Anda di halaman 1dari 15

14/2/2018 Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis of ovarian hyperstimulation syndrome - UpToDate

Official reprint from UpToDate® 
www.uptodate.com ©2018 UpToDate, Inc. and/or its affiliates. All Rights Reserved.

Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis of ovarian hyperstimulation syndrome

Authors: Cristiano E Busso, MD, Sérgio Reis Soares, MD, Antonio Pellicer, MD
Section Editor: Robert L Barbieri, MD
Deputy Editor: Kathryn A Martin, MD

All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.
Literature review current through: Jan 2018. | This topic last updated: Jul 12, 2017.

INTRODUCTION — Ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) occurs when the ovaries are hyperstimulated
and enlarged due to fertility treatments (or rarely, mutations in the follicle­stimulating hormone [FSH] receptor),
resulting in the shift of serum from the intravascular space to the third space, mainly to the abdominal cavity. In its
severe form, OHSS is a life­threatening condition because it can cause venous or arterial thromboembolic
events, including stroke and loss of perfusion of an extremity.

The pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis of OHSS are reviewed here. The prevention and
management of OHSS are discussed separately. (See "Prevention of ovarian hyperstimulation syndrome" and
"Management of ovarian hyperstimulation syndrome".)

BACKGROUND — OHSS is the most serious complication of controlled ovarian hyperstimulation (COH) for
assisted reproduction technologies (ART). It is a broad spectrum of signs and symptoms that include abdominal
distention and discomfort, enlarged ovaries, ascites, and other complications of enhanced vascular permeability
[1,2]. The pathophysiology of OHSS is not fully understood, but increased capillary permeability with the resulting
loss of fluid into the third space is its main feature. In the susceptible patient, human chorionic gonadotropin
(hCG) administration for final follicular maturation and triggering of ovulation is the pivotal stimulus for OHSS,
leading to overexpression of vascular endothelial growth factor (VEGF) in the ovary, release of vasoactive­
angiogenic substances, increased vascular permeability, loss of fluid to the third space, and full­blown OHSS.

OHSS is an iatrogenic and potentially life­threatening condition that affects young, healthy patients. In addition,
there is an important economic burden associated with OHSS due to absence from work, bed rest, or
hospitalization and intensive medical management of severe cases.

There are two clinical forms of OHSS, both hCG related: the early­onset form (occurring in the first eight days
after hCG administration) and the late­onset form (occurring nine or more days after hCG administration, related
to pregnancy­induced hCG production) [3].

EPIDEMIOLOGY — The frequency of OHSS depends upon the clinical setting (eg, ovulation induction/ovarian
stimulation followed by timed intercourse or intrauterine insemination versus in vitro fertilization [IVF]) and the
classification criteria used for OHSS (table 1) (see 'Classification' below). Although the most severe form of
OHSS is rare, it represents an iatrogenic complication with a potentially fatal outcome in young women
undergoing fertility treatment.

● When ovulation is induced with clomiphene citrate or aromatase inhibitors, either for timed intercourse or
intrauterine insemination, ovarian enlargement consistent with mild OHSS may occur, but moderate to
severe OHSS is rarely seen [4].
https://www-uptodate-com.pbidi.unam.mx:2443/contents/pathogenesis-clinical-manifestations-and-diagnosis-of-ovarian-hyperstimulation-syndrome/print?search=O… 1/15
14/2/2018 Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis of ovarian hyperstimulation syndrome - UpToDate

● In the setting of IVF, the overall incidence of moderate and severe OHSS in some series was 3 to 6 percent
and 0.1 to 2 percent, respectively [1,5,6].

● In the largest cohort of IVF cases, an increased incidence of severe OHSS cases was observed over time:
from 0.06 percent in 1987 to 0.24 percent in 1996 [5,7]. An increase of severe OHSS requiring
hospitalization from 0.9 to 1.8 percent over one year was also observed in a second series [8].

● The World Health Organization (WHO) estimates the incidence of severe OHSS to be 0.2 to 1 percent of all
stimulation cycles [9]. Thus, although severe OHSS may still be rare, some studies suggest the frequency of
this complication is increasing [5,7,8].

PATHOGENESIS — In the spontaneous ovulatory cycle, hypothalamic­pituitary­ovarian feedback mechanisms
limit follicle recruitment to a small number of early antral follicles, followed by selection of a single dominant
follicle that ovulates in response to the midcycle luteinizing hormone (LH) surge (see "Physiology of the normal
menstrual cycle"). OHSS occurs when the equilibrium established by feedback mechanisms seen in the normal
menstrual cycle is disrupted by the administration of exogenous gonadotropins followed by human chorionic
gonadotropin (hCG).

