TUGAS REFERAT BEDAH ONKOLOGI

KARSINOGENESIS

Pembimbing:
dr. Lopo Triyanto, Sp.B.Onk

Disusun oleh:
Pusva Nurmala Sari G4A016094

SMF ILMU BEDAH

RSUD PROF. DR. MARGONO SOEKARJO
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN PURWOKERTO
2017
 I. PENDAHULUAN

Kanker adalah penyakit yang ditandai dengan pembelahan sel yang

tidak terkendali. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) menyatakan bahwa setiap
tahun jumlah penderita kanker di dunia bertambah 6,25 juta orang. Dalam 10
tahun mendatang diperkirakan 9 juta orang akan meninggal setiap tahun akibat
kanker. Dua pertiga dari penderita kanker berada di negara-negara yang sedang
berkembang. Pada saat ini, diperkirakan bahwa dari 100.000 penduduk
Indonesia terdapat 100 penderita penyakit kanker setiap tahun. Selain itu,
kanker merupakan penyebab kematian urutan ke-6 di Indonesia.
Pengobatan penyakit kanker di Indonesia masih tergolong mahal bagi
sebagian besar masyarakat. Oleh karena itu, perlu disusun strategi yang
terpadu untuk mendayagunakan fasilitas dan tenaga serta menghemat
biaya.
Sel kanker memiliki kemampuan untuk menyerang jaringan biologis
lainnya, baik dengan pertumbuhan langsung di jaringan yang bersebelahan
(invasi) atau dengan migrasi sel ke tempat yang jauh (metastasis). Pertumbuhan
yang tidak terkendali tersebut disebabkan adanya kerusakan DNA, menyebabkan
mutasi di gen vital yang mengontrol pembelahan sel. Beberapa buah mutasi
dibutuhkan untuk mengubah sel normal menjadi sel kanker. Mutasi tersebut dapat
diakibatkan oleh agen kimia maupun agen fisik yang disebut karsinogen. Mutasi
dapat terjadi secara spontan ataupun diwariskan (mutasi germline) (Kumar dan
Robin, 1995).
Kanker disebabkan adanya genom abnormal, terjadi karena adanya
kerusakan gen yang mengatur pertumbuhan diferensiasi sel. Gen yang mengatur
pertumbuhan dan diferensiasi sel disebut protooncogen dan tumor suppressor
genes, dan terdapat pada semua kromosom dengan jumlah yang banyak.
Protooncogen yang telah mengalami perubahan hingga dapat menimbulkan
kanker disebut onkogen. Suatu pertumbuhan normal diatur oleh kelompok gen,
yaitu growth promoting protooncogenes, growth inhibiting cancer supresor genes
(antioncogenes) dan gen yang berperan pada kematian sel terprogram (apoptosis).
 Selain ketiga kelompok gen tersebut, terdapat juga kelompok gen
yang berperan pada DNA repair yang berpengaruh pada proliferasi sel.
Ketidakmampuan dalam memperbaiki DNA yang rusak menyebabkan terjadinya
mutasi pada genom dan menyebabkan terjadinya keganasan. Proses
karsinogenesis merupakan suatu proses multi tahapan dan terjadi baik secara
fenotip dan genetik. Pada tingkat molekuler, suatu progresi merupakan hasil dari
sekumpulan lesi genetic (Maramis, 2005).
WHO menyatakan bahwa sepertiga sampai setengah dari semua
jenis kanker dapat dicegah sepertiga lagi dapat disembuhkan bila ditemukan pada
tahap permulaan atau stadium dini. Sisanya dapat diringankan
penderitanya.
 II. TINJAUAN PUSTAKA

A. Definisi
Karsinogenesi adalah suatu proses yang memberikan hasil suatu
transformasi sel normal menjadi sel neoplastik yang disebabkan oleh
perubahan genetik yang menetap atau mutasi (Underwood,1999).

