Anda di halaman 1dari 30

MAKALAH

KIMIA MEDISINAL
HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA
DAN AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT

DISUSUN OLEH :
1. Ade iratasniar (08061381621090)

i
KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa atas segala rahmat-Nya sehingga

makalah ini dapat tersusun hingga selesai. Tidak lupa kami juga mengucapkan banyak

terima kasih atas bantuan dari pihak yang telah berkontribusi dengan memberikan

sumbangan baik materi maupun pikirannya.

Dan harapan kami semoga makalah ini dapat menambah pengetahuan dan

pengalaman bagi para pembaca, untuk ke depannya dapat memperbaiki bentuk maupun

menambah isi makalah agar menjadi lebih baik lagi.

Karena keterbatasan pengetahuan maupun pengalaman kami, kami yakin masih

banyak kekurangan dalam makalah ini. Oleh karena itu, kami sangat mengharapkan

saran dan kritik yang membangun dari pembaca demi kesempurnaan makalah ini.

Indralaya , februari 2018

Penyusun

ii
DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR..................................................................................................................ii
DAFTAR ISI..............................................................................................................................iii
BAB I PENDAHULUAN..........................................................................................................1
I. LATAR BELAKANG......................................................................................................1
II. TUJUAN.........................................................................................................................1
BAB II PEMBAHASAN............................................................................................................2
I. AKTIVITAS BIOLOGIS SENYAWA SERI HOMOLOG...........................................4
II. HUBUNGAN KOEFISIEN PARTISI DENGAN EFEK ANESTESI SISTEMIK.......8
III. PRINSIP FERGUSON.................................................................................................9
1. Senyawa Berstruktur Tidak Spesifik..............................................................................13
2. Senyawa Berstruktur Spesifik........................................................................................15
BAB III.....................................................................................................................................19
PENUTUP.................................................................................................................................19
DAFTAR PUSTAKA................................................................................................................20

iii
BAB I

PENDAHULUAN

I. LATAR BELAKANG

Sifat fisika kimia partikel-partikel obat memiliki pengaruh yang sangat


besar dalam kinetika pelarutan. Secara umum pelarutan obat dalam media berair
memiliki peran yang penting sebelum diabsorpsi dalam suatu sistem biologi. Obat harus
berada dalam bentuk terlarut pada saluran cerna agar dapat diabsorpsi dengan baik
oleh tubuh.

Parameter kelarutan suatu obat memiliki korelasi terhadap kecepatan


absorpsi membran dalam sistem biologis. Kelarutan suatu senyawa obat bergantung
pada struktur senyawa obat tersebut dan struktur media. Suatu senyawa obat harus
mampu menembus membran biologis dan mencapai jaringan target dalam jumlah
yang cukup untuk dapat memberikan aktivitas. Parameter sifat fisika kimia yang
paling berperan dalam proses distribusi tersebut adalah parameter lipofilik. Parameter
sifat lipofilik yang sering digunakan dalam hubungan kuantitatif struktur aktivitas
salah satunya adalah logaritma koefisien partisi.

Koefisien partisi (log P) merupakan salah satu sifat fisika kimia yang penting
dalam menggambarkan aktivitas biologis suatu senyawa. Koefisien partisi dapat
digunakan untuk menunjukkan kemampuan suatu molekul dalam menembus
membran biologis yang bersifat seperti halnya lapisan lemak . Koefisien partisi
digunakan dalam persamaan matematika yang mencoba menghubungkan aktivitas
biologis suatu obat dengan karakteristik fisika dan kimianya.

4
II. TUJUAN

1. Untuk mengetahui hubungan antara struktur, sifat kimia fisika dan aktivitas
biologis obat
2. Untuk mengetahui pengaruh sifat kimia fisika dan koefisien partisi terhadap
aktivitas biologis obat

5
BAB II

PEMBAHASAN

HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA DAN AKTIFITAS BIOLOGIS


OBAT

Sifat kimia fisika dapat mempengaruhi aktifitas biologi obat oleh karma dapat
mempengaruhi distribusi obat dalam tubuh dan proses interaksi abat-reseptor. Beberapa
sifat kimia fisika yang berhubungan dengan altifitas biologis antara lain adalah ionisasi,
pembentukan helat, potensial redoks, dan tegangan permukaan.

A. IONISASI DAN AKTIFITAS BIOLOGIS


Ionisasi sangat pentingdalam hubungannya dengan proses penembusan obat ke
dalam membran biologis dan interaksi obat-reseptor. Untuk dapat menimbulkan aktifitas
biologis, pada umumnya obat dalam bentuk tidak terionisasi, tetapi ada pula yang aktif
adalah bentuk ionnya.

