Anda di halaman 1dari 14

Pengaruh Pemberian Magnesium Sulfat sebagai Neuroproteksi

Sebelum Kelahiran Prematur


Caroline A. Crowther, Janet E. Hiller, Lex W. Doyle, Ross R. Haslam

Konteks: Magnesium sulfat prenatal dapat mengurangi risiko cerebral palsy atau
kematian pada bayi yang lahir sangat prematur.

Tujuan: Untuk mengetahui efektivitas pemberian magnesium sulfat sebagai


neuroproteksi pada wanita yang berisiko untuk melahirkan prematur sebelum
kehamilan 30 minggu dalam mencegah kematian dan cerebral palsy pada bayi.

Desain, Lokasi, dan Pasien: Penelitian randomized control trial yang dilakukan di
16 rumah sakit tersier di Australia dan Selandia Baru, yang telah distratifikasi
berdasarkan pusat dan banyaknya janin. Sebanyak 1.062 wanita dengan usia
kehamilan kurang dari 30 minggu dengan persalinan direncakan atau diprediksikan
terjadi dalam kurun waktu 24 jam, yang terdaftar pada Februari 1996 sampai
September 2000 yang menjalani follow up anak-anak yang dilahirkan yang masih
bertahan sampai pada usia koreksi 2 tahun.

Intervensi: Wanita tersebut dipilih secara acak untuk menerima loading infus 8 mL
(4 g [16 mmol] 0,5 g / mL larutan magnesium sulfat atau larutan natrium klorida
isotonik [0,9%]) selama 20 menit yang dilanjutkan dengan infus maintenance 2 mL /
jam hingga 24 jam.

Parameter Outcome Primer: total angka mortalitas anak, cerebral palsy, dan
gabungan outcome kematian atau cerebral palsy pada usia koreksi 2 tahun.
Hasil: Data dianalisis pada 1047 (99%) bayi yang bertahan selama 2 tahun. Jumlah
mortalitas anak (13,8% vs 17,1%, risiko relatif [RR], 0,83, 95% confidence interval
[CI], 0,64-1,09), cerebral palsy (6,8% vs 8,2%; RR, 0,83; 95% CI, 0,54-1,27), dan
gabungan kematian atau cerebral palsy (19,8% vs 24,0%; RR, 0,83; 95% CI, 0,66-
1,03) lebih jarang terjadi pada bayi yang terpapar magnesium sulfat, namun tidak ada
perbedaan yang signifikan secara statistik. Disfungsi motorik kasar yang berat (3,4%
vs 6,6%; RR, 0,51; 95% CI, 0,29-0,91) dan gabungan kematian atau disfungsi
motorik berat (17,0% banding 22,7%; RR, 0,75; 95% CI, 0,59 - 0,96) berkurang
secara bermakna pada kelompok magnesium.

Kesimpulan: Magnesium sulfat yang diberikan kepada wanita segera sebelum


kelahiran prematur mungkin mampu meningkatkan outcome anak. Tidak ada efek
berbahaya yang serius yang terlihat.

PENDAHULUAN
Bayi yang lahir sangat prematur memiliki peningkatan risiko kematian
ataupun bertahan hidup dengan mengalami cerebral palsy atau gangguan ataupun
kecacatan neurosensori lainnya. Bayi lahir sangat prematur dan bayi dengan berat
lahir sangat rendah merupakan faktor risiko utama terjadinya cerebral palsy.1-5
Perdarahan intraventrikular (IVH) adalah faktor risiko yang diketahui untuk cerebral
6,7
palsy, dimana risiko IVH meningkatkan pada usia kehamilan yang lebih rendah
saat lahir. 8
Dalam beberapa penelitian observasional, pemberian magnesium sulfat pada
9-12 11,13-15
ibu dikaitkan dengan penurunan risiko IVH, cerebral palsy, dan mortalitas
bayi.16 Namun, tidak semua penelitian observasional yang meneliti faktor risiko IVH,
17-20 17,21-23
cerebral palsy, atau mortalitas bayi19 menunjukkan efek protektif
magnesium sulfat, dan juga belum ada penelitian randomized controlled trial kecil
yang pernah dilakukan.24-26
Meskipun penelitian observasional menunjukkan peran magnesium sulfat
prenatal sebagai agen neuroprotektif, belum ada uji randomized controlled trial besar
yang menggunakan pemberian magnesium sulfat semata-mata untuk neuroproteksi.
The Australasian Collaborative Trial Magnesium Sulphate (ACTOMgSO4) dirancang
untuk menetapkan magnesium sulfat yang diberikan semata-mata untuk
neuroproteksi ke wanita yang berisiko melahirkan prematur sebelum kehamilan 30
minggu dalam mencegah kematian anak-anak dan / atau cerebral palsy.30 minggu
kehamilan dalam mencegah kematian anak dan / atau cerebral palsy.