B. Mekanisme Karsinogenesis
Karsinogenesis dapat dibedakan menjadi 3 tahapan utama, yaitu
inisiasi, promosi dan progresi:
1. Inisiasi kanker
Tahap ini menggambarkan perubahan genetik dalam sebuah sel
somatik normal tunggal via mutasi dan masuk ke dalam jalur/mekanisme
perkembangan abnormal yang berpotensi neoplastik. Sel target proses ini
umumnya mempunyai karakteristik sel seperti sel stem dan terjadi dalam
waktu singkat. Sel terinisiasi antara lain karenamutasi titik pada DNA atau
kerusakan yang lebih besar pada kromosom seperti dilesi,duplikasi,
translokasi atau aneuploidi.
Kerusakan DNA yang berakhir pada mutagenesis. Sel yang telah
berubah ini tumbuh lebih cepat dibandingkan dengan sel normal di
sekitarnya. Pada tahap ini proses mutasiakan mengaktivasi atau
menghambat proto-onkogen. Yang mengubah fungsi proto-onkogen dan
tumor suppressor gene antara lain adalah karsinogen yang
mengubahstruktur DNA, radiasi yang memicu pembentukan spesies kimia
reaktif dan radikalbebas, dan virus. Tahap inisiasi berlangsung dalam satu
sampai beberapa hari.
2. Tahap Promosi Kanker
Promosi kanker yang merupakan perkembangan awal sel yang
terinisiasi membentukklon melalui pembelahan; berinteraksi melalui
komunikasi sel ke sel; stimulasimitogenik, faktor diferensiasi sel, dan proses
mutasi dan non mutasi (epigenetik) yangsemuanya mungkin berperan dalam
tahap awal pertumbuhan pra-neoplastik. Padatahap ini sel mengalami
 sejumlah perubahan tambahan dalam genom yang berpotensimengakselerasi
ketidakstabilan genom sel. Promosi membutuhkan waktu beberapatahun.
Tahap promosi berlangsung lama bisa lebih dari sepuluh tahun.
Suatu proses panjang yang disebabkan oleh kerusakan yang melekat dalam
materi genetik di dalam sel. Melalui mekanisme epigenetik akan terjadi
ekspansi sel-sel rusak membentuk premalignansi dari populasi multiseluler
tumor yang melakukan proliferasi. Senyawa-
senyawa yang merangsang pembelahan sel disebut promotor atau
epigenetikkarsinogen.
3. Tahap Progresi Kanker
Tahap ini diawali dari transformasi malignansi yang
menggambarkan perubahan genomik yang cepat dimana populasi klonal sel
yang berevolusi akan mengarah pada perkembangan malignansi/keganasan
jika tidak dihambat oleh lingkungan mikro dalam sel. Progresi malignansi
sebagai fase karsinogenik dengan perbanyakan sel yang telah mengalami
transformasi yang relatif tertunda sampai mengalami peningkatankeganasan
dan mampu untuk bermigrasi ke jaringan normal di sekitarnya dan
yanglebih jauh (metastasis). Kanker yang dapat dideteksi secara klinis
membutuhkan waktu beberapa tahun bergantung pada perkembangan
vaskularisasi kanker, proses inflamasi dan interaksi dengan lingkungan
mikro dan komunitas seluler di sekitar sel transformanberada. Progresi
adalah tahap karsinogenesis yang paling dekat dengan data klinis.
Pada tahap perkembangan (progression), terjadi insta-bilitas
genetik yang menyebabkan perubahan-perubahan mutagenik dan epigenetik.
Proses ini akan menghasilkan klon baru sel-sel tumor yang memiliki
aktivitas proliferasi, bersifat invasif (menyerang) dan potensi metastatiknya
meningkat. Selama tahapan ini, sel-sel maligna berkembang biak menyerbu
jaringan sekitar, menyebar ke tempat lain. Jika tidak adayang menghalangi
pertumbuhannya, akan terbentuk dalam jumlah yang cukup besar untuk
mempengaruhi fungsi tubuh, dan gejala-gejala kanker muncul.
Tahapterakhir ini berlangsung selama lebih dari satu tahun, sehingga
seluruh karsinogenesis dapat berlangsung selama dua puluh tahun.
C. Dasar Molekular Pembentukan Kanker
Terdapat 3 golongan gen pengatur pertumbuhan:
1. Pencetus Pertumbuhan (protooncogen): Protoncogen mengalami mutasi
menjadi oncogenes
2. Penghambat pertumbuhan (tumor supressor genes / antioncogenes
3. Gen pengatur apoptosis
Ketiga golongan gen ini merupakan target utama kerusakan
genetik. Selain ke-3 gen diatas, terdapat gen lain yang juga penting yaitu: gen
yang mengatur perbaikan kerusakan DNA (DNA repair genes). Kerusakan
pada DNA repair genesmutasi gen tidak dapat diperbaikitransformasi
neoplastik.