OHSS can be viewed as an exaggeration of a physiologic process. The successive stages of OHSS are
(algorithm 1):

● Recruitment of a large number of small antral follicles into a functional cohort

● Sustained development of numerous large antral follicles until ovulation (or luteinization)

● Excessive production of vascular endothelial growth factor (VEGF) by the developing large follicles

● Exaggerated perifollicular neovascularization with some of the new blood vessels exhibiting increased
permeability

● Escape of follicular fluid and perifollicular blood containing large amounts of VEGF into the peritoneal cavity
and its subsequent absorption into the general vascular bed

● Functional impairment of blood vessels (not only within the ovary)

● Massive fluid shift from the intravascular to the third compartment, also known as "third spacing," resulting in
intravascular hypovolemia concomitant with the development of edema, ascites, hydrothorax, and/or
pericardial effusion

● Impairment of cardiac, renal, pulmonary, and liver function

OHSS typically occurs in the setting of (table 2):

● Ovarian stimulation with gonadotropins with an exuberant ovarian response, evidenced by multiple follicular
development, high serum estradiol concentrations, and ovarian enlargement by the end of stimulation [10]

● Use of exogenous hCG to trigger the final steps of oocyte maturation [11]

● Production and release of vasoactive substances by granulosa/luteal cells

● Binding of the vasoactive substances to their receptors and activation of downstream signalling, leading to
increased vascular permeability [12]

● Pregnancy following ovarian stimulation, where rising hCG secretion from the placenta can stimulate
increased VEGF secretion from the ovary
https://www-uptodate-com.pbidi.unam.mx:2443/contents/pathogenesis-clinical-manifestations-and-diagnosis-of-ovarian-hyperstimulation-syndrome/print?search=O… 2/15
14/2/2018 Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis of ovarian hyperstimulation syndrome - UpToDate

Ovulatory hCG injection — Exogenous human chorionic gonadotropin (hCG) administration plays a key role in
the pathogenesis of OHSS. Regardless of the degree of ovarian response to gonadotropin stimulation, OHSS
does not occur unless an ovulatory dose of hCG is administered [13,14]. Exogenous hCG induces massive
luteinization of granulosa cells, which leads to the production of vasoactive substances such as VEGF that
increase vascular permeability. (See 'VEGF/vascular permeability' below.)

Such massive luteinization is usually not observed when the final steps of oocyte maturation are achieved with
drugs other than hCG (eg, gonadotropin­releasing hormone [GnRH] agonists) [15] (see "Overview of ovulation
induction", section on 'Ovulatory triggers'). The effect of hCG is related to its high biological activity, which is six to
seven times that of endogenous LH (because of hCG's longer half­life) [16].

VEGF/vascular permeability — A number of substances have been proposed as the cause of increased
vascular permeability post­hCG administration, but vascular endothelial growth factor (VEGF) appears to play the
main role [15,17­23]. VEGF is a member of the family of heparin­binding proteins that act directly on endothelial
cells to induce proliferation and angiogenesis. VEGF mRNA and protein are expressed by granulosa and theca
cells late in follicular development and after ovulation. Studies on ascitic fluid from patients with severe OHSS
have demonstrated that VEGF is the major capillary permeability agent [24].

VEGF serum concentrations are positively correlated with the risk of developing OHSS and with the severity of its
form [25­27]. The presence of VEGF receptor 2 (VEGFR­2) in granulosa­lutein cells after hCG administration has
been confirmed in humans [21].

Increased capillary permeability and ascites are usually confined to the ovaries and abdomen [28]. Additionally,
patients who get pregnant after oocyte donation do not have OHSS, despite high free VEGF levels [29].

Very little is known about the steps through which the VEGF­VEGFR­2 complex increases vascular permeability,
but potential downstream elements involved in endothelial cell­to­cell junctions may play a role [30­32].

Rare causes — On occasion, OHSS occurs outside the setting of ovulation induction and in vitro fertilization
(IVF). In these cases, OHSS may be the consequence of the high production of endogenous gonadotropins
(hCG) or gonadotropin­like molecules (thyroid­stimulating hormone [TSH]), or enhanced sensitivity to
endogenous gonadotropins (mutations in the follicle­stimulating hormone [FSH] receptor). Rarely, severe forms of
OHSS may be seen in the absence of exogenous gonadotropin administration.

● Mutations in the FSH receptor gene – Severe, recurrent, spontaneous OHSS during pregnancy has been
described in several reports. In these instances, the OHSS was due to a mutation in the serpentine region of
the FSH receptor that resulted in a broadening of ligand specificity, thereby allowing stimulation by
endogenous hCG [33­36]. The persistent stimulation of the FSH receptor during pregnancy resulted in
excessive follicular recruitment and subsequent ovarian hyperstimulation.

● Mutations in other genes involved in follicular growth – Single nucleotide polymorphisms (SNPs) have
been identified that correlate with OHSS risk [37]. In two studies, variations in the sequence of the bone
morphogenetic protein (BMP) 15 gene were associated with a greater risk of developing OHSS [38,39].
BMP15 normally inhibits FSH receptor expression; mutations might suppress this normal mechanism and
increase OHSS risk.