METODE

Peserta
Wanita hamil dengan janin tunggal, kembar dua, tiga, atau empat, dengan usia
kehamilan lebih muda dari 30 minggu, memenuhi syarat untuk menjalani percobaan
persalinan yang direncanakan atau diperkirakan dalam waktu 24 jam. Tidak ada
batasan usia kehamilan saat pendaftaran; batas tersebut ditentukan oleh kebijakan
individual rumah sakit tentang kelangsungan hidup. Estimasi terbaik usia kehamilan
dilakukan pada saat pendaftaran, yang didasarkan dari riwayat menstruasi dan USG
awal. Wanita dieksklusikan jika mereka memasuki kala kedua persalinan, jika mereka
telah menerima terapi magnesium sulfat pada kehamilan ini, atau jika ada
kontraindikasi terhadap pemberian magnesium sulfat (laju pernafasan< 16 / menit,
tidak ada refleks patella, output urin< 100 mL selama 4 jam sebelumnya, gagal ginjal,
atau hipokalsemia). Rekrutmen dimulai pada bulan Februari 1996 dan berhenti pada
bulan September 2000.

Pengacakan
Protokol penelitian disetujui oleh komite etik dan penelitian dari 16 rumah
sakit tersier yang berkolaborasi, semuanya memiliki unit perawatan intensif neonatal
(13 di Australia dan 3 di Selandia Baru). Stratifikasi dilakukan berdasarkan asal
rumah sakit dan kehamilan multipel (3 kelompok tunggal, kembar, dan lebih dari 2).
Angka pengacakan penelitian dihasilkan dari komputer dengan ukuran blok bervariasi
dari 4, 6, atau 8 dan dikelola oleh staf nonklinis di Unit Uji Klinis Perinatal
Universitas Adelaide. Setiap nomor penelitian ditempatkan pada wadah pengobatan
yang tertutup. Paket tersebut kemudian dikirim ke rumah sakit yang berpartisipasi
untuk siap digunakan.
Wanita yang memenuhi syarat kemudian memberikan pernyataan informed
consent tertulis dengan mengambil paket perawatan berikutnya, sesuai dengan jumlah
janin, dari persediaan obat yang ada di RS. Jika memenuhi syarat, paket perawatan
dibuka, yang merupakan titik dilakukannya pengacakan, terlepas dari apakah infus
baru dimulai atau selesai.