Gambar 1. Skema sederhana dasar molekuler penyakit kanker (Depkes

RI, 2007).
D. Karakter Sel Kanker
The six hallmark of cancer ( enam karakter sel kanker ) adalah
konteks enam perubahan mendasar dalam fisiologi sel yang secara bersama-
sama menentukan fenotipe keganasan (Karsono, 2006) (Gambar 3).

Gambar 3. Enam karakter utama kanker (TheHallmarks of Cancer, Cell).

Sebagian besar kanker memperoleh berbagai kemampuan ini selama
perkembangannya melalui mutasi di gen tertentu (Karsono, 2006).
1. Growth signal autonomy
Sel normal memerlukan sinyal eksternal untuk pertumbuhan dan
pembelahannya, sedang sel kanker mampu memproduksigrowth factors dan
growth factorreceptors sendiri. Dalam proliferasinya sel kanker tidak
tergantung pada sinyal pertumbuhannormal. Mutasi yang dimilikinya
memungkinkan sel kanker untuk memperpendek growth factor pathways.
2. Evasion Growth inhibitory signal
Sel normal merespon sinyal penghambatan pertumbuhan untuk
mencapai homeostasis. Jadi ada waktu tertentu bagi sel normal untuk
proliferasi dan istirahat. Sel kanker tidak mengenal dan tidak merespon
sinyal penghambatan pertumbuhan, keadaan ini banyak disebabkan adanya
mutasi pada beberapa gen (protoonkogen) pada sel kanker.
3. Evasion of Apoptosis Signal
Pada sel normal kerusakan DNA akan dikurangi jumlahnya
dengan mekanisme apoptosis, bila ada kerusakan DNA yang tidak bisa lagi
direparasi. Sel kanker tidak memiliki kepekaan terhadap sinyal apoptosis.
Kegagalan sel kanker dalam merespon sinyal apoptosis lebih disebabkan
karena mutasinya gen-gen regulator apoptosis dan gen-gen sinyal apoptosis.
4. Unlimited replicative potential
Sel normal mengenal dan mampu menghentikan pembelahan
selnya bila sudah mencapai jumlah tertentu dan mencapai pendewasaan.
Penghitungan jumlah sel ini ditentukan oleh pemendekan telomere pada
kromosom yang akan berlangsung setiap ada replikasi DNA. Sel kanker
memiliki mekanisme tertentu untuk tetap menjaga telomere yang panjang,
hingga memungkinkan untuk tetap membelah diri. Kecacatan dalam
regulasi pemendekan telomere inilah yang memungkinkan sel kanker
memiliki unlimited replicative potential.
5. Angiogenesis (formation of blood vessel)
Sel normal memilikiketergantungan terhadap pembuluh darah
untuk mendapatkan suplai oksigen dan nutrient yang diperlukan untuk
hidup. Namun bentuk dan karakter pembuluh darah sel normal lebih
sederhana atau konstan sampai dengan sel dewasa. Sel kanker mampu
menginduksi angiogenesis, yaitu pertumbuhan pembuluh darah baru di
sekitar jaringan kanker. Pembentukan pembuluh darah itu baru diperlukan
untuk survival sel kanker dan ekspansi kebagian lain dari tubuh (metastase).
Kecacatan pada pengaturan keseimbangan induser angiogenik dan
inhibitornya dapat mengaktifkanan giogenic switch.
6. Invasion and metastasis
Sel normal berpindah ke lokasi lain di dalam tubuh. Perpindahan
sel kanker dari lokasi primernya ke lokasi sekunder atau tertiernya
merupakan faktor utama adanya kematian yang disebabkan karena kanker.
Mutasi memungkinkan peningkatan aktivitas enzim enzim yang terlibat
invasi sel kanker (MMPs). Mutasi juga memungkinkan berkurangnya atau
hilangnya adhesi antar sel oleh molekul-molekul adhesi sel, meningkatnya
 attachment, degradasi membran basal, serta migrasi sel kanker (Karsono,
2006).

