UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTOBAL DE

HUAMANGA
FACULTAD DE CIENCIAS BIOLOGICAS

RESPUESTA INMUNE EN
MICOSIS SISTÉMICAS
Blgo. AURELIO CARRASCO VENEGAS
Maestro en Ciencias - Microbiología
Micosis Superficiales
Micosis subcutáneas
Micosis profunda
Candidiasis oportunista
Hongos dimórficos
HONGOS
 INTRODUCCION

•Mecanismos de defensa del hospedador influencian las manifestaciones y

la severidad de la infección micótica
•La forma clínica depende de la respuesta inmune del hospedador
•Mecanismos diversos:
– Inmunidad innata
– Inmunidad adaptativa
•Dicotomía T helper (TH1/TH2):
– Diversas funciones efectoras se requieren para la erradicación
de diferentes infecciones micóticas

•Romanii,, L.. & Kaufmann,, S.. H.. Immuniitty tto fungii.. Res.. Immunoll.. 149,, 281–493 (1998)..
•Huffnaglle,, G.. B.. & Deepe,, G.. S.. Innatte and adapttiive dettermiinantts of hostt suscepttiibiilliitty tto
mediicalllly iimporttantt fungii.. Curr.. Opiin.. Miicrobiioll.. 6,, 344–350 (2003)..
 INMUNIDAD INNATA

A pesar de cierta falta de especificidad, distingue

propio de no propio y activa mecanismos inmunes
adaptativos mediante señales específicas.
Medzhitov, R. & Janeway, C. A., Jr. Innate immunity: the virtues of a nonclonal system of recognition. Cell
91, 295–298 (1997)

Mecanismos presentes en lugares de interacción

continua con los hongos genera.
 Antagonismos microbianos.
 Defensinas, collectinas
•Vallore,, E.. V..,, Park,, C.. H..,, Igrettii,, S.. L.. & Ganz,, T.. Anttiimiicrobiiall componentts of vagiinall flluiid.. Am.. J..
Obsttett..Gynecoll.. 187,, 561–568 (2002)..
•Garllanda,, C.. ett all.. Non-redundantt rolle of tthe llong penttraxiin PTX3 iin anttii-fungall iinnatte iimmune
response..Natture 420,, 182–186 (2002)..
•McCormack,, F.. X.. ett all.. Macrophage-iindependentt fungiiciidall acttiion of tthe pullmonary collllecttiins.. J..
Biioll..Chem.. 278,, 36250–36256 (2003)..
 INMUNIDAD INNATA

Defensas innatas antimicóticas mediadas por

monocitos, macrófagos y células dendríticas, NK,
Celulas T , células epiteliales y endoteliales.

PERO: depende el sitio de infección.

