Kemoterapi pada kanker paru

Manajemen kanker paru merupakan suatu tantangan bagi onkologis. Terapi dapat bersifat kuratif
pada stage awal perjalanan penyakit, akan tetapi sebagian besar pasien tidak terdiagnosis (77%)
sampai terjadi progresivitas penyakit diluar lokasi primer tumor. Sebagian besar pasien akan
mendapatkan terapi yang intensif dan invasif meliputi pembedahan, kemoterapi, radioterapi atau
kombinasi tergantung stage penyakit dan performance status pasien.1 Analog platinum menjadi
obat utama dalam terapi tumor, termasuk kanker paru. Cisplatin merupakan analog platinum
pertama yang diperkenalkan dengan profil toksisitas seperti nausea dan vomiting, disfungsi
renal, neuro dan ototoksisitas. Carboplatin diperkenalkan pada tahun 1992 dengan karakteristik
profil toksik yang berbeda dengan cisplatin.2

Tahun 1990 diperkenalkan obat baru yang memilki aktivitas yang signifikan melawan kanker
paru karsinoma bukan sel kecil (KPKBSK) dan meningkatkan antusias onkologis dalam
menangani KPKBSK terutama yang dalam fase lanjut. Obat baru tersebut adalah golongan
taxanes (paklitaksel dan dosetaksel), vinca alkaloid baru (Vinorelbine), analog deoxycytidine
(gemcitabine) dan topoisomerase I inhibitors (irinotecan dan topotecan).3 Beberapa tahun
terakhir, perkembangan pemahaman mekanisme molekuler penyakit kanker paru mendorong
penemuan obat terapi target reversibel epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase
inhibitors (TKIs) gefitinib dan erlotinib, dan suatu golongan ErbB blocker yang ireversibel ,
afatinib.4 EGFR terdeteksi overexpressed pada beberapa tipe kanker dan 60% ditemukan pada
kanker paru. Aktivasi EGFR memiliki korelasi dengan prognosis yang buruk.5,6 Mutasi EGFR
terjadi pada 10% kanker paru di Amerika Serikat dan 35% pada populasi kanker paru Asia.7,8

Mekanisme kerja obat kemoterapi

Siklus sel merupakan suatu kaskade yang menyebabkan perkembangan sel untuk berduplikasi
dan berubah menjadi anak sel.terdapat 4 fase perkembangan sel : fase mitosis (M), pasca mitosis
(G1), fase sintesis DNA(S), dan fase pra mitosis (G2). Ketepatan tinggi saat duplikasi DNA
setiap sel selama fase S dan perpindahan yang tepat dari duplikasi kromosom pada saat mitosis
merupakan proses yang harus teregulasi dengan baik.9 Transisi akurat dari fase G1 dari siklus sel
ke fase S merupakan fase krusial untuk proliferasi sel eukariotik. Onkogenesis terjadi saat terjadi
gangguan regulasi pada fase tersebut. 10 Perkembangan sel kanker terjadi melalui dua mekanisme
genetik yaitu aktivasi protoonkogen menjadi onkogen dan inaktivasi tumour suppressor genes.
Mekanisme ini akan mencetuskan perkembangan autonom sel dan menyebabkan proliferasi yang
tidak terkontrol dengan terjadinya perubahan pada sistem selular, meliputi11 :

1. Growth factors beserta reseptor dan jalur transduksi sinyal

2. Cell cycle transducers sebagai contoh cyclin-dependent kinases (cdks) atau penghambat
cdk.
3. Apoptotic machinery yang mampu mengatur sel yang abnormal
4. Telomerase expression
5. Pembuluh darah lokal, sebagai hasil angiogenesis tumor.

Ditinjau dari siklus sel, obat kemoterapi dapat digolongkan menjadi dua, yaitu yang
memperlihatkan toksisitas selektif terhadap fase-fase tertentu dari siklus sel disebut dengan cell-
cycle specific (CSS) seperti vinkristin, vinblastine, hidroksiurea, metotreksat dan asparaginase.
Golongan obat yang kedua adalah cell cycle non specific (CCNS) seperti zat alkilator, sisplatin,
prokarbazin, dan nitrosourea. Terdapat juga golongan yang bekerja melalui mekanisme
penghambat tirosin kinase seperti gefitinib dan imatinib.12