1. Obat yang Aktif dalam Bentuk Tidak Terionisasi


Sebagian besar obat yang bersifat asam lemah atau basa lemah, bentuk tidak
terionisasinya dapat memberika efek biologis. Hal ini dimungkinkan bila kerja obat
terjadi di membran sel atau di dalam sel.
Contoh : fenobatbital, turunan asam barbiturat yang bersifat asam lemah, bentuk tidak
terionisasinya dapat menembus sawar darah otak dan dapat menimbulkan efek penekan
fungsi sistem saraf pusat dan pernafasan.
Obat modern sebagian bersifat elektrolit lemah, yaitu sam atau basa lemah, dan derajat
ionisasi atau bentuk ionisasi dan tidak terionisasinya ditentukan oleh nilai pKa dan
suasana pH lingkungan. Hubungan antara pKa dengan fraksi obat terionisasi dan tidak
terionisasi dari obat yang bersifat asam atau lemah, dinyatakan melalui persamaan
Henderson-Hesselbach sebagai berikut :
Untuk asam lemah :

6
pKa = pH + log Cu / Ci Cu : fraksi asam yang tidak terionisasi
Ci : fraksi asam yang terionisasi
Contoh :
RCOOH RCOO - + H +
pKa = pH + log (RCOOH) / (RCOO-) + (H+)

Untuk basa lemah :


pKa = pH + log Ci / Cu Cu : fraksi basa yang tidak terionisasi
Ci : fraksi basa yang terionisasi
Contoh :
RNH3 + RNH2 + H +
pKa = pH + log (RNH3 +) / (RNH2)

Persen perhitungan ionisasi fenobarbital (pKa = 7,4 ) pada berbagai macam pH dapat
dilihat pada Table 20

Perubahan pH dapat berpengaruh terhadap sifat kelarutan dan koefisien partisi obat.
Garam dari asam atau basa lemah, bentuk tidak terionisasinya mudah diabsorbsi oleh
saluran cerna, dan aktifitas biologis sesuai dengan kadar obat bebas yang terdapat dalam
cairan tubuh.
Pada obat yang bersifat asam lemah, dengan meningkatnya pH, sifat ionisasi bertambah
besar, bentuk tak terionisasi bertambah kecil, sehingga jumlah obat yang menembus
membran biologis semakin kecil. Akibatnya kemungkinan obat untuk berinteraksi dengan
reseptor semakin rendah dan aktifitas biologisnya semakin menurun.

7
Table 20. Persen perhitungan bentuk terionisasi dan tak terionisasi fenobarbital pada
berbagai macam pH
pH Persen tak terionisasi Persen terionisasi
2,0 100,0 0,00
4,0 99,17 0,04
6,0 96,17 3,83
7,0 71,53 28,47
8,0 20,0 79,93
10,0 0,25 99,73
12,0 0,0 100,0

( Disadur dari Foye WO,Ed., Prinsiples of Medicinal Chemistry, 3th ed., Philadelphia :
Lea & Febiger, 1989. hal.28 )

Pada obat yang bersifat basa lemah, dengan meningkatnya pH, sifat ionisasi bertambah
kecil, bentuk tak terionisasinya semakin besar, sehingga jumlah obat yang menembus
membran biologis bertambah besar pula. Akibatnya kemungkinan obat untuk bereaksi
dengan reseptor bertambah besar dan aktifitas biologisnya semakin meningkat.

Hubungan perubahan pH dengan aktifitas biologis senyawa yang bersifat asam dan basa
lemah dapat dilihat pada Gambar 37.
Contoh :
Asam aromatic lemah, seperti asam benzoate, asam salisilat dan asam mandelat, aktifitas
anti bakterinya bertambah besar bila dalam media asam. Pada pH 3, aktifitas anti bakteri
asam benzoate 100 kali lebih besar disbanding aktifasi suasana netral.
Fenol, suatu asam lemah, memberikan gambaran hubungan perubahan pH dengan
aktifitas biologis yang berbeda. Pada pH lebih kecil 4,5 aktifitas anti bakterinya akan
semakin meningkat, tetapi bila pH dinaikkan lebih besar 4,5 aktifitas akan menurun. Hal
ini terjadi sampai pada pH 10. pada pH lebih besar 10, aktifitas akan meningkat lagi

8
karma fenol teroksidasi menjadi bentuk kuinon, yang juga mempunyai aktifitas bakteri
cukup besar
Sedikit perubahan struktur dapat menyebabkan perubahan yang bermakna dari sifat
ionisasi asam atau basa, dan hal ini akan mempengaruhi aktifitas biologis obat.

Aktifitas
Biologis

| | | | | | | | | |
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
pH

Gambar 37. Hubungan perbahan pH dengan aktifitas biologis asam dan basa lemah
( disadur dari Doerge RF. Ed., Wilson and Gisvold’s Texbook of Medicinal Organic and Pharmaceutical
Chemistry, 8th ed., Philadelphia, Toronto : J.B Lippincott Company,1982, hal.39, dengan modifikasi)

