Anda di halaman 1dari 19

OBESITAS MENYEBABKAN ATEROSKLEROSIS MELALUI

PERAN ENDOTELIN-1

PENDAHULUAN

Obesitas semakin menjadi persoalan kesehatan yang besar di seluruh dunia karena

jumlahnya yang meningkat secara progresif dalam dua decade terakhir (Who, 2017). Hal

tersebut diikuti dengan peningkatan penyakit-penyakit vaskuler yang terkait dengan obesitas

seperti penyakit kardiovaskular, serebrovaskuler, dan ginjal (Hall et al. 2002) dimana

aterosklerosis merupakan mekanisme utama yang mendasari terjadinya penyakit penyakit-

penyakit tersebut pada obesitas (Tabas et al. 2015; Lovren et al. 2015).

Penyebab meningkatnya progresifitas aterosklerosis pada obesitas masih belum

diketahui dengan pasti, tetapi dapat diduga bahwa terdapat keterlibatan Endothelin 1 (ET-1)

terhadap terjadinya aterosklerosis pada obesitas. Hal tersebut berdasarkan pada beberapa

penelitian yang melaporkan bahwa terdapat peningkatan kadar ET-1 pada penderita overwight

dan obesitas (Weil et al. 2011; C. Ferri et al. 1995; Cardillo et al. 2004) dan di lain sisi, telah

diketahui bahwa ET-1 terlibat langsung dalam proses terjadinya aterosklerosis baik pada

hewan maupun pada manusia (Pernow et al. 2012; Fan et al. 2000).

OBESITAS

Menurut WHO, obesitas adalah kondisi medis yang kompleks yang dikarakteristikkan

sebagai kelebihan akumulasi lemak yang abnormal sebagai hasil dari peningkatan energi

makanan yang masuk dan menurunnya aktivitas fisik. Obesitas merupaka penyakit kronik yang

sangat kompleks dimana peran gen, prilaku dan interaksi antara keduanya sangat

mempengaruhi yang menghasilkan kesimbangan energi positif (Comuzzie et al. 2012).

Semakin difahami dengan baik bahwa terdapat peran genetik terhadap obesitas. Namun,

1
peningkatan angka kejadian obesitas yang begitu signifikan dalam dua dekade terakhir

tampaknya tidak dapat dijelaskan oleh perubahan genetik karena tejadi dalam waktu singkat.

Oleh karena itu, selain faktor genetik kejadian obesitas sangat dipengaruhi oleh faktor

lingkungan dan prilaku, khususnya meningkatnya konsumsi kalori dan menurunnya aktifitas

fisik (Kadouh & Acosta 2017; Atkinson 2014; Serra-majem et al. 2013).

Gambar 2: Etiologi Obesitas (Kadouh & Acosta 2016)

ATEROSKLEROSIS

Penyakit vascular aterosklerosis merupakan penyebab berbagai penyakit seperti infark

miokard, stroke, angina tidak stabil, dan henti jantung mendadak (Wang & Bennett 2012;

Gisterå & Hansson n.d.). Aterosklerosis merupakan penyakit multifactorial yang melibatkan

genetik, diet, dan gaya hidup (Sayols et al. n.d.). Walaupun penyebab pasti terjadinya

aterosklerosis masih belum diketahui dengan pasti, tetapi beberapa keadaan ataupun perilaku

tertentu dikaitkan dengan peningkatan kejadian aterosklerosis, seperti factor genetik (Gisterå

2
& Hansson n.d.),peningkatan kadar LDL, penurunan kadar HDL darah, hipertensi, obesitas,

merokok, diabetes militus, gaya hidup yang tidak aktif secara fisik (Aziz 2016; Kopaei et al.

2014; Rocha & Libby 2009), apolipoprotein b dan penuaan (Wang & Bennett 2012).

Proses aterosklerosis merupakan penyakit inflamasi kronis dan melalui beberapa

tahapan, yaitu pembentukan Fatty Streak, pembentukan Ateroma, dan yang terakhir

pembentukan plak aterosklerosis (Aziz 2016; Kopaei et al. 2014)

ENDOTELIN 1

Endothelin merupakan kelompok peptida endogen yang memiliki efek vasokonstriksi

yang kuat dan lama yang disekresikan oleh sel endotel yang pertama kali diidentifikasi oleh

Yanasigawa dkk pada tahun 1988 (Unic et al. 2011; Masashi Yanagisawa, Hiroki Kurihara,

Sadao Kimura, Yoko Tomobe, Mieko Kobayashi, Youji, Mitsui, Yoshio Yazaki, Katsutoshi

Goto 1988). Terdiri dari tiga kelompok isopeptida yaitu Endothelin-1, Endothelin-2, dan

Endothelin-3 yang memiliki rantai peptida 21 asam amino yang homolog dan mirip secara

structural (Chester & Yacoub n.d.).

