Anda di halaman 1dari 25

PENELITIAN FARMASI

SUSPENSI PARENTERAL : SUSPENSI INSULIN

RAJESH M. PATEL

*Department of Pharmaceutics and Pharmaceutical Biotechnology, S.K.Patel College of Pharmaceutical Education &
Research, Ganpat University, Kherva-382711. Email:rajmit_120@rediffmail.com

ABSTRAK

Banyak bentuk sediaan konvensional yang tersedia untuk mengobati penyakit


penyakit. Suspensi Parental adalah bentuk sediaan yang berguna untuk
mengelola obat tidak larut atau kurang larut dan juga memberikan stabilitas obat.
Luas permukaan yang lebih besar dari obat disperse dapat membantu
memastikan tingkat tinggi ketersediaan absorption.Suspension menawarkan
beberapa keunggulan dibandingkan bentuk sediaan konvensional lainnya,
karena memberikan kemudahan penyerapan, bioavailabilitas dan serangan aksi
yang cepat. Suspensi Parental memberikan rilis lebih lama dari tempat suntikan
dibandingkan dengan larutan.

Kata kunci: Stabilitas, suspensi parenteral, Syringeability

Page | 1
BAB I
PENDAHULUAN

1.1 LATAR BELAKANG

Kemajuan telah dibuat dalam bidang berbagai sistem pengiriman obat konvensional
yang menguasai pelepasan obat, tetapi ada beberapa kemungkinan celah di daerah
penelitian meliputi kesulitan dalam membangun hubungan antara data in vivo dan in vitro,
kinerja tak terduga bentuk sediaan konvensional dalam kondisi asupan yang berbeda,
sehingga memberikan prediksi farmakokinetik akurat mengenai karakteristik penyerapan
yang sulit dan sering tak terduga di berbagai daerah saluran pencernaan [GIT]. Karena
masalah ini, parenteral dikendalikan oleh sistem pelepasan telah diteliti. Suspensi
parenteral adalah terdispersi, system heterogen yang mengandung partikel obat yang tidak
larut, yang tersuspensi dengan pembawa air ataupun minyak. Untuk mendapatkan suspensi
yang diterima secara farmasi harus memenuhi karakteristik yang disebutkan di bawah :
 Harus steril, bebas pirogen, stabil, injeksi, suntik, isotonis dan tidak menyebabkan
iritasi.
 Harus baik dalam stabilitas, pembuatan dan penggunaan.
 Cepat bereaksi saat diperlukan.
 Diberikan melalui rute Sub-Kutan (SC) dan Intra-Muskular (IM).
 System pelepasan suspensi yang mengandung obat microparticular atau non
particular dapat disuntikkan oleh intravena atau subkutan.
 Biasanya mengandung antara 0,5% dan 5,0% zat padat dan harus memiliki ukuran
partikel kurang dari 0.5 µm untuk I.M atau S.C
 Persiapan antibiotic tertentu (misalnya prokain penicillin G) dapat berisi hingga 30%
padatan.

Kebanyakan suspensi disediakan sebagai bubuk kering yang dikonversikan ke


suspensi dengan menetapkan jumlah tertentu dari suspensi sebelum digunakan untuk
memastikan stabilitas suspensi. Contoh : suspeni insulin seng ( amorf dan Kristal).

1.2 TUJUAN PENELITIAN

Suspensi insulin adalah insulin ultralente yang bekerja long-action. Ini di buat
dengan tujuan untuk mendapatkan kerja obat yang lebih cepat di banding insulin seperti
semilente (Crystal Zinc Insulin / CZI, Humulin R) dan lente dan dibandingkan dengan
sediaan konvesional lainnya yang telah banyak di produksi oleh industri obat.

Page | 2
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 SUSPENSI (Menurut Buku Remington : The Science and Practice of Pharmacy 21th edition)

Suspensi adalah sistem dua fase yakni fase terdistribusi / terdisperdsi sebagai
pertikel (padat) didalam dan fase kedua atau fase kontinyu (cair). Fase terdispersi disebut
sebagai fase dalam sedangkan fase kontinyu disebut sebagai fase luar (ukuran partikel fase
terdispersi 0.5 µm atau lebih.

Suspensi adalah sediaan yang mengandung bahan obat padat dalam bentuk halus
dan tidak larut, terdispersi dalam cairan pembawa. (FI Edisi III tahun 1979)

Suspensi adalah sediaan cair yang mengandung partikel padat tidak larut yang
terdispersi dalam fase cair. (FI Edisi IV tahun 1995)

Pembagian sediaan suspensi berdasarkan cara penggunaan, yakni suspensi oral,


suspensi injeksi, suspensi opthalmik, suspensi tetes telinga dan suspensi topical.

Suspensi steril adalah berupa zat padat yang disuspensikan dalam pembawa yang
sesuai, yang tidak boleh disuntikkan ke dalam pembuluh darah atau ke dalam sumsum
tulang belakang. Suspensi steril bisa dalam bentuk injeksi (suntikan), obat tetes.

Suspensi Insulin adalah sediaan alami yang memungkinkan tubuh untuk benar
menggunakan gula dari diet. Ini menggantikan insulin tubuh Anda tidak lagi
menghasilkan, sehingga gfv bmenurunkan. Anda darah gula. Mengontrol tinggi gula darah
membantu mencegah ginjal kerusakan, kebutaan, masalah saraf, kehilangan anggota
tubuh, dan masalah fungsi seksual. Kontrol yang tepat dari diabetes juga dapat
mengurangi resiko Anda dari jantung serangan atau stroke.

Beberapa alasan mengapa bahan aktif diformulasi ke bentuk suspensi :


1. Beberapa orang sulit menelan obat bentuk tablet atau kapsul
2. Sukar larut dalam air
3. Dalam bentuk terlarut berasa pahit
4. Lebih stabil secara kimia daripada bentuk terlarut
5. Lebih siap secara bioavailabilitas daripada bentuk tablet atau kapsul.

