Infeksi primer diawali oleh implantasi alveolar organisme dengan ukuran yang cukup kecil
(1-5 mm) untuk bias melewati dari sel epitel pada saluran pernapasan bagian atas dan
mencapai permukaan alveolar. Setelah tertanam, organisme berkembang biak yang
kemudian tertelan oleh paru makrofag, organisme terus membelah diri dengan lambat dan
terus bertambah banyak. Dengan penggandaan bakteri, makrofag yang akhirnya pecah dan
melepaskan banyak bacilli.
• Sejumlah besar makrofag aktif mengelilingi piringan padat (seperti keju) fokus TB (daerah
nekrotik) sebagai bagian dari kekebalan yang dimediasi sel. Hipersensitivitas yang tertunda
juga berkembang melalui aktivasi dan perbanyakan limfosit CD-4 T. Makrofag membentuk
granuloma organisme.
• kontaminasi M. tuberculosis yang sukses memerlukan aktivasi bagin dari Limfosit CD4,
disebut sel Th-1, yang mengaktifkan makrofag melalui sekresi interferon γ.
• Sekitar 90% pasien yang mengalami penyakit primer tidak Manifestasi klinis lain, selain uji
kulit positif tunggal atau dikombinasikan dengan bukti radiografi granuloma stabil. Tisu
nekrosis dan kalsifikasi dari situs yang awalnya terinfeksi dan limfatik regional Simpul bisa
terjadi, sehingga terbentuk daerah radiodens yang disebut sebagai kompleks Ghon.
• Sekitar 5% pasien (biasanya anak-anak, orang tua, atau immunocompromised) mengalami
penyakit primer progresif di lokasi infeksi primer (biasanya lobus bagian bawah) dan sering
menyebar, menyebabkan meningitis dan seringkali melibatkan lobus paru bagian atas.
• Sekitar 10% pasien mengalami penyakit reaktif,, yang muncul setelah penyebaran
hematogenus dari organisme. Di amerika Sebagian besar kasus TB diyakini berasal dari
reaktivasi.
• terkadang sejumlah inokulum organisme besar dapat dimasukkan ke dalam aliran darah,
menyebabkan penyakit menyebar dan pembentukan granuloma dikenal sebagai TB miliari.
BNF DEWASA
Tuberkulosis Tuberkulosis diobati dalam dua fase - fase awal menggunakan 4 obat dan fase
lanjutan menggunakan 2 obat secara lengkap kasus sensitif Pengobatan membutuhkan
pengetahuan khusus dan pengawasan, terutama di mana penyakit ini melibatkan organisme
resisten atau organ non-pernafasan.
Ada dua rejimen yang direkomendasikan untuk pengobatan
TBC di Inggris; Variasi terjadi di negara lain. Entah rejimen tanpa pengawasan atau rejimen yang
diawasi seharusnya digunakan; kedua rejimen seharusnya tidak digunakan
secara bersamaan. Kepatuhan terhadap terapi adalah hal yang utama penentu keberhasilannya.
Tahap awal Penggunaan bersamaan 4 obat selama tahap awal adalah dirancang untuk mengurangi
populasi bakteri secepatnya mungkin dan untuk mencegah munculnya obat resisten bakteri. Obat
terbaik diberikan sebagai kombinasi persiapan kecuali salah satu komponen tidak dapat diberikan
karena resistensi atau intoleransi. Perlakuan terhadap Pilihan untuk fase awal adalah penggunaan
isoniazid setiap hari hal. 506, rifampisin hal. 508, pirazinamida hal. 506 dan
etambutol hidroklorida hal. 505. Pengobatan harus dilakukan dimulai tanpa menunggu hasil budaya
jika fitur klinis atau hasil histologi konsisten dengan tuberkulosis; Pengobatan harus dilanjutkan
meski hasil kultur awal negatif Obat fase awal harus dilanjutkan selama 2 bulan Dimana kultur positif
untuk M. tuberculosis telah diperoleh, namun hasil suseptibilitasnya tidak tersedia setelah 2 bulan,
pengobatan dengan rifampisin, isoniazid, pirazinamida dan etambutol hidroklorida harus dilanjutkan
sampai kerentanan penuh dikonfirmasi, bahkan jika ini lebih dari 2 bulan. Streptomisin hal. 451
jarang digunakan di Inggris tapi mungkin begitu digunakan pada tahap awal pengobatan jika
ketahanan terhadap isoniazid telah terbentuk sebelum terapi dimulai Fase kontinyu Setelah fase
awal, pengobatan berlanjut lebih jauh 4 bulan dengan isoniazid dengan rifampisin hal. 510
(sebaiknya diberikan sebagai kombinasi persiapan). Pengobatan lebih lama diperlukan untuk
meningitis, keterlibatan sumsum tulang belakang langsung, dan untuk organisme resisten yang
mungkin juga dibutuhkan modifikasi rejimen.