Gambar 4: Struktur susunan asam amino masing-masing endothelin (Chester & Yacoub

n.d.)

3
Endothelin 1 adalah hromon peptida dengan berbagai peran biologi. Pada awal

ditumukannya, ET-1 dikenal sebagai factor vasokonstriktor yang kuat dan dapat meningkatkan

tekanan darah. Sifat vasoaktif dari ET-1 ini telah diketahui perannya dalam hipertensi. Namun,

penelitian selanjutnya telah menjelaskan berbagai peran fisiologis yang penting lainnya dari

ET-1, seperti pada fungsi neurologis, fisiologi paru, transport electron dan cairan, penyakit

autoimun dan bilogi kanker (Kawanabe & Nauli 2011).

Gambar 5: Peran Fisiologis ET-1 di masing-masing organ (Kawanabe & Nauli 2011)

4
Terdapat beberapa factor yang diketahui mempengaruhi ekspresi ET-1, seperti kekuatan

mekanik (shear stress), angiotensin II, transforming growth factor-β, thrombin, bradikinin,

hipoksia, LDL (baik yang teroksidasi maupun yang tidak), sislosporin, insulin, kortisol, dan

epinefrin. Di lain pihak, NO, prostanoid dilator, estrogen dan peptida natriuretik adalah

penghambat dari ekspresi gen ET-1 (M.houde, L. Desbiens 2016; Kawanabe & Nauli 2011;

Chester & Yacoub n.d.).

Gen endotelin mengkode sejumlah 203 asam amino yang dikenal sebagai preproendotelin-

1. Prepro-ET-1 akan pecah menjadi big ET-1 yang menyisakan 38 asam amino oleh furin-like

endopeptidase (furin convertase). Big ET-1 belum aktif secara biologi. Mereka selanjutnya

akan dimodifikasi oleh salah satu dari ET converting enzyme (ECE) menjadi bentuk ET-1 yang

hanya memiliki 21 peptida asam amino.

Gambar 6: Proses biosintesis ET-1 (Kohan et al. 2011; Chester & Yacoub n.d.)

5
ET-1 bekerja pada dua jenis reseptor untuk menjalankan fungsi fisiologisnya, yaitu

endotelin reseptor a (ETa) dan endotelin reseptor b (ETb). Reseptor ETa berlokasi terutama di

sel otot polos pada pembuluh darah, dan bertanggungjawab untuk respon kontraktil dan

proliferasi terhadap ET-1. Peran dari reseptor ETb pada regulasi vaskuler lebih kompleks.

Sebagai contoh, reseptor ETb berlokasi di sel endotel memediasi vasodilatasi dengan

melepaskan factor ralaksasi seperti Nitric Oxide (NO) dan Prostacyclin (PG12) (Ergul 2011).

HUBUNGAN OBESITAS, ENDOTHELIN-1, DAN ATEROSKLEROSIS

Beberapa penelitian menunjukkan peningkatan kadar ET-1 pada kondisi kelebihan berat

badan dan obesitas. Weil dkk melaporkan bahwa pada kondisi obesitas, terjadi peningkatan

kadar ET-1. Lebih lanjut mereka menemukan bahwa ET-1 juga menurunkan kerja vasodilatasi

yang bergantung pada sel endotel(Weil et al. 2011). Selain itu, Catar dkk melaporkan bahwa

terjadi peningkatan ekspresi gen system endotelin yang pada akhirnya akan meningkatkan

kadar ET-1 plasma dimana peningkatannya diduga berperan dalam beberapa penyakit

kardiovaskuler (Catar et al. 2015).