Intervensi
Setiap paket perawatan tampak identik dan berisi kantong infus 60 mL larutan
0,5 mL magnesium sulfat atau larutan natrium klorida isotonik (0,9%). Wanita
diberikan infus loading 8 mL (4 g [16 mmol] magnesium sulfat atau larutan natrium
klorida isotonik) selama 20 menit diikuti dengan infus maintenance 2 mL / jam
sampai dengan persalinan (jika terjadi dalam kurun waktu 24 jam) atau sampai
dengan 24 jam. Magnesium sulfat hanya diberikan sebagai agen neuroprotektif dan
bukan untuk tokolisis.
Denyut nadi, tekanan darah, dan laju pernafasan wanita dipantau selama
prosedur pemberian infus dan efek samping yang muncul pada ibu hamil dicatat.
Infus loading atau maintenance dihentikan jika laju pernafasan menurun lebih dari 4 /
menit atau tekanan darah diastolik menurun lebih dari 15 mmHg di bawah baseline.
Infus bisa dilanjutkan bila laju pernafasan atau tekanan darah kembali ke baseline
awal. Dokter diminta untuk tidak mengukur tingkat magnesium untuk tetap menjaga
kondisi membutakan/blinding.
Perawatan terhadap ibu dan bayi dilakukan sesuai dengan praktik standar di
setiap RS yang bersangkutan. Semua staf perinatal dibutakan/blinding terhadap
kelompok perlakuan. Semua bayi yang masih hidup menjalani pemeriksaan USG
kranial yang dilakukan dalam 7 hari pertama kehidupan untuk mendeteksi adanya
IVH dan USG lanjutan (kurang dari 4 minggu dan sedekat mungkin dengan waktu
boleh pulang) untuk mengidentifikasi leukomalacia periventrikular. ibu dan anaknya
mendapat follo up sampai dengan anak berusia 2 tahun koreksi (untuk prematuritas).
Semua kematian anak ditinjau oleh komite independen, yang dibutakan untuk terapi,
untuk menentukan penyebab utama kematian.
Anak yang selamat kemudian diperiksa kembali pada usia koreksi 2 tahun
oleh dokter anak bagian tumbuh kembang dan psikolog, yang telah dilakukan
blinding terhadap kelompok pengobatan. Kriteria cerebral palsy termasuk: kelainan
tonus dan kehilangan fungsi motorik seperti yang dilaporkan sebelumnya.27 Selain
memberikan kriteria untuk diagnosis cerebral palsy, peneliti tidak berusaha untuk
melatih penilai/assessor di 16 RS tersebut dalam hal diagnosisnya. Sebaliknya,
peneliti bergantung pada penilaian individual oleh masing-masing dokter anak bagian
tumbuh kembang. Selain itu, fungsi motorik kasar pada semua anak dinilai
berdasarkan kriteria yang berasal dari Palisano et al28; Anak-anak tersebut
diklasifikasikan sebagai: berjalan normal, berjalan dengan keterbatasan minimal
seperti toe walking atau asymmetrical gait, atau tidak dapat berjalan mandiri;
kelompok yang terakhir dianggap memiliki disfungsi motorik yang berat.
Kemampuan visual dinilai, dan anak dianggap buta jika visus di kedua mata itu lebih
buruk dari 6/60. Kemampuan mendengar dinilai, dan anak dianggap tuli jika
membutuhkan alat bantu dengar. Penilaian psikologis meliputi Indeks Perkembangan
Psikomotor (Psychomotor Developmental Index/PDI) dan Indeks Perkembangan
Mental (Mental Developmental Index/MDI of Bayley Scale) tentang Perkembangan
Bayi.29 Anak yang tidak dapat melengkapi pemeriksaan PDI atau MDI karena
keterlambatan psikomotor atau perkembangan yang berat diberi skor 49, skor yang
secara otomatis menyiratkan kecacatan berat.
Outcome
Outcome utamanya adalah angka mortalitas anak sampai usia koreksi 2 tahun
(termasuk lahir mati, kematian bayi baru lahir, dan kematian setelah perawatan di
rumah sakit), cerebral palsy pada usia koreksi 2 tahun, dan gabungan outcome buruk
(kematian atau cerebral palsy) pada follow up 2 tahun.
Untuk bayi, outcome sekunder adalah angka kejadian IVH mayor (grade III
atau IV), leukomalacia periventrikular kistik, dan cacat neurosensori. Cacat
neurosensori berat terdiri dari (salah satu): cerebral palsy berat (dianggap non-
ambulant permanen), keterlambatan perkembangan berat (MDI <3 SD), atau
kebutaan. Cacat sedang terdiri dari: cerebral palsy moderat (non-ambulant pada usia
2 tahun namun nampaknya cenderung bisa berjalan), keterlambatan perkembangan
sedang (MDI, -3 SD sampai -2 SD), atau ketulian. Cacat ringan terdiri dari cerebral
palsy ringan (berjalan pada 2 tahun) atau keterlambatan perkembangan ringan (MDI,
-2 SDs sampai -1 SD). Anak-anak tanpa gangguan neurosensori dianggap tidak
memiliki kecacatan.
Bagi ibu, outcome sekunder adalah efek samping kardiovaskular dan
pernafasan dari infus (didefinisikan sebagai laju pernafasan <16 / menit, penurunan
tekanan darah diastolic >15 mmHg, henti jantung, henti napas), perdarahan
postpartum primer (didefinisikan sebagai perkiraan kehilangan darah sebesar >600
mL), dan perdarahan postpartum berat (didefinisikan sebagai kehilangan darah >1000
mL). Outcome tambahan mencakup efek samping lain dari infus, outcome kehamilan,
dan outcome neonatal lainnya.