Karakteristik fisik suspensi yang baik :


1. Suspensi harus tetap homogen sampai batas waktu tertentu minimal waktu
pengocokkan dalam wadah sampai dituang untuk sejumlah dosis yang diperlukan

Page | 3
2. Endapan yang terbentuk pada saat penyimpangan harus mudah diredispersi dengan
pengocokkan yang tidak terlalu kuat
3. Suspensi kemungkinan memerlukan pengental untuk mengurangi kecepatan
pengendapan dari partikel. Viskositas tidak boleh terlalu tinggi sehingga sulit
dipindahkan dari wadah ke alat penakar (sendok)
4. Partikel yang tersuspensi harus kecil dan uniform untuk mendapatkan sediaan yang
halus, asafetable dan bebas dari gritty texture (pasir).

Tiga masalah utama yang terkait dengan suspensi :


1. Memastikan dispersi yang memadai dari partikel yang di dalam pembawa
2. Meminimalisir pengendapan partikel tersebar
3. Mencegah pengumpalan partikel-partikel ketikan membentuk sedimen (terjadi
caking).

Sifat relative deflokulasi dan flokulasi dalam suspensi :

No. Deflokulasi Flokulasi


Partikel suspensi dalam keadaan
1 Partikel merupakan agregat yang bebas
terpisah satu dengan yang lainnya
2 Sedimentasi perlahan Sedimentasi cepat
3 Ukuran flok berbeda Ukuran flok sama
Sedimen membentuk cake yang tidak Sedimen yang terbentuk memiliki rongga antar
4
bisa tersuspensi kembali flok sehingga dapat tersuspensi kembali

2.2 PENGGOLONGAN SEDIAAN INSULIN


Insulin sampai saat ini dikelompokkan menjadi beberapa jenis antara lain:
1) Kerja cepat (rapid acting)
Bentuknya larutan jernih, efek puncak 1 - 3 jam setelah penyuntikan, durasi kerja
sampai 6 jam. Merupakan satu-satunya insulin yang dapat dipergunakan secara intra
vena. Bisa dicampur dengan insulin kerja menengah atau insulin kerja panjang.Contoh:
Actrapid, Humulin R,Reguler Insulin (Crystal Zinc Insulin/ CZI). Saat ini dikenal 2
macam insulin CZI, yaitu dalam bentuk asam dan netral. Contoh sediaan CZI misalnya
Velosulin, Semilente.
2) Kerja menengah (intermediate acting)
Jenis ini awal kerjanya adalah 1.5 – 2.5 jam. Puncaknya tercapai dalam 4 – 15 jam dan
efeknya dapat bertahan sampai dengan 24 jam. Bentuknya terlihat keruh karena
berbentuk hablur-hablur kecil, dibuat dengan menambahkan bahan yang dapat
memperlama kerja obat dengan cara memperlambat penyerapan insulin kedalam
darah. Dengan menambah protamin (NPH / Neutral Protamin Hagedom) atau zinc
(pada insulin lente), maka bentuknya menjadi suspensi yang akan memperlambat
absorpsi sehingga efek menjadi lebih panjang. Bentuk NPH tidak imunogenik karena

Page | 4
protamin bukanlah protein. Contoh : Insulatard, Monotard, Humulin N, NPH, Insulin
Lente.
3) Kerja panjang (long acting)
Merupakan campuran dari insulin dan protamine, diabsorsi dengan lambat dari tempat
penyuntikan sehingga efek yang dirasakan cukup lama, yaitu sekitar 24 – 36 jam.
Insulin bentuk ini diperlukan untuk tujuan mempertahankan insulin basal yang
konstan. Semua jenis insulin yang beredar saat ini sudah sangat murni, sebab apabila
tidak murni akan memicu imunogenitas, resistensi, lipoatrofi atau lipohipertrofi.
Contoh: Insulin Glargine, Insulin Ultralente, PZI (Protamine Zinc Insulin).
4) Insulin Eksogen campur antara kerja cepat & kerja sedang (Insulin premix)
Yaitu insulin yang mengandung insulin kerja cepat dan insulin kerja sedang. Insulin ini
mempunyai onset cepat dan durasi sedang (24 jam). Contoh : Mixtard 30 / 40.

2.3 PEMBUATAN SUSPENSI

2.3.1 Prefomulasi Suspensi

Pada tahap awal formulator harus mengetahui sifat fisikokimia dari bahan aktif,
yakni organoleptis, kemurnian, ukuran partikel, bentuk dan surface area, muatan static,
kelarutan, kecepatan melarut, koefisien partisi, konstanta ionisasi, sifat kristal dan polimorf,
stabilitas kimia dan fisika, stabilitas padat dan dalam air, densitas tap dan bulk,
hygraskopisitas, flow ability, excipient compatibility.

2.3.2 Formulasi Suspensi


A. Kontrol ukuran partikel
Ukuran partikel bahan aktif harus halus, bila ukuran partikel > 5 µm (gritty
texture). Ukuran partikel suspensi dapat berubah / bertambah besar dari pada saat
produksi / fabrikasi karena adanya perunahan kelarutan bahan aktif akibat suhu.
Parasertamol,makin meningkat suhu maka kelarutan makin tinggi sedangkan pada
penurunan suhu terjadi rekristalisasi => tumbuh Kristal.

B. Bahan Tambahan
Pertimbangan pemilihan bahan tambahan
1. Kecocokan dengan obat (zat aktif)
2. Stabilitas pada pH dan suhu tertentu
3. Kecocokan dengan bahan pembantu lainnya
4. Biaya yang sesuai

Page | 5
Jenis Bahan Tambahan
1) Suspending Agent

Pembasah, flokulasi atau zat pendispersi benar, koloid pelindung, elektrolit


anorganik.

1.1. Pembasah (wetting agent)


 Solvent (pelarut) : alcohol, gliserin, propilen glikol, polietilen glikol.
 Surfaktan
Anionik : Sodium lauryl sulphate (SLS), dioctyl sodium sulphosuccinate
Non Ionik : Polysorbate (Tween), Sorbitan Ester (Span)

Penggunaan surfaktan sebagai pembasah sampai 0,1%, pada :


Oral : Polysorbate (Tween), Sorbitan Ester (Span)
Topikal : Sodium lauryl sulphate, Dioctyl sodium sulphosuccinate

Kerugian surfaktan : berbusa dan system deflokulasi

2) Bahan pengawet
Penambahan bahan lain dapat dilakukan untuk menambah stabilitas
suspensi, antara lain dengan penambahan bahan pengawet. Biasa digunakan pada
suspensi yang menggunakan hidrokoloid alam, karena mudah sangat rusak oleh
bakteri.

