi
Morfologi pola ini digambarkan dalam konteks transplan ginjal yang diambil untuk menilai penolakan tersebut
ginjal; namun, perubahan yang serupa ditemukan pada dapat pula menunjukkan adanya perubahan serupa
setiap transplan organ yang memiliki vaskularisasi yang berasal dari penggunaan siklosporin. Pengenalan
lainnya. yang akurat terhadap penolakan selular penting karena
tanpa arteritis, secara khusus pasien akan memberi-
PE NOLAKAN Hl PE RAKUT. Penolakan h iperakut te rjadi kan respons yang tepat pada pengobatan imuno-
dalam beberapa menit hingga beberapa jam setelah supresif yang ditingkatkan.
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS f 137

Garrrbar 5-i E

Mot-fologi penolakan akut. A. Rejeksi sel akut pada allograft ginjal yang ditunjukkan oleh infiltrat sel mononuklear difus dan edema
interstisial. B. Kerusakan yang diperantarai antibodi pada pembuluh darah pada allograft ginjal. Pembuluh darah sangat menebal, dan
lumen tersumbat oleh fibroblas yang berproliferasi dan makrofag berbusa. (A. Sumbangan dari Dr. Helmut Rennke, Department of
Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston; 8, Sumbangan dari Dr. lhsan Housini, Department of Pathology, University of Texas
Southwestern Medical School, Dallas. )

Vaskulitis penolakan akut (penolakan humoral) terhadap pemberian obat imunosupresi standar. Lesi
yang disebabkan oleh antibodi antidonor dapat pula ini akhirnya akan mengganggu perfusi vaskular dan
muncul dalam penolakan graft akut. Lesi histologisnya mengakibatkan iskemia ginjal yang ditunjukkan melalui
dapat berbentuk vaskulitis nekrotikans disertai dengan hialinisasi atau hilangnya glomerulus, fibrosis inter-
nekrosis sel endotel; infiltrasi neutrofilik; deposisi stisial, dan atrofi tubulus.
antibodi, komplemen, dan fibrin; serta trombosis. Lesi
semacam itu disertai nekrosis luas pada parenkim
ginjal. Dalam banyak kasus, vaskulitis bersifat kurang
akut dan ditandai dengan penebalan nyata pada tunika
intima oleh fibroblas yang berproliferasi, miosit, dan
makrofag busa (Gbr. 5-188). Penyempitan arteriol yang
dihasilkannya dapat menyebabkan infark atau atrofi
METODE UNTUK MENINGKATKAN
korteks ginjal. Lesi vaskular proliferatifnya menyerupai KELANGSUNGAN HIDUP GRAFT
penebalan a(eriosklerotik dan diyakini disebabkan oleh
Karena molekul HLA mempakan sasaran ntama
sitokin yang menyebabkan pertumbuhan otot polos
pembuluh darah. dalam penolakan transplan, kecocokan (rtntching)
yang lebihbaik antara donor dan resipien meningkat-
PENOLAKAN KRONIS. Secara klinis pasien dengan pe- kan kelangsungan hidup graft. Manfaat kecocokan
nolakan kronis menunjukkan gejala dalam waktu yang HLA adalah hal yang paling dramatis dalam
lama setelah transplantasi (berbulan-bulan hingga kehidupan. Transplan ginjal donor yang masih
bertahun-tahun) dengan nieningkatnya kadar kreatinin bersaudara, dengan kecocokan MHC II memberikan
serum (suatu indeks disfungsi ginjal) secara progresif prognosis yang lebih baik daripada kecocokan MHC I
selama periode 4 bulan. Penolakan kronis didominasi saja. Efek ini terjadi mungkin karena sel T CD4+ MHC
oleh perubahan vaskular, fibrosis interstisial, serta Il-reaktil yang penting baik dalam jalur penolakan hu-
hilangnya parenkim ginjal; secara khas hanya sedikii
moral maupun selular, tidak dipicu. Sebaliknya, efek
atau bahkan tidak ditemukan adanya infiltrat parenkim
yang menguntungkan dari kecocokan HLA terhadap
selular. Perubahan vaskular terutarna terjadi dalam arteri
dan arteriol, yang menunjukkan adanya proliferasi sel kelangsungan hidr"rp graft pada transplan ginjat dari
otot polos tunika intima dan sintesis matriks ekstra- jenazah yang br-rkan saudara akan kr,rrang dramatis,
selular, yang secara potensial terjadi sebagai tahap akhir kemungkinan karena adanya perbedaan pada antigen
dari arteritis proliferatif seperti yang telah digambarkan his tokompatibilitas mino r lainnya (pro tein p oiimorfik
sebelumnya. Daripada menganggapnya sebagai suatu selain protein yang dikode oleh kompleks HLA).
peradangan kronis yang berderajat rendah dan meng- Oleh sebab itu, imunosupresi resipien secara praktik
gerogoti, akan lebih tepat untuk mencirikan penolakan perh-r pada semlla transplantasi organ, kecuali pada
kronis sebagai respons penyembuhan yang terus ber- kasus kembar identik. Sekarang, obat yang digunakan
langsung; penolakan ini tidak memberikan respons adalah azatioprin, kortikosleroid, siklosporin, globu-
138 T BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS

lin antilimfosit, dan antibodi monoklonai (misalnya, sllmslllrr tuiang donor, tetapi dapat pula ditanamkan
anti-CD3 monoklonal). Siklosporin menekan imunitas dari darah perifer setelah mobilisasi melalui pemberian
yang diperantarai sel-T dengan menghambat aktivasi fak tor perlr-rmbuhan hematopoie tik. Pej amu menerima
gen sitokin, khususnya gen untuk IL-2; namun, dosis masif kemoterapi toksik dan/ataq radiasi untuk
efektivitasnya terbatas karena sifat nefrotoksisitasnya. menghancurkan sel ganas (misalnya, pada leukemia)
Selain itu, meskipun imunosupresi telah meningkatkan ataupun unfuk membuat suabu graft (seperti pada ane-
kelangsungan hidup graft secara bermakna, hal mia aplastik), yar-tg diikuti dengan infusi sel stem.
tersebu t bukan tanpa risiko. Penggunaan imunosupresi Terdnpat dttn masnlah trtama ynng mempersulit be.ntuk
secara umum meningkatkan kerentanan terhadap transplantasi ini: penolakan trnnsplnn sLLmsum tulnng
infeksi jamur, virus, dan infeksi oportunistik lain. dnn penynkit graft-uersus-host (GVHD).
Pasien ini semakin berisiko pula untuk menderita
limfoma yang diinduksi oleh EBV, karsinoma sel t Penolsksn transplnn sumsum tulang allogenik
skuamosa yang diinduksi oleh human papilomavirus, tampaknya diperantarai oleh kombinasi sel T dan
dan sarkoma Kaposi (KS) (Bab 13). Untuk mencegah sel NK pejamu yang resisten terhadap terapi radiasi
efek merugikan imunosupresi, banyak upaya yang dan kemoterapi. Penolakan yang diperantarai oleh
dilakukan untuk menginduksi toleransi yang spesifik se1 T terjadi melalui mekanisme umum yang sama