•Vallore,, E.. V..,, Park,, C.. H..,, Igrettii,, S.. L.. & Ganz,, T.. Anttiimiicrobiiall componentts of vagiinall flluiid.. Am.. J..
Obsttett..Gynecoll.. 187,, 561–568 (2002)..
•Garllanda,, C.. ett all.. Non-redundantt rolle of tthe llong penttraxiin PTX3 iin anttii-fungall iinnatte iimmune
response..Natture 420,, 182–186 (2002)..
•McCormack,, F.. X.. ett all.. Macrophage-iindependentt fungiiciidall acttiion of tthe pullmonary collllecttiins.. J..
Biioll..Chem.. 278,, 36250–36256 (2003)..
 INMUNIDAD INNATA
DOS PROPOSITOS:
1. ACTIVIDAD EFECTORA ANTIFÚNGICA DIRECTA:
•A TRAVÉS DE PROCESOS DE FAGOCITOSIS (en hongos intracelulares)
•A TRAVES DE SECRECIÓN DE COMPUESTOS MICROBICIDAS CONTRA
COMPONENTES MICOTICOS NO INGERIDOS.
2. ROL INSTRUCTIVO SOBRE LAS CELULAS DEL SISTEMA INMUNE
ADAPTATIVO
• Mediadores pro inflamatorios: quemokinas, citokinas, inducción de
actividad co-estimulatoria de fagocitos, captación y presentación de
antígenos
 INMUNIDAD INNATA
•Activación de mecanismos de defensa del hospedador requieren de estructuras
moleculares invariantes compartidas por un gran grupo de patógenos: PAMP
(pathogen associated molecular patterns = patrones moleculares asociados a
patógenos).
•PAMPs reconocidos por PRRs (pattern recognition receptors = receptores de
reconocimiento de patrones), v.g. TLRs (Toll-like receptors)
Receptor de reconocimiento de patrones
Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR, por sus siglas en inglés, de Pattern
recognition receptor) son proteínas presentes en las células del sistema inmunológico,
como fagocitos, para identificar moléculas asociadas con patógenos microbianos o
estrés celular.
Las moléculas microbianas que un PRR dado reconoce, se denominan patrones moleculares
asociados a patógenos (PAMP por sus siglas en inglés). Incluyen carbohidratos
bacterianos, como los lipopolisacáridos o la manosa; ácidos nucleicos, como ADN y
ARN bacteriano o viral; peptidoglicano o ácido lipoteicoico que procedan de una bacteria
Gram positiva; formilmetionina y lipoproteínas.
Las señales de estrés endógeno se denominan patrones moleculares asociados a peligro
(DAMP = Danger signals or damage-associated molecular patters) e incluyen el
ácido úrico.
 El sistema de reconocimientoTLR-PAMP
•TLR: familia de receptores celulares conservados que
median las respuestas a PAMPs y otros ligandos
• Similitud de la secuencia de la porción citoplasmática de
Toll (Drosophila) y los dominios intracelulares del receptor
de IL-1 de mamíferos (IL-1R) mostró similitud en la
señalización.
• Se ilustra la conservación evolucionaria de ambos
sistemas de señalización celular.

O’Neill, L. A., Fitzgerald, K. A. & Bowie, A. G. The Toll-IL-1 receptor adaptor family grows to
five members. Trends Immunol. 24, 286–290 (2003)
Rol de TLRs como activadores de inmunidad innata y
adaptativa a hongos
Rol de TLRs como activadores de Inmunidad innata
y adaptativa a hongos
• TLR2 : señalización lleva a
la producción de TNF y de
IL-1β.
• Otras señalizaciones en
conjunto con Dectin-1, lo
cual indica
reconocimiento de
distintos componentes
micóticos, de manera
colaborativa, por
diferentes clases de
receptores de respuesta
innata.
β-glucanos de hongos y reconocimiento inmune

• MODELO CANDIDA sp.

DE LEVADURA A FORMA
FILAMENTOSA SEGÚN FACTORES
GENÉTICOS O AMBIENTALES:

DIMORFISMO

Pared celular de Candida sp: β-

glucanos, quitina y
mannoproteínas que son
reconocidas por lectinas del
sistema Inmune

C-Type lectin like receptor:

DECTIN-1
(El lectin del C-tipo como el receptor: DECTIN-1)
 β-glucanos de hongos y reconocimiento inmune

Gordon D. Brown, Siamon Gordon Immune recognition of fungal b-glucans. Cellular

Microbiology (2005). 7(4), 471–479
 DECTIN-1 Y RESPUESTA INNATA
FAGOCITOSIS POR MACROFAGOS: ITAM (IMMUNORECEPTOR
TYROSINEBASED ACTIVATION MOTIF= IMMUNORECEPTOR
TYROSINEBASED MOTIVO DE ACTIVACIÓN), EN LA COLA
CITOPLÁSMICA DE ESTE RECEPTOR.

