KIMIA MEDISINAL

“ONDANSENTRO
N”

Disusun Oleh :
Ayu Permata Sari A0111001
Sinta Sukandi A0111012
Muthia Ulfah A0111012

SEKOLAH TINGGI FARMASI INDONESIA

YAYASAN HAZANAH
BANDUNG
2014
 Ondansetron
Pengertian

Ondansetron (C18H19N3O) adalah obat antimual dan

muntah spesifik 5-HT3 reseptor inhibitor. 5-HT3
adalah jenis subklas dari reseptor serotonin.
Ondansetron HCl berbentuk serbuk berwarna putih
atau hampir putih yang larut dalam air dan Normal
Saline. Berat Molekulnya 293,36. Nama kimianya :
2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-(2-methylimidazol-l-
ylmethyl)-carbazol-4(9H)-one. dengan Pka : 7,4. Titik
leleh : 231-232oC. Ondansetron adalah 5 -
hidroksitriptamin (3) (5 - HT (3 )) antagonis reseptor
selektif yang telah diperkenalkan ke dalam praktek
klinis sebagai antiemetik untuk pengobatan - induksi

Kimia Medisinal |Ondansetron | 2

 Ondansetron
kanker anesthesia dan terkait dengan mual dan
muntah.
Awal kerja diberi 0,1-0,2 mg/kgBB secara perlahan
melalui intravena atau infus untuk 15 menit sebelum
tindakan operasi. Dan disusul pemberian oral
dengan dosis 4-8 mg/kgBB tiap 12 jam selama 5 hari
(Sulistia, 2007).

1. Sifat Umum Ondansetron

Ondansetron merupakan obat selektif terhadap
reseptor antagonis 5-Hidroksi-Triptamin (5-HT3) di
otak dan mungkin juga pada aferen vagal saluran
cerna. Di mana selektif dan kompetitif untuk
mencegah mual dan muntah setelah operasi dan
radioterapi. Ondansetron memblok reseptor di
gastrointestinal dan area postrema di CNS (Philip et
al., 2002)

2. Sejarah
1) Gareth J. Sanger, Ph.D.
Michael B. Tyers, Ph.D.

Kimia Medisinal |Ondansetron | 3

 Ondansetron
Teams from two pharmaceutical companies
based in England came up with drugs in the early
1990s that have changed the course of cancer
therapy. The drugs they discovered treat emesis, the
severe vomiting and nausea that follow
administration of powerful anti-cancer drugs.

Michael B. Tyers, Ph.D., headed the team at Glaxo

Wellcome that discovered Zofran®, which won UK
approval in 1990 and U.S. approval in 1991. In his
position as International Director of Group
Therapeutic Research, he provides leadership to
Glaxo Wellcome research activities in seven
countries. He followed the discovery of Zofran
with discovery of a second 5-HT3 drug,
alasetron, to treat irritable bowel syndrome,
currently in investigational status.

Gareth J. Sanger, Ph.D., headed the team at

SmithKline Beecham that discovered Kytril®, which
won UK approval in 1991 and U.S. approval in 1994.
He is Team Director, Neuroscience Research, at
Harlow, UK. SmithKline Beecham is building on Dr.
Kimia Medisinal |Ondansetron | 4
 Ondansetron
Sanger's work to investigate the role of the 5-HT4
receptor in irritable bowel syndrome.
Zofran, the Glaxo Wellcome discovery, grew out of
that company’s 16-year research focus on the
brain neurotransmitter, serotonin. During the
course of that research another team discovered
Imitrex, the migraine drug. The team that discovered
Zofran knew that their compound was a potent
antagonist at one of the serotonin receptors,
known as 5-HT3. What was unclear at the time,
however, was what therapeutic effect could be
achieved by blocking that receptor. The team had a
drug in search of a disease. They tested it against
schizophrenia and migraine before discovering
its power to prevent emesis.

the Smith Kline Beecham team, on the other hand,

had no drug, but they did discover that the
therapeutic effect of blocking the 5-HT3 receptor
was to prevent severe vomiting and nausea from
powerful anti-cancer drugs. In other words, this
team had a breakthrough understanding of how to
prevent emesis, but no drug for it. They used
Kimia Medisinal |Ondansetron | 5
 Ondansetron
rational drug design methods to come up with
Kytril.

