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Biotransformação de medicamentos

-Biotransformação do fármaco – Transformação de um fármaco


lipossolúvel em mais hidrossolúvel (obs – subistâncias hidrossolúveis
podem sofrer biotransformação, mesmo não sendo necessário para
excreção)
 Função – Término da ação do fármaco, facilitação da excreção e
ativação de fármacos inativos/pró-fármacos (formação de
metabólitos ativos ou tóxicos)

 Resultado final – Depende da substância e da reação que ela sofre


no organismo
 Fases da transformação – Principalmente no CYP P450
 Fase 1 (química) – Conversão do metabólito em mais polar
(Oxidação, redução e hidrolise)
 Metabólito final – Mais ativo, menos ativo ou inativo
 Feito principalmente pelo CYT450
 Fase 2 (sintética) – Conjugação (tentativa final de excreção da
substancia) com metabólito endógeno
 Principal conjugação – Com ácido glicurônico (UDPGA) ,
aa, sulfato, acetil. Glicina ou glutamina (coenzima coA)
 Função mais voltada a excreção
 Glutationa – Proteção dos hepatócitos e de outras células
contra lesões tóxicas. O produto da conjugação
normalmente são os ácidos mercaptúricos
 Pode-se sofrer qualquer fase/ordem nas fases
 Muitas vezes a fase 1 pode dar o ‘’start’’ para fase 2.
Nesse caso, uma fase 1 defeituosa...
 O medicamento poderá passar diversas vezes pelo fígado, podendo
sofrer a biotransformação

-Citocromo P450 (CYP ou mono-oxigenases)


 Reações, normalmente, ocorrem no sistema microssomal hepático
no interior do retículo endoplasmático liso
 Causa oxidação, peroxidação ou redução
 Funções
 Primeira – Metabolização de substratos endógenos – Ácidos
graxos saturados e insaturados, eicosanoides, esterol e
esteroides, derivados de vit D3 e retinóides
 Segunda – Metabolização de substratos exógenos – Fármacos,
poluentes ambientais e produtos naturais de plantas
 Terceira – Metabolismo de xenobióticos (substâncias estranhas
ao indivíduo)  Metabolitos tóxicos, teratogênicos..
 Quarta – Indução enzimática e tolerância
 Indutível ou inibíveis – Depende da necessidade (de forma natural
ou induzida pelo homem)
 Indução enzimática do P450 – Aumento do número de
citocromos de uma dada isofamília
 Aumento no número de citocromos  Aumento da
função enzimática  Diminioção o tempo/intensidade do
efeito do fármaco que utiliza essa via
 Exemplo – Fenobarbital sódico (anticonvulcionante),
barbitúricos (diminui ansiedade) e omeprazol (gastrite)

 Heterogenicidade farmacogenética entre indivíduos (devido a


alelos) – Difícil de prever o efeito de um medicamento (acarretando
falha na terapêutica ou mesmo efeitos tóxicos)
 Família CYP1 – Importante no metabolismo de xenobióticos
(mutação leva a doenças)
 Isoformas – Formas múltiplas de uma mesma enzima, que catalisam
o mesmo tipo de reação (oxidação), porém com
substratos/fármacos diferentes
 Diferem na distribuição pelo organismo e regulação de sua
atividade, com diferentes inibidores, indutores e fármacos
marcadores (determinação da atividade da isoforma)
 Ex – Glicoquinase (hepática) e hexoquinase (músculo)
transformam a glicose em glicose-6-fosfato. Diferenças de
afinidade (com a hexoquinase +)