COLABORACION CON TLR

PRODUCE ACTIVACION DE NF-kb

LIBERACION DE TNF-α: EXPLOSIÓN DE OXÍGENO

 DECTIN-1 Y RESPUESTA INNATA
DECTIN-1 EXPRESADOS POR MACROFAGOS PUEDEN
MEDIAR LA FAGOCITOSIS DE LEVADURAS, LA FOSFORILACIÓN
DE PROTEÍNAS CITOSÓLICAS SELECTAS Y LA INICIACIÓN DE
LA EXPLOSIÓN RESPIRATORIA, EN CLARO CONTRASTE CON
FILAMENTOS, LOS CUALES FALLAN EN UNIRSE O INICIAR
ESTAS RESPUESTAS A TRAVES DE DECTIN-1

ZONAS GEMANTES DE LA PARED CELULAR DE LEVADURAS

EXPONEN LIGANDOS PARA RECONOCIMIENTO INMUNE INNATO
A TRAVES DE DECTIN-1
EN FASE DE HIFAS SE ENMASCARAN LOS β-GLICANOS

Ganttner,, B..N.. ett all.. (2005) Decttiin-1 mediiattes macrophage recogniittiion of Candiida allbiicans yeastt
butt nott fiillamentts.EMBO J.. 24,, 1277–1286
 DECTIN-1 Y RESPUESTA INNATA

Heiinsbroek S,, Brown GD,, Gordon S.. Decttiin-1 escape by fungall diimorphiism.. Trends iin
Immunollogy;; 2005..26(7)::352-354..
 DECTIN-1 Y RESPUESTA INNATA

La LIGACION DECTIN-1 NO SOLO

PERMITIRÍA LA DESTRUCCIÓN DE
LEVADURAS DENTRO DEL
MACRÓFAGO SINO TAMBIEN
AYUDARIA A DISEÑAR EL BALANCE DE
LA RESPUESTA RESULTANTE Th1 VS
Th2
Ganttner,, B..N.. ett all.. (2005) Decttiin-1 mediiattes macrophage
recogniittiion of Candiida allbiicans yeastt butt nott fiillamentts.. EMBO
J.. 24,, 1277–1286
 Rol de TLRs como activadores de inmunidad innata y
adaptativa a hongos

TLR4 TAMBIEN MEDIA EL RECONOCIMENTO DE

MANANO DERIVADO DE Candida albicans Y DE
GLUCURONOXILOMANNAN (GXM) COMPONENTE
PRINCIPAL DE LA CAPSULA DE Cryptococcus
neoformans
GXM ACTIVA PARCIALMENTE VÍAS DE
TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES DEPENDIENTES DE
TLR Y ESTE HECHO PUEDE EXPLICAR LOS EFECTOS
INMUNOSUPRESORES E INMUNOMODULADORES EN
EL HOSPEDADOR
 Rol de TLRs como activadores de inmunidad innata y
adaptativa a hongos

Candida: PRODUCCION DE TNF Y IL-1 PUEDE

OCURRIR DE MANERA INDEPENDIENTE A TLR4, LA
RESISTENCIA A LA INFECCIÓN DESCIENDE CUANDO
SE LIBERAN QUEMOKINAS.
POR LO TANTO
TLR2 Y TLR4 ESTAN INVOLUCRADOS EN INDUCIR
RESPUESTAS DE DEFENSA DEL HOSPEDADOR
CONTRA EL HONGO: DIFERENTES TLRs
RECLUTADOS PARA UN MISMO HONGO

Netea, M. G. et al. The role of toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4 in the host defense against
disseminated candidiasis. J. Infect. Dis. 185, 1483–1489 (2002).
 Rol de TLRs como activadores de inmunidad innata y
adaptativa a hongos

La contribución de TLR individual a la respuesta

inmune puede variar dependiendo de la especie de
hongo, el tipo morfológico y la ruta de infección.
v.g.: La señalización para C. albicans ocurre a través
de IL-1R y para Aspergillus fumigatus a través de
TLR4, mientras que tanto TLR2 y TLR4 están ambos
involucrados por diferentes vías del control de
infecciones mucosas o diseminadas de Candida
albicans

Bellocchio, S. et al. The contribution of the Toll-like receptor superfamily to innate and adaptive
immunity to fungal pathogens in vivo. J. Immunol. 2004, 172:3059-3069
 MyD88
Proteína adaptadora derivada del
mieloide, MyD88, se recluta al
receptor TLR tan pronto como este
es activado.