Penyebab peningkatan kadar ET-1 pada obesitas masih belum sepenuhnya difahami,

namun diduga beberapa kondisi pada obesitas berkaitan erat dengan peningkatan ET-1

(Campia et al. 2014; Weil et al. 2011). Pada beberapa decade terakhir telah diketahui bahwa

jaringan adipose bukan hanya bekerja sebagai tempat penyimpanan sel lemak tetapi juga

berfungsi sebagai organ endokrin yang mensekresi beberapa molekoul bioaktif yang dikenal

sebagai adipokin (Blüher & Endocrinology 2013). Perbuahan yang terjadi pada sel adipose ini

diduga kuat berkaitan dengan perubahan metabolic pada obesitas termasuk pada perubahan

produksi ET-1 (Lafontan 2014).

6
Gambar 8: Perubahan metabolic pada jaringan adipose (Lafontan 2014)

Pada obesitas, terdapat peningkatan aktivitas dari sel adipose untuk mensekresi mediator-

mediator inflamasi yang dapat meningkatkan produksi ET-1 seperti TNF-α, IL-1, dan IL-6

(Blüher & Endocrinology 2013). Perivascular adipose tissue (PVAT) telah diketahui memiliki

peran yang penting terhadap peningkatan kadar ET-1. Pada kondisi sehat, PVAT mensekresi

adiponektin yang akan merangsang pembentukan NO pada sel endotel. Namun sebaliknya pada

obesitas, PVAT justru melepaskan mediator-mediator inflamasi seperti TNF-α dan IL-6 yang

akan mengaktivasi system ET-1 sehingga akan menyebabkan vasokonstriksi dan juga

merangsang produksi TNF-α (Virdis 2016).

Selain itu, TNF-α bersama dengan non-esterefied fatty acid (NEFA) yang juga merupakan

molekul adipokin berperan penting terhadap terjadinya resistensi insulin pada obesitas, dimana

NEFA melemahkan PI3-kinase dan TNF-α menghambat fosforilasi IRS-1, yang pada

gilirannya ikut berpartisipasi dalam meningkatkan kadar insulin plasma (Tesauro & Cardillo

2011). Ferri C. dkk menemukan bahwa insulin merangsang sel endotel untuk mensekresi ET-

7
1 pada percobaan in vitro dan in vivo. Serupa dengan itu, peneltian yang dilakukan Oliver,

J.F.dkk, menunjukkan bahwa insulin dapat meningkatkan ekspresi gen ET-1 dengan

meningkatkan kecepatan transkripsinya (Oliver et al. 1991; C Ferri et al. 1995).

Sebenarnya pada kondisi fisiologis, insulin tetap dapat meningkatkan kadar ET-1 plasma

seperti yang dilaporkan oleh cardillo dkk, dimana penginfusan insulin pada subjek sehat diikuti

oleh peningkatan kadar ET-1. Tetapi, selain ET-1, bioavaibilitas NO juga ikut meningkat

setelah pemberian insulin. Hal tersebut menunjukkan bahwa terjadi keseimbangan yang akan

menghasilkan respon hemodinamik yang netral antara vasodilatasi dan vasokonstriksi. Namun,

pada keadaan obesitas, keseimbangan tersebut terganggu dan menyebabkan peningkatan ET-1

tetapi dengan penurunan NO (Tesauro & Cardillo 2011).

Telah banyak penelitian menyatakan bahwa terjadi peningkatan aktivitias renin-

angiotensin-aldosteron pada obesitas(Rahmouni et al. 2005), dimana sel-sel adipose telah

diketahui mensekresi angiotensinogen, sebuah molekul precursor dari angiotensin-II. Cassis,

L.A dkk berhasil menginvestigasi keberadaan mRNA angiotensinogen pada pembuluh darah

aorta tikus dan terutama berada pada jaringan adiposa periaorta (Cassis et al. 1988).

Selanjutnya, Imai T dkk menemukan bahwa angiotensin II menginduksi ekspresi dari mRNA

preproendotelin-1(Imai et al. 1992). Selain meningkatkan produksi ET-1, angiotensin II juga

meningkatkan afinitas antara ET-1 dan ETaR pada sel otot polos vascular(Lin et al. 2014).

Peningkatan kada LDL dan oxLDL pada obesitas juga memiliki peran dalam

meningkatkan produksi ET-1. Boulanger dkk menemukan bahwa oxLDL dapat merangsang

produksi ET-1 yang diobservasi pada hyperlipidemia dan aterosklerosis. Hal tersebut diperkuat

dalam penilitian lain yang menyatakan bahwa pemberian statin, berdasarkan durasi dan

dosisnya, dapat menurunkan secara signifikan kadar ET-1 plasma (Boulanger et al. 1992;

Sahebkar et al. 2015).