Bahan pengawet yang biasanya digunakan butyl parabenzoat (1:1250), Etil


parabenzoat (1:500), Propil parabenzoat (1:4000), Nipasol, Nipagin ±1%.

Pengawet diperlukan dalam sedioaan suspensi karena :


1) Mengandung karbohidrat dan solvent yang polar
2) Ada sumber kontaminasi ; perlakuan pada wadah, peralatan, komponen
bahan pengemas, operator

Selain di tambah pengawet, fabrikasi dan pengemasan harus sesuai GMPs.

Faktor yang berkaitan dengan efektifitas pengawet :


1. Kelarutan dalam air
2. Partisi dalam fase polar dan nonpolar
3. Disosiasi pada perubahan pH
4. Interaksi dengan bahan lain dalam formula

Pedoman pengawetan :
1. Riwayat bahan yang sama atau mirip
2. Rute pengguanaan
3. Frekuensi penggunaan

Page | 6
4. Desain kemasan
5. Proses fabrikasi
6. Lama penyimpanan

Kombinasi pengawet diamana ada beberapa mikroba didalam sediaan,


yakni jenis pengawet : Alkohol, asam, ester, ammonium kuartener, derivate fenol,
formaldehida.

3) Pewarna (coloring agent)

Tujuan pemberian warna agar estetika (sesuai keinginan pasar) dan sebagai
identitas produk. Ada beberapa hal yang perlu diperhatikan, yakni :
1. Dye dan pewarna => oksidasi, hidrolisa, fotolisis
2. Kelarutan dan stabilitas kemungkinan dipengaruhi pH
3. Suspensi per-oral hanya boleh menggunakan pewarna FD&C atau D&C.
suspensi topical dapat menggunakan D&C warna luar.
4. Sesuai dengan Undang – Undang yang berlaku.

Page | 7
BAB III
PEMBAHASAN
(Menurut Penelitian Rajesh M. Patel)

2.1 SUSPENSI PARENTERAL

Suspensi parenteral adalah sediaan yang berguna untuk mengelola obat tidak larut
dan kurang larut. Luas permukaan yang lebih besar dari dispers obat dapat meningkatkan
tersediannya penyerapan. Suspensi parenteral memberikan waktu pelepasan yang lama
dibanding larutan.

Keuntungan dari suspensi parenteral :


 Lebih baik untuk penggunaan terapi obat yang tidak larut dalam pelarut konvensi
 Dalam dosis ini terjadi peningkatan resistensi terhadap hidrolisis & Oksidasi sebagai
obat yang terdapat dalam zat padat
 Formulasi obat pelepasan dikontrol dalam sediaan
 Obat tereliminasi saat first pass effect di hati

Kekurangan dari suspensi parenteral :


 Kesulitan dalam formulasi: Suspensi parenteral membatasi perumus dalam memilih
bahan, yang secara parenteral diterima sebagai zat pensuspensi, viskositas zat
merangsang, membasahi agen, stabilisator dan pengawet
 Kesulitan dalam manufaktur: Fasilitas khusus diperlukan untuk menjaga kondisi
aseptik untuk proses manufaktur seperti sebagai: kristalisasi, pengurangan ukuran
partikel, pembasahan, sterilisasi
 Stabilisasi suspensi untuk periode antara memproduksi & menggunakan mengalami
sejumlah masalah. Misalnya padatan secara bertahap menetap & terjadi Caking,
menyebabkan kesulitan dalam tersuspensi kembali sebelum digunakan.
 Pemeliharaan stabilitas fisik sangat sulit dalam dosis ini

Suspensi parenteral dikembangkan karena alasan berikut :


 Obat-obatan, yang tidak larut dan sulit untuk dirumuskan sebagai solusi.
 Untuk obat yang lebih stabil ketika disuspensikan dibandingkan bentuk larutan.
 Ketika ada kebutuhan untuk mengembangkan bentuk sediaan yang memiliki
hambatan atau mengontrol pelepasan obat.

Page | 8
Karakteristik Ideal suspensi parenteral :
 Suspensi yang diproduksi dan diuji untuk kontaminasi mikroba. Sehingga dapat
menjaga sterilitas selama penyimpanan dan penggunaan
 Ini harus mudah ditarik ke dalam jarum suntik (Syringeability) dan mudah
dikeluarkan dari jarum suntik (injectability). Syringeability dan injectability pada
suspensi berhubungan erat dengan viskositas & karakteristik partikel.
 Ukuran partikel harus kecil & seragam.
 Suspensi kembali partikel obat harus terjadi dengan mudah pada pengocokan ringan.
 Partikel yang terdispersi tidak mengendap dengan cepat setelah pengocokan.
 Suspensi kembali harus menghasilkan pencampuran homogen partikel obat dalam
sedemikian rupa sehingga konsentrasi yang sama obat bisa dihilangkan berulang kali
 Pembentukan cake seharusnya tidak terjadi selama masa simpan nya.
 Ini harus isotonik & tidak menyebabkan iritasi.

2.2 PERTIMBANGAN FORMULASI PADA SUSPENSI PARENTERAL

Parameter berikut harus diambil dalam pertimbangan ketika merumuskan suspensi


parenteral :

1. Sifat Antarmuka
Sifat antarmuka partikel terdispersi seperti peningkatan luas permukaan spesifik
pada pengurangan ukuran partikel dan adanya muatan listrik pada permukaan partikel
memegang peran penting dalam stabilitas suspensi.

ΔG= χ s/u Δ
A …………eq.1
Dimana …
ΔG = perubahan permukaan 9rista bebas di ergs
2
χ s/u = tegangan antar muka dalam dyne/cm antara partikel terdispersi dan
menengah terdispersi
2
Δ A = perubahan luas permukaan dalam cm .
Persamaan 1 : Menggambarkan prinsip bahwa sebagai tegangan antar muka dan luas
permukaan mendekati nol, krista permukaan bebas minimum.
Umumnya ukuran partikel padat berkurang dalam suspensi untuk mencegah
pengendapan partikel terdispersi namun hasil ini dalam penggumpalan partikel dalam
upaya untuk mengurangi energi bebas permukaan. Dalam rangka merumuskan sistem
termodinamika stabil ketegangan antar muka diminimalkan dengan menggunakan zat
aktif permukaan.