Bellocchio, S. et al. The contribution of the Toll-like receptor superfamily to innate and adaptive
immunity to fungal pathogens in vivo. J. Immunol. 2004, 172:3059-3069
 MyD88
TLRs comparten similitud de secuencias con la familia
de IL-1R en sus regiones citoplasmáticas, es de esperar
que eventos sucesivos sean mediados por componentes
comunes
MyD88 es una proteína adaptadora que une el receptor
IL-1 a IRAK, una serine-treonina kinasa.
IRAK es fosforilado y disociado del complejo receptor y
se asocia con el factor 6 activado de receptor de TNF
tumor necrosis factor (TRAF6).
Este proceso produce 2 vías diferentes:
– c-Jun NH2-terminal kinase (Jnk)
– p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK)
These pathways are evolutionally conserved.
MyD88
MyD88
 Papel del MyD88
Ratones MyD88 -/- altamente vulnerables a:
– infección intranasal a C. neoformans
Yauch LE, Mansour MK, Shoham S, Rottman JB, Levitz SM: Involvement of CD14, Toll-like receptors 2 and
4, and MyD88 in the host response to the fungal pathogen Cryptococcus neoformans in vivo. Infect Immun
2004, 72:5373-5382.

– Infección IV de C. albicans
– Infección intratraqueal de A. fumigatus

Bellocchio S, Montagnoli C, Bozza S, Gaziano R, Rossi G, Mambula SS, Vecchi A, Mantovani A, Levitz SM,
Romani L: The contribution of the Toll-like/IL-1 receptor superfamily to innate and adaptive immunity to fungal
pathogens in vivo. J Immunol 2004, 172:3059-3069.
 Papel del MyD88
En todos los casos, los ratones tuvieron niveles
de crecimiento de hongos mayores que los
controles.
Yauch LE, Mansour MK, Shoham S, Rottman JB, Levitz SM: Involvement of CD14, Toll-like receptors 2 and
4, and MyD88 in the host response to the fungal pathogen Cryptococcus neoformans in vivo. Infect Immun
2004, 72:5373-5382.

Una interacción entre el fenotipo MyD88

comparado con una deficiencia individual de TLR
probablemente refleje la amplia función del MyD88
como adaptador para múltiples respuestas
dependientes de TLR
 DC-SIGN
Células dendríticas humanas y macrófagos
alveolares expresan DC-SIGN (dendritic cell
specific intercellular adhesion moleculegrabbing
nonintegrin)

Serrano-Gomez D, Dominguez-Soto A, Ancochea J, Jimenez-Heffernan JA, Leal JA, Corbi AL:

Dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule 3-grabbing nonintegrinmediates binding and
internalization of Aspergillus fumigatus conidia by dendritic cells and macrophages. J Immunol 2004,
173:5635-5643.
 DC-SIGN
Activa señales de cascada intracelulares, pero
no esta claro si los ligandos micóticos activan
una señal DC-SIGN que dirija la cascada y por lo
tanto influencie en la maduración de células
dendríticas con elaboración de mediadores
inflamatorios

Caparros E, Munoz P, Sierra-Filardi E, Serrano-Gomez D, Puig-Kroger A, Rodriguez-Fernandez JL,

Mellado M, Sancho J, ZubiaurM, Corbi AL: DC-SIGN ligation on dendritic cells results in ERK and
PI3K activation and modulates cytokine production. Blood 2006. in press.
 Interacción de células dendríticas y hongos

Romani L: Immunity to fungal infections. Nat Rev Immunol 2004, 4:1-23

 Rol de quemokinas y citokinas en inmunidad
antifúngica
Las rptas Th1 a infecciones micóticas:
– TNF
– IL-12 PROTECTORAS
– IFN-γ