terhadap donor dalam sel T pejamu. Salah sabr-r strategi dengan mekanisme yang digambarkan sebelumnya
yang dilakukan pada hewan percobaan adalah untuk transplan organ padat. Sebaliknya, sel NK
mencegah agar sel T pejamu tidak menerima sinyal dipicu untuk menghancurkan sel yang ditanamkan
kostimuiator dari sel dendrit donor selama tahap awal karena sel allogenik gagal menggunakan reseptor
sensitisasi. Hal ini dapat dilakukan melalui pemberian penghambat NK (lihat Gbr. 5-4).
antibodi nntuk mengganggu interaksi antara molekul ) GVHD terjadi jika sel yang mampu secara imu-
B7 padasel dendrit donor graft dengan reseptor CD2B nologis (atau prekursornya) ditransplantasikan ke
pada sel T pejamu. Seperti yang telah dibahas sebelum- dalam resipien yang terganggll secara imunologis.
nya, hal ini akan mengganggu sinyal kedua untuk Meskipun GVHD paling sering terjadi pada trans-
aktivasi sel T dan akan menginduksi apoptosis atau- plantasi srlmsum tulang allogenik, penyakit ini
pun menyebabkan anergi sel T. dapat pula terjadi setelah transplantasi organ padat
yang banyak mengandung sel limfoid (misalnya,
hati) atau setelah transfusi darah yang tidak di-
TRANSP LANTASI radiasi. Jika pejamu yang terganggu secara imuno-
ORGAN PADAT LAINNYA logis menerima sel sllmslrm tulang allogenik yang
notmal, sel T imunokompeten yang berasal dari
Meskiprin ginjal merupakan organ padat yarrg pa-
srlmsllm donor akan mengenali jaringan dari
ling sering ditransplantasikan, transplantasi hati,
resipien sebagai "benda asing" dan bereaksi untuk
jantung, paru, dan pankreas juga lazim dilakukan.
melawannya. Hal ini menimbulkan aktivasi sei
Namun, tidak seperti pada transplantasi ginjal yang
CD4+ dan CDS+, yang pada akhimya menimbulkan
berasal dari donor hidup yang masih bersaudara,
respons DTH dan CTL.
sebagian besar organ padat lainnya ditransplantasikan
dengan mengabaikan penentuan tipe (typing) hlsto- GVHD nkut (teqadi beberapa hari hingga minggr.r
kompatibilitasnya. |eda waktu pada saat hati atau setelah transplantasi) menyebabkan nekrosis sel epitel
jantung yang ditanamkan masih dapat hidup terlalu pada tiga organ tnrget utnma: hati, kulit, dnn usus.
singkat untuk memungkinkan dilakukannya typing Destruksi duktus biliaris kecil akan menimbulkan
jaringan dengan metode mutakhir yang digunakan. ikterus, dan ulserasi mukosa usus akan menimbulkan
Oleh karena itu, pada keadaan seperti ini, diare berdarah. Serangan pada kulit ditunjukkan oleh
pertimbangan yang diambil hanyalah penentuan ruam kulit menyeluruh. Selain itu, pejamu mengalami
golongan darah ABO, tidak terdapaLnya antibodtpre- imttnosupresi dan rentan terhadap berbagai macam
formed dalam sirkulasi, serta habitus tubuh (misalnya, inf eksi (tertrtama virus). G VHD kr onis dap at terj adr se-
seorang anak tidak dapat menerima transplan jantung telah sindrom akut atau dapat terjadi secara ter-
dari orang dewasa). sembunyi. Pasien ini mengalami ganggr-ran imtnologis
berat, tetapi mereka menderita lesi kulit menyerupai
TRANSPLANTASI sklerosis sistemik (dibahas kemudian) dan terdapat
gambaran menyerupai penyakit autoimun lain.
SEL HEMATOPOIETIK ALLOGENIK GVHD merupakan suatu komplikasi yang ber-
Transplantasi sumsum tulang merupakan bentuk potensi mematikan yang dapat dikurangi, tetapi tidak
terapi yang semakin sering dilakukan untuk keganasan dapat dihilangkan oleh kecocokan HLA. Sebagai
hematopoietik dan beberapa nonhematopoietik, ane- potensi lain untuk memecahkan persoalan, sel T do-
mia aplastik, serta keadaan defisiensi imun tertentu. nor dapat dikosongkan sebelum transplantasi
Sel stem hematopoieiik biasanya diperoleh dari sumsum tulang. Protokol ini telah terbukti seperti br"rah
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS T 139

simaiakama: risiko GVHD berkurang, tetapi insiden


kegagalan graft serta kekambuhan leukemia akan Tabel 5-4. PENYAKITAUTOIMUi,I
meningkat. Sepertinya sel T multifr-rngsional tersebut
tidak hanya memerantarai GVHD, tetapi dibutuhkan Organ Tunggal atau Jenis Sel Sistemik
plrla rintuk pencangkokan sel stem sumsum tulang
yang ditransplantasikan secara efisien dan untuk Lebih Mungkin l-ebih Mungkin
menghilangkan sel leukemia (disebu t dengan efek .qral- Tiroiditis Hashimoto Lupus eritematosus
uersus-leukemio). Anemia hemolitik autoimun sistemik
Gastritis atrofi autoimun pada Artritis rematoid
anemia pernisiosa Sindrom Sjogren
Ensefalomielitis a utoimu n Sindron Reiter
PENYAKIT AUTOIMUN Orkhitis autoimun
Mungkin
Sindrom Goodpasiure.
Trombositopenia autoimun Miopati inflamatoris
PembrLktian terus menyatakan bahwa suatrl reaksi
Diabetes melitus tipe Sklerosis sistemik'
imun terhadap antigennyn sendiri (yaitu (tergantung insulin)
I