Page | 9
2. Flokulasi dan Deflokulasi
 Muatan di bidang geser yang terkait dengan permukaan partikel digambarkan
sebagai potensi zeta
 Ketika potensi zeta tinggi kekuatan tolak elektrostatik antara dua partikel melebihi
tarikan kekuatan London, menghasilkan partikel flocculated.
 partikel deflokulasi mengendap pada laju yang lambat dan mereka membentuk
cake pada pengendapan yang tidak dapat dengan mudah terdispersi.
 Zat flokulasi ditambahkan untuk mengurangi kekuatan listrik tolakan pada
konsentrasi tertentu yang mengakibatkan dominasi dari gaya tarik menyebabkan
pembentukan rongga agregat. Agregat ini mengendap cepat, dan tidak terikat erat
satu sama lain dan dengan demikian mudah redispersible (terdispers kembali).
 Suspensi flokulasi adalah jenis yang lebih umum dari suspensi parenteral karena
sebagian suspensi injeksi mengandung konsentrasi rendah padatan,
 Selain itu ini lebih mudah untuk memformulasikan, kurang kental dan memiliki
potensi yang lebih sedikit untuk menghasilkan masalah stabilitas.
 Pendekatan flokulasi digunakan untuk suspensi berminyak (oleaginous) dan
suspensi yang mengandung konsentrasi yang relatif tinggi pada padatan misalnya
procaine penisilin G.
 Elektrolit bertindak sebagai Zat flokulasi dengan mengurangi hambatan listrik
antara partikel, yang dibuktikan dengan penurunan pembentukan potensial zeta &
jembatan antara partikel yang berdekatan sehingga untuk menghubungkan mereka
bersama-sama dalam structured vehicle.
 Surfaktan, baik ion & nonionik telah digunakan untuk pembawa fungsi partikel
tersuspensi.
 Polimer adalah senyawa rantai panjang dan bertindak sebagai Zat flokulasi karena
bagian dari rantai yang diserap pada permukaan partikel pada sisa bagian
memproyeksikan keluar ke media dispersi. Jembatan antara bagian yang terakhir
ini mengarah pada pembentukan gumpalan.
 Pendekatan flokulasi yang dikontrol mampu memenuhi syarat kimia fisik yang
diinginkan dari suspensi farmasi, produk dapat melihat enak dipandang jika F,
volume sedimentasi tidak dekat atau sama dengan 1.
 Jika volume sedimen di dalam suspensi flokulasi sama volume asli suspensi,
daripada F = 1, produk tersebut dikatakan di dalam “flokulasi keseimbangan” &
tidak menunjukkan supernatan yang jelas pada kedudukan.

Page | 10
3. Hukum Stoke’s
Menunjukkan bahwa peningkatan viskositas cairan atau dengan mengurangi
ukuran partikel meminimalkan tingkat sedimentasi dan dengan demikian
meningkatkan stabilitas fisik suspensi.

S = d2 (Ps‐P1) g / 18 η ….. eq.2


Dimana,
S = tingkat sedimentasi di dalam cm/sec
d = Diameter partikel dalam cm
PS = Kepadatan fase terdispersi
P1 = Kepadatan media terdispersi
g = Konstanta gravitasi
η = Viskositas media dispers dalam gaya diam.

4. Pertumbuhan Kristal
Faktor-faktor berikut mempengaruhi potensi pertumbuhan 11ristal dalam suspensi.
1) Distribusi ukuran partikel
2) Pembubaran dan rekristalisasi.
3) Perubahan PH dan temperature.
4) Polimorfisme dan pembentukan melarut.
Pengaruh ukuran partikel dan pembubaran kristal di dalam suspensi diberikan
oleh persamaan Ostwald Freundlich.

InC1/C2 = 2MV/PRT * 1/R1 – 1/ R2 …. Eq. 3


Dimana,
C1 dan C2 = Kelarutan partikel radius R1 dan R2 masing-masing.
M = berat molekul
V = energi permukaan padat dalam kontak dengan larutan
P = densitas padat
R = konstanta gas
T = temperature absolute

Persamaan 2 : Partikel yang lebih kecil (R1) memiliki kelarutan yang lebih tinggi (C1)
dari kelarutan (C2) dari partikel yang lebih besar (R2). Suspensi A akan memiliki
distribusi normal ukuran partikel. Variabel hasil distribusi ukuran partikel dari berbagai
factor termasuk: (a) Pembuatan suspensi dengan metode presipitasi mana sangat jenuha
dan laju nukleasi yang terbesar di mulai dari proses menghasilkan pembentukan
partikel besar awalnya dan pembentukan partikel yang lebih kecil kemudian.
(b) Perubahan pH disebabkan karena dekomposisi obat. (c) Perubahan suhu.

Page | 11
Dengan waktu partikel yang lebih kecil akan menghilangkan partikel dan lebih
besar akan tumbuh. Untuk mencegah pertumbuhan kristal, Zat viskositas merangsang
termasuk dalam formulasi sebagai peningkatan viskositas meminimalkan kemungkinan
pertumbuhan 12ristal sesuai dengan eq. 4.