Romani L: Immunity to fungal infections. Nat Rev Immunol 2004, 4:1-23

 Rol de quemokinas y citokinas en inmunidad
antifúngica
Las rptas Th2 a infecciones micóticas:
– IL-4
– IL-6
– IL-13 MALADAPTATIVAS
DELETEREAS

Romani L: Immunity to fungal infections. Nat Rev Immunol 2004, 4:1-23

 Rol de quemokinas y citokinas en inmunidad
antifúngica
Las rptas Th1 pueden generar daño
tisular innecesario y sus efectos
pueden ser minimizados por
elaboración simultánea de citokinas
Th2

Romani L: Immunity to fungal infections. Nat Rev Immunol 2004, 4:1-23

 Rol de quemokinas y citokinas en inmunidad
antifúngica
Las rptas Th2 no controladas pueden llevar a
infecciones crónicas. IL-4 y IL13 ejercen rol patogénico
importante en Aspergilosis broncopulmonar alérgica

Hernandez Y, Arora S, Erb-Downward JR, McDonald RA, Toews GB, Huffnagle GB: Distinct roles for
IL-4 and IL-10 in regulating T2 immunity during allergic bronchopulmonary mycosis. J Immunol
2005, 174:1027-1036.

• IL-4 asociado con exacerbaciones de Aspergilosis

invasiva

Romani L: Immunity to fungal infections. Nat Rev Immunol 2004, 4:1-23

 Rol de quemokinas y citokinas en inmunidad
antifúngica
Pacientes que reciben terapia anti-TNF aumenta
candidiasis, aspergilosis e histoplasmosis
invasiva
Filler SG, Yeaman MR, Sheppard DC: Tumor necrosis factor inhibition and invasive fungal
infections. Clin Infect Dis 2005, 41:S208-S212..

• Producción de TNF en etapas tempranas de Criptococosis

pulmonar es esencial para el control a largo plazo del
crecimiento fungico debido a que su depleción produce un
descenso transitorio en el influjo de neutrófilos y disminuye
IL-12 asi como reclutamiento de células dendríticas en nodos
de drenaje linfático
Herring AC, Falkowski NR, Chen GH, McDonald RA, Toews GB, Huffnagle GB: Transient
neutralization of tumor necrosis factor alpha can produce a chronic fungal infection in an
immunocompetent host: potential role of immature dendritic cells. Infect Immun 2005, 73:39-49.
 Quemokinas que inducen
reclutamiento celular temprano
son cruciales para control de
infecciones sistémicas
micóticas
 Quemokinas y micosis
CCL17 INTERACTUANDO CON CCR4
INHIBE EL ACLARAMIENTO PULMONAR
DE A. fumigatus EN RATONES
NEUTROPÉNICOS.
RATONES CCR4 -/- O BLOQUEANDO
CCL17 MUESTRAN RESISTENCIA
RELATIVA A A. fumigatus

Carpenter KJ, HogaboamCM: Immunosuppressive effects of CCL17 on pulmonary antifungal

responses during pulmonary invasive aspergillosis. Infect Immun 2005, 73:7198-7207.
 Rol de quemokinas y citokinas en inmunidad antifúngica

TGF (Factor de crecimiento

transformante) inhibe función de
macrófago

Se espera exacerbación de infección micótica

sistémica
Pero……

Carpenter KJ, HogaboamCM: Immunosuppressive effects of CCL17 on pulmonary antifungal

responses during pulmonary invasive aspergillosis. Infect Immun 2005, 73:7198-7207.
 Rol de quemokinas y citokinas en inmunidad antifúngica

La adición de TGF a macrófagos

alveolares de rata incrementan la
liberación de lisozima produciendo la
destrucción y el aclaramiento in vivo
de C. neoformans en ratas
cronicamente infectadas con este
hongo