(skleroderma)
ntftoimwitns) merupakan penyebab penyakit tertentn Miastenia gravis Nodosa poliarteritis
pada manusia; semakin banyak kasus dianggap telah Penyakit Graves
disebabkan oleh proses ini (Tabel5-4). Namun, dalam
Mungkin
banyak kasus seperti ini, pembuktiannya tidak
Sirosis biliaris primer
mutlak, dan keberatan penting terhadap dakwaan Hepatitis aktif kronik
tersebut adalah adanya antibodi autoreaktif atar.r sel Kolitis ulseratif
T dalam jr.imiah kecii ticlaklofo sama artinya dengan Glomerulonefritis membranosa
penyakit autoimnn. Sebagai contoh, antibodi
nonpatologis terhadap ar:rtigen sendiri tampaknya *
Sasaran adalah membran basalis glomerulus dan dinding
dapat dengan mudah ditemukan pada sebagian besar alveolus.
individu yang tidak sehat. Selain itu, autoantibodi
sempa yang nonpatologis terhadap antigen sendiri,
sering kali dihasilkan setelah mengalami bentuk
cedera lain (misalnya, iskemia), yang mungkin
memainkan peran fisiologis dalam pembersihan Jelaslah bahwa autoimunitas menunjukkan hiiang-
produk pemecahan jaringan. Bukti yang men- nya toleransi sendiri, dan pertanyaannya adalah bagai-
cantumkan penyakit daiam Tabel 5-4 yang benar- mana hal ini terjadi. Untr,rk memahaminya, akan
benar merupakan akibat reaksi autoimun lebih me- menjadi penting jika pertama-tarna membiasakan diri
yakinkan beberapa penderita daripada penderita kita sendiri dengan mekanisme toleransi imunologis
lainnya. Oleh karena itu, banyaknya antibodi pada yang normal.
SLE secara logika menjelaskan banyak hal mengerrai
perubahan yang diamati. Selain itu, autoantibodi
yang sama tersebut dapat diidentifikasi di dalam lesi Toleransi lmunologi
patologis melalui pemeriksaan imunofluoresensi dan
mikroskop elektron. Dalam berbagai gangguan lain- Tolersnsi imtrnologi sdttlttlt strttttt kesdnnn snnt
nya, misalnya nodosa poliarteritis, etiologi autoimun
seseorang tidak ffiampu mengembnngkon suatLL
respons imun melnwnn stLntu nntigen ynng spt:sifik.
telah diduga, tetapi belum terbukti. Pada beberapa
Tolersnsi-diri secnro khttstrs menunjttkkan lcurnngnya
kastts nodosa poliarteritis suatu antigen eksogen
(misalnya, protein virus hepatitis B) dapat benar-benar
responsioitns imun terhndap nntigen jnrittgntrtryn
sendiri. Yang jelas, toleransi-diri semacam itu diperlu-
bertanggung jawab terhadap terjadinya vaskulitis.
kan jika jaringan kita dapat hidup secara harmonis
Diperkirakan penyakit autoimun berkisar dari
dengan pasukan limfosit yang merusak.
penyakit yang mengarahkan respons imun spesifik
Dua kelompok besar mekanisme telah diajukan
untuk melawan satu organ atau tipe sel tertentu dan
menimbulkan kerusakan jaringan lokal hingga ke untlrk menjelaskan keadaan toleran: toleransi sentrtrl
dan toleransi perifer (Gbr. 5-19).
penyakit multisistem yang ditandai dengan lesi di
berbagai organ dan disertai dengan autoantibodi dalam & Tolernnsi sentrll. Mekanisme ini menr-rnjukkan
jumlah yang besar atau reaksi selular. Dalam reaksi pemusnahan limfosit T dan B yang self+eactiae
selular, perubahan patologis terutama terjadi di dalam selama proses pematangar-mya dalam organ limfoid
jaringan ikat dan pembuluh darah pada berbagai sentral (yaitu timus unLLrk sel T dan sumsum trllang
organ yang terserang. Meskipun dalam kenyataannya '-rntuk sei B). Telah dinyatakan (dengan konfirmasi
reaksi pada penyakit sistemik ini tidak secara spesifik eksperimental pada tikus) bahwa banyak antigen
diarahkan untuk melawan unsur jaringan ikat atau protein ar-rtolog (-sendiri) diproses dan disajikan
pembuluh darah, tetapi sering kali disebut sebagai oleh APC fimus serta M HC-sendiri. Setiap sel T yang
ganggllan "vaskular kolagen" atau "jaringan ikat". berkembang yang mengeluarkan reseptor untuk
140 I BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS

1 SUMSUM TULANG

I
Sel Pro-T

-.j SELF.REACTIVE CLANE NON-SELF REACTIVE SELF-REACTIVE CLONE


CTONE

-# Apoptosis

Epitel
ilmus
tToLERANlsr
siNTRAL:

;---T^;;;'--"-:
: TNDUKST
i IMUNITAS
Non-peptida diri - -

MHC 'Peptida-diri

*g\
Peptida-diri CD28 cD28--

Sel jaringan kekurangan 87

\
.-u-fu: .-1€ *."-H s€:
ffiffiffi
PERBANYAKAN KLON
E€=
=€<€,-
*:=
ANERGI KLON
'

APOPTOSIS YANG DIINDUKSI OLEH AKTIVASI

Gambar 5-19

Gambaran skematik mekanisme yang terlibat dalam toleransi sel T sentral dan perifer. Jalur serupa terjadi pada sel B (lihat teks). APC,
antigen-presenting cell', MHC, m ajor hi stoco m patibility complex.

antigen-sendiri tersebut diseleksi secara negatif apoptosis. Sayangnya, proses pemusnahan limfosit
(dimusnahkan secara apoptosis), sehingga kumpul- yang self-renctiue ktuang sempurna. Banyak anti-
an sel T perifer yang dihasilkan dimusnahkan oleh gen-sendiri yang tidak muncul dalam timus
sel self-renctiae (lihat Gbr. 5-19). Seperti pada sel T, sehingga sel T yang membawa reseptor untuk auto-
pemusnahan sel B ya g self-reactiae juga terjadi. antigen semacam itu lolos masuk ke perifer. Dalam
Ketika sel B yang berkembang bertemu dengan an- sistem sel B terjadi ptia slippage, dan sel B yang
tigen yang terikat membran selama perkembangan- membawa reseptor untuk berbagai antigen-diri,
nya dalam sumsum Lulang, sel tersebut mengalami termasuk tiroglobulin, kolagen, dan DNA, dapat
BAB 5 PENYAKIT IMUNITAS 141
'
dengan mudah ditemukan dalam darah perifer terdapat pula mekanisrne fail-safe tambahan.
individu yang sehat. Banyak perhatian telah difokuskan pada se-
Toleransi perifer. Sel T self-reactiue yang lolos dari stratu yang disebut sel T regulatorls, yang dapat
seleksi negatif dalam timus secara potensial dapat mengahrr firngsi sel T lain. Meskipun mekanisme
menimbulkan malapetaka, kecuali jika sel tersebut yang mendasari pengaruhnya masih sukar
dimusnahkan atau diberangus secara efektif. Telah untuk dipahami, diketahui bahwa sitokin
diidentifikasi adanya beberapa mekanisme pen- tertentu yang dihasilkan oleh sel ini (misalnya,
dukung dalam jaringan perifer yang melenyapkan IL-10 dan faktor pertumbuhan transformasi p
sel T yang berpotensi autoreaktif tersebut: ITGF-BD dapat melemahkan berbagai respons sel
T; sel T regulatoris mengr-rbah pula aktivitas sel
t Anergi: Anergi menunjukkan inaktivasi me- T melalr.ri jalur yang melibatkan kontak sel-ke-
manjang atau ireversibel (daripada apoptosis) sel secara langsung.
limfosit yang diinduksi melalui pertemuannya
dengan antigen pada keadaan tertentu. Ingat
kembali bahwa aktivasi sel T memerlukan dua Mekanisme Penyakit Autoimun
sinyal: pengenalan antigen peptida dengan
molekul MHC-sendiri pada APC serta sejumlah Cangguan terhadap satu atau lebih mekanisme
sinyal kostimulator kedua (misalnya, melalui toleransi-diri dapat melepaskan serangan imunologis
molekul 87) yang dihasilkan oleh APC. Jika terhadap jaringan yang dapat menyebabkan ber-
sinyal kostimulator kedua tidak dikirimkan, sel kembangnya penyakit autoimun. Sel yang imuno-
T menjadi anergik (lihat Gbr.5-19). Sel semacam kompeten pasti terlibat dalam memerantarai cedera