Kcr = Ae –αn + β ….. eq. 4

 Hal ini juga diketahui bahwa gusi hidrofilik tertentu seperti gelatin,
polivinilpirolidon, polisorbat akan menyerap pada permukaan partikel dan
menghambat pertumbuhan kristal.
 Pertumbuhan kristal juga terjadi sebagai akibat dari pembubaran dan fenomena
rekristalisasi bersama dengan polimorfisme, formasi kristal dan fluktuasi suhu.
 Penggunaan bentuk polimorfik selain bentuk yang paling stabil secara
termodinamika dapat menyebabkan pembubaran bentuk kristal yang lebih stabil
diikuti dengan rekristalisasi dan konversi ke bentuk yang lebih stabil sehingga
tumbuh kristal dan masalah dalam resuspending obat di dalam suspensi.
 Pembentukan kristal dapat terjadi ketika obat anhidrat disuspensikan dalam
pelarut dan ketika tergantung pada zat berair dan hidrat terbentuk. Bentuk hidrat,
menjadi lebih energik cenderung untuk mengembangkan kristal besar.
 Fluktuasi suhu dapat menyebabkan kristal pada subjek kondi jenuh untuk
sementara. Kemudian untuk kondisi saturasi dan seterusnya. Tidak hanya akan
kristal kecil menghilang dan kristal besar tumbuh tetapi juga ketidakstabilan kimia
pada obat dapat terjadi.
 Jadi untuk meminimalkan pertumbuhan kristal, formulator harus memahami teori
di balik pembentukan partikel besar, mengetahui distribusi ukuran partikel obat
yang akan merangsang zat viskositas tersuspensi dan, menggunakan polimorf obat
yang tepat dan bentuk pelarut dan melakukan studi suhu siklus bermakna untuk
mengevaluasi laju dan sejauh mana efek suhu terhadap stabilitas fisik maupun
kimia suspensi.
 Caking
 Ketidakmampuan untuk tersuspensi kembali partikel obat pada caking biasanya
dihasilkan dari pengaturan partikel sebagai sedimen mengeras sebuah “kue” itu
akan terjadi dimana kekuatan yang menarik antara partikel obat yang lebih besar
dari kekuatan antara padatan partikel dan zat tersuspensi.
 Pertumbuhan 12ristal dan ekstrim di dalam suspensi flokulasi deflokulasi dapat
menyebabkan caking.
 Sistem deflokulasi definisi adanya pengendapan perlahan sebagai partikel individu
yang akan menjadi sedimen padat/erat. Dispersi demikian sangat padat pada
partikel kecil berkisar sempit dengan jumlah yang sesuai membasahi agent dan /
atau ada zat yang meningkatkan potensi zeta akan meminimalkan kecenderungan
partikel-partikel ini untuk diaglomerasi dan membentuk kue keras. (Gbr. 1)

Page | 12
Sifat Penting Dari Suspensi Parental Untuk Pengembangan Formulasi
 Kelarutan obat dalam cairan biologis di tempat suntikan
 Kelarutan lemak dan koefisien partisi air minyak obat
 Pka obat
 Laju disolusi obat padat dari dosis yang diberikan
 pH zat & tonisitas suspensi.
 Ukuran partikel obat dalam suspensi.
 Kompatibilitas bahan lainnya dalam dosis yang diberikan.

Eksipien biasa digunakan di dalam suspensi parenteral meliputi berikut


 Flokulasi \ Zat pensuspensi
 Zat pembasah
 Sistem pelarut
 Pengawet
 Antioksidan
 Zat tonisitas
 Zat buffering
 Zat pengkelat

1) Flokulasi \ Zat pensuspensi


Pada dasarnya ada tiga teknik yang digunakan untuk memformulasikan suspensi.
(a) Flokulasi terkontrol
(b) Stuctured vehicle
© Kombinasi (a) dan (b)

(a) Flokulasi terkontrol


Pendekatan flokulasi yang dikontrol menggunakan zat flokulasi yang masuk
ke rongga agregat terikat atau flok dengan cara yang stabil yang mengendap dengan
cepat tetapi mudah terdispersi kembali setelah pengocokan.
Jumlah yang sesuai atau zat flokulasi ditambahkan akibatnya volume
sedimentasi maksimal & mencegah pembentukan cake. Elektrolit, surfaktan dan
koloid hidrofilik dipilih biasanya digunakan sebagai zat flokulasi.
Elektrolit & surfaktan mengurangi kekuatan listrik tolakan antara partikel &
memungkinkan flok untuk membentuk, yang selanjutnya dipengaruhi oleh muatan
permukaan partikel.
Misalnya Elektrolit yang digunakan dalam parenteral Suspensi.
 Kalium \ natrium klorida
 Kalium \ sodium sitrat
 Kalium \ natrium asetat

Page | 13
(b) Structured vehicle
Pendekatan yang digunakan untuk menjaga partikel deflokulasi dalam
suspensi. Agen ini berfungsi sebagai agen penetapan viskositas & mengurangi
tingkat sedimentasi partikel terdispersi.
Berbagai koloid hidrofilik yang digunakan sebagai structured vehicle.
Idealnya, ini bentuk pseudo-plastik atau kristal yang mengalami penipisan belaka
dengan beberapa derajat thixotropy. Namun viskositas tinggi & syringeability buruk
tersebut membatasi penggunaannya dalam suspensi parenteral.
Beberapa agen pembangunan viskositas yang digunakan dalam formulasi
suspensi injeksi :
 Natrium karboksimetil selulosa
 Akasia
 Agar-agar
 Metil selulosa
 Polivinil pirolidon
Pendekatan flokulasi digunakan untuk suspensi berminyak dan untuk
suspensi yang mengandung konsentrasi yang tipikal tinggi padatan misalnya dalam
formulasi suspensi injeksi prokain penisilin – G.

Pilihan tergantung pada apakah partikel dalam suspensi adalah untuk tetap flokulasi
atau deflokulasi.

2) Zat Pembasah
Pembasahan dari bahan tersuspensi adalah salah satu aspek yang paling penting
dari suspensi injeksi karena bubuk hidrofilik sering tersuspensi dalam 14rista berair.
Pembasahan seperti yang dijelaskan oleh persamaan muda – menggambarkan
bahwa θ (sudut kontak) kurang dari 90 diamati dalam kasus bubuk hidrofobik yang
biasanya memerlukan adjuvant untuk membantu.
Berbagai ristal14surfaktan dan pelarut non-air seperti gliserin, kristal & propilen
glikol adalah jenis zat pembasah yang biasa digunakan dalam suspensi injeksi.
Membasahi agen mengurangi sudut kontak antara permukaan partikel & cairan
pembasahan untuk mendapatkan efisiensi pembasahan maksimum; surfaktan
hidrofilik pada keseimbangan lipofilik (HLB) nilai di kisaran 7 sampai 9 harus dipilih.
Konsentrasi biasa surfaktan bervariasi dari 0,05% menjadi 0,5%, tergantung pada isi
padat suspensi. Pelayanan harus diambil dalam hal jumlah yang digunakan; jumlah
yang berlebihan dapat menyebabkan buih atau caking atau memberikan rasa yang
tidak diinginkan / bau ke produk.