Metode Statistik
Semua analisis statistik dilakukan dengan dasar intention-to-treat, termasuk
data outcome dari wanita yang tidak melahirkan prematur. Variabel baseline
dimasukkan sebagai pembaur/cofounder jika terjadi ketidakseimbangan di antara
kelompok perlakuan dan hubungannya dengan outcome primer yang dianalisis.
Variabel dengan ketidakseimbangan -- ras, rumah sakit, status pasien umum, dan
perdarahan antepartum atau ketuban pecah dini sebagai alasan persalinan premature -
- hanya terkait dengan mortalitas, bukan dengan cerebral palsy, jadi adjusted analysis
hanya dilakukan untuk mortalitas. Analisis semua data yang tersedia dilakukan
terhadap setiap outcome. Hasil biner disajikan sebagai risiko relatif (relative risk/RR)
dengan interval kepercayaan (CI) 95%. RR dihitung dengan menggunakan regresi log
30
binomial, karena metrik yang dihasilkan adalah RR yang lebih mudah ditafsirkan
oleh dokter dibandingkan dengan rasio odds.31 Estimasi kuat variansi digunakan
untuk memperhitungkan pengelompokan bayi pada ibu. Perangkat lunak statistik
yang digunakan adalah SAS versi 8.2 (SAS Institute Inc, Cary, NC), dan tingkat
signifikansi 0,05.

Ukuran sampel
Ukuran sampel dihitung untuk mendeteksi pengurangan 50% risiko cerebral
palsy pada usia 2 tahun pada anak yang bertahan hidup dari 10% sampai 5%, dengan
probabilitas 80% pada α 0,05. Hal ini dianggap sebagai estimasi konservatif
penurunan 86% terhadap kemungkinan cerebral palsy dalam penelitian case-
control.13 Ukuran sampel dari 848 anak ini disesuaikan ke atas menjadi 1250 bayi
untuk memperhitungkan tingkat kematian yang diperkirakan sebesar 20% dan efek
kecil dari desain penelitian karena pengamatan yang non-independen terhadap
banyak kelahiran tersebut.

