Bab 29

TERAPI PENGGANTIAN HORMON

 DEFINISI
 Menopause adalah berhentinya menstruasi permanen setelah hilangnya aktivitas
folikel ovarium.
 Perimenopause adalah periode antara sebelum dan tahun pertama setelah menopause,
yang lamanya sekitar 5 tahun.
 Kegagalan fungsi ovarium prematur adalah kondisi yang dicirikan dengan defisiensi
hormon kelamin-steriod, amenorrhea, dan infertilitas pada wanita di bawah 40 tahun.
Hormone replacement theraphy, HRT (terapi penggantian hormon) pada bab ini,
kecuali dinyatakan lain, adalah untuk wanita menopause.
 FISIOLOGI
 Rangkaian hipotalamik-pituitari-ovarium mengendalikan fisiologi reproduksi
sepanjang masa reproduktif. Follicle stimulating hormone (FSH) dan luitenizing
hormone (LH), yang diproduksi pituitari sebagai respon atas gonadotropin releasing
hormone (GnRH) dari hipotalamus, mengatur fungsi ovarium. Gonadotropin
dipengaruhi oleh negative feedback dari hormon kelamin-steroid estradiol atau
progesterone.
 Dengan bertambahnya usia wanita, FSH di sirkulasi naik secara progresif sedang
ovarian inhibin menurun. Menopause dicirikan dengan peningkatan 10-15 kali FSH
di sirkulasi jika dibandingkan dengan konsentrasi pada fase folikel, peningkatan 4-5
kali pada LH, dan penurunan 90% pada estradiol.
 TAMPILAN KLINIK
 Simtom vasomotor (seperti, hot flashes dan berkeringat di malam hari) adalah simtom
singkat yang umum dari penghentian estrogen, yang biasanya hilang dalam 1-2 tahun
tapi terkadang bertahan sampai 20 tahun.
 Vagina yang kering juga terkait langsung dengan kekurangan estrogen.
 Simtom lain, termasuk perubahan mood, depresi, imsomnia, migrain, formication (=
sensasi seperti ada serangga yang merayap di kulit), arthralgia (= nyeri sendi),
myalgia (= nyeri pada otot), dan frekuensi urin, dihubungkan dengan menopause, tapi
hubungan antara simtom ini dengan defisiensi estrogen masih menjadi kontroversi.
 Sebagai tambahan atas simtom vasomotor, simtom psikologis (seperti, cemas,
perubahan mood, dan depresi) dan gangguan fungsi seksual peningkatannya
bermakna saat perimenopause.
 Morbiditas jangka panjang yang dihubungkan dengan menopause termasuk
percepatan keroposnya tulang, osteoporosis, dan penyakit kardiovaskular.
Osteoporosis dibahas pada Bab 3.
 DIAGNOSA
 Menopause ditentukan secara retrospektif setelah amenorrhea 12 bulan berturutan.
 Diagnosa menopause sebaiknya termasuk riwayat medis dan pemeriksaan fisik,
hitung darah lengkap, dan pengukuran serum FSH. Ketika ovarium telah berhenti
berfungsi, konsentrasi serum FSH melebihi 40 mIU/ml. Perubahan fungsi tiroid dan
kehamilan harus dikeluarkan dari hasil pengukuran serum FSH ini.
 HASIL YANG DIINGINKAN
Tujuan HRT adalah meningkatkan kualitas hidup, menangani simtom menopause, dan
mengurangi morbiditas dan mortalitas yang dihubungkan dengan defisiensi hormon
kelamin-steroid.
 PERAWATAN
 HRT pasca menopause menjadi perhatian utama pada kesehatan wanita.
 Terapi yang ditujukan pada simtom menopause, seperti hot flashes, seringkali berupa
terapi jangka pendek, sedang terapi yang ditujukan untuk indikasi lain, seperti
pencegahan osteoporosis, umumnya terapi jangka panjang.
PERAWATAN NON FARMAKOLOGI
 Simtom vasomotor ringan bisa diringankan dengan perubahan gaya hidup,
mengurangi asupan kafein dan minuman panas, latihan fisik, dan praktek hidup sehat
lainnya.
 Kekeringan vagina ringan terkadang bisa diatasi dengan krim vagina nonestrogen,
tapi kekeringan vagina yang signifikan memerlukan terapi estrogen lokal atau
sistemik.