Sisplatin

Sejak pertama kali digunakan, sisplatin memberikan pengaruh yang besar terhadap pengobatan
kanker. Obat ini ditemukan secara kebetulan melalui observasi bahwa kompleks platinum
menghambat pembelahan Escherichia coli. Mekanisme kerja sisplatin diduga mirip dengan
alkilator. DNA merupakan target utama sisplatin.12,13 Sisplatin merupakan jenis obat yang dapat
berinteraksi dengan basis purin DNA dengan membentuk ikatan silang, menghambat biosintesis
DNA dan mengganggu mekanisme perbaikan DNA. Sisplatin akan mengaktifkan beberapa
sinyal transduksi pathway seperti ATR, p53, p73 dan MAPK. Proses ini akan berujung ke
aktivasi apoptosis.13,14

Efek samping sisplatin yang utama adalah nefrotoksisitas. Akumulasi sisplatin di ginjal lebih
besar dibanding organ lain karena obat ini diekskresi di ginjal. Konsentrasi sisplatin di epitel
tubular proksimal lima kali lebih besar dibandingkan dengan konsentrasi serum. Hidrasi yang
cukup dengan garam fisiologis atau manitol penting untung mengurangi nefrotoksisitas.12,13 Efek
samping yang lain adalah hepatotoksik, kardiotoksik, nausea, muntah, penurunan jumlah
prosudksi sel darah dan trombosit di sumsum tulang (mielosupresi) serta menurunkan respons
terhadap infeksi (immunosupresi).13,15

Rejimen Kemoterapi di Indonesia

Berdasarkan pedoman diagnosis dan penatalaksanaan kanker paru di Indonesia, regimen untuk
kemoterapi lini pertama untuk KPKBSK adalah 16:

1. Paklitaksel + sisplatin atau karboplatin, siklus 3 mingguan

- Paklitaksel 175 mg/BSA + sisplatin 60-80 mg/BSA atau
- Paklitaksel 175 mg/BSA + karboplatin AUC-5
2. Gemsitabin + sisplatin atau karboplatin, siklus 3 mingguan
- Gemsitabin 1250 mg/BSA hari 1,8 + sisplatin 60-80 mg/BSA hari 1
- Gemsitabin 1250 mg/BSA hari 1,8 + Karboplatin AUC-5 hari 1
3. Dosetaksel + sisplatin atau karboplatin, siklus 3 mingguan
- Dosetaksel 75 mg/BSA + sisplatin 60-80 mg/BSA
- Dosetaksel 75 mg/BSA + Karboplatin AUC-5
4. Vinorelbin + sisplatin atau karboplatin, siklus 3 mingguan
- Vinorelbin 30 mg/BSA hari 1,8 + sisplatin 60-80 mg/BSA hari 1
- Vinorelbin 30 mg/BSA hari 1,8 + Karboplatin AUC-5 hari 1

National comprehensive cancer network (NCCN) memberikan pedoman kemoterapi untuk kasus
neoadjuvant dan adjuvant yaitu17 :

- Cisplatin 50 mg/m2 hari 1 dan 8, vinorelbine 25 mg/m2 hari 1,8,15,22 setiap 28 hari untuk
4 siklus
- Cisplatin 100 mg/m2 hari 1, vinorelbine 30 mg/m2 hari 1,8,15,22 setiap 28 hari untuk 4
siklus
- Cisplatin 75-80 mg/m2 hari 1, vinorelbine 25-30 mg/m2 hari 1 + 8 setiap 21 hari untuk 4
siklus
- Cisplatin 100 mg/m2 hari 1, etoposide 100 mg/m2 hari 1 sampai 3 setiap 28 hari untuk 4
siklus
- Cisplatin 75 mg/m2 hari 1, gemcitabine 1250 mg/m2 hari 1,8 setiap 21 hari untuk 4 siklus
- Cisplatin 75 mg/m2 hari 1, dosetaksel 75 mg/m2 hari 1 setiap 21 hari untuk 4 siklus
- Cisplatin 75 mg/m2 hari 1, pemetrexed 500 mg/m2 hari 1 untuk nonskuamosa (tanpa
subtipe histologis spesifik) setiap 21 hari untuk 4 siklus
- Regimen kemoterapi untuk pasien dengan komorbid atau pasien yang tidak toleransi
dengan cisplatin dapat diberikan paclitaxel 200 mg/m2 hari 1, carboplatin AUC 6 hari 1,
setiap 21 hari

Suatu metaalanisis uji klinik melaporkan penggunaan cisplatin memiliki respons yang lebih
baik dibandingkan dengan karboplatin. Syahrudin E dkk.18 melaporkan penggunaan cisplatin
+ etoposide memiliki tokisiti yang dapat ditolelansi akan tetapi respons terapinya rendah.
Untuk alasan itu perlu dilakukan peninjauan ulang pemakaian cisplatin + etoposide sebagai
kemoterapi lini pertama pada kasus KPKBSK stage lanjut.18 Sedangkan pada penelitian lain
Syahrudin E dkk.19 menemukan respons kemoterapi kombinasi karboplatin dan etoposide
cukup baik dengan overall response rate 78,7%.