Surfaktan (wetting agent)


Lecithin, Polysorbate 20, Polysorbate 80, Pluronic F-68, sorbitan trioleat
(rentang 85) untuk misalnya dalam pembuatan suspensi non-berair cefazolin natrium

Page | 14
dalam minyak kacang, penambahan polisorbat 80 pada konsentrasi yang lebih besar
dari 0,17% mengakibatkan suspensi deflokulasi yang sulit untuk redisperse.
Pemeriksaan mikroskopis mengungkapkan aglomerasi dan kristal pertumbuhan luas
cefazolin natrium di hadapan polisorbat 80.

3) Sistem Pelarut (kosolven)


Sistem pelarut yang digunakan di dalam suspensi parenteral diklasifikasikan
sebagai structured vehile atau nonaqeous. Pilihan tipekal pelarut yang khas tergantung
pada kelarutan, stabilitas & pelepasan yang diinginkan karakteristik obat.
Air untuk injeksi umumnya tipekal pelarut disukai. Namun, Zat larut air non-
berair digunakan sebagai kosolven dengan air untuk injeksi untuk meningkatkan
kelarutan & stabilitas dalam persiapan parenteral. Contoh air bercampur bahan berair
termasuk etanol, gliserin, propilen glikol & n-lactamide.
Yang digunakan kosolven larut air dapat menyebabkan efek samping yang tidak
diinginkan untuk misalnya injeksi kristalin-air propilen glikol-air, etil kristal-air &
polietilen glikol (PEG) 400 campuran air ditemukan menyebabkan kerusakan otot
yang diukur dengan pelepasan in vitro kreatinin kinase dari tikus terisolasi otot rangka.
Pada konsentrasi moderat (20% - 40% V / V) pelarut kristal PEG 400 kurang
myotoxic dari propilen glikol & etanol. Myotoxicity tidak berkorelasi secara eksklusif
untuk tipekal fisikokimia tunggal dari campuran kosolven-air seperti konstanta
dielektrik, pH jelas, tegangan permukaan, viskositas atau kombinasi dari ini untuk
serangkaian pelarut. Berdasarkan hasil ini disarankan bahwa interaksi biokimia antara
kosolvent kristal & serat otot rangka mungkin terlibat dalam kosolven diinduksi
toksisitas.
Selain itu lisis sel darah merah manusia dengan adanya kosolven seperti
propilen glikol, gliserol, PEG 200.300 & 400 & etanol telah dilaporkan. Dengan
adanya 0,9% menjadi 2,7% natrium klorida kosolven selain PEG 300 & 400 adalah
hemolisis kurang bila dicampur dengan air.

4) Pengawet
Agen antimikroba yang diperlukan untuk produk parenteral yang ditujukan
untuk beberapa dosis, untuk melindungi produk dari kontaminasi mikroba tak
diinginkan pada penggunaan klinis & menjaga kesterilan.
Demikian pula, pengawet harus ditambahkan ke formulasi kristal dikemas
dalam botol dosis tanda jika bahan aktif tidak memiliki bakterisida atau bersifat
bakteriostatik atau pertumbuhan meningkatkan. Sebuah studi bakterisida atau
bakteriostatik harus dilakukan untuk menentukan sifat-sifat mikrobiologi dari
formulasi bebas pengawet.

Page | 15
Beberapa pengawet yang biasa digunakan di dalam suspensi parenteral dan
konsentrasi yang umum digunakan adalah sebagai berikut :
 Benzil Alcohol (0,9% sampai 1,5%)
 Methylparaben (0,18% to0.2%)
 Propylparaben (0,02%)
 Benzalkonium klorida (0,01% sampai 0,02%)
 Thimerosal (0,001% menjadi 0,01%)
 Benzalkonium klorida digunakan dalam bentuk sediaan tetes mata & tidak dalam
bentuk sediaan injeksi
 Propil parabenzoat disebut ester kimia sebagai ester propel dan metal pada asam
p-hidroksi benzoate. Karena sifat kimia reaktif inheren pengawet, masalah
stabilitas & kompatibilitas dibutuhkan pengawet yang harus dievaluasi
penggunaannya dalam formulasi akhir.
Kelarutan air rendah paraben dan penurunan stabilitas dengan meningkatnya
pH mempersulit penggunaannya dalam formulasi parenteral.
Umumnya paraben yang dilarutkan dengan menambahkan mereka ke UPS
kristal atau volume kecil air dipanaskan sampai sekitar 80’C. Larutan dipanaskan
memerlukan pengenceran lebih lanjut untuk mencegah pengendapan pada paraben
sebelum mendingin secara signifikan. Parabens kristal terhadap paparan sinar yang
berlebihan dan tidak sesuai dengan eksipien alkali dan polisorbat 80. Kristal benzil
dapat menyebabkan kejang pada kristal sehingga harus dihindari dalam produk obat
tertentu dengan indikasi neonatal.
Kebanyakan pengawet antimikroba & antioksidan diketahui menguap atau
menyerap pada penutupan karet & dapat menyebabkan hilangnya sterilisasi dan
stabilitas serta potensi masalah dengan flokulasi & produk resuspendability. USP uji
efektivitas pengawet antimikroba harus dilakukan pada persiapan diformulasikan
dengan, misalnya 90%, 75% dan 50% dari konsentrasi pengawet awal untuk
menentukan konsentrasi minimal efektif pengawet selama umur simpan produk obat.

5) Zat Isotinisitas
Isotonisitas dari persiapan parenteral untuk rute subkutan atau intramuscular
yang diinginkan untuk mencegah rasa sakit; iritasi dan kerusakan jaringan di rute
lokasi, larutan berair agen tonisitas digunakan dalam suspensi parenteral meliputi
dekstrosa & berbagai elektrolit.

6) Anti Oksidan
 Oksidasi dapat menyebabkan perubahan warna yang tidak dapat diterima dari
produk obat tanpa harus menyebabkan hilangnya potensi yang signifikan.
 Obat dirumuskan dalam bentuk tereduksi memiliki potensi oksidasi rendah dan
rentan terhadap oksidasi.

Page | 16
 Degradasi oksidatif obat dalam larutan diperantarai baik oleh radikal bebas atau
molekul oksigen dan dapat dikatalisis oleh logam, panas, cahaya, dan ristal ion.
 Antioksidan ditambahkan dalam formulasi untuk meminimalkan degradasi ini
dengan lebih cenderung mengalami oksidasi sebagai akibat dari potensi oksidasi
yang lebih rendah atau dengan menghentikan langkah penyebaran dalam
mekanisme oksidasi radikal bebas.
 Antioksidan yang baik digunakan sendiri atau dalam kombinasi dengan zat
pengkelat atau antioksidan lainnya.
 Senyawa tertentu (asam askorbat asam sitrat) telah ditemukan untuk bertindak
sebagai sinergis & meningkatkan efektivitas antioksidan yang menghalangi reaksi
oksidatif.