 Kebanyakan regimen fitoestrogen yang digunakan untuk menangani simtom
menopause didapatkan dari studi observasi; tetapi, dari beragam studi suplemen
fitoestrogen dianggap tidak memberikan manfaat apapun. Bahkan, penggunaan
fitoestrogen bisa berbahaya pada wanita dengan estrogen receptor-positive breast
cancer karena fitoestrogen bisa memperburuk penyakit dan bisa mencegah efek
tamoxifen.
 Fitoestrogen menurunkan konsentrasi LDL dan trigliserida, tidak merubah
konsentrasi HDL, dan bisa meningkatkan densitas tulang.
 Tiga kelas utama fitoestrogen (dan sumber makanan yang umum) adalah isoflavon
(kedelai), lignan (serealia dan minyak dari biji seperti flaxseed) dan coumestans
(kecambah alfalfa). Potensi biologis dari fitoestrogen bervariasi dan lebih kecil dari
estrogen sintetik.
ESTROGEN
 Estrogen bisa diberikan dalam berbagai rute dan metode. Tidak ada bukti yang
mendukung satu senyawa lebih efektif dari lainnya dalam meringankan simtom
menopause, mencegah penyakit kardiovaskular, atau mencegah atau merawat
osteoporosis. Rute pemberian yang berbeda menghasilkan perbedaan profil
farmakokinetik, lipid, dan keamanan. Kepastian penggunaan HRT dan pemilihan
regimen sebaiknya ditentukan dalam konsultasi dengan pasien untuk memastikan
akseptabilitas dan kepatuhan.
 Rute oral dan transdermal paling sering digunakan, dengan conjugated equine
estrogen oral paling popular saat ini. Conjugated equine estrogen adalah campuran
estrogen, terutama estrone sulfat, beberapa yang tidak ditemukan pada manusia.
 Estradiol adalah bentuk predominan dan paling aktif dari estrogen endogen. Absorpsi
oral estradiol lebih bisa diandalkan daripada formulasi yang diperkecil ukuranya, tapi
estradiol mengalami metabolisme lintas pertama cukup signifikan menjadi metabolit
yang kurang aktif, terutama estron. Pengukuran konsentrasi serum estradiol tidak
berguna untuk pengawasan HRT.
 Pemberian parenteral mempunyai keuntungan menghindari metabolisme lintas
pertama dan memberikan rasio fisiologis estradiol-estrone lebih besar
(estradiol>estrone)
 Pemberian transdermal juga menghindari metabolisme lintas pertama dan keuntungan
tambahan pengiriman estradiol dalam laju yang berkelanjutan. Sistem matrik terkini
dnegan estrogen dalam adesif dihubungkan dengan tingkat reaksi kulit lebih rendah
dari patch reservoir yang berbasis alkohol (5% vs 10%).
 Rute parenteral dan transdermal lebih aman dari rute oral pada wanita dengan
hipertrigliserida, gangguan fungsi liver, dan gangguan kandung empedu. Tetapi, rute
oral mempunyai efek yang lebih baik pada serum lipid dari pada rute lain sehingga
bisa memberikan efek yang lebih baik pada konsentrasi LDL, HDL dan kolesterol
total.
 Gel atau krim per kutan gampang digunakan, tapi absorpsi obat bervariasi.
 Pelet estradiol dimasukkan sub kutan ke dinding anterior abdominal atau pantat, tapi
sulit dipindahkan dan tidak populer di AS.
 Krim vagina, tablet dan cincin digunakan untuk perawatan atropi urogenital. Absorpsi
sistemik bisa dihindari dengan menggunakan dosis kecil.
 Dosis awal adalah dosis efektif minimal yang dibutuhkan untuk mengurangi simtom
vasomotor dan mencegah tulang keropos. Oral conjugated equine estrogen, 0,3 mg
per hari, setara dengan estradiol transdermal, 25 μg/hari, atau oral micronized
estradiol, 1 mg/hari. Dosis conjugated equine estrogen lebih kecil dari standar yang
digunakan sebelumnya, 0,625 mg/hari.
 Efek samping umum termasuk mual, sakit kepala, pelunakan payudara, dan
perdarahan hebat pada vagina. Cara untuk memperkecil efek samping termasuk
pemberian dosis awal lebih rendah dan penggunaan estrogen transdermal yang lebih
jarang menyebabkan mual, sakit kepala, pelunakan payudara, dan trombosis vena
dalam daripada estrogen oral.
PROGESTIN
 Progestin sebaiknya ditambahkan karena monoterapi dnegan estrogen dihubungkan
dengan hiperplasia endometrium dan kanker pada wanita yang belum menjalani
hysterectomy (= pengangkatan rahim).