In addition to the extensive relief these drugs

provided to cancer patients, they also permitted the
development and use of more powerful anti-cancer
drugs, and therefore have been essential elements
in recent advances in cancer treatment.

Recent Update: FDA Drug Safety

Communication: New information regarding QT
prolongation with ondansetron (Zofran):

Safety Announcement

[06-29-2012] The U.S. Food and Drug Administration

(FDA) is informing healthcare professionals and the
public that preliminary results from a recently
completed clinical study suggest that a 32 mg single
intravenous dose of ondansetron (Zofran,
ondansetron hydrochloride, and generics) may affect
the electrical activity of the heart (QT interval
prolongation), which could pre-dispose patients to

Kimia Medisinal |Ondansetron | 6

 Ondansetron
develop an abnormal and potentially fatal heart
rhythm known as Torsades de Pointes.

2) 1987  Galaxo Smith Kline (GSK) mengajukkan

paten Ondansetron atas nama Zofran® di US.

Juni, 1988  Zofran® mendapatkan paten dari

US.

Januari, 1991  Zofran® mendapatkan sertifikat

dari FDA.

Desember 2006  Zofran® habis masa paten,

dan ondansetron sudah menjadi generik dan
perusahaan pertama yang memanfaatkan ini
adalah Tera Pharmaceuticals, USA/Sicor
Pharmaceuticals, USA.

“Pendapatan yang dihasilkan mencapai 1,3

milyar dolar amerika selama 9 bulan selama
tahun 2006, (80% dari USA)”

3. Pengembangan obat
GSK has announced changes to the Zofran drug
label to remove the 32 mg single intravenous
dose. The updated label will state that

Kimia Medisinal |Ondansetron | 7

 Ondansetron
ondansetron can continue to be used in
adults and children with chemotherapy-
induced nausea and vomiting at the lower
intravenous dose recommended in the drug
label, a dose of 0.15 mg/kg administered
every 4 hours for three doses; however, no
single intravenous dose should exceed 16
mg.

4. Farmakologi
Mula kerja obat: ~30 menit. Distribusi: Vd:
anak-anak: 1,7-3,7L/kg.3 Dewasa: 2,2-2,5L/kg.
Ikatan protein, plasma: 70-76%.3,6
Metabolisme: secara ekstensif di hati melalui
hidroksilasi, diikuti oleh konjugasi glukuronid atau
sulfat; merupakan substrat CYP1A2, CYP2D6,
dan CYP3A4; terjadi beberapa demetilasi.3,6
Metabolit inaktif: konjugat glukuronid, konjugat
sulfat.6 Bioavailabilitas: oral: 56-71%3,6; rektal:
58-74%.3 ;Waktu untuk mencapai kadar
puncak: oral: ~2 jam.3 Waktu paruh eliminasi:
anak <15 tahun:2-7 jam; dewasa:3-6 jam;
dewasa dengan kerusakan hepar ringan

Kimia Medisinal |Ondansetron | 8

 Ondansetron
sampai sedang: 12 jam; dewasa dengan
kerusakan hati berat (Child-Pugh C):20 jam;3
bentuk sediaan intravena dan intramuskuler:
rata-rata sekitar 4 jam; bentuk sediaan oral: 3
jam. Waktu paruh eliminasi meningkat sejalan
dengan menurunnya fungsi hati.6 ;Ekskresi:
urin (44-60% sebagai metabolit, 5-10% sebagai
bentuk tak berubah); feses (~25%).3,6 Klirens
renal: 0,262-0,381L/jam/kg.6

5. Farmakokinetik
Ondansetron dapat diberikan secara oral dan
parenteral. Pada pemberian oral, dosis yang
diberikan adalah 4-8 mg/kgBB. Pada intravena
diberikan dosis tunggal ondansetron 0,1 mg/BB
sebelum operasi atau bersamaan dengan induksi
(Goodman dan Gilman, 2001).

Pada pemberian oral, obat ini diabsorbsi

secara cepat. Ondansetron di eliminasi dengan
cepat dari tubuh. Metabolisme obat ini terutama
secara hidroksilasi dan konjugasi dengan
glukoronida atau sulfat di hati (Sulistia et al., 2007).