Shao X, Rivera J, Niang R, Casadevall A, Goldman DL: A dual role for TGF-b1 in the control and
persistence of fungal pneumonia. J Immunol 2005, 175:6757-6763.
 RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA
Pruebas serológicas y dérmicas revelan que
infecciones fúngicas son comunes pero la
enfermedad clínica es rara, consistente con
desarrollo de inmunidad adquirida
Para muchos hongos patógenos la respuesta
tisular efectiva contra la invasión es la
inflamación granulomatosa: INMUNIDAD
MEDIADA POR CELULAS
CRYPTOCOCCUS: alta prevalencia de anticuerpos
específicos para antígenos criptocócicos en individuos
normales
 RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA
Infección primaria seguida de restricción de
crecimiento fúngico e inmunidad duradera
CANDIDA: inmunidad adquirida subyacente –
hipersensibilidad retardada positiva – se demuestra en
personas inmunocompetentes y se presume que
previene progresión de colonización de mucosas a
formas sintomáticas.
HECHOS: Linfocitos de personas sanas muestran
respuestas proliferativas después de estimulación con
antígenos micóticos y producen diversas citokinas
Romani, L. The T cell response against fungal infections. Curr.. Opiin.. Immunoll.. 9, 484–490 (1997).

Hebart, H. ett all.. Analysis of T-cell responses to Aspergiillllus fumiigattus antigens in healthy
individuals and patients with hematologic malignancies. Bllood 100, 4521–4528 (2002).
 MARCADA PLASTICIDAD DE CELULAS T EN
RPTA A HONGOS
ACTIVIDAD ANTIFÚNGICA DIRECTA
Levitz, S. M., Mathews, H. L. & Murphy, J. W. Direct antimicrobial activity of T cells. Immunol. Today 16, 387–391 (1995)

LIBERACION DE PÉPTIDOS ANTIMICROBIANOS POR

CD8
Ma, L. L. ett all.. CD8 T cell-mediated killing of Crypttococcus neoformans requires granulysin and is dependent on
CD4 T cells and IL-15. J.. Immunoll.. 169, 5787–5795 (2002).

LISIS DE FAGOCITOS CONTENIENDO HONGOS

Huffnagle, G. B., Yates, J. L. & Lipscomb, M. F. Immunity to a pulmonary Crypttococcus neoformans infection requires
both CD4+ and CD8+ T cells. J.. Exp.. Med.. 173, 793–800 (1991).

INTERACCIONES DINÁMICAS CON CELULAS T QUE

EXPRESAN MIEMBROS SELECCIONADOS DE TCR
Deepe, G. S., Jr. & Gibbons, R. S. Functional properties of the T cell receptor repertoire in responding to
the protective domain of heat-shock protein 60 from Hiisttopllasma capsullattum. J.. Infectt.. Diis.. 186, 815–822
(2002)
 MARCADA PLASTICIDAD DE CELULAS T EN
RPTA A HONGOS
Esta plasticidad funcional puede ser
aprovechada para uso de vacunas en
condiciones de inmunodeficiencia.
Habilidad de CD8 para compensar deficiencias
de CD4 en modelos experimentales de
resistencia inducida por vacunas a hongos
endémicos
•Wuthrich, M., Filutowicz, H. I., Warner, T. & Klein, B. S. Requisite elements in vaccine immunity to Bllasttomyces
dermattiittiidiis: plasticity uncovers vaccine potential in immune-deficient hosts. J.. Immunoll.. 169, 6969–6976 (2002).
•Wuthrich, M., Filutowicz, H. I., Warner, T., Deepe, G. S., Jr. & Klein, B. S. Vaccine immunity to pathogenic fungi
overcomes the requirement for CD4 help in exogenous antigen presentation to CD8+ T cells: implications for vaccine
development in immune-deficient hosts. J.. Exp.. Med.. 197, 1405–1416 (2003).
 MARCADA PLASTICIDAD DE CELULAS T EN
RPTA A HONGOS
Las citokinas producidas por TC hongo-
específicas son el instrumento para movilizar y
activar mecanismos efectores antifúngicos,
proporcionando dirección y control efectivo de la
infección después que el hongo se ha establecido
en tejidos o se disemina a organos internos
Por lo tanto, la resistencia del hospedador a los
hongos sistémicos parece depender de la
inducción de la respuesta inmune celular,
mediada por células T, citokinas y fagocitos
efectores
MARCADA PLASTICIDAD DE CELULAS T EN
RPTA A HONGOS
 Infecciones fúngicas sistémicas y respuesta celular