8
Stress oksidatif merupakan ketidakseimbangan antara produksi reactive oxygen species

(ROS) dan antioksidan tubuh (Husain 2015). ROS merupakan molekul yang tidak stabil dan

memiliki efek oksidatif yang sangat kuat terhadap zat-zat penyusun sel seperti protein, lemak,

dan DNA sehingga dapat merusak berbagai fungsi sel. Pada beberapa penelitian, baik pada

manusia maupun tikus, menunjukkan bahwa terdapat korelasi positif antara berbagai marker

oksidatif stres dengan peningkatan akumulasi massa lemak (Matsuda & Shimomura 2013).

Peningkatan produksi ROS telah dikatikan dengan produksi ET-1. Cheng dkk melaporkan

bahwa, ROS dapat menstimulasi ekspresi gen ET-1 di sel endotel (Cheng et al. 2001). Sejalan

dengan itu, penelitian yang dilakukan oleh Kahler dkk menunjukkan bahwa ROS dapat

meningkatkan sintesis dari ET-1 baik pada sel otot polos vaskuler maupun di sel endotel

melalui aktivasi dari promotor preproET-1 dan peningkatan Konsentrasi mRNA (Kahler et al.

2002). Selain pada sel endotel, ROS juga dapat menstimulasi produksi ET-1 pada sel

measangial manusia (Hughes et al. 1996).

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa terjadi peningkatan kadar ET-1 pada lesi

aterosklerosis. Borton dkk melaporkan bahwa terdapat peningkatan ekspresi ET-1 pada

aterosklerosis yang selanjutnya menurunakan kerja NO. Hal tersebut dapat menyebabkan

disfungsi endotel dan memperparah ateroskelrosis (Barton et al. 1998). Rossi dkk menyatakan

bahwa ET-1 disintesis di sel otot polos vaskuler pada pasien aterosklerosis (Barton et al. 1998).

Lebih lanjut, penelitian yang dilakukan dashwood dkk pada pasien critical lamb ischemia

(CLI) memperlihatkan bahwa ET-1 disekresikan pada daerah aterosklerosis oleh sel-sel

infamasi(Dashwood & Tsui 2011).

Perubahan ekspresi ET-1 pada aterosklerosis ini terjadi pada sel endotel, sel otot polos

vaskuler, dan sel inflamasi. Peningkatan kadar ET-1 akan menyebabkan aktivasi sel endotel

untuk menghasilkan molekul adhesi, merangsang aktivasi dan migrasi monosit yang diregulasi

oleh MCP-1. Selain itu, ET-1 juga menstimulasi proliferase sel otot polos vaskuler, sitokin,

9
dan produksi superoksida di makrofag. Setelah pembentukan foam sel, terjadi peningkatan

inflamasi lokal dan ROS yang kemudian akan memperarah perkembangan lesi. Foam sel juga

dapat memproduksi ET-1 yang melalui ikatannya dengan ETb akan bekerja pada sel makrofag

(Wu et al. 2017).

Pada proses aterogenesis, terdapat interaksi yang penting antara LDL dan oxLDL dengan

ET-1. oxLDL dan LDL, sebagaimana dibahas diatas, dapat menstimulasi produksi dari ET-1

dan begitu juga sebaliknya (Wu et al. 2017). Morawietz dkk pertama kali melaporkan bahwa

ET-1, tergantung pada dosis dan durasi, dapat menstimulasi mRNA lectin-like oxLDL

receptor-1 (LOX-1) yang dimediasi oleh resptor ETb. Aktivasi LOX-1 kemudian akan

memfasilitasi ambilan oxLDL di sel endotel (Morawietz et al. 2001). Selain itu, melalui

reseptor ETa, ET-1 juga memediasi peningkatan ikatan antara proteoglikan dengan LDL

dengan menstimuasi perubahan struktur rantai glycosaminoglycan (GAG) (Ballinger et al.

2009).