Perawatan tanpa pengawasan
Regimen perawatan tanpa pengawasan harus digunakan pasien yang cenderung memakai obat
antituberkulosis andal tanpa pengawasan Pasien yang tidak mungkin patuhilah obat antituberkulosis
harian harus diobati dengan rejimen yang dijelaskan di bawah Perawatan yang diawasi Kehamilan dan
menyusui Regimen pengobatan tanpa perawatan standar tanpa perawatan Bisa digunakan selama
kehamilan. Streptomisin seharusnya tidak diberikan pada kehamilan
Regimen pengobatan tanpa perawatan standar tanpa perawatan
Bisa digunakan saat menyusui.
Perawatan diawasi
Administrasi obat perlu diawasi sepenuhnya (langsung
terapi teramati, DOT) pada pasien yang tidak bisa patuh
andal dengan rejimen pengobatan. Pasien ini
diberikan isoniazid, rifampisin, pirazinamida dan etambutol
hidroklorida (atau streptomisin) 3 kali seminggu
pengawasan untuk 2 bulan pertama yang diikuti oleh isoniazid dan
rifampisin 3 kali seminggu selama 4 bulan lagi.
ETAMBUTOL
INDIKASI DAN DOSIS
Tuberkulosis, dikombinasikan dengan obat lain (standar
perawatan 6 bulan tanpa pengawasan
DENGAN MULUT
▶ Anak: 20 mg / kg sekali sehari selama 2 bulan (fase awal)
▶ Dewasa: 15 mg / kg sekali sehari selama 2 bulan (fase awal)
Tuberkulosis, dikombinasikan dengan obat lain (intermiten
diawasi perawatan 6 bulan) (dibawah pengawasan ahli)
DENGAN MULUT
▶ Anak: 30 mg / kg 3 kali seminggu selama 2 bulan (awal
tahap)
▶ Dewasa: 30 mg / kg 3 kali seminggu selama 2 bulan (awal
fase) INDIKASI DAN DOSIS
Tuberkulosis, dikombinasikan dengan obat lain (standar
perawatan 6 bulan tanpa pengawasan
DENGAN MULUT
▶ Anak: 20 mg / kg sekali sehari selama 2 bulan (fase awal)
▶ Dewasa: 15 mg / kg sekali sehari selama 2 bulan (fase awal)
Tuberkulosis, dikombinasikan dengan obat lain (intermiten
diawasi perawatan 6 bulan) (dibawah pengawasan ahli)
DENGAN MULUT
▶ Anak: 30 mg / kg 3 kali seminggu selama 2 bulan (awal
tahap)
▶ Dewasa: 30 mg / kg 3 kali seminggu selama 2 bulan (awal
tahap)
PERHATIAN, INFORMASI LEBIH LANJUT Memahami peringatan Pasien yang tidak bisa
mengerti peringatan tentang efek samping visual seharusnya, jika mungkin, jadilah diberi
obat alternatif Secara khusus, etambutol harus digunakan dengan hati-hati pada anak-anak
sampai mereka berada paling sedikit 5 tahun dan mampu melaporkan gejala perubahan
visual secara akurat.
INTERAKSI → Lampiran 1 (etambutol).
SIDE-EFFECTS ▶ Jarang Pruritus. ruam trombositopenia urtikaria ▶ Frekuensi tidak
diketahui Kebutaan warna. kehilangan visual ketajaman. neuritis optik neuritis perifer. hijau
merah kebutaan warna . pembatasan bidang visual. visual gangguan
EFEK SAMPING, INFORMASI LEBIH LANJUT Toksisitas okular Toksisitas okuler lebih
umum terjadi Dosis berlebihan digunakan atau jika fungsi ginjal pasien terganggu.