Karsinogenesis yang diinduksi karsinogen kimia atau fisik maupun biologik

memerlukan waktu yang disebut periode laten yaitu waktu
dari pertama kali terpapar suatu karsinogen sampai terlihat kanker secara
klinis. Periode laten dari kebanyakan kanker seringkali 20 tahun
atau lebih. Efek karsinogen yang lemah dapat tidak terlihat, sebab periode
latennya melampaui masa hidup seseorang. Karsinogenesis dapat dibagi dalam
tiga fase utama yaitu fase inisiasi,promosi dan progresi.

Bahan Kimia

Penyakit kanker merupakan penyakit yang misterius karena penyebabnya belum

diketahui secara pasti. Namun, pada tahun 1908 penyakit ini mulai dipelajari
karena saat itu dilaporkan bahwaangka kejadian kanker sangat tinggi pada pekerja
industri kimia, tetapi pada saat itu belumdiketahui dengan jelas hubungan antara
chemical-mutagenesis dan carcinogenesis.
Dalam perjalanan waktu bare diketahui bahwa bahan kimia dapat memicu
terjadinya suatukeganasan karena dapat menimbulkan mutasi pada DNA.
Terjadinya penyakit keganasandikelompokkan menjadi dua fase, yaitu initiation
phase dan promotion phase. Hal ini dapatdijelaskan apabila bahan yang bersifat
karsinogenik masuk ke dalam tubuh, maka di dalam tubuh bahan ini langsung
mengalami proses detoksifikasi untuk kemudian diekskresi.Selain itu, bahan
karsinogenik tersebut terlebih dahulu dimetabolisme dalam tubuh. Kemudian,hasil
metabolismenya didetoksifikasi dan berikutnya diekskresi. Apabila proses ini ini
tidak dapat dilakukan oleh tubuh, maka hasil metabolit dari bahan karsinogenik
ini akan mengadakanikatan dengan rantai DNA, sehingga DNA menjadi cacat
(defect). Sebagai akibat dari adanyakecacatan DNA, tubuh berusaha untuk
melakukan perbaikan DNA yang dikenal dengan DNArepair.

Bila perbaikan DNA ini tidak berhasil, sel yang bersangkutan (sel yang memiliki
DNAabnormal) tersebut akan dieksekusi atau dimusnahkan. Apabila proses
eksekusi ini tidak mampudilakukan oleh tubuh, maka sel tersebut memiliki DNA
cacat yang bersifat permanen. Kondisiini dikenal dengan initiation phase.
Selanjutnya, sel yang memiliki DNA cacat tersebut akanmengalami proliferasi
dan diferensiasi, serta berkembang menjadi malignant (ganas). Kondisi inidikenal
dengan promotion phase.
Karsinogen Bahan Pemicu Kanker.
Beberapa contoh dari bahan kimia yang kerjanya langsung memicu terjadinya
kanker (Direct-Acting Carcinogenesis) adalah sebagai berikut:

1. Alkylating Agents
a. dimethyl sulfate,
b. B-Propiolactotte,
c. ethylmethane sulfonate (EMS).

2. Polycyclic dan Heterocyclic Aromatic Hydrocarbons

a. benz(a)anthracene,
b. benzo(a)pyrene,
c. dibenz(a,h)anthracerie.
3. Aromatic Amines
a. 2-Naphtylamine (p-naphthylanzine),
b. benzidine,
c. dimethylarninoazobenzene.

Pada dasarnya mayoritas bahan kimia yang bersifat karsinogenik memiliki sifat
yang sarna, yaitumemicu terjadinya suatu mutasi gen.Bahan kimia yang bersifat
sebagai alkylating agents, artinya bila individu terpapar oleh bahan kimia tersebut,
maka DNA pada sel dart individu yang bersangkutan akan mengalami
“Alkylation” di mana terjadi metilasi pada pasangan basa nukleotidanya yaitu
Guanin mengalami metilasi menjadi 06-methyl guanine atau menjadi bulkygroup
addition.