ET-1 juga telah diketahui sebagai salah satu zat yang menstimulasi aktivasi sel endotel

yang akan mensekresi molekul adhesi seperti ICAM-1 dan VCAM-1. Study yang dilakukan

oleh McCarron dkk 1993 pada isolasi sel endotel mikrovaskuler otak manusia menumukan

bahwa ET-1 dapat menstimulasi produksi molekul adhesi pada sel tersebut (Mccarron et al.

1993). Hal tersebut sejalan dengan penelitian yang dilakukan oleh Li L.dkk 2003 yang lebih

jauh melaporkan bahwa mekanisme stimulasi dari VCAM-1 oleh ET-1 adalah melalui produksi

dari superoksida (O2-) pasien hipertensi (Li et al. 2003).

Peningkatan kadar ET-1 akan berefek pada peningkatan produksi ROS. Penelitian yang

dilakukan pada tikus knockout apolipoprotein E oleh Melissa dkk 2013 menunjukkan bahwa

ekspresi yang berlebihan dari ET-1 akan meningkatkan produksi ROS bukan hanya pada

dinding vascular tetapi juga pada plak aterosklerosis dan PVAT aorta (Li et al. 2013). Pada

penelitian lain disebutkan bahwa pemberian ETa antagonis pada tikus dapat menurunkan

10
produksi oksidatif stress (Pu et al. 2003). Beberapa penelitian menujukkan bahwa peningktan

produksi ROS di sel endotel disebabkan oleh aktivasi NADPH oksidase oleh ET-1 (Idris-

Khodja et al. 2016; Duerrschmidt et al. 2000).

Interaksi antara ET-1 dan NO memiliki peranan penting dalam pathogenesis terjadinya

aterosklerosis. Peningkatan kadar ET-1 dapat menekan sintesis dan kerja dari NO, hal tersebut

dibuktikan dengan penelitian yang dilakukan oleh Barton M dkk 1998 yang menemukan bahwa

pemberian secara kronik antagonis reseptor ETa dapat memperbaiki disfungsi endotel yang

dimediasi oleh NO dan menurunkan pembentukan atheroma yang independen terhadap

kolesterol plasma atau tekanan darah (Barton et al. 1998). ET-1 juga berperan dalam produksi

eNOS uncoupling, dimana eNOS cenderung memproduksi peroksinitrit (OONO-) ketimbang

NO akibat defisiensi tetrahydrobiopterin (BH4) yang disebabkan salah satunya oleh ET-1

(Zheng et al. 2003; Duerrschmidt et al. 2000; Wu et al. 2017).

ET-1 juga terlibat dalam proses inflamasi di dalam dinding vaskuler. Wilson dkk, 2001

melaporkan bahwa ET-1 mengaktivasi monosit/makrofag melalui stimulus terhadap factor

transkripsi proinflmasi NF-kB pada manusia melalui reseptor ETb. hal tersebut kemudian akan

menyebabkan monosit mensekresi beberapa mediator inflamasi seperti, TNF-α, IL-1, IL-6,IL-

8, dan Metalloproteinase (MMP), yang berperan dalam pertumbuhan aterosklerosis dan tidak

stabilnya plak aterosklerosis (Wilson et al. 2001; Böhm & Pernow 2007). Selain itu, sebuah

studi yang dilakukan pada sel endotel otak menunjukkan bahwa ET-1 bersama dengan TNF-α

dan IL-1b meningkatkan produksi IL-8 yang berperan dalam migrasi PMN ke dalam sel endotel

(F.M. Hofman, P. Chen, R. Jeyaseelan, F. Incardona, M. Fisher 1998).

ET-1 juga diduga kuat terlibat dalam proliferasi dan migrasi sel otot polos vaskuler. Hal

tersebut didukung dengan penelitian yang dilakukan oleh Yoshizumi dkk 1998. Mereka

menemukan bahwa ET-1 menstimulasi proliferasi sel otot polos vaskuler manusia melalui

11
aktivasi ERK ½ tergantung PKC (Yoshizumi et al. 1998). Selain itu, ET-1 juga terlibat dalam

menyebabkan migrasi sel otot polos vaskuler melalui reseptor ETa (Kyotani et al. 2016).

KESIMPULAN

Peran endotelin-1 dalam memediasi terjadinya aterokslerosis pada penderita obesitas bisa

dipertimbangkan dengan melihat berbagai kondisi pada obesitas yang menginduksi produksi

ET-1 seperti peningkatan insulin, sel adiposity yang mensekresi berbagai factor inflamasi,

peningkatan produksi ROS, dan produksi LDL yang meningkat. Di lain sisi, ET-1 telah

diketahui memiliki peran penting dalam pembentukan aterosklerosis melalui kedua reseptonya.