Penghentian obat secara dini hampir selalu diikuti dengan pemulihan penglihatan.
KEHAMILAN Tidak diketahui berbahaya.
PEMBAYARAN PAYUDARA Jumlah terlalu kecil untuk menjadi berbahaya.
RENAL IMPAIRMENT Resiko kerusakan saraf optik. Sebaiknya dihindari pada pasien
dengan gangguan ginjal. Jika klirens kreatinin kurang dari 30 mL / menit, monitor
konsentrasi plasma-etambutol. ▶ Pada orang dewasa Jika klirens kreatinin kurang dari 30
mL / menit, gunakan 15-25 mg / kg (maks 2,5 g) 3 kali seminggu. ▶ Pada anak-anak Jika
pembersihan kreatinin kurang dari 30 mL / menit / 1,73 m2, gunakan 15-25 mg / kg (maks.
2,5 g) 3 kali seminggu.
PERSYARATAN PEMANTAUAN
Konsentrasi 'Puncak' (2-2,5 jam setelah dosis) harus
2-6 mg / liter (7-22 mikromol / liter); 'Melalui' (pra-dosis)
Konsentrasi harus kurang dari 1 mg / liter
(4 mikromol / liter).
▶ Fungsi ginjal harus diperiksa sebelum perawatan.
▶ Ketajaman visual harus diuji oleh bagan Snellen sebelumnya
pengobatan dengan etambutol
▶ Pada anak kecil, pemantauan oftalmologi rutin
direkomendasikan
SARAN PASIEN DAN SARAN
Selebaran Obat-obatan untuk Anak: Ethambutol untuk pengobatan
tuberkulosis www.medicinesforchildren.org.uk/
etambutol-untuk-pengobatan-tuberkulosis
Toksisitas okuler Gambaran awal dari toksisitas okular adalah
subyektif dan pasien harus disarankan untuk menghentikan
segera terapi jika mereka mengalami kerusakan dalam penglihatan
dan segera mencari saran lebih lanjut.
l BENTUK OBAT
Ada variasi dalam pemberian lisensi obat yang berbeda
mengandung obat yang sama. Formulir tersedia dari pesanan khusus
produsen meliputi: larutan oral, suspensi oral
Tablet
LAYANAN PERHATIAN DAN PENASIHAT 8
▶ ETHAMBUTOL HYDROCHLORIDE (tidak berpemilik)
Ethambutol hydrochloride 100 mg tablet Ethambutol 100mg |
56 tabletP £ 11,52 Harga DT = £ 11,52
Ethambutol hydrochloride 400 mg tablet Ethambutol 400mg |
56 tabletP £ 42.74 Harga DT = £ 42.74
ISONIAZID
INDIKASI DAN DOSIS Tuberkulosis, dikombinasikan dengan obat lain (standar perawatan 6
bulan tanpa pengawasan OLEH MULUT ATAU DENGAN INJEKSI INTRAMUSKULER
ATAU OLEH INJEKSI INTRAVENOUS ▶ Anak: 10 mg / kg sekali sehari (maks. Per dosis
300 mg) untuk 6 bulan (tahap awal dan kelanjutan) ▶ Dewasa: 300 mg setiap hari selama 6
bulan (awal dan fase kelanjutan) Tuberkulosis, dikombinasikan dengan obat lain (intermiten
diawasi perawatan 6 bulan) (dibawah pengawasan ahli) OLEH MULUT ATAU DENGAN
INJEKSI INTRAMUSKULER ATAU OLEH INJEKSI INTRAVENOUS ▶ Anak: 15 mg / kg 3
kali seminggu (maks. Per dosis 900 mg) selama 6 bulan (fase awal dan kelanjutan) ▶
Dewasa: 15 mg / kg 3 kali seminggu (maks. Per dosis 900 mg) selama 6 bulan (fase awal
dan kelanjutan) Pencegahan tuberkulosis pada kontak dekat yang rentan atau Mereka yang