 Progestin generasi pertama atau C-19 androgenic progestin (seperti, norethisterone,
norgetstrel, dan levonorgestrel) lebih androgenik dari progestin C-21 yang lebih
baru (seperti, dydrogesterone dan medroxyprogesterone acetate).
 Progestin oral yang paling umum dipakai adalah medroxyprogesterone acetate.
Micronized progesterone bisa menjadi alternatif yang efektif.
 Efek samping yang umum termasuk iritabilita, depresi, dan sakit kepala. Beberapa
wanita merasakan simtom seperti pre-menstruasi, seperti perubahan mood, perut
kembung, retensi cairan, dan gangguan tidur. Strategi untuk penanganan efek
samping termasuk mengganti regimen atau rute pemberian dan, sebagai usaha
terakhir, mengganti ke monoterapi estrogen.
METODE PEMBERIAN ESTROGEN DAN PROGESTIN
 Estrogen biasanya diberikan tiap hari; progestin harus diberikan selama paling tidak
12-14 hari atau dalam siklus 28 hari (Tabel 29-1).
Tabel 29-1
 HRT lanjutan (yaitu, progestin selama 12-14 hari atau siklus 28 hari) menghasilkan
penghentian perdarahan vagina yang lebih teratur. Melanjutkan HRT kombinasi
awalnya menimbulkan spotting atau perdarahan yang tak terduga, terutama pada
 wanita yang baru saja mengalami menopause. Pada akhirnya, HRT kombinasi akan
menghasilkan atropi pada endometrium dengan keuntungan tanpa perdarahan vagina.
 Kontraindikasi untuk HRT termasuk kanker endometrium, kanker payudara,
perdarahan vagina yang belum didiagnosa, baru saja mengalami trombosis vaskular,
atau penyakit liver aktif. Kontraindikasi relatif termasuk uterine leimyoma, migrain,
dan seizure.
ANDROGEN
 Penggunaan testosterone pada wanita masih kontroversi tapi makin menyebar. Dari
bukti diperkirakan bahwa androgen, biasanya dalam bentuk testosterone,
meringankan simtom seperti hilangnya nafsu seksual, hilangnya kenyamanan, dan
hilangnya energi.
 Penambahan androgen ke estrogen secara signifikan meningkatkan aktivitas seksual,
kepuasan, dan juga densitas tulang.
 Kombinasi yang paling banyak dipelajari adalah methyltestosterone dan estrogen
teresterifikasi, 1,25 dan 0,625 mg, atau dua kali dosis tersebut.
 Patch matrik testosterone memberikan pilihan rute baru. Pilihan intramuskular
termasuk campuran ester testoterone, 50-100 mg tiap 4-6 minggu, dan nandrolone
decanoate, 50 mg tiap 8-12 minggu. Pelet testosterone, 60 mg, ditanam subkutan
tiap 6 bulan.
 Efek samping termasuk virilization (= terbentuknya fisik pria pada wanita), retensi
cairan, dan terutama dengan pemberian oral, efek lipoprotein lipid. Kontraindikasi
relatif termasuk jerawat sedang sampai parah, hirsutisme klinis, dan andogenic
alopecia (=botak). Kontraindikasi absolut termasuk kehamilan, menyusui, dan
neoplasia (= terbentuknya jaringan baru yang abnormal) yang tergantung androgen.
SELECTIVE ESTROGEN-RECEPTOR MODULATOR
 Selective estrogen-receptor modulator (SERM) yang ideal melindungi dari penyakit
arteri koronaria, osteoporosis, dan dementia (= gangguan mental kronik yang ditandai
dengan perubahan kepribadian, gangguan ingatan, hilangnya fungsi intelektual);
menurunkan kejadian kanker payudara, endometrial, dan colorectal; dan tidak
memperburuk simtom menopause atau meningkatkan resiko romboemboli vena atau
gangguan kandung empedu. Sampai saat ini SERM yang ideal belum ditemukan.
 Tamoxifen dibahas pada Bab 59 “Kanker Payudara”; raloxifene dibahas di Bab 3
“Osteoporosis”.
TIBOLONE
 Tibolone adalah sintetik gonadomimetik dari keluarga norpregnane dengan aktivitas
estrogenik, progestrogenik, dan androgenik. Tibolone mempunyai manfaat pada
mood, libido, dan densitas tulang; memperbaiki simtom menopause dan atropi
vagina; dan mengurangi konsentrasi kolesterol total, trigliserida, lipoprotein (a) dan,
sayangnya, HDL. Tibolone menyebabkan atropi endometrial dan karenanya tidak
menyebabkan perdarahan jika dihentikan.