Kimia Medisinal |Ondansetron | 9

 Ondansetron
Pada disfungsi hati terjadi penurunan kadar plasma
dan berpengaruh pada dosis yang diberikan. Kadar
serum dapat berubah pada pemberian bersama
fenitoin fenobarbital dan rifampin (Omoigui, 1997).
Efek ondansetron terhadap kardiovaskuler sampai
batas 3 mg/kgBB masih aman, clearance
ondansetron pada wanita dan orang tua lebih lambat
dan bioavailabilitasnya
60%, ikatan dengan protein 70-76%, metabolisme di
hepar,diekskresi melalui ginjal dan
waktu paruh 3,5-5,5 jam. Mula kerja kurang dari 30
menit, lama aksi 6-12 jam (John, 2005; Pranowo,
2006; Kovac, 2000).

6. Farmakodinamik
Ondansetron adalah golongan antagonis reseptor
serotonin (5-HT3) merupakan obat yang selektif
menghambat ikatan serotonin dan reseptor 5-HT3.
Obat-obat anestesi akan menyebabkan pelepasan
serotonin dari sel-sel mukosa enterochromafin dan
dengan melalui lintasan yang melibatkan 5-
HT3dapat merangsang area postrema menimbulkan
muntah. Pelepasanserotonin akan diikat reseptor 5-
Kimia Medisinal |Ondansetron | 10
 Ondansetron
HT3 memacu aferen vagus yang akan mengaktifkan
refleks muntah. Serotonin juga dilepaskan akibat
manipulasi pembedahan atau iritasi usus yang
merangsang distensi gastrointestinal (Pranowo,
2006).
Serotonin juga merupakan neurotransmiter penting
pada sistem saraf pusat, meliputi retina, sistem
limbik, hipotalamus, cerebelum, dan medula spinalis.
Serotonin dibentuk dari proses hidroksilasi dan
dekarboksilasi triptofan. Fisiologi serotonin sangat
kompleks karena serotonin sendiri memiliki tujuh tipe
reseptor dengan banyak subtipe. Salah satu
reseptornya yang berperan dalam mekanisme
terjadinya mual dan muntah adalah 5-HT3,
ditemukan pada traktus gastrointestinal dan area
postrema otak. Pada traktus gastrointestinal,
serotonin menginduksi pembentukan asetilkolin pada
pleksus myentericus melalui reseptor 5-HT3 yang
menyebabkan bertambahnya peristaltik,sedangkan
pengaruh pada sekresi lemah (Katzung, 1998).

7. Efek antiemetik ondansetron terjadi melalui:

Kimia Medisinal |Ondansetron | 11

 Ondansetron
a).Blokade sentral pada area postrema (CTZ) dan
nukleus traktus solitarius melalui kompetitif selektif di
reseptor 5-HT3b).
b).Memblok reseptor perifer pada ujung saraf
vagus yaitu dengan menghambat ikatan serotonin
dengan reseptor pada ujung saraf vagus (White,
1999; Tong, 2003).

7. Indikasi
 Mencegah dan mengobati mual-muntah akut
pasca bedah (PONV)
 Mencegah dan mengobati mual-muntah pasca
kemoterapi pada penderita kanker
 Mencagah dan mengobati mual-muntah pasca
radioterapi pada penderita kanker

8. Dosis dan Cara Pemberian

Dosis Cara
Pemberian
Pencegahan 8 mg p.o. ; 1 jam
PONV sebelum
anestesi diikuti
8mg tiap 8jam

Kimia Medisinal |Ondansetron | 12

 Ondansetron
dalam 16 jam
Pengobatan 4 mg i.v. perlahan,
PONV saat induksi
anestesi
Kemoterapi Awal : 8 mg i.v. perlahan,
sangat Diikuti : 1 mg/jam sesaat
emetogenik selama 24 jam sebelum
atau kemoterapi

2 x 8 mg infus

Atau

Awal : 32 mg i.v. dengan

jarak waktu 2 –
Diikuti 2 x 8 mg
4 jam

infus selama
15 menit
sesaat
sebelum
keomterapi

p.o. selama 5
hari

Kimia Medisinal |Ondansetron | 13

 Ondansetron
Kemoterapi Awal : 8 mg i.v. perlahan,
kurang Atau 8 mg sesaat
emetogenik sebelem
Dilanjutkan : 2 x
kemoterapi
8 mg
p.o. 1 – 2 jam
sebelum
kemoterapi

p.o. sampai 5
hari
Kemoterapi Awal : 5 mg /m² Infus selama
pada anak > 4 Dilanjutkan : 2 x 15 menit,
tahun 4 mg sesaat
sebelum
kemoterapi