9
Contoh :
Golongan 5,5-disubtitusi dari turunan asam barbiturate mempunyai nilai pKa 7-8,5,
contoh : asam 5,5-dietilbarbiturat (fenobarbital) mempunayi pKa = 7,4. Pada pH
fisiologis, lebih dari 50 % fenobarbital terdapat dalam bentuk tidak terionisasi, sehingga
dengan mudah menmbus jaringan lemak dan meninjukkan aktivitas sebagai penekanan
system saraf pusat.
Sifat keasaman turunan barbiturat ditenukan oleh bentuk tautomeri keto-enol dan lakti-
laktam.
Golongan 5-subtitusi barbiturate, bersifat lebih asam, contoh : asam 5-etilbarbiturat,
mempunyai nilai pKa = 4,4, pada pH fisiologis mudah terionisasi (99,9%), sehingga
kurang efektif dalam menembus sawar membrane lifofil system saraf pusat, dan tidak
dapat menimbulkan efek penekanan system saraf pusat.
Proses ionisasi dari 5-subtitusi dan 5,5-disubtitusi barbiturate dapat dilihat pada gambar
38.
Perubahan pH juga berpengaruh terhadap kereaktifan gugus asam atau basa pada
permukaan sel atau dalam sel mikroorganisme. Pada titik isoelektrik, kation dan anion
potensial molekul protein sel, missal gugus amino dan karboksilat pada alanain, selalu
terdapat dalam bentuk ion Zwitter. Dengan meningkatkan pH atau bertambah basa media,
kadara anion sel akan bertambah besar sehingga meningkatkan aktivitas obat yang
bersifat kation aktif. Sebaliknya, dengan menurunnya pH atau bertambah asam media,
kadar kation sel akan menjadi lebih besar, sehingga meningkatkan afinitas obat anion
aktif.

Gambar 38. Proses ionisasi dari 5-subtitusi dan 5,5-disubtitusi barbiturate

10
2. Obat yang aktif dalam bentuk ion
Beberapa senyawa obat menunjukkan aktifitas biologis yang makin meningkat bila
derajat ionisasinya meningkat. Seperti diketahui dalam bentuk ion senyawa obat
umumnya sulit menembus membrane biologis, sehingga diduga senyawa obat dengan
tipe ini memberikan efek biologisnya diluar sel.
Bell dan Robin (1942), memberikan postulat bahwa aktivitas antibakteri sulfonamide
mencapai maksimum bila mempunyai nilai pKa 6-8. Pada pKa tersebut sulfonamide
terionisasi ± 50 %. Pada pKa 3-5, sulfonamia terionisasi sempurna, dan bentuk
ionisasi ini tidak dapat menembus membrane sehingga aktivitas antibakterinya rendah.
Bila kadar bentuk ion kurang lebih sama dengan kadar bentuk molekul (pKa 6-8),
aktivitas antibakterinya akan maksimal pada pKa 9-11, penurunan pKa meningkatkan
jumlah sulfonamide yang terionisasi, jumlah senyawa yang menembus membrane
kecil,sehingga aktivitas antibakterinya rendah.
Hubungan antara aktivitas antibakteri turunan sulfonamide dengan nilai pKa dapat
dilihat pada gambar 10.

11
Gambar 10. Hubungan antara aktivitas antibakteri (log 1/C) terhadap Escherichia coli
(pada pH = 7) dan nilai pKa dari turunan sulfonamide.
Menurut Cowles (1942), sulfonamide menembus membrane sel bakteri dalam bentuk
tidak terionisasinya, dan sesudah mencapai reseptor yang bekerja adalah bentuk ion.
Contoh obat yang aktif dalam bentuk ion antara lain adalah turunan akridin dan
turunan ammonium kuarterner.
B. PEMBENTUKAN KELAT DAN AKTIVITAS BIOLOGI
Kelat adalah senyawa yang dihasilkan oleh kombinasi senyawa yang mengandung
gugus elektron donor dengan ion logam, membentuk suatu struktur cincin. Gugus-
gugus kimia yang dapat membentuk kelat antara lain adalah gugus amin primer,
sekunder dan tersier, oksim, imin, imin tersubtitusi, tioeter, keto, tioketo, hidroksil,
tioalkohol, karboksilat, fosfonat dan sulfonat.
Sebagai contoh adalah pembentukan kelat antara etilendiamin tetraasetat (EDTA)
dengan ion Ca++ (Gambar 39)
Ligan adalah senyawa yang dapat membentuk struktur cincin dengan ion logam
karena mengandung atom yang bersifat electron donor, seperti N, s dan O. Struktur
cincin yang umum terdapat dan cukup stabil adalah struktur cincin dengan jumlah
atom 5 dan 6.
Dalam system biologis banyak terdapat ligan-ligan yang dapat membentuk kelat
dengan ion logam.
Contoh ligan dalam system biologis :
1. Asam amino protein, seperti glisin, sistein,histidin, histamine dan asam glutamate

12
2. Vitamin, seperti riboflavin dan asam folat
3. Basa purin, seperti hipoxantin dan guanosin
4. Asam trikarboksilat, seperti asam laktat dan asam sitrat
Logam yang berperan dalam system biologis adalah Fe, Mg, Cu, Mn, Co, dan Zn

Gambar 39. Rekasi pembentukan kelat antara ligan EDTA dan ion logam Ca ++ ion
Ca++ dan EDTA dihubungkan oleh electron donor dari atom N dan O.