7) Zata Pengkelat
Zat Pengkelat menyerap logam berat, sehingga mencegah katalisis reaksi
oksidasi misalnya antioksidan bersama zat pengkelat dengan konsentrasi khas
mereka untuk bentuk sediaan injeksi sesuai yang tercantum dalam Tabel 1.

Table 1: Antioksidan yang khas / Zat pengkelat untuk sediaan parenteral.


Komponen Jenis Konsentrasi
Ascorbic Acid 0.02‐0.1
Sodium bisulfate 0.1‐0.15
Sodium meta bisulfate 0.1‐0.15
Sodium formaldihydesulfoxylate 0.1‐0.15
Thiourea 0.005
Antioxidants (propagation termination oil soluble)
Ascorbic acid ester 0.1‐0.15
Butylated 17ristal17 toluene 0.005‐0.02
Tocopherols 0.05‐0.075
Zat Pengkelat
Ethylene diamine tetraacetic acid salt 0.01‐0.075

8) Stabilisator lainnya
Berbagai stabilisator lainnya telah digunakan dalam spesifik suspensi
parenteral yang berbeda dari obat-obatan. Untuk misalnya gula seperti sorbitol,
sukrosa atau fruktosa telah dikaitkan dengan peningkatan stabilitas suspensi parenteral
prokain benzyl penisilin dan natrium benzyl penisilin.
Berdasarkan suspensi injeksi minyak tetrasiklin di dalam migliol yang stabil
dengan penambahan di asam maleat atau garam maleat.
D-Glukosa, polietilen glikol atau adenine menghambat agregasi suspensi
berair nitrozepam selama pembekuan & defrost untuk memungkinkan bagian halus
melalui jarum suntik.

Page | 17
Aluminium monostearat adalah anti air yang digunakan terutama di suspensi
parenteral long action bertindak dengan mengurangi tegangan antar muka.
Partikel koloid polimer terbuat dari bahan biodegradable seperti butirat
polihidroksi (PHB) sebagai alat untuk pengiriman terkendali drug. PHB membawa
memiliki potensi zeta rendah dan yang lebih dikurangi dengan penggabungan obat
malah dibebankan.
Anti Flokulan seperti natrium pirofosfat, natrium sitrat dan natrium
dihidrogen fosfat menyerap dalam pada partikel suspensi & tolakan elektrostatik
partikel bermuatan sama meningkatkan stabilitas fisik dengan meningkatkan zeta yang
potensial. Anti flokulan harus dipilih dengan mempertimbangkan efek pergeseran pH,
peningkatan muatan bersih maksimum, dan penerimaan toksikologi mereka.

2.2 SUSPENSI PARENTERAL


(1) Suspensi ampisilin steril USP’95 serbuk terbagi yang akan dilarutkan pada saat
pemberian.
(2) Suspensi minyak nabati Steril Aurothiglucose USP’95.
(3) Tetanus Toksoid terserap USP’95, IP’96 – aq. Suspensi.
(4) Suspensi Betametason asetat USP’96 aq. Suspensi.
(5) Suspensi insulin Zinc USP’95, IP’96 aq. Suspensi.
(6) Suspensi Prokain penisilin IP’96

2.2.1 Metode Untuk Persiapan Pada Suspensi Perenteral

Dua metode dasar digunakan untuk persiapan suspensi parenteral :

(a) Secara aseptic menggabungkan serbuk steril dan vehicle. Metode ini melibatkan secara
aseptic mendispersikan steril, gerus bahan aktif kedalam sistem vechile steril (pelarut
ditambahkan bahan eksipien yang diperlukan); secara aseptic penggilingan suspensi
yang dihasilkan sesuai kebutuhansecara aseptic masukkan gerusan suspensi kedalam
wadah yang sesuai Sebagai contoh, proses ini digunakan untuk persiapan prokain
parenteral suspensi penisilin G. Diagram skematik ditunjukkan pada Gambar.1.

Page | 18
Sebelum disterilkan Vechile ditambah
dan bahan aktif digerus eksipien yg diperlukan

Sterilisasi Filter
(yakni 0,22 mikron)

Steril dalam bejana

Secara aseptic dispers


bahan aktif

Mix/Gerus

Pengisi/Penutup

Gambarr 1. Skema diagram dari manufakturi steril pada suspensi injeksi menggunakan
teknik aseptic.

Page | 19
Gambar 2. Skema diagram pada proses rekristalisasi steril untuk manufakturi pada
suspensi injeksi

(b) Dalam pembentukan kristal situ dengan menggabungkan larutan steril. Skema
ditunjukkan pada Gbr.2 Dalam metode ini bahan aktif (s) yang dilarutkan dalam sistem
pelarut yang cocok, sistem vehicle steril ditambahkan yang menyebabkan bahan aktif
mengkristal, pelarut organik secara aseptik dibuang, yang dihasilkan suspensi secara
aseptik giling yang diperlukan, dan kemudian diisi ke dalam wadah yang sesuai. Sebagai
contoh, proses ini digunakan untuk suspensi parenteral testosteron dan insulin.

Page | 20
Selain itu, beberapa metode lain yang dijelaskan untuk persiapan suspensi parenteral
tertentu. Liofilisasi dari produk atau mengisi langsung dari bubuk kering dalam
kemasan akhir dapat digunakan untuk suspensi parenteral. Pendekatan lain yang
dijelaskan untuk mempersiapkan suspensi injeksi memungkinkan pencairan senyawa,
butil paminobenzoate, yang membentuk benjolan padat pada pendinginan setelah
sterilisasi panas kering. Partikel obat tersebar dalam pelarut yang mengandung
polisorbat 80 dan garam normal. Suspensi kemudian disterilkan selama 20 menit pada
120 ° C tanpa pendingin.