Analisis Interim
Data ditinjau dua kali oleh komite pemantauan data independen. Tinjauan ini
dilakukan pada bulan Juni 1997 untuk alasan keamanan setelah perekrutan 219
wanita dan pada bulan November 1999 untuk angka kejadian cerebral palsy cerebral
palsy secara keseluruhan pada 230 bayi dengan penilaian pada usia koreksi 2 tahun.
HASIL
Sebanyak 1.062 wanita termasuk dalam penelitian ini; 535 dimasukkan ke
kelompok magnesium sulfat dan 527 ke plasebo (GAMBAR). Sekitar 65% dari
semua wanita yang melahirkan sebelum kehamilan 30 minggu di seluruh rumah sakit
yang terdaftar. Jumlah wanita yang sama di setiap kelompok dengan kehamilan
multipel memiliki bayi yang meninggal pada saat pengacakan/randomization (4 pada
kelompok magnesium sulfat dan 3 pada kelompok plasebo). Data outcome diperoleh
hingga saat pemulangan dari rumah sakit pada 1.062 wanita dan 1255 bayi yang
hidup pada saat dilakukan pengacakan, dan outcome pada usia koreksi 2 tahun dapat
diperoleh pada 1.047 anak (99% dari bayi yang bertahan hidup sampai usia 2 tahun).
Empat belas anak (9 di kelompok magnesium sulfat dan 5 pada kelompok plasebo)
tanpa penilaian adanya cerebral palsy pada usia 2 tahun diperlakukan sebagai data
yang hilang dan dikeluarkan dari analisis cerebral palsy.
Karakteristik ibu dan alasan persalinan prematur serupa pada kedua kelompok
(TABEL 1) dan mencerminkan populasi berisiko tinggi yang memenuhi syarat. Usia
kehamilan rata-rata saat masuk adalah 27 minggu. Hampir separuh wanita berada di
kehamilan pertama, 17% mengalami kehamilan multipel, 27% pernah mengalami
persalinan prematur sebelumnya (<32 minggu) dan 19% pernah mengalami kematian
perinatal. Alasan utama kelahiran prematur adalah persalinan prematur (63%),
preeklampsia (15%), perdarahan antepartum (14%), khorioamnionitis (14%), IUGR
yang parah (9%), ketuban pecah dini (9%), dan gawat janin (3%). Dari seluruh bayi
yang masih hidup pada saat pengacakan, ada 343 bayi laki-laki (55%) pada kelompok
magnesium sulfat dan 357 bayi laki-laki (57%) pada kelompok plasebo.

Penatalaksanaan
Sebagian besar wanita (522 [98%] pada kelompok magnesium sulfat dan 509
[97%] pada kelompok plasebo) mendapatkan infus loading, dengan dosis loading
lengkap diberikan kepada 484 wanita (90%) yang diberi magnesium sulfat dan 495
(94%) yang diberi plasebo. Lebih sedikit wanita (451 [84%] pada kelompok
magnesium sulfat dan 459 [87%] pada kelompok plasebo) mendapatkan infus
maintenance (Gambar). Dosis total pemberian infus serupa pada kedua kelompok,
dengan median volume medikasi sebesar 13 mL (rentang interkuartil [IQR], 9-28
mL) pada kelompok magnesium sulfat dan 13 mL (IQR, 10-29 mL) pada kelompok
plasebo. Beberapa wanita mendapatkan magnesium karena alasan klinis setelah
pendaftaran (4 [0,7%] pada kelompok magnesium sulfat dan 11 [2,1%] pada
kelompok plasebo).

Outcome Kehamilan
Tidak terdapat perbedaan penting antara kelompok perlakuan dalam hal
outcome yang berkaitan dengan kehamilan, persalinan, atau angka morbiditas
neonatal. Rentang waktu dari pengacakan sampai kelahiran serupa pada kelompok
magnesium sulfat (median, 3,7 jam; IQR, 1,4-13,8 jam) dan kelompok plasebo
(median, 3,1 jam; IQR, 1,3-12,9 jam). Usia kehamilan saat lahir juga serupa pada
kelompok magnesium sulfat (median, 27 minggu 5 hari; IQR, 26 sampai 29 minggu)
dan kelompok plasebo (median, 27 minggu 3 hari; IQR, 25 minggu 6 hari sampai 29
minggu). Hanya separuh dari semua wanita melahirkan dengan kelahiran sesar
(kelompok magnesium sulfat, 289 [54%]; kelompok plasebo, 290 [55%]). Tidak
terdapat perbedaan yang besar antara kelompok dalam hal berat lahir rata-rata bayi
(kelompok magnesium sulfat, 1027 [370] g; kelompok plasebo, 1026 [370] g) atau
dalam hal proporsi skor Apgar kurang dari 7 pada 5 menit (grup magnesium sulfat,
94 [15%] dari 620; kelompok plasebo, 91 [15%] dari 615).