Contoh kelat dalam sistembiologis :


1. Kelat yang mengandung logam Fe
Contoh :
a. Enzim forfirin, seperti katalase, peroksidase dan sitokrom.
b. Enzim nonforfirin, seperti akonitase, aldolase dan feritin.
c. Molekul transfer oksigen, seperti hemoglobin dan mioglobin.
2. Kelat yang mengandung logam Cu
Contoh : enzim oksidase, seperti asam askorbat oksiadase, tirosinase,
polifenol oksidase, lakase, dan sitokrom oksidase.

3. Kelat yang mengandung Mg


Contoh : beberapa enzim proteolitik, fosfatase dan karboksilase.
4. Kelat yang mengandung logam Mn
Contoh : oksaloasetat dekarboksilase, arginase dan prolidase.
5. Kelat yang mengandung logam Zn

13
Contoh : insulin, karbonik anhidrase dan laktat dehidrogenase,
6. Kelat yang mengandung logam Co
Contoh : vitamin B12 dan enzim kaarboksi peptiadase.
Ligan mempunyai afinitas yang besar terhadap ion logam sehingga dapat
menurunkan kadar ion logam yang toksis dalam jaringan dengan membentuk kelat yang
mudah larut dan kemudian dieksresikan melalui ginjal.
Penggunaan ligan dalam bidang farmakologi antara lain adalah :
a. Membunuh mikroorganisme parasit, dengan cara membentuk kelat dengan logam
esensial yang diperlukan untuk pertumbuhan sel (aksi bakterisida, fungisida, dan
virisida).
b. Untuk menghilangkan logam yang tidak diinginkan atau yang membahayakan
organisme hidup (antidotum keracunan logam).
c. Untuk studi fungsi logam dan metaloenzim pada media biologis.
Contoh ligan :
1. Dimerkaprol (British Anti-Lewisite = BAL)
Dimerkaprol mengandung gugus sulfhidril (SH), yang dapat berinteraksi
dengan arsen organik (lewisite), membentuk kelat yang mudah larut. Senyawa ini
spesifik untuk antidotum keracunan arsen organik, logam Sb, Au dan Hg.
Reaksi pembentukan kelat dimerkaprol dengan arsen organik dapat dilihat
pada gambar 40.
H2C CH CH2OH

H2C CH CH2OH + R As=O S S + H2O


SH SH As
R
Dimerkaprol Arsen organik Kelat
Gambar 40. Reaksi pembentukan kelat dimerkaprol dengan arsen organik.
2. (+) Penisilamin
Penisilamin adalah senyawa hasil hidrolisis penisilin dalam suasana asam,
yang digunakan untuk antidotum keracunan logam Cu, Au, dan Pb. Penisilamian juga
digunakan untuk pengobatan penyakit Wilson, suatu penyakit keturunan yang
disebabkan oleh meningkatnya kadar ion Cu dalam darah karena terjadi penurunan

14
eksresi ion Cu oleh berbagai macam sebab. Penisilamin dapat berinteraksi dengan
ion Cu membentuk kelat yang mudah larut dan kemudian diekskresikan.
Reaksi pembentukan kelat penisialin dengan ion Cu++ dapat dilihat pada gambar 41.
3. Oksin (8-hidroksikuinolin)
Albert dan kawan-kawan telah meneliti hubungan struktur dan aktivitas
antiabakteri dari 7 isomer mono-hidroksikuinolin dan mendapatkan bahwa hanya
isomer 8-hidroksikuinolin yang aktif sebagai antibakteri.
Mula-mula diduga bahwa mekanisme aksi antibakterinya berhubungan
dengan kemampuan membentuk kelat dengan logam-logam esensial yang diperlukan
untuk metabolisme dan pertumbuhan bakteri. Hal ini berdasarkan hasil penelitian
tentang hubungan struktur dan aktivitas turunan oksin, yang dijelaskan sebagai
berikut :
a. 8-metoksikuinolin dan oksin metoklorida tidak dapat membentuk kelat sehingga
tidak mempunyai efek antibakteri.
b. Substitusi gugus 8-OH dengan gugus merkapto (SH memberikan sifat ligan yang
aktif sehingga aktif pula sebagai antibakteri.
c. Substitusi gugus metil pada posisi 2 menghasilkan ligan yang aktif secara in vitro
relatif tidak aktif sebagai antibakteri. Hal ini disebabkan gugus metil
menimbulkan efek gangguan sterik dan menurunkan penetrasi senyawa ke dalam
sel bakteria, sehingga interaksi dengan reseptor sel menurun.