 Efek samping utama termasuk bertambahnya berat dan perut kembung.
 Studi tambahan diperlukan untuk menentukan efek jangka panjang termasuk efek
pada penyakit arteri koronaria dan kanker payudara.
MANFAAT DARI HRT
Pengurangan Simtom Menopause
 Estrogen menghilangkan hot flashes pada kebanyakan wanita dalam hubungan yang
tergantung dosis. Tidak ada terapi lain yang menunjukkan keefektifan seperti
estrogen untuk mengurangi simtom vasomotor yang signifikan.
 Alternatif estrogen untuk hot flashes termasuk serotonin reuptake inhibitor (seperti,
venlafaxine, 37,5-150 mg/hari), methyldopa, clonidine, medroxyprogesterone
acetate, dan megestrol acetate.
 Estrogen lokal atau sistemik mengurangi simtom kekeringan vagina dan mengurangi
resiko serangan infeksi ulang pada saluran urin tapi tidak meningkatkan incontinence
(= kontrol atas urinasi atau defekasi) urinasi. Pemberian progestin dalam interval bisa
ditambahkan jika wanita tersebut mempunyai uterus yang utuh, bahkan jika estrogen
diberikan topikal (seperti, krim conjugated equine estrogen vaginal tiap hari dan
progestin selama 10 hari tiap 12 minggu).
Penyakit Kardiovaskular
 Dibutuhkan studi lebih banyak untuk mengevaluasi hubungan HRT dan penyakit
kardiovaskular. Lihat data baru di bawah (“Resiko HRT”).
 Pada Nurses Health Study, estrogen mengurangi resiko untuk penyakit
kardiovaskular, apakah dosis conjugated equine estrogen adalah 0,3 atau 0,625 mg
dan apakah digunakan sendirian atau dalam kombinasi dengan progestin (resiko
relatif, 0,55 vs 0,64). Tetapi, conjugated equine estrogen 0,625 mg/hari dihubungkan
dengan peningkatan resiko stroke. Dari hasil-hasil ini didapat anggapan bahwa HRT
bisa memberikan efek trombotik dan memperbaiki lipoprotein lipid. Lihat data baru
berikut (“Resiko HRT”).
 Pada uji postmenopausal estrogen and progestin intervention (PEPI), estrogen
memperbaiki profil komponen lipid, kecuali trigliserida. Penambahan micronized
progesterone sangat mungkin mengurangi manfaat estrogen daripada
medroxyprogesterone acetate.
 Pada Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS), conjugated equine
estrogen, 0,625 mg.hari dan medroxyprogesterone acetate, 2,5 mg/hari meningkatkan
profil lipid jika dibandingkan dengan plasebo pada wanita yang mengalami gangguan
kondisi jantung. Yang mengejutkan adalah HRT meningkatkan jumlah kejadian
kardiovaskular pada tahun pertama, dan lalu menurunkan kejadian kardiovaskular
pada tahun keempat dan kelima. Sehingga, HRT sebaiknya tidak diberikan jika efek
yang diinginkan hanyalah cardioprotection. Lihat data baru di bawah (“Resiko HRT”)
Manfaat Potensial Lainnya
 Penggunaan estrgoen dihubungkan dengan perbaikan mood pada wanita
perimenopausal yang depresi.
 Estrogen diperkirakan mempunyai efek bermanfaat pada kognisi dan untuk
mengurangi resiko dementia, tapi tidak ada studi jangka panjang yang menunjukkan
estrogen mengurangi insiden atau progres dari penyakit Alzheimer.
 Estrogen tampaknya mengurangi resiko kanker colorectal, tapi temuan ini belum
dipastikan dengan studi yang sesuai.
Perawatan Kegagalan Fungsi Ovarium Prematur
 Tujuan terapi pada wanita dengan kegagalan fungsi ovarium prematur adalah
memberikan regimen HRT yang akan mempertahankan densitas tulang sama
efektifnya dengan saat ovarium berfungsi normal, yang biasanya membutuhkan dosis
estrogen lebih tinggi dari yang digunakan untuk wanita menopause.
 Dosis awal conjugated equine estrogen adalah 0,3 mg/hari; dosis penjagaan adalah
1,25 mg/hari. Jadwal titrasi dosis tergantung pada apakah amenorrhea primer atau
sekunder.
 Pada amenorrhea primer (yaitu, tidak mengalami mens pada gadis >16 tahun), dosis
ditingkatkan secara bertahap dalam interval 6 bulan sehingga bisa terjadi pematangan
fisik dan penyesuaian untuk itu. Terapi progestin dalam siklus (12-14 hari/bulan)
sebaiknya ditambahkan pada akhir tahun kedua.