Suspensi didinginkan sambil dikocok dengan kuat dan dari beku ke-18 ° C. Prosedur
penggilingan khusus yang melibatkan Frequent pencairan / mengguncang suspensi
beku digunakan untuk mendapatkan ukuran partikel yang dapat diterima. Dalam
contoh lain, suspensi insulin monodisperse dibuat dengan penyemaian larutan insulin
babi dengan kristal insulin dari 3 sampai 5 mm dan memungkinkan untuk mengkristal
sampai 70:30 kristal / rasio amorf diperoleh. Pada titik ini larutan air yang mengandung
ZnCl2 dan Methylparaben ditambahkan dan pH diatur sampai 7,1-7,3.

2.2.2 Suspensi Insulin


Sediaan insulin long-action adalah suspensi mikrokristalin yang memberikan
efeknya berkepanjangan dengan pelarutan lambat dari kristal dan pelepasan bertahap
insulin ke dalam aliran darah.
Ada beberapa pendekatan untuk memformulasikan sediaan insulin long-action.
Misalnya: ultralente human insulin (UHI) adalah suspensi insulin seng terdiri didominasi
ristal rhombohedral kecil & ditandai dengan menengah untuk waktu yang lama profil
tindakan ultralente adalah salah satu dari serangkaian suspensi seng insulin yang
dikembangkan oleh Halls moller & rekannya, mereka menetapkan bahwa penambahan
ion seng dalam sediaan yang memiliki pH netral & tidak ada seng ion mengikat (yaitu tidak
ada fosfat atau sitrat) menyebabkan formulasi insulin dengan efek dilindungi.
Rangkaian formulasi suspensi insulin seng termasuk ultralente (partikel kristalin
insulin), semilente (partikel insulin amorf) & lente (campuran partikel insulin amorf &
kristalin). Pendekatan kedua untuk membuat persiapan insulin berkepanjangan adalah
untuk menekan kelarutan insulin dengan menambahkanbasis peptida.
Pendekatan ini dicontohkan oleh produk netral Insulin Protamine Hagedorn
(NPH). NPH adalah olahan formula kerja ditingkatkan oleh co-kristalisasi insulin dengan
basis peptida protamine. Baru-baru ini lys B28 pro B29 insulin manusia diproduksi dengan
menciptakan urutan asli dari rantai B Pro B28 Lys B29 di terminal C insulin manusia.

2.2.1 Pembuatan formulasi suspensi kristal mikro Lys B28 dan Pro B29 insulin manusia dengan
sifat ultralente.
Stok larutannya dipersiapkan mengandung 22 mg/ml lispro. Seng oksida asam
(10mg/ml) dilengkapi volume yang tepat dan pH disesuaikan dengan 2,5 sampai 3 dengan
10% HCl.

Page | 21
Larutan dapar yang mengandung 21,3 mg/ml, Sodium asetat 186,7 mg/ml, natrium
klorida & larutan natrium hidroksida yang ditambahkan ke dalam larutan di atas untuk
membuat pH 5,5 sehingga terjadi pembentukan langsung dari flocculent endapan putih.
Mixer diaduk pada 100 RPM. Sejumlah kecil kristalin benih manusia ditambahkan. Kristal
kecil yang terlihat dengan dalam 24 hours. Proses kristalisasi dibiarkan berlanjut selama 24-
96 jam pada suhu kamar. Larutan tersebut kemudian diencerkan dengan konsentrasi aktif
40 unit / ml. volume yang tepat dan pH disesuaikan dengan 2,5 sampai 3 dengan 10% HCl.
Kristal ULP (ultralente Lys-Pro = produk akhir) diperkirakan memiliki ukuran tepi
sekitar 5-15 mikron. Ukuran partikel rata-rata untuk kristal adalah 20 + 1 mikron yang
diukur dengan teknik ukuran partikel Coulter. Hasil ini adalah sesuai dengan ukuran
partikel rata-rata dari sampel UHI komersial, analisis HPLC (high-permformance liquid
chromathography) mengungkapkan bahwa fase padat yang terkandung sekitar 40 unit/ml
lys-pro, sedangkan kurang dari 0,05 unit/ml Lys-Pro ditemukan di fraksi larut
menunjukkan kelengkapan kristalisasi dalam produk akhir.

Tabel 2: Kegiatan Normoglycemic dan durasi berbagai produk insulin komersial.

Aktivitas Normoglycemic
Sediaan Insulin
Awal (onset) Puncak (peak) Durasi
Insulin injection IP 0.5‐1.0 2-3 6
Semilente Insulin 0.5‐1.0 5-7 12.76
Lente Insulin 1.0‐1.5 8-12 24
Ultralente Insulin 4–8 16-18 >36
Globin Zn‐Insulin Injection USP ≈2 8-16 ≈24
Isophane Insulin suspension USP 1 – 1.5 8-12 ≈24
Protamine zn‐Insulin suspend USP 4–8 14-20 >36

Tabel 3: Daftar resmi tanda sediaan suspensi parenteral.


Obat Nama Merek Produsen
Aurothioglucose Solganl ® Schering
Betamethasone Sodium Celestor® Schering
Phosphate And
Betamethasone acetate
Dexamethasone acetate Decadron‐LA® Merck
Methylprednisone acetate Depo‐Provera® Upjohn
Medroxyprogesterone acetate Depo‐Provera® Upjohn
Penicillin G Benzothine and Bicillin® C.R. Wyeth
Penicillin G Procaine
Penicillin G Procaine Bicillin® C‐R Wyeth

Page | 22
BAB IV
PENUTUP

3.1 KESIMPULAN (Menurut Penelitian Rajesh M. Patel)

Suspensi adalah pilihan yang lebih baik dari bentuk sediaan konvensional, karena itu
bioavailabilitas dan serangan aksi yang cepat dibandingkan bentuk sediaan konvensional
lainnya seperti tablet dan kapsul ketika mereka menghadapi masalah metabolisme dan juga
dalam hal stabilitas obat. Suspensi adalah bentuk sediaan sangat baik. Banyak produsen
farmasi untuk memformulasikan suspensi parenteral karena karakteristiknya yang
menguntungkan daripada bentuk sediaan konvensional lainnya.

Page | 23
DAFTAR PUSTAKA

 Remington : The Science and Practice of Pharmacy 21th Edition – May 19, 2005
 http://www.ijcpr.org/issues/Vo2Issue3/195.pdf

Page | 24
LAMPIRAN

Page | 25