CH3
H3C C CH COOH
CH3 S NH2
Cu++
H3C C CH COOH H3C C CH COOH Cu

S NH2 S NH2

Cu+ H3C C CH COOH

15
CH3
Penisilamin Kelat Cu-penisilamin(1:1) Kelat Cu-penisilamin
(1:2) mudah larut
dalam air
Gambar 41. Bentuk kelat penisilamin dengan ion Cu++

d. Substitusi pada posisi 5 dengan gugus sangat polar, misal SO3H, tidak mengubah
kemampuan pembentukan kelat tetapi aktivitas antibakterinya akan hilang karena
senyawa tidak mampu menembus dinding sel bakteri.
Dari data hubungan struktur-struktur di atas dapat disimpulkan bahwa
kemampuan pembentukan kelat dan koefesien partisi lemak/air sangat berperan
terhadap aktivitas antibakteri turunan oksin.
Turunan oksin yang aktif sebagai antibakteri antara lain adalah 7-kloroksin, 5-7-
diiodooksin (iodokuinol), 5-klor-7-iodooksin (vioform), 4-azaoksin, 4-hidroksiakridin,
5,6-benzooksin dan 6-hidroksi-m-fenantrolin.

16
Penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa turunan oksin dapat berfungsi sebagai
antibakteri karena mempunyai kemampuan membentuk kelat dengan ion-ion logam Fe
dan Cu. Kealat loagam –oksin tersebut mengkatalisis oksidasi gugus tiol asam tiositat,
suatu koenzim esensial yang diperlukan oleh bakteria untuk proses oksidatif
dekarboksilasi asam piruvat. Bila tidak ada ion logam, oksin tidak bersifat toksin
terhadap mikrooraganisme.
Oksin (0,01 M) dapat menghambat pertumbuhan Staphylococcus aureus yang dibiakkan
pada media daging. Bila disuspensikan pada air suling tidak menunjukkan efek
antibakteri. Hal ini disebabkan media daging mengandung ion Fe, yang membentuk
khelat tidak jenuh dengan oksin( 1:1 dan 2:1) dan aktif sebagai antibakteri. Bila kadar
oksin dinaikkan menjadi 0,125 M, efek antibakterinya akan hilang karena terbentuk
khelat jenuh( 1:3). Bila ditambahkan ion Fe 0,125 M, keseimbangan akan bergeser,
terbentuk khelat tidak jenuh lagi, yang aktif sebagai antibakteri.
Diduga bahwa tempat kerja turunan oksin terdapat di dalam dinding sel dan pada
membran sitoplasma bakteri. Bila tempat kerja ada di dalam sel, diduga bahwa yang
mampu menembus dinding sel adalah bentuk khelat jenuh( 1:3), di dalam sel kelat
tersebut akan pecah menjadi bentuk kelat tidak jenuh( 1:2) dan (1:1), yang aktif sebagai
antibakteri.
Reaksi pembentukan kelat feri- oksin dapat dilihat pada gambar 42.

17
Kelat feri-oksin (1:2) Kelat feri-oksin (1:3)
tidak jenuh : aktif jenuh : tidak aktif

Gambar 42. Bentuk kelat oksin dengan ion logam Fe++


4. Isoniazid, tiasetazon, dan etambunol
Isoniazid, tiasetazon, dan etambunol( obat anti tuberkulosis), dapat berinteraksi
dengan ion Cu++ serum membentuk kelat yang mudah larut dalam lemak, sehingga
mudah menembus dinding sel Mycobacterium tuberculosis.
O S CH2OH CH2OH
H3C CNH CH N-NH-C-NH2 H-C-NH-CH2-CH2-NH-C-H
CH2H3 CH2CH3

Tiasetazon Etambunol
Reaksi pembentukan khelat isoniazid dengan ion logam Cu++ dapat dilihat pada
gambar 43.
5. Tetrasiklin
Tetrasiklin, antibiotik dengan spektrum luas, mengandung gugus hidroksil(C 3) yang
bersifat asam dan amin tersier(C4) yang bersifat basa, dapat membentuk kelat dengan
ion Mg++ membran sel bakteri. Peningkatan sifat lipofilik dari kelat memudahkan
penembusan kelat ke dalam membran sel bakteri dan menyebabkan gangguan sintesis
protein di ribosom.
Gugus hidroksi fenol, keton, dan hidroksil pada atom C 10, C11, dan C12 diduga juga
ikut terlibat dalam proses pembentukan kelat.

18
Tetrasiklin juga dapat membentuk kelat dengan logam- logam lain, sehingga
aktivitasnya akan menurun bila diberikan bersama- sama dengan susu yang
mengandung Ca++, antasida yang mengandung ion Ca, Mg, dan Al, atau sediaan yang
mengandung Fe.
Tetrasiklin dapat menyebabkan gigi menjadi kuning, terutama pada anak di bawah
usia 8 tahun, karena membentuk kelat dengan ion Ca++ pada struktur gigi.

H3C OH H N(CH3)2
OH
CH3
C
OH O
OH O OH O

Tetrasiklin

Beberapa kelat dapat digunakan untuk pengobatan penyakit tertentu.