telah menjadi tuberkulin positif OLEH MULUT ATAU DENGAN INJEKSI INTRAMUSKULER
ATAU OLEH INJEKSI INTRAVENOUS ▶ Anak 1 bulan-11 tahun: 10 mg / kg setiap hari
(maks. Per dosis 300 mg) selama 6 bulan, atau 10 mg / kg sehari (maks. per dosis 300 mg)
selama 3 bulan, untuk dikonsumsi Kombinasi dengan rifampisin ▶ Anak 12-17 tahun: 300 mg
setiap hari selama 6 bulan, Atau 300 mg setiap hari selama 3 bulan, untuk dikonsumsi
Kombinasi dengan rifampisin ▶ Dewasa: 300 mg setiap hari selama 6 bulan, atau 300 mg
setiap hari selama 3 bulan, untuk digabungkan dengan rifampisi
PIRAZINAMID
INDIKASI DAN DOSIS Tuberkulosis dalam kombinasi dengan obat lain (standar perawatan
6 bulan tanpa pengawasan DENGAN MULUT ▶ Anak (berat badan sampai 50 kg): 35 mg /
kg sekali sehari selama 2 bulan (tahap awal); maksimal 1,5 g perhari ▶ Anak (berat badan
50 kg ke atas): 35 mg / kg sekali sehari selama 2 bulan (tahap awal); maksimal 2 g per hari
▶ Dewasa (berat badan sampai 50 kg): 1,5 g sekali sehari selama 2 bulan (tahap awal) ▶
Dewasa (berat badan 50 kg ke atas): 2 g sekali sehari selama 2 bulan (tahap awal)
Tuberkulosis dalam kombinasi dengan obat lain (intermiten diawasi perawatan 6 bulan)
(dibawah pengawasan ahli) DENGAN MULUT ▶ Anak (berat badan sampai 50 kg): 50 mg /
kg 3 kali seminggu (maks. per dosis 2 g 3 kali seminggu) selama 2 bulan (awal tahap) ▶
Anak (berat badan 50 kg ke atas): 50 mg / kg 3 kali a minggu (maks. per dosis 2,5 g 3 kali
seminggu) untuk 2 bulan (tahap awal) ▶ Dewasa (berat badan sampai 50 kg): 2 g 3 kali
seminggu selama 2 bulan (tahap awal) ▶ Dewasa (berat badan 50 kg ke atas): 2,5 g 3 kali
seminggu selama 2 bulan (tahap awal)
l BENTUK OBAT Ada variasi dalam pemberian lisensi obat yang berbeda mengandung obat
yang sama. Formulir tersedia dari pesanan khusus produsen meliputi: larutan oral, suspensi
oral Tablet LAYANAN PERHATIAN DAN PENASIHAT 8 ▶ PYRAZINAMIDE (tidak
berpemilik) Pyrazinamide 500 mg Pyrazinamide 500mg tablet | 30 tabletP £ 38.34 | 50
tabletP £ 52,25
RIFAMPICIN
INDIKASI DAN DOSIS Brucellosis dalam kombinasi dengan antibakteri lainnya Penyakit
legiuner dalam kombinasi dengan yang lainnya antibakteri | Infeksi stafilokokus yang serius
di Indonesia Kombinasi dengan antibakteri lainnya OLEH MULUT ATAU OLEH INFUSION
INTRAVENOUS ▶ Anak 1-11 bulan: 5-10 mg / kg dua kali sehari ▶ Anak 1-17 tahun: 10 mg /
kg dua kali sehari (maks. Per dosis 600 mg) ▶ Dewasa: 0,6-1,2 g setiap hari dalam 2-4 dosis
terbagi Endokarditis dalam kombinasi dengan obat lain OLEH MULUT ATAU OLEH
INFUSION INTRAVENOUS ▶ Dewasa: 0,6-1,2 g setiap hari dalam 2-4 dosis terbagi
Tuberkulosis, dikombinasikan dengan obat lain (intermiten diawasi perawatan 6 bulan)
(dibawah pengawasan ahli) DENGAN MULUT ▶ Anak: 15 mg / kg 3 kali seminggu (maks.