Outcome Primer
Outcome primer berupa total mortalitas anak, cerebral palsy pada anak yang
bertahan hidup, dan gabungan kematian atau cerebral palsy, semuanya lebih rendah
pada kelompok magnesium sulfat, namun tidak terdapat perbedaan yang signifikan
secara statistik (Tabel 2). Di antara bayi yang masih bertahan hidup dalam
pengacakan, terdapat 194 kematian (15,5%), yaitu 87 (13,8%) pada kelompok
magnesium sulfat dan 107 (17,1%) pada kelompok plasebo, walaupun perbedaan ini
tidak signifikan secara statistik (RR yang disesuaikan, 0,83; 95% CI, 0,64-1,09).
Perbedaan angka mortalitas antar kelompok serupa pada kehamilan tunggal (RR,
0,82; 95% CI, 0,60-1,12) dan kehamilan multiple/ganda (RR, 0,80; 95% CI, 0,46-
1,39). Penyebab utama kematian serupa di antara 2 kelompok. Angka kejadian
cerebral palsy pada usia koreksi 2 tahun lebih rendah untuk anak-anak di kelompok
magnesium sulfat (36 [6,8%] vs 42 [8,2%]), walaupun perbedaan ini tidak signifikan
secara statistik (RR, 0,83; 95% CI , 0,54-1,27) (Tabel 2). Outcome gabungan
kematian atau cerebral palsy juga lebih rendah pada anak-anak dalam kelompok
magnesium sulfat (123 [19,8%] vs 149 [24,0%]), walaupun perbedaan ini tidak
signifikan secara statistik (RR, 0,83; 95% CI, 0,66 -1,03) (Tabel 2). Analisis
sensitivitas yang melibatkan peserta yang telah mendapatkan dosis loading lengkap
memberikan hasil outcome yang sama untuk masing-masing outcome primer.

Outcome Sekunder
Tidak terdapat efek samping mayor pada ibu (kematian, henti jantung, henti
napas) yang terlihat pada kelompok perlakuan. Tidak ada perbedaan tingkat depresi
pernafasan kurang dari 16 / menit, namun secara signifikan lebih banyak wanita pada
kelompok magnesium sulfat yang mengalami penurunan tekanan darah diastolik
lebih dari 15 mmHg dari baseline (77 [14,4%] vs 52 [ 9,9%]; RR, 1,46; 95% CI, 1,05-
2,03). Tidak terdapat perbedaan besar antar kelompok perlakuan dalam hal kejadian
perdarahan postpartum (Tabel 3).
Efek samping ringan pada ibu lebih sering terjadi pada kelompok magnesium
sulfat dibandingkan dengan kelompok plasebo (89,0% vs 37,8%; RR, 2,36; 95% CI,
2,10-2,64), termasuk takikardia (>160 / menit atau meningkat >20 / menit dari
baseline), depresi pernapasan (menurun >4 / menit dari baseline), perasaan hangat di
seluruh tubuh, ketidaknyamanan di lengan yang menerima infus, kekeringan pada
mulut, mual, mengantuk, berkeringat, pusing, dan penglihatan kabur ( Tabel 3). Efek
samping yang menyebabkan infus dihentikan hanya terjadi dalam persentase kecil
wanita, tetapi lebih sering terjadi pada kelompok magnesium sulfat (78 [14,6%] vs 28
[5,3%]; RR, 2,74; 95% CI, 1,81-4,15).
Dalam hal outcome sekunder bayi berupa IVH mayor dan leukomalacia
periventrikular kistik, tidak ada perbedaan besar yang terlihat antar kelompok
perlakuan (TABEL 4). Tidak ditemukan pula adanya perbedaan besar dalam hal
angka kejadian penyakit paru-paru kronis, necrotizing enterocolitis, maupun ventilasi
mekanis atau durasi rawat inap di antara kedua kelompok perlakuan (Tabel 4).
Tidak ada perbedaan yang signifikan antar kelompok dalam distribusi
kecacatan neurosensori (TABEL 5), walaupun demikian, penurunan yang signifikan
pada proporsi anak-anak pada usia koreksi 2 tahun dengan disfungsi motorik berat
pada kelompok magnesium dibandingkan dengan kelompok plasebo. (3,4% vs 6,6%;
RR, 0,51; 95% CI, 0,29-0,91) (Tabel 5). Dari 52 anak dengan disfungsi motorik berat,
39 mengalami cerebral palsy (3 ringan, 27 sedang, dan 9 berat). Gabungan angka
kematian atau disfungsi motorik berat pada usia koreksi 2 tahun secara signifikan
lebih rendah pada kelompok magnesium dibandingkan dengan kelompok plasebo
(105 [17,0%] vs 141 [22,7%]; RR, 0,75; 95% CI, 0,59 -0,96) (Tabel 5). Tidak ada
perbedaan besar dalam hal angka kejadian kebutaan, ketulian, atau keterlambatan
perkembangan maupun skor rata-rata PDI atau MDI di antara kelompok intervensi
(Tabel 5).