Contoh:

1. Sisplatin
Sisplatin, cis- dikloroetilendiaminplatiunum(II), adalah senyawa kompleks turunan Pt
yang digunakan sebagai obat antikanker.isomer trans tidak menunjukkan aktivitas.
Cu+
O NH2 OH NH2 O NH2

N C – NH N C N + Cu++ N C N

Isoniazid Bentuk enol kelat mudah larut


dalam lemak

Gambar 43. Reaksi pembentukan kelat isoniazid dengan ion logam Cu++

19
Mekanisme kerjanya dengan membentuk ligan reaktif, kemudian Pt membentuk
crosslink diantara atom N dari dua guanosin ADN, sehingga terjadi hambatan sintesis
ADN sel kanker.
Sisplatin mempunyai kelarutan dalam air sangat kecil, sehingga transportasi ke
jaringan tumor relative rendah, oleh karena itu kemudian dikembangkan turunannya
karboplatin( cis- 1,1- dikarboksisiklobutan-diaminplatinum) yang menunjukkan
keefektifan sama dengan sisplatin, dengan distribusi ke jaringan tumor yang lebih
baik.
+ +
H3N Cl H3N H3O+ O
CH2 C O NH3+
Pt(II) Pt(II) H2C Pt
+ +
H3N Cl H3N H3O+ CH2 C O NH3+

Sisplatin Ligan reaktif Karboplatin

2. Kompleks Tembaga
Kompleks tembaga dengan masa molekul yang rendah banyak digunakan untuk
pengobatan penyakit rematik arthritis dan antiradang.
Contoh: kupralen, alkuprin, dan dikuprin.
COO - SO3-

S-Cu

N=C-NHCH2CH=CH2 N [N+H2(C2H5)2]4
-
O3S
Kupralen O Cu O

N SO3-
COO-

S-Cu SO3-

20
O-C=NCH2CH=CH2

Alkuprin Dikuprin

Kompleks Cu di atas sebagai antiradang mempunyai efek yang menguntungkan yaitu


tidak menyebabkan iritasi saluran cerna, seperti yang ditimbulkan oleh obat- obat
antiradang turunan asam pada umumnya, seperti turunan salisilat, N- arilantranilat,
arilasetat dan turunan oksikam.
Mekanisme kerja antiradang dan anti rematik arthritis dari kompleks Cu belum
diketahui secara jelas, tetapi hasil penelitian menunjukkan bahwa obat- obat tersebut
dapat mengganggu keseimbangan prostaglandin, mempengaruhi aktivitas lisil
oksidase dan mekanisme radikal bebas yang melibatkan dismutase superoksida.
Ligan-ligan yang digunakan untuk antidotum keracunan logam berat atau untuk
pengobatan yang lain, dapat menimbulkan toksisitas cukup besar,karena mengikat
logam lain yang justru diperlukan untuk fungsi fisiologis normal. Oleh karena itu
penggunaan ligan harus dipilih seselektif mungkin.
Contoh :
1. Tiasetazon,difenilditiokarbazon,oksin dan aloksan, dapat menimbulkan awal
penyakit diabetes melitus; karena obat-obat tersebut membentuk kelat dengan Zn
pada sel β-pankreas sehingga menghambat produksi insulin.
2. Hidralazin (Apresolin), obat penurun tekanan darah, menimbulkan efek samping
anemia karena dapat membentuk kelat dengan Fe darah.
3. Dimerkaprol dan isoniazid, cenderung menimbulkan efek seperti histamin,
diduga karena membentuk kelat dengan logam Cu yang berfungsi sebagai katalisator
enzim perusak histamin (histaminase).

C. POTENSIAL REDOKS DAN AKTIVITAS BIOLOGIS


Potensial redoks adalah ukuran kuantitatif kecenderungan senyawa untuk memberi
dan menerima elektron.

21
Hubungan kadar oksidator dan reduktor ditunjukkan oleh persamaan Nernst sebagai
berikut :
Eh = E0 – 0,06/n x log (Oksidator)/ (Reduktor)
Eh = potensial redoks yang diukur.
E0 = Potensial redoks baku.
n = jumlah elektron yang berpindah.
0,06 = tetapan termodinamik pemindahan 1 elektron (30o C)

Reaksi redoks adalah perpindahan elektron dari satu atom ke atom molekul yang lain.
Tiap reaksi pada organisme hidup terjadi pada potensial redoks optimum, dengan
kisaran yang bervariasi, sehingga diperkirakan bahwa potensial redoks senyawa
tertentu berhubungan dengan aktivitas biologisnya.
Pengaruh potensial redoks tidak dapat diamati secara langsung karena hanya berlaku
untuk sistem keseimbangan ion tunggal yang bersifat reversibel, sedang reaksi pada
sel hidup merupakan reaksi yang serentak, termasuk oksidasi ion dan non ion, ada
yang bersifat reversibel adapula yang ireversibel. Hubungan potensial redoks dengan
aktivitas biologisnya secara umum hanya terjadi pada senyawa dengan struktur dan
sifat fisik yang hampir sama. Pada sistem interaksi obat secara redoks, pengaruh
sistem distribusi dan faktor sterik sangat kecil.
Contoh :
1. Turunan kuinon, menunjukkan aktivitas antibakteri terhadap Staphylococcus
aureus pada E0 antara (-) 0,10 sampai (+) 0,15 V, dan aktivitas maksimum dicapai
pada E0 = (+) 0,03 V.
2. Sb dan As, menunjukkan aktivitas terhadap Trypanosoma sp. Pada E0 antara (-)
0,12 sampai (+) 0,06 V, dan aktivitas tertinggi terjadi pada E0 = (-) 0,01 V.
3. Riboflavin
Riboflavin adalah koenzim faktor vitamin; aktivitas biologisnya bergantung pada
kemampuan untuk menerima elektron sehingga tereduksi menjadi bentuk
dihidronya. Reaksi ini terjadi pada E0 = (-) 0,185 V.