Per dosis 900 mg) selama 6 bulan (fase awal dan kelanjutan) ▶ Dewasa: 600-900 mg 3 kali
seminggu selama 6 bulan (awal dan fase lanjutan) Tuberkulosis, dikombinasikan dengan
obat lain (standar perawatan 6 bulan tanpa pengawasan DENGAN MULUT ▶ Anak (berat
badan sampai 50 kg): 15 mg / kg sekali sehari selama 6 bulan (fase awal dan kelanjutan);
maksimum 450 mg per hari ▶ Anak (berat badan 50 kg ke atas): 15 mg / kg sehari selama 6
bulan (fase awal dan kelanjutan); maksimum 600 mg per hari ▶ Dewasa (berat badan
sampai 50 kg): 450 mg per hari untuk 6 bulan (tahap awal dan kelanjutan) ▶ Dewasa (berat
badan 50 kg dan lebih tinggi): 600 mg per hari selama 6 bulan (tahap awal dan kelanjutan)
Pencegahan tuberkulosis pada kontak dekat yang rentan atau
Mereka yang telah menjadi tuberkulin positif, di
Kombinasi dengan isoniazid
DENGAN MULUT
▶ Anak 1 bulan-11 tahun (berat badan sampai 50 kg):
15 mg / kg setiap hari selama 3 bulan; maksimum 450 mg per
hari
▶ Anak 1 bulan-11 tahun (berat badan 50 kg dan
diatas): 15 mg / kg setiap hari selama 3 bulan; maksimal 600 mg
per hari
▶ Anak 12-17 tahun (berat badan sampai 50 kg): 450 mg sehari
untuk 3 bulan
▶ Dewasa (berat badan sampai 50 kg): 450 mg per hari untuk 3
bulan
▶ Anak 12-17 tahun (berat badan 50 kg ke atas):
600 mg setiap hari selama 3 bulan
▶ Dewasa (berat badan 50 kg dan lebih tinggi): 600 mg per hari untuk 3
bulan
Pencegahan tuberkulosis pada kontak dekat yang rentan atau
Mereka yang telah menjadi tuberkulin positif, siapa
tahan isoniazid
DENGAN MULUT
▶ Anak 1 bulan-11 tahun (berat badan sampai 50 kg):
15 mg / kg sehari selama 6 bulan; maksimum 450 mg per
hari
▶ Anak 1 bulan-11 tahun (berat badan 50 kg dan
diatas): 15 mg / kg sehari selama 6 bulan; maksimal 600 mg
per hari
▶ Anak 12-17 tahun (berat badan sampai 50 kg): 450 mg sehari
selama 6 bulan
▶ Anak 12-17 tahun (berat badan 50 kg ke atas): 600 mg
setiap hari selama 6 bulan
Pencegahan tuberkulosis pada kontak dekat yang rentan atau
Mereka yang telah menjadi tuberkulin positif, siapa
tahan isoniazid dan di bawah 35 tahun
DENGAN MULUT
▶ Dewasa 18-34 tahun (berat badan sampai 50 kg): 450 mg setiap hari
selama 6 bulan
▶ Dewasa 18-34 tahun (berat badan 50 kg ke atas): 600 mg
setiap hari selama 6 bulan
Pencegahan kasus sekunder Haemophilus influenzae
penyakit tipe b
DENGAN MULUT
▶ Anak 1-2 bulan: 10 mg / kg sekali sehari selama 4 hari
▶ Anak 3 bulan-11 tahun: 20 mg / kg sekali sehari (maks. Per
dosis 600 mg) selama 4 hari
▶ Anak 12-17 tahun: 600 mg sekali sehari selama 4 hari
▶ Dewasa: 600 mg sekali sehari selama 4 hari
Pencegahan kasus sekunder meningitis meningokokus
DENGAN MULUT
▶ Anak 1-11 bulan: 5 mg / kg setiap 12 jam selama 2 hari
▶ Anak 1-11 tahun: 10 mg / kg setiap 12 jam (maks. Per dosis
600 mg), selama 2 hari
▶ Anak 12-17 tahun: 600 mg setiap 12 jam selama 2 hari
▶ Dewasa: 600 mg setiap 12 jam selama 2 hari
Kusta multibasiler dikombinasikan dengan dapson dan
clofazimine (obat 3-obat) | Kusta paucibacillary di
Kombinasi dengan dapson (rejimen 2 obat)
DENGAN MULUT
▶ Dewasa (berat badan sampai 35 kg): 450 mg sebulan sekali,
administrasi yang diawasi
▶ Dewasa (berat badan 35 kg ke atas): 600 mg sekali a
bulan, administrasi yang diawasi
l KONTRA-INDIKASI Porfiria akut p. 864. penyakit kuning l AWAS Discolours lensa kontak
lunak l INTERAKSI → Lampiran 1 (rifamycins). Rifampisin menginduksi enzim hati yang
mempercepat metabolisme beberapa obat termasuk estrogen
antikoagulan l SIDE-EFFECTS SISI-EFEK UMUM Gagal ginjal akut. insufisiensi adrenal perubahan
dari fungsi hati . anoreksia. kolitis terkait antibiotik. Sekresi tubuh berwarna oranye-merah. ambruk
dan shock diare . koagulasi intravaskular disebarluaskan. kantuk eosinofilia dermatitis eksfoliatif.