Oleh karena itu, diperlukan penelitian lebih lanjut terkait peran ET-1 dalam membentuk

aterosklerosis pada obesitas.

12
REFERENSI

Atkinson, R.L., 2014. Current status of the field of obesity. Trends in Endocrinology &

Metabolism, pp.1–2. Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.tem.2014.03.003.

Aziz, M., 2016. iMedPub Journals Pathogenesis of Atherosclerosis A Review

Pathophysiology. , pp.1–6.

Ballinger, M.L. et al., 2009. Endothelin-1 activates ETA receptors on human vascular smooth

muscle cells to yield proteoglycans with increased binding to LDL. , 205, pp.451–457.

Barton, M. et al., 1998. Endothelin ETA receptor blockade restores NO-mediated endothelial

function and inhibits atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Proceedings of

the National Academy of Sciences, 95(24), pp.14367–14372. Available at:

http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=24379&tool=pmcentrez&re

ndertype=abstract%5Cnhttp://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.95.24.14367.

Blüher, M. & Endocrinology, M., 2013. Best Practice & Research Clinical Endocrinology &

Metabolism Adipose tissue dysfunction contributes to obesity related metabolic

diseases. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, pp.1–15.

Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.beem.2013.02.005.

Böhm, F. & Pernow, J., 2007. The importance of endothelin-1 for vascular dysfunction in

cardiovascular disease. , 76, pp.8–18.

Boulanger, C.M. et al., 1992. Oxidized low density lipoproteins induce mRNA expression

and release of endothelin from human and porcine endothelium. Circulation Research,

70, pp.1191–1197.

Campia, U. et al., 2014. The vascular endothelin system in obesity and type 2 diabetes:

Pathophysiology and therapeutic implications. Life Sciences, 118(2), pp.149–155.

13
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.lfs.2014.02.028.

Cardillo, C. et al., 2004. Enhanced Vascular Activity of Endogenous Endothelin-1 in Obese

Hypertensive Patients. Hypertension, 43(1), pp.36–40.

Cassis, L.A., Lynch, K.R. & Peach, M.J., 1988. Localization of angiotensinogen messenger

RNA in rat aorta. Circulation research, 62, pp.1259–1262. Available at:

http://circres.ahajournals.org/content/circresaha/62/6/1259.full.pdf.

Catar, R.A. et al., 2015. Increased gene expression of the cardiac endothelin system in obese

mice. Hormone and Metabolic Research, 47(7), pp.509–515.

Cheng, T.-H. et al., 2001. Reactive Oxygen Species Mediate Cyclic Strain-induced

Endothelin-1 Gene Expression via Ras/Raf/extracellular Signal-regulated Kinase

Pathway in Endothelial Cells. Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 33(10),

pp.1805–1814. Available at:

http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0022282801914440.

Chester, A.H. & Yacoub, M.H., The role of endothelin-1 in pulmonary arterial hypertension.

Comuzzie, A.G. et al., 2012. Novel Genetic Loci Identified for the Pathophysiology of

Childhood Obesity in the Hispanic Population. , 7(12).

Dashwood, M.R. & Tsui, J.C.S., 2011. Further evidence for a role of endothelin-1 (ET-1) in

critical limb ischaemia. Journal of Cell Communication and Signaling, 5(1), pp.45–49.

Duerrschmidt, N. et al., 2000. Endothelin-1 induces NAD(P)H oxidase in human endothelial

cells. Biochemical and Biophysical Research Communications, 269, pp.713–717.

Ergul, A., 2011. Endothelin-1 and diabetic complications : Focus on the vasculature. , 63,

pp.477–482.

14
F.M. Hofman, P. Chen, R. Jeyaseelan, F. Incardona, M. Fisher, and R.Z., 1998. Endothelin-1

Induces Production of the Neutrophil Chemotactic Factor Interleukin-8 by Human

Brain-Derived Endothelial Cells. , 92(9), pp.3064–3072.

Fan, J. et al., 2000. Role of Endothelin-1 in Atherosclerosis a. , pp.84–94.