22
Perubahan sistem redoks dapat digunakan untuk membuat senyawa antagonis
riboflavin.
Contoh :
Bila 2 gugus metil dari riboflavin diganti dengan gugus Cl, senyawa yang terjadi
mempunyai E0 = (-) 0,095 V dan berfungsi sebagai antagonis riboflavin. Diduga
hal ini disebabkan bentuk dihidro-2-klororiboflavin mempunyai sifat reduksi lebih
lemah dibanding dihidroriboflavin. Senyawa tersebut dapat diabsorbsi pada
tempat reseptor spesifik, tetapi tidak mempunyai potensial yang cukup untuk
reduksi biologis.
Analog riboflavin yang tidak bersifat redoks dapat dikembangkan sebagai obat
antikanker. Analog tersebut dibuat dengan mengubah potensial redoks atau
memodifikasi molekul menjadi bentuk dihidro yang tidak dapat dioksidasi.

D. AKTIVITAS PERMUKAAN DAN AKTIVITAS BIOLOGIS


Surfaktan adalah suatu senyawa yang karena orientasi dan pengaturan molekul
pada permukaan larutan,dapat menurunkan tegangan permukaan. Struktur surfaktan
terdiri dari dua bagian yang berbeda, yaitu bagian yang bersifat hidrofilik atau polar
dan bagian lipofilik atau nonpolar, sehingga dikatakan surfaktan bersifat ampifilik.
Bila surfaktan dimasukkan ke air maka pada permukaan akan teratur
sedemikian rupa sehingga bagian nonpolar, misal rantai karbon, berorientasi ke fase

23
uap, sedang bagian polar, misal gugus-gugus COOH, OH, NH 2 dan NO2, berorientasi
ke fase air.
Bila surfaktan dimasukkan kedalam campuran pelarut polar dan nonpolar, maka
pada batas cairan polar dan nonpolar, bagian nonpolar berorientasi ke pelarut
nonpolar, sedang gugus polar berorientasi ke pelarut polar. Pada orientasi ini terlibat
ikatan Van der waal’s, ikatan hidrogen dan ikatan ion dipol.
Contoh : Asam oleat (C18H36COOH), Bila dimasukkan ke air dapat membentuk
lapisan monomolekul. Rantai hidrokarbon cenderung tegak lurus pada permukaan,
sedang gugus COOH mengarah ke fase air. Bila kemudian ditambahkan minyak,
rantai hidrokarbon akan berorientasi ke fase minyak sedang gugus COOH tetap
kontak dengan air.
Orientasi asam oleat pada fase uap, fase air dan fase minyak dapat dilihat pada
gambar 44.
Asam oleat cenderung membentuk perubahan dari fase non polar ke fase polar
secara perlahan-lahan sehingga energi bebas pada permukaan lebih kecil. Aktivitas
permukaan surfaktan ditentukan oleh keseimbangan gugus hidrofil dan lipofil
(hidrophyl lipophyl = HLB).
Berdasarkan sifat gugus yang dikandungnya,surfaktan dibagi menjadi 4
kelompok, yaitu :
1. Surfaktan anionik
Surfaktan anionik mengandung gugus hidrofil yang bermuatan negatif, dan dapat
berupa gugus karboksi, sulfat, sulfonat atau fosfat.
Contoh : Sabun K, sabun Na, Natrium stearat, Natrium laurilsulfat dan natrium
laurilsulfoasetat.
2. Surfaktan kationik
Surfaktan kationik mengandung gugus hidrofil yang bermuatan positif, dan dapat
berupa gugus amonium kuartener, biguanidin, sulfonium, fosfonium dan
iodonium.

24
Gambar 44. Orientasi asam oleat pada fase uap, fase air dan fase minyak.

Contoh : turunan ammonium kuartener, seperti setilpiridinium klorida,


benzetonium klorida, benzalkonium klorida dan setavlon, serta turunan
biguanidin, seperti heksaklorofen.