pembilasan . gejala gastro-intestinal anemia hemolitik sakit kepala Gejala mirip influenza (dengan
menggigil, demam, pusing, nyeri tulang). sakit kuning leucopenia. menstruasi gangguan. kelemahan
otot. miopati mual edema reaksi pemfigoid psikosis ruam. gejala pernafasan air liur berwarna oranye-
merah. sesak napas . Sindrom Stevens-Johnson purpura thrombocytopenic. nekrolisis epidermal
toksik. Urin berwarna oranye-merah. urtikaria muntah EFEK SAMPING KHUSUS ▶ Dengan
penggunaan intravena Tromboflebitis dilaporkan jika infus digunakan untuk jangka waktu lama EFEK
SAMPING, INFORMASI LEBIH LANJUT Hentikan secara permanen jika efek samping serius
berkembang. Terapi intermiten Efek samping yang terutama terjadi pada Terapi intermiten meliputi
gejala seperti influenza (dengan menggigil, demam, pusing, nyeri tulang), pernafasan gejala
(termasuk sesak nafas), kolaps dan shock, anemia hemolitik, purpura thrombocytopenic, koagulasi
intravaskular diseminata, dan ginjal akut kegagalan l ALLERGY AND CROSS-SENSITIVITY Contra-
ditunjukkan di pasien dengan rifamycin hypersensitivity. KONSEPSI DAN KONTRASEPSI Penting
Efektivitas kontrasepsi hormonal adalah saran alternatif keluarga berencana yang dikurangi dan
alternatif ditawarkan. KEGUNAAN Produsen menyarankan dosis yang sangat tinggi teratogenik pada
hewan pada trimester pertama; resiko dari Pendarahan neonatal dapat meningkat pada trimester
ketiga. PEMBAYARAN PAYUDARA Jumlah terlalu kecil untuk menjadi berbahaya. PERBAIKAN
HEPATIK Gangguan eliminasi. Hindari atau lakukan tidak melebihi 8 mg / kg perhari. Pada pasien
dengan sudah ada penyakit hati atau gangguan hati, monitor hati berfungsi secara teratur dan
terutama pada 2 yang pertama bulan; jumlah darah juga harus dipantau dalam hal ini pasien. l
RENAL IMPAIRMENT ▶ Pada anak Gunakan dengan hati-hati jika dosis di atas 10 mg / kg setiap
hari. ▶ Pada orang dewasa Gunakan dengan hati-hati jika dosis di atas 600 mg setiap hari.
PERSYARATAN PEMANTAUAN ▶ Fungsi ginjal harus diperiksa sebelum perawatan. ▶ Fungsi
hepatik harus diperiksa sebelum diobati. Jika Tidak ada bukti penyakit hati (dan pra perawatan Fungsi
hati normal), pemeriksaan lebih lanjut hanya diperlukan jika pasien mengalami demam, malaise,
muntah, ikterus atau kerusakan yang tidak dapat dijelaskan selama pengobatan. Namun, fungsi hati
harus dipantau terapi berkepanjangan. ▶ Jumlah darah harus dipantau pada pasien terapi
berkepanjangan ▶ Mereka yang memiliki ketergantungan alkohol seharusnya sering melakukannya
pemeriksaan fungsi hati, terutama pada 2 yang pertama
bulan. Hitung darah juga harus dipantau dalam hal ini
pasien.
l DIREKSI UNTUK ADMINISTRASI
▶ Dengan penggunaan intravena pada orang dewasa Untuk infus intravena
(Rifadin ®), berikan sebentar-sebentar dalam Glukosa 5% atau Sodium
klorida 0,9%; Rekonstruksi dengan pelarut yang diberikan kemudian
encerkan dengan cairan infus 500 mL; berikan lebih dari 2-3 jam.