Ferri, C. et al., 1995. Insulin stimulates endothelin-1 secretion from human endothelial cells

and modulates its circulating levels in vivo . Journal of Clinical Endocrinology and

Metabolism, 80(February), pp.829–835.

Ferri, C. et al., 1995. Plasma endothelin-1 levels in obese hypertensive and normotensive

men. Diabetes, 44(4), pp.431–436.

Gisterå, A. & Hansson, G.K., The immunology of atherosclerosis.

Hall, J.E. et al., 2002. Mechanisms of obesity-associated cardiovascular and renal disease.

The American journal of the medical sciences, 324(3), pp.127–137. Available at:

http://dx.doi.org/10.1097/00000441-200209000-00003.

Hughes, a K. et al., 1996. Effect of reactive oxygen species on endothelin-1 production by

human mesangial cells. Kidney international, 49(1), pp.181–189.

Husain, K., 2015. Inflammation, oxidative stress and renin angiotensin system in

atherosclerosis. World Journal of Biological Chemistry, 6(3), p.209. Available at:

http://www.wjgnet.com/1949-8454/full/v6/i3/209.htm.

Idris-Khodja, N. et al., 2016. Endothelin-1 Overexpression Exaggerates Diabetes-Induced

Endothelial Dysfunction by Altering Oxidative Stress. American Journal of

Hypertension, 29(11), pp.1245–1251.

Imai, T. et al., 1992. Induction of endothelin-1 gene by angiotensin and vasopressin in

endothelial cells. Hypertension (Dallas, Tex. : 1979), 19(6 Pt 2), pp.753–7. Available at:

15
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1592477.

Kadouh, H.C. & Acosta, A., 2016. Author ’ s Accepted Manuscript. Techniques in

Gastrointestinal Endoscopy. Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.tgie.2016.12.001.

Kadouh, H.C. & Acosta, A., 2017. Techniques in Gastrointestinal Endoscopy Current

paradigms in the etiology of obesity. Techniques in Gastrointestinal Endoscopy, 19(1),

pp.2–11. Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.tgie.2016.12.001.

Kahler, J. et al., 2002. Endothelin-1 mRNA and protein in vascular wall cells is increased by

reactive oxygen species. Clin.Sci.(Lond), 103, p.176S–178S.

Kawanabe, Y. & Nauli, S.M., 2011. Cellular and Molecular Life Sciences. , pp.195–203.

Kohan, D.E. et al., 2011. Regulation of Blood Pressure and Salt Homeostasis by Endothelin. ,

pp.1–77.

Kopaei, M.R. et al., 2014. Atherosclerosis : Process , Indicators , Risk Factors and New

Hopes. , 5(8), pp.927–946.

Kyotani, Y. et al., 2016. Endothelin-1 ( 1-31 ) Causes the Migration of Vascular Smooth

Muscle Cells through Endothelin ET A Receptor. , 13(6), pp.1–7.

Lafontan, M., 2014. Adipose tissue and adipocyte dysregulation. Diabetes and Metabolism,

40(1), pp.16–28. Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.diabet.2013.08.002.

Li, L. et al., 2003. Endothelin-1 Stimulates Arterial VCAM-1 Expression Via NADPH

Oxidase – Derived Superoxide in Mineralocorticoid Hypertension. , pp.997–1004.

Li, M.W. et al., 2013. Endothelin-1 overexpression exacerbates atherosclerosis and induces

aortic aneurysms in apolipoprotein e knockout mice. Arteriosclerosis, Thrombosis, and

Vascular Biology, 33(10), pp.2306–2315.

16
Lin, Y.J. et al., 2014. Angiotensin II enhances endothelin-1-induced vasoconstriction through

upregulating endothelin type A receptor. Biochemical and Biophysical Research

Communications, 451(2), pp.263–269. Available at:

http://dx.doi.org/10.1016/j.bbrc.2014.07.119.

Lovren, F., Teoh, H. & Verma, S., 2015. Obesity and Atherosclerosis: Mechanistic Insights.

Canadian Journal of Cardiology. Available at:

http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2014.11.031.

M.houde, L. Desbiens, P.D.-J., 2016. Endothelin-1 : Biosynthesis , Signaling and

Vasoreactivity. , 77.

Masashi Yanagisawa, Hiroki Kurihara, Sadao Kimura, Yoko Tomobe, Mieko Kobayashi,

Youji, Mitsui, Yoshio Yazaki, Katsutoshi Goto, T.M., 1988. A novel potent

vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells.