itu tidak akan responsif, bahkan jika antigen jaringan, tetapi berbagai pengaruh pastinya yang
yang cocok diserahkan lagi oleh APC kompeten memulai reaksinya terhadap diri sendiri belum
yang dapat mengirimkan kostimulasi. Karena diketahui. Meskipun akan menarik untuk menjelaskan
molekul kostimulasi tidak cukup banyak semua penyakit autoimun melalui satu mekanisme,
dikeluarkan pada sebagian besar jaringan nor- jelaslah bahwa pada saat ini toleransi dapat di-
mal, pertemuan antara selT autoreaktif dan anti- pintaskan melalui sejumlah cara. Pada setiap penyakit
gen diri yang spesifik sering kali menimbulkan dapat muncui lebih dari satu defek, dan defek tersebut
anergi. Sel B dapat pula menjadi anergik jika dapat beragam dari suatu gangguan hingga ganggllan
bertemu dengan antigen tanpa adanya sel T lainnya; Lagi pula, gangguan terhadap toleransi dan
helper yang spesifik. inisiasi autoimunitas melibatkan interaksi faktor
I Kematinn sel ynng diinduksi oleh tlktiunsi: Meka- imunologi, genetik, dan mikrobial yang rumit. yang
nisme lain untuk mencegah aktivasi sel T yang dibahas di sini adalah mekanisme imunologis awal
tidak terkendali selama respons imun normal (terutama disebabkan oleh kegagalan toleransi perifer),
yang melibatkan apoptosis sel T aktif oleh sistem yang diikuti dengan gambaran Lrmum mengenai
ligan Fas-Fas. Ligan Fas adalah suatu protein peranan faktor genetik dan mikrobiat.
membran yang secara struktural homolog
dengan TNF sitokin dan terutama dikeluarkan
pada limfosit T aktif; peranannya dalam
KEGAGALAN TOLERANSI
pembunuhan yang diperantarai CTL telah Kegagalan Kematian Sel yang Diinduksi
dibahas. Limfosit (di antara berbagai jenis sel) oleh Aktivasi. Aktivasi sel T yang berpotensi auto-
juga mengeluarkan Fas, dan pengeluaran Fas reaktif secara persisten dapat menyebabkan apoptosis
sangat meningkat pada sel T aktif. Akibabnya, sel tersebut melalui sistem ligan Fas-Fas. Hal ini berarti
pengikatan Fas oleh ligan Fas, yang turut kelainan pada jalur ini memungkinkan terjadinya
dikeluarkan pada kelompok sel T aktif yang proliferasi dan persistensi sel T autoreaktif dalam
sama, dapat berfungsi menekan respons imun jaringan perifer. Sebagai penunjang hipotesis ini,
dengan menginduksi apoptosis sel ini. Secara dilakukan percobaan, yaitu tikus dengan keiainan
teoretis, kematian sel yang diinduksi oleh genetik dalam Fas atau ligan Fas menderita penyakit
aktivasi semacam itu dapat pula menyebabkan autoimun kronis menyerupai SLE. Sementara, sejauh
pemusnahan sel T yang autoreaktif di perifer. ini tidak ada penderiia Sig yang ditemukan meng-
Oleh karena itu, antigen-sendiri yang berlimpah alami mutasi dalam gen Fas atau ligan Fas, kelainan
diharapkan akan dapat menyebabkan pe- kecil lainnya pada kematian sel yang diinduksi oleh
rangsangan berulang dan persisten terhadap sel aktivasi dapat berperan pada penyakit autoimun
T autoreaktif di perifer, yang pada akhimya akan manusia.
membersihkannya melalui apoptosis yang Gangguan pada Anergi Sel T. Perlu diingat
diperantarai oieh Fas (lihat Gbr. 5-19). bahwa sel T yang berpotensi autoreaktif yang lolos dari
I Peneknnan perifer oleh sel T; Meskipun kematian pembersiha