 Pada amenorrhea sekunder (yaitu, berhenti menstruasi pada wanita yang sebelumnya
menstruasi selama >6 bulan), dosis bisa dititrasi dalam periode 6 bulan. Terapi
progestin bisa dimulai mengikuti terapi estrogen.
 Penggantian androgen sebaiknya hanya diberkan jika pasien mengalami fatigue yang
bertahan, kondisi fisik-mental yang jelek, dan rendah libido.
RESIKO HRT
 Adanya anggapan bahwa HRT meningkatka resiko kanker payudara mendapat
perhatian besar. Studi mengindikasikan bahwa peningkatannya signifikan secara
statistik; tetapi, peningkatan absolut cukup kecil (resiko relatif, 1,3-1,4), kanker
payudara setelah HRT diagnosisnya bisa diterima, dan mortalitas secara keseluruhan
berkurang.
 Resiko terbesar yang telah dibuktikan dengan monoterapi estrogen adalah hiperplasia
endometrium dan kanker; tetapi, kanker setelah HRT biasanya masih stadium awal
dan bisa dicegah dengan menambahkan progestin.
 HRT bisa meningkatkan resiko tromboemboli vena 3-6 kali dan sebaiknya dihindari
pada wanita dengan resiko tinggi untuk kejadian tromboemboli.
 Pada studi Women’s Health Inititive (WHI) (dilaporkan Juli 2002), pasien menerima
conjugated equine estrogen 0,625 mg/hari, plus medroxyprogesteron 2,5 mg/hari.
Rasio yang berbahaya adalah >1 untuk penyakit jantung koroner, kanker payudara,
dan stroke, tapi resiko absolut cukup kecil.
o Dalam satu tahun, 10000 wanita yang menggunakan estrogen plus progestin bisa
mengalami 7 lebih banyak kejadian penyakit jantung koroner, 8 lebih banyak
kejadian stroke, 8 lebih banyak kejadian emboli pulmonal, 8 lebih banyak
kejadian kanker payudara invasif, 6 lebih sedikit kejadian kanker colorectal, dan 5
lebih sedikit patah tulang pinggul jika dibandingkan dengan estrogen plus
progesteron.
o Ketika menghitung semua kejadian selama 5,2 tahun studi WHI, jumlah kejadian
pada bagian perawatan aktif adalah 1 dalam 100 wanita.
o Regimen lain bisa memberikan hasil yang berbeda.
o Penulis menyimpulkan bahwa regimen ini sebaiknya tidak dimulai atau
dilanjutkan untuk pencegahan primer penyakit jantung koroner.
o Editor memberi komentar bahwa pilihan selain HRT jangka panjang sebaiknya
dipertimbangkan dengan dasar individual.
 Gangguan kandung empedu adalah komplikasi paling umum dari penggunaan
estrogen oral, yang bisa dikurangi denngan menggantikan dengan estrogen
transdermal.
 MEMULAI DAN EVALUASI HRT
 Sebelum memulai HRT, studi berikut sebaiknya dilakukan: riwayat medis lengkap,
termasuk riwayat keluarga dan prbadi untuk masalah trombotik, dan pemeriksaan
 fisik termasuk pemeriksaan kardiovaskular lengkap, penilaian kondisi tiroid, dan
pemeriksaan untuk baseline pelvic dan payudara. Pemeriksaan Papanicolaou cervical
cytologic dan penapisan dengan mammografi sebaiknya negatif.
 Pasien harus diberitahu mengenai resiko dan manfaat HRT. Keputusan untuk
memulai HRT harus didasarkan pada simtom menopause individual dan resiko untuk
osteoporosis, penyakit jantung koroner, kanker payudara, dan tromboemboli.
 Kunjungan lanjutan 6 minggu setelahnya bisa berguna untuk mengevaluasi pasien
untuk pengurangan simtom, efek samping, dan pola perdarahan setelah penghentian
terapi.
 Jika diberikan untuk jangka panjang, pengawasan tahunan bisa dilakukan termasuk
riwayat medis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan pelviks, pengukuran tekanan darah,
dan pemeriksaan rutin untuk kanker payudara dan endometrial.
 Jika terjadi perdarahan diluar waktu yang diharapkan atau terjadi perdarahan berat
atau perpanjangan perdarahan selama HRT lanjutan dan jika perdarahan terjadi lebih
dari 6 bulan setelah memulai kombinasi HRT, harus dilakukan evaluasi pada
endometrial.