p.o. selama 5
hari
Radioterapi Awal : 8 mg p.o. 1 – 2 jam

Dilanjutkan : 8 sebelum
mg radioterapi

p.o. sampai 12
jam

Kimia Medisinal |Ondansetron | 14

 Ondansetron
Usia Lanjut Dapat ditolerir
dengan baik
pada usia >65
tahun. Tidaka
diperlukan
penyesuaian
dosis, hanya
perlu
dipertimbangkan
frekuensi dan
cara
pemberiannya
Pasien Tidak diperlukan
dengan penyesuaian
gangguan dosis harian,
fungsi ginjal frekuensi dan
cara pemberian.
Pasien Total dosis harian
dengan tidak boleh lebih
gangguan dari 8 mg
fungsi hepar

Kimia Medisinal |Ondansetron | 15

 Ondansetron
9. Kontra Indikasi,
Pasien hipersensitif terhadap Ondansetron dan
penyakit hati.

10. Interaksi Obat

Karena Ondansetron dimetabolisme oleh enzim
metabolik sitokrom P-450, perangsangan dan
penghambatan terhadap enzim ini dapat mengubah
klirens dan waktu paruhnya. Pada penderita yang
sedang mendapat pengobatan dengan obat-obat
yang secara kuat merangsang enzim metabolisme
CYP3A4 (seperti Fenitoin, Karbamazepin dan
Rifampisin), klirens Ondansetron akan meningkat
secara signifikan, sehingga konsentrasi dalam darah
akan menurun.

11. Peringatan dan Perhatian

Ondansetron (termasuk golongan B) sebaiknya tidak
digunakan pada wanita hamil, khususnya pada
trimester I, kecuali jika terdapat resiko yang lebih
berat pada bayi akibat penurunan berat badan ibu.
Ondansetron dieksresi pada air susu ibu, sehingga
dianjurkan untuk tidak diberikan pada ibu menyusui.

Kimia Medisinal |Ondansetron | 16

 Ondansetron
12. Efek Samping
Ondansetron pada umumnya dapat ditoleransi
dengan baik. Konstipasi merupakan efek samping
yang paling sering ditemukan (11%). Kadang dapat
dijumpai sakit kepala, wajah ke merahan (flushing),
rasa panas atau hangat di kepala dan epigastrium
yang bersifat sementara. Peningkatan
aminotransferase tanpa disertai gejala-gejala,
Kadang juga dapat dijumpai peningkatan serum
transaminase (5%) dan ruam kulit (1%), sedasi dan
diare, karena meningkatnya waktu transfer di usus
besar.
Pernah dilaporkan terjadinya reaksi hipersensitif
sampai kejadian anafilaksis dan gangguan visual
sementara (pandangan kabur). Juga pernah
dilaporkan terjadinya gerakan-gerakan tanpa sadar,
setelah pemberian Ondansetron secara cepat, tetapi
kasus ini sangat jarang dan tanpa disertai gejala-
gejala sisa.

12. Penyimpanan
- Simpan dibawah suhu 30OC

Kimia Medisinal |Ondansetron | 17

 Ondansetron
- Hindarkan dari cahaya matahari langsung

13. Most commonly used drugs in this group:

 Dolasetron (Anzemet®)

 Granisetron (Kytril®)

 Ondansetron (Zofran®)

 Palonosetron (Aloxi®)

These drugs are given before chemo and then often

for a few days afterward. Palonosetron is usually
given once before starting a 3-day cycle of
chemo; its effects last longer than the other drugs in
this group. This also makes palonosetron a good
drug to prevent delayed nausea and vomiting.

These drugs are often given along with a steroid.

Kimia Medisinal |Ondansetron | 18

Ondansetron

Lampiran

Kimia Medisinal |Ondansetron | 19

Ondansetron

Kimia Medisinal |Ondansetron | 20

Ondansetron

Kimia Medisinal |Ondansetron | 21

 Ondansetron
Catatan :

PONV : postoperative nausea and vomiting.

Reseptor P450 : Protein pentransfer. Enzim ini

ditemukan ketika preparat miurosom mengalami
reduksi kimia setelah terkena p450 nm
keberadaanya paling banyak di hati dan di usus.

Kimia Medisinal |Ondansetron | 22