Burhan E, dkk.20 melakukan penelitian di RSUP Persahabatan menemukan kelompok yang

mendapat terapi neoadjuvan tidak berbeda bermakna dengan kelompok yang mendapat terapi
adjuvant. Akan tetapi bila dibandingkan antara kelompok neoadjuvan maupun kelompok
adjuvan dengan kelompok yang hanya menjalani pembedahan saja ternyata menunjukkan
perbedaan yang bermakna dalam hal angka tahan hidup pasien. Pasien yang memperoleh
terapi adjuvant maupun neoadjuvant memiliki angka tahan hidup yang lebih tinggi.
Daftar Pustaka

1. Chang A. Chemotherapy, chemoresistance and the changing treatment landscape for

NSCLC. Lung Cancer 2011; 71: 3-10.
2. Lokich J, Anderson N. Carboplatin versus cisplatin in solid tumors: an analysis of the
literature. Ann Oncol 1998; 9: 13-21.
3. Haura EB. Treatment of advanced non-small-cell lung cancer: a review of current
randomized clinical trials and an examination of emerging therapies. Cancer Control
2001; 8: 326-36.
4. Sebastian M, Schmittel A, Reck M. First-line treatment of EGFR-mutated nonsmall cell
lung cancer: critical review on study methodology. Eur Respir Rev 2014; 23: 92-105.
5. Barker AJ, Gibson KH, Grundy W, et al. Studies leading to the identification of ZD1839
(IRESSA): an orally active, selective epidermal growth factor receptor tyrosine kinase
inhibitor targeted to the treatment of cancer. Bioorg Med Chem Lett 2001; 11: 1911-4.
6. Ciardiello F, Tortora G. EGFR antagonists in cancer treatment. N Engl J Med 2008; 358:
1160-74.
7. Paez JG, Janne PA, Lee JC, et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with
clinical response to gefitinib therapy. Science 2004; 304: 1497-500.
8. Pao W, Miller V, Zakowski M, et al. EGF receptor gene mutations are common in lung
cancers from "never smokers" and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib
and erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 13306-11.
9. Baldi A, De Luca A, Esposito V, Campioni M, Spugnini EP, Citro G. Tumor Suppressors
and Cell-Cycle Proteins in Lung Cancer. Patholog Res Int 2011; 2011.
10. Bertoli C, Skotheim JM, de Bruin RAM. Control of cell cycle transcription during G1
and S phases. Nat Rev Mol Cell Biol 2013; 14: 518-28.
11. HP Rang JR, RJ flower, G Henderson. Anticancer drugs. In: Rang H, ed. Rang & Dale's
Pharmacology. 8th edition ed: Elsevier, 2015.
12. Nafrialdi., Gan S. Antikanker. In: SG G, ed. Farmakologi dan Terapi. Jakarta:
Departemen farmakologi dan terapeutik Fakultas kedokteran Universitas Indonesia,
2007; 732-56.
13. Dasari S, Tchounwou PB. Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action.
European journal of pharmacology 2014; 0: 364-78.
14. Siddik ZH. Cisplatin: mode of cytotoxic action and molecular basis of resistance.
Oncogene 0000; 22: 7265-79.
15. Florea A-M, Büsselberg D. Cisplatin as an Anti-Tumor Drug: Cellular Mechanisms of
Activity, Drug Resistance and Induced Side Effects. Cancers 2011; 3: 1351-71.
16. Jusuf A, Wibawanto A, Icksan AG, Syahruddin E, Juniarti., Endardjo S. Pedoman
Diagnosis & Penatalaksanaan di Indonesia: Perhimpunan Dokter Paru Indonesia, 2011.
17. cancer PgioN-SCl. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2015.
18. Syahruddin E, Marlina N, Hudoyo A. Efikasi dan Toksisitas rejimen sisplatin + etoposid
untuk kemoterapi kanker paru jenis karsinoma bukan sel kecil (KPKBSK) stage lanjut.
Jurnal Respirologi Indonesia 2012; 32: 25-35.
19. Syahruddin E, Hudoyo A, Kosasih A, Jusuf A. outcome of advance stage non-small cell
lung cancer patients who have received combination carboplatin plus etoposide
chemotherapy with radiotherapy in Persahabatan Hospital Indonesia. j Thorac Oncol
2007; 2: 657.
20. Burhan E, Arief N, Hudoyo A, et al. Angka tahan hidup penderita kanker paru jenis
karsinoma bukan sel kecil yang layak dibedah. Jurnal Respirologi Indonesia 2007; 27:
206-13.