3. Surfaktan non ionik


Surfaktan ini tidak terionisasi dan mengandung gugus-gugus hidrofil dan lipofil
yang lemah sehingga larut atau dapat terdispersi dalam air, biasanya adalah gugus
polioksietilen eter dan polyester alkohol.
Contoh : polisorbat 80, span 80 dan gliserilmonostearat.
4. Surfaktan amfoterik
Surfaktan amfoterik mengandung mengandung dua gugus hidrofil yang
bermuatan positif (kationik) dan negatif (anionik).
Contoh : N-lauril-β-aminopropionat dan miranol.
Dalam larutan encer, surfaktan menunjukkan sifat elektrik dan osmotik yang sama
dan didistribusikan dalam bentuk monomer. Bila kadar surfaktan ditambah terus,
akan dicapai suatu titik kritis, terjadi penggabungan molekul monomer menjadi
suatu polimer, terdiri dari 50 atau lebih monomer, yang disebut misel.
Kadar pada waktu mulai terbentuk molekul polimer dinamakan kadar misel kritis
(critical micelle concentration = CMC). Pada kadar di atas CMC terbentuk
polimer yang besar kemudian menjadi koloid. Proses yang terjadi bersifat

25
reversible sehingga bila diencerkan polimer akan menjadi bentuk monomer
kembali.
Aktivitas anthelmentik heksilresorsinol dipengaruhi oleh perbandingan jumlah
surfaktan (Na oleat) dan obat (heksilresorsinol). Bila kadar Na oleat
dipertahankan di bawah CMC, terjadi penggabungan surfaktan-fenol (1:1),
penetrasi heksilresorsinol pada membran cacing akan meningkat sehingga
aktivitas anthelmentik juga meningkat.
Bila kadar surfaktan di atas CMC, terbentuk misel-misel yang akan menyelubungi
heksilresorsinol, penetrasi pada membrane cacing menurun, sehingga aktivitas
menurun pula.
Surfaktan juga mempengaruhi absorbsi obat. Aktivitas surfaktan terhadap
absorbsi obat tergantung pada :
a. Kadar surfaktan
b. Struktur kimia surfaktan
c. Efek surfaktan terhadap membrane biologis
d. Efek farmakologis surfaktan
e. Adanya interaksi surfaktan dengan bahan-bahan pembawa atau bahan obat.
Contoh :
Pengaruh surfaktan polisorbat 80 terhadap absorbsi sekobarbital Na pada ikan
emas, yang dapat dilihat pada gambar 45.
Pada kadar rendah, surfaktan akan meningkatkan absorbsi sekobarbital karena
mempengaruhi permeabilitas membrane biologis sehingga penetrasi sekobarbital
ke membran menjadi lebih besar. Pada kadar tinggi, surfaktan menyebabkan
partisi obat ke dalam fasa air dan misel. Obat yang berada dalam fasa misel sukar
menembus membran sehingga kecepatan absorbsi sekobarbital menurun.

26
Gambar 45. Pengaruh polisorbat 80 terhadap absorbsi larutan 0,02%
sekobarbital Na (pH = 5,9 dan t.20°C) pada ikan emas.
Surfaktan mempunyai aktivitas yang nyata terhadap permeabilitas membrane sel
bakteri. Surfaktan dengan aktivitas ringan, diadsorpsi satu lapis pada permukaan
membran sel bakteri sehingga menghalangi absorpsi bahan-bahan yang
dibutuhkan oleh membran sel.
Surfaktan dengan aktivitas kuat, dapat mengubah struktur dan fungsi membran,
menyebabkan denaturasi protein membran sehingga membrane sel bakteri
menjadi rusak dan lisis.
Surfaktan pada umumnya tidak berguna secara in vivo karena mudah diadsorpsi
oleh protein dan menyebabkan ketidakteraturan membran sel serta hemolisis sel
darah merah. Surfaktan hanya terbatas untuk pemakaian setempat yaitu untuk
disinfektan kulit dan sterilisasi alat-alat.

Turunan amonium kuartener, seperti benzalkonium klorida dan dekualinum


klorida, mempunyai kation hidrofil dan gugus non polar yang panjang. Senyawa
ini termasuk golongan antibakteri yang bersifat tidak spesifik.

27
Karena termasuk surfaktan kationik, aktivitas antibakterinya turun secara drastis
bila dikombinasi dengan sabun anionik.
Aktivitas antibakteri senyawa turunan amonium kuartener tergantung pada :
a. kerapatan muatan atom N asimetrik (kation hidrofil)
b. ukuran dan panjang rantai non polar yang terikat pada atom N.
Makin panjang rantai non polar, aktivitas senyawa makin meningkat, sampai pada
harga HLB yang memberikan aktivitas permukaan optimal.
Turunan klorofenilbiguanidin, seperti klorheksidin, digunakan secara luas untuk
antiseptik luka dan luka bakar, serta desinfektan pembedahan. Dikelompokkan
dalam sabun kationik karena gugus amino pada biguanidin dapat terprotonasi
membentuk garam. Dengan kadar yang relatif rendah (10-100 mg/ml)
klorheksidin secara cepat menyebabkan pelepasan material sitoplasma sel bakteri.
Pada kadar yang sangat rendah (1 mg/ml) senyawa masih tetap aktif karena dapat
menghambat membrane-bound ATPase bakteri.

28
BAB III

PENUTUP

KESIMPULAN

29
DAFTAR PUSTAKA

Siswandono dan Soekardjo, Bambang. 2000. Kimia Medisinal Edisi Kedua Jilid I.
Surabaya: Airlangga University Press

30