La generación de una rpta Th-1 dominante

mediada por IL-12 se requiere para la expresión
de inmunidad protectora contra el hongo
Efecto deletéreo de ablación de IL-12 o IFN- en
el curso o desenlace de micosis.

Romani, L., Puccetti, P. & Bistoni, F. Interleukin-12 in infectious diseases. Clin. Microbiol. Rev. 10, 611–636 (1997)
 Importancia de Célula Th-1
Proporciona óptima activación de fagocitos en
el sitio de infección.
Producción de citokinas de señalización, IL-12,
IFN-ү
El fracaso para estas acciones efectoras
predispone a pacientes a infecciones
sistémicas, limita las posibilidades terapéuticas
y favorece el comensalismo o persistencia del
hongo
 Importancia de Célula Th-1
Ejemplo:
Paracoccidioidomicosis:
– Reactividad Th-1 y formas asintomáticas o leves.
– Reactividad Th-2: enfermedad severa

Ejemplo:
Paracoccidioidomicosis:
– Enfermedad diseminada: defecto de producción de IFN- y
anergia, asociada a aumento de citokinas de typo 2; IL-4,
IL-5, IgE, IgG4, e IgA, los cuales son marcadores de pobre
pronóstico

Clemons, K. & Stevens, D. A. Overview of host defense mechanisms in systemic mycoses and the basis for
immunotherapy. Seminar. Respir. Infect. 16, 60–66 (2001).
 Importancia de IL-4
Determinante importante en la susceptibilidad y
resistencia contra hongos sistémicos .Ablación de IL-4
permite inmunidad contra hongos en modelos
experimentales de infección
Desactiva y activa fagocitos y DCs para ciertas
funciones especializadas: puede inhibir las actividades
antimicóticas efectoras de los fagocitos, y puede
promover la producción de IL-12 por las DC, lo cual
favorece respuestas protectoras Th-1

Romani, L. & Kaufmann, S. H. Immunity to fungi. Res. Immunol. 149, 281–493 (1998).
 Relación inversa IFN- ү e IL-10
Altos niveles de IL-10 afectan
negativamente la producción de IFN-
ү en infecciones candidiásicas
crónicas y neutropénicos con
aspergilosis

Roilides, E., Sein, T., Schaufele, R., Chanock, S. J. & Walsh, T. J. Increased serumconcentrations of
interleukin-10 in patients with hepatosplenic candidiasis. J.. Infectt.. Diis.. 178, 589–592 (1998).

Roilides, E., Sein, T., Roden, M., Schaufele, R. L. & Walsh, T. J. Elevated serumconcentrations of interleukin-10 in
nonneutropenic patients with invasive aspergillosis. J.. Infectt.. Diis.. 183, 518–520 (2001).
 Tolerancia y persistencia de infección micótica
Polisacáridos de Candida modulan
Candidiasis muco cutánea (CMC)
Tolerancia a hongos: por inducción de cells
T reguladoras que pueden finalmente
regular la reactividad de la célula Th
antifúngica
Celulas T supresoras han ganado
reputación como controladores clave de la
inmunidad antimicótica

Murphy, J. W. Immunity to fungi. Curr.. Opiin.. Immunoll.. 2, 360–367 (1989).