KOMENTAR
Dalam randomized controlled trial magnesium sulfat sebagai agen
neuroprotektif sebelum kelahiran prematur ini; total angka kematian, cerebral palsy,
dan gabungan outcome mortalitas atau cerebral palsy lebih rendah pada kelompok
magnesium sulfat, namun perbedaannya tidak signifikan secara statistik. Meskipun
kurangnya signifikansi statistik, rata-rata ukuran pengurangan outcome buruk ini
berpotensi penting secara klinis. Terdapat penurunan yang signifikan secara statistik,
yaitu dalam hal disfungsi motorik berat, di antara anak yang bertahan hidup pada
kelompok magnesium sulfat dan dalam hal gabungan outcome kematian atau
disfungsi motorik berat, keduanya dianggap penting secara klinis.
Karena kebanyakan anak prematur dengan cerebral palsy tidak mengalami
25
cacat berat, peneliti menganggap penting untuk mengetahui apakah angka
kecacatan neurosensori secara keseluruhan atau disfungsi motor dapat diturunkan
dengan terapi magnesium pada ibu, daripada hanya menentukan ada atau tidak
adanya cerebral palsy pada usia koreksi 2 tahun. Selain itu, diagnosis cerebral palsy
32
tidak 100% akurat pada anak usia dini, terutama pada anak-anak prematur,
walaupun hanya sedikit ahli terlatih yang terlibat dalam diagnosis.33 Keterbatasan
penelitian ini adalah bahwa peneliti tidak memiliki sumber daya untuk melatih
asesor/penilai atau untuk memastikan bahwa setiap anak yang dicurigai menderita
cerebral palsy dievaluasi oleh beberapa ahli independen yang terlatih; yang mungkin
akan meningkatkan akurasi diagnostik. Namun, cara diagnosis cerebral palsy dalam
penelitian ini adalah reflektif praktik klinis biasa. Peneliti tidak menemukan adanya
perbedaan yang besar antar kelompok-kelompok tersebut dalam hal kecacatan
neurosensori, yang ditentukan semata-mata oleh adanya dan tingkatan keparahan
kerusakan neurosensori spesifik (cerebral palsy, kebutaan, ketulian, dan
keterlambatan perkembangan).
Namun, ketika kita menggunakan Sistem Klasifikasi Gross Motor
Classification System yang dikembangkan oleh Palisano et al, 28 peneliti menemukan
penurunan angka disfungsi motorik berat dalam kelompok yang diberi magnesium
sulfat. Follow up sampai dengan usia sekolah akan menjadi penting untuk
menentukan apakah magnesium sulfat memiliki efek kognitif atau neurologis
menguntungkan dalam jangka panjang.
Satu-satunya percobaan lain yang peneliti ketahui telah dilaporkan mengenai
penggunaan magnesium sulfat untuk neuroproteksi profilaksis; pada kelompok
prevetif, secara acak dilibatkan 57 wanita dalam persalinan aktif dengan pembukaan
lebih dari 4 cm yang diberikan 4 g dosis loading magnesium sulfat atau larutan
natrium klorida isotonik.24 Percobaan dihentikan lebih awal karena kekhawatiran
tingkat mortalitas pediatrik total yang lebih tinggi pada kelompok magnesium sulfat.
Mortalitas anak lebih rendah dalam penelitian sekarang ini. Outcome neurologis anak
25,26
dari percobaan oleh Mittendorf et al menunjukkan bahwa dari 43 anak bertahan
hidup sampai usia 18 bulan, 3 (15%) dari 20 yang mendapat magnesium sulfat