Matsuda, M. & Shimomura, I., 2013. Increased oxidative stress in obesity: Implications for

metabolic syndrome, diabetes, hypertension, dyslipidemia, atherosclerosis, and cancer.

Obesity Research and Clinical Practice, 7(5), pp.1–12. Available at:

http://dx.doi.org/10.1016/j.orcp.2013.05.004.

Mccarron, R.M. et al., 1993. Endothelin induction of adhesion molecule expression on

human brain microvascular endothelial cells. , 156, pp.31–34.

Morawietz, H. et al., 2001. Induction of the OxLDL Receptor LOX-1 by Endothelin-1 in

Human Endothelial Cells. Biochemical and Biophysical Research Communications,

284(4), pp.961–965. Available at:

http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006291X01950442.

Oliver, F.J. et al., 1991. Stimulation of endothelin-1 gene expression by insulin in endothelial

17
cells. Journal of Biological Chemistry, 266(34), pp.23251–23256.

Pernow, J., Shemyakin, A. & Böhm, F., 2012. New perspectives on endothelin-1 in

atherosclerosis and diabetes mellitus. Life Sciences, 91(13–14), pp.507–516. Available

at: http://dx.doi.org/10.1016/j.lfs.2012.03.029.

Pu, Q. et al., 2003. Endothelin antagonism on aldosterone-induced oxidative stress and

vascular remodeling. Hypertension, 42(1), pp.49–55.

Rahmouni, K. et al., 2005. Obesity-associated hypertension: New insights into mechanisms.

Hypertension, 45(1), pp.9–14.

Rocha, V.Z. & Libby, P., 2009. obesity , inflammation , and atherosclerosis. Nature

Publishing Group, 6(6), pp.399–409. Available at:

http://dx.doi.org/10.1038/nrcardio.2009.55.

Sahebkar, A. et al., 2015. Statin therapy reduces plasma endothelin-1 concentrations: A meta-

analysis of 15 randomized controlled trials. Atherosclerosis, 241(2), pp.433–442.

Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2015.05.022.

Sayols, S. et al., A DNA Methylation Map of Human Atherosclerosis,

Serra-majem, L. et al., 2013. Etiology of obesity : two “ key issues ” and other emerging

factors. , 28, pp.32–43.

Tabas, I., García-cardeña, G. & Owens, G.K., 2015. Recent insights into the cellular biology

of atherosclerosis. , 209(1), pp.13–22.

Tesauro, M. & Cardillo, C., 2011. Obesity, blood vessels and metabolic syndrome. Acta

Physiologica, 203(1), pp.279–286.

Unic, A. et al., 2011. Endothelins - clinical perspectives. , 21(3).

18
Virdis, A., 2016. Endothelial Dysfunction in Obesity: Role of Inflammation. High Blood

Pressure & Cardiovascular Prevention, 23(2), pp.83–85. Available at:

http://link.springer.com/10.1007/s40292-016-0133-8.

Wang, J.C. & Bennett, M., 2012. Aging and Atherosclerosis Mechanisms , Functional

Consequences , and Potential Therapeutics for Cellular Senescence.

Weil, B.R. et al., 2011. Enhanced endothelin-1 system activity with overweight and obesity.

Am J Physiol Heart Circ Physiol, 301(3), pp.H689-95.

WHO, 2017. Obesity and overweight. , pp.1–6.

Wilson, S.H., Simari, R.D. & Lerman, A., 2001. The Effect of Endothelin-1 on Nuclear

Factor Kappa B in Macrophages. , 972, pp.968–972.

Wu, M.-Y. et al., 2017. New Insights into the Role of Inflammation in the Pathogenesis of

Atherosclerosis. International Journal of Molecular Sciences, 18(10), p.2034. Available

at: http://www.mdpi.com/1422-0067/18/10/2034.

Yoshizumi, M. et al., 1998. Effect of endothelin-1 ( 1-31 ) on extracellular signal-regulated

kinase and proliferation of human coronary artery smooth muscle cells. , 1, pp.1019–

1027.

Zheng, J.S. et al., 2003. Gene transfer of human guanosine 5???-triphosphate cyclohydrolase

I restores vascular tetrahydrobiopterin level and endothelial function in low renin

hypertension. Circulation, 108(10), pp.1238–1245.

19