 Candida y persistencia
Propiedades inmunosupresoras de
glicoproteínas de pared celular:
– Mannan y fragmentos oligosacáridos
pueden ser potentes inhibidores de
respuesta inmune mediada por células y
pueden reproducir el déficit inmune de
pacientes con CMC

Ashman, R. B. & Papadimitriou, J. M. Production and function of cytokines in natural and acquired immunity to
Candiida allbiicans infection. Miicrobiioll.. Rev.. 59, 646–672 (1995).
 Estrategias para mejorar inmunidad contra hongos
Modelo Aspergillosis invasiva en
transplante alogénico MO
– Transferencia de Celulas T específicas contra
A. fumigatus de un donador a un receptor
– Generación de clonas secretoras de IFN- γ
que reducen aloreactividad
– Estas Cells T CD4 secretoras de IFN-γ
permiten la destrucción de hifas de A.
fumigatus
Beck O, ToppMS, Koehl U, Roilides E, SimitsopoulouM, HanischM, Sarfati J, Latge JP, Klingebiel T, Einsele H et al.:
Generation of highly-purified and functionally active human TH1-cells against Aspergillus fumigatus. Blood 2006,
107:2562-2569.

Perruccio K, Tosti A, Burchielli E, Topini F, Ruggeri L, Carotti A, CapanniM, Urbani E, Mancusi A, Aversa F et al.:
Transferring functional immune responses to pathogens after haploidentical hematopoietic transplantation.
Blood 2005, 106:4397-4406.
 Estrategias para mejorar inmunidad contra hongos
Otras aproximaciones:
Reforzar las respuestas inmunes innatas
del inmunocomprometido:
– Transplante MO allogenico
– Infusión de progenitores mieloide y
granulocito-monocito
– Mejoró sobrevida de Aspergilosis pulmonar
invasiva (Modelo murino)

BitMansour A, Cao TM, Chao S, Shashidhar S, Brown JM: Single infusion ofmyeloid progenitors reduces death from
Aspergillus fumigatus following chemotherapy-induced neutropenia. Blood 2005, 105:3535-3537.
 Estrategias para mejorar inmunidad contra hongos
Otras aproximaciones:
Uso de PTX3 intranasal
Permitió que la MO transplantada
resistiera infección por A. fumigatus
(modelo murino)
PTX3 reforzó las respuestas Th1, llevando
a mayor producción de IFN-γ y disminuyo
IL-4 e IL-10

Gaziano R, Bozza S, Bellocchio S, Perruccio K, Montagnoli C, Pitzurra L, Salvatori G, De Santis R,

Carminati P, Mantovani A et al.: Anti-Aspergillus fumigatus efficacy of pentraxin 3 alone and in combination
with antifungals. Antimicrob Agents Chemother 2004, 48:4414-4421..
 Estrategias para mejorar inmunidad contra hongos

Otras aproximaciones:
Vacuna:
– Laminarina conjugado con Toxoide tetánico
produjo una rpta de anticuerpos -glucan
específica contra infecciones sistémicas de
Candida y Aspergillus (Estudio preclínico,
animales)

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 Estrategias para mejorar inmunidad contra hongos

Otras aproximaciones:
Anticuerpos contra antígenos
fúngicos específicos y estimular la
rpta mediada por células
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 CONCLUSIONES
Sist. Mononuclear fagocítico juega
importante rol adyuvante en la
destrucción del hongo
Respuesta innata y adaptativa diferentes
de acuerdo al estado morfológico del
hongo, pero están integradas
Las diferencias de respuestas en parte se
deben a diferencias en la composición de
la pared celular del hongo y podría
representar una adaptación del
hospedador ajustada a la severidad de una
amenaza de invasión y al riesgo de un
excesivo daño tisular causado por
inflamación
 CONCLUSIONES
Un área promisoria: desarrollo de terapias
basadas en anticuerpos junto con agentes
antifúngicos
Las micosis invasivas están
incrementándose en hospedadores
inmunocomprometidos y se asocia a altas
tasas de mortalidad
El entendimiento de los mecanismos de
reconocimiento de hongos y los
mecanismos de erradicación parece que
llevarán a mejorar las intervenciones
terapéuticas en el campo inmunológico.