mengalami cerebral palsy dibandingkan dengan 0 dari 23 yang mendapat larutan
NaCl isotonis. Ukuran sampel yang kecil pada penelitian tersebut, serta follow up
anak yang bertahan hiduop hanya sampai usia 18 bulan (77%; 43/56), dan kurangnya
rincian metodologis yang dilaporkan membuat sulit untuk membandingkan hasil
temuannya dengan temuan peneliti.
Penelitian ini adalah randomized control trial terbesar mengenai magnesium
sulfat yang digunakan semata-mata sebagai agen neuroprotektif sebelum kelahiran
prematur, namun manfaat yang diamati lebih kecil daripada yang diperkirakan dari
penelitian manusia non-acak / non-randomized, dan tingkat kejadian untuk mortalitas
total dan cerebral palsy lebih rendah daripada prediksi awal. Oleh karena itu,
penelitian ini relatif kurang mampu untuk mendeteksi perbedaan yang lebih kecil,
namun hal ini masih penting secara klinis, dibandingkan hipotesis awal peneliti.
Meskipun hasil percobaan peneliti menunjukkan bahwa magnesium sulfat
prenatal yang diberikan secara khusus untuk neuroproteksi memiliki efek
menguntungkan bagi janin yang diperkirakan akan lahir sebelum usia kehamilan 30
minggu, peneliti tidak menganggap bukti yang ada saat ini cukup kuat untuk
merekomendasikan penggunaan magnesium sulfat secara luas kecuali jika
dikonfirmasi oleh randomized control trial lainnya pada manusia. Peneliti
mengetahui terdapat 2 penelitian semacam itu yang sedang berlangsung di Amerika
Serikat dan Prancis.
Efek samping maternal terapi magnesium sulfat terhadap kebidanan telah
diketahui. Tidak mengherankan jika ditemukan kejadian efek samping ringan yang
lebih tinggi pada wanita yang menerima infus magnesium sulfat dalam penelitian ini,
walaupun hanya sedikit wanita yang mengalami efek samping yang cukup parah
sehingga infus dihentikan. Peneliti tidak mendeteksi efek buruk magnesium sulfat
yang nyata terhadap janin atau bayi.
Meskipun terdapat beberapa laporan bahwa pemberian magnesium sulfat pada
9-12
ibu dikaitkan dengan penurunan risiko IVH pada bayi, hanya ada sedikit bukti
dalam penelitian ini tentang efek magnesium sulfat terhadap angka kejadian IVH,
termasuk kejadian yang lebih parah, ataupun kejadian leukomalacia periventrikular
kistik. Efek neuroprotektif magnesium sulfat terhadap disfungsi motorik dapat
bekerja melalui mekanisme lain, seperti stabilisasi aliran darah atau memperbaiki
efek episode iskemik hipoksia, radikal bebas, dan infeksi, dan bukan dengan
mengurangi IVH atau leukomalacia periventrikular kistik.
Sebagai kesimpulan, peningkatan yang penting secara klinis pada outcome
anak dari magnesium sulfat yang diberikan kepada ibu segera sebelum kelahiran
prematur untuk neuroproteksi sangat memerlukan konfirmasi dalam percobaan lebih
lanjut. Penggunaan luas magnesium sulfat prenatal sebagai agen neuroprotektif tidak
dapat direkomendasikan hanya berdasarkan penelitian ini saja. Meskipun efek
samping ringan umum terjadi pada wanita yang menerima magnesium sulfat,
tampaknya tidak ada efek berbahaya yang serius bagi ibu atau anaknya.