● Abnormally high levels of hCG – OHSS as the consequence of abnormally high levels of endogenous
hCG may be seen in molar pregnancies or diandric or digynic triploids [40].

● Gonadotroph adenoma in a premenopausal woman – Numerous case reports describe that FSH from
gonadotroph adenomas in premenopausal women results in ovarian hyperstimulation. (See "Clinical
manifestations and diagnosis of gonadotroph and other clinically nonfunctioning pituitary adenomas".)

https://www-uptodate-com.pbidi.unam.mx:2443/contents/pathogenesis-clinical-manifestations-and-diagnosis-of-ovarian-hyperstimulation-syndrome/print?search=O… 3/15
14/2/2018 Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis of ovarian hyperstimulation syndrome - UpToDate

● Abnormally high levels of TSH – Molecules structurally similar to gonadotrophins, if present at high
concentrations (such as the case of TSH in hypothyroidism), may occupy their receptors and lead to
hyperstimulation during pregnancy [41,42].

● Ectopic hypersecretion of FSH – Ectopic hypersecretion of FSH from a pancreatic neuroendocrine tumor
resulted in ovarian hyperstimulation in a 26­year­old woman. She underwent surgery, and pathologic
examination showed a well­differentiated neuroendocrine tumor expressing FSH beta­subunit and the alpha­
subunit. Postoperatively, her symptoms improved and serum FSH normalized [43].

RISK FACTORS — There are a number of risk factors for OHSS, including (table 2) [44]:

● Previous episode of OHSS [5,45].

● Polycystic ovary syndrome (PCOS) [5,10,45­48]. In one report of 128 women with OHSS, 38 percent had
PCOS. In a meta­analysis of 10 studies, women with PCOS were at higher risk for OHSS than women with
other infertility diagnoses (odds ratio [OR] 6.8, 95% CI 4.9­9.6) [49].

● Potential biomarkers of risk – Basal serum anti­müllerian hormone (AMH) concentration >3.3 ng/mL and an
antral follicle count (AFC) >8. These were predictors of OHSS risk in a retrospective study of 41 women who
developed OHSS compared with an age­matched control group who did not develop OHSS [50].

● Secondary risk factors related to ovarian response [46]:

• Number of follicles (risk rises with increasing number of follicles >20 over 10 mm in diameter). (See
"Prevention of ovarian hyperstimulation syndrome", section on 'Monitoring'.)

• High (or rapidly rising) serum estradiol concentration. In one report, the incidence of OHSS in women
with preovulatory serum estradiol concentrations >3500 pg/mL (12,850 pmol/L) or >6000 pg/mL (22,028
pmol/L) was 1.5 and 38 percent, respectively [48]. The role of serum estradiol monitoring for preventing
OHSS is discussed separately. (See "Prevention of ovarian hyperstimulation syndrome", section on
'Monitoring'.)

• Number of oocytes retrieved in in vitro fertilization (IVF) cycle (risk increases with increasing number of
oocytes) [48].

• Administration of human chorionic gonadotropin (hCG) rather than progesterone for luteal phase
support [51].

• Pregnancy, which increases not only the risk of late OHSS, but also the duration and severity of OHSS
(due to the persistent stimulation by endogenous hCG) [52].

Although younger age and low body weight have been reported as possibly associated with OHSS, neither is a
good predictor of risk [5,45,47,52­54].

CLINICAL MANIFESTATIONS — Clinical manifestations of OHSS are the consequence of the processes that
define the syndrome: enlarged ovaries (which may cause abdominal discomfort) and increased vascular
permeability, resulting in fluid accumulation in the abdomen [55].

Onset — "Early" OHSS is usually mild to moderate and begins four to seven days after the ovulatory dose of
human chorionic gonadotropin (hCG). "Late" OHSS typically begins at least nine days after the ovulatory dose of
hCG in the setting of a conception cycle. Late OHSS is more severe because the rising hCG of pregnancy
exacerbates the course of OHSS. Early symptoms include abdominal distension and possibly pain due to ovarian
enlargement and accumulation of abdominal fluid.

https://www-uptodate-com.pbidi.unam.mx:2443/contents/pathogenesis-clinical-manifestations-and-diagnosis-of-ovarian-hyperstimulation-syndrome/print?search=O… 4/15
14/2/2018 Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis of ovarian hyperstimulation syndrome - UpToDate

Classification — OHSS may be classified into four stages based upon the severity of symptoms, signs, and
laboratory findings (table 1).

● Mild OHSS – Mild OHSS is characterized by bilateral ovarian enlargement with multiple follicular and corpus
luteum cysts, abdominal distention and discomfort, mild nausea, and, less frequently, vomiting and diarrhea.
There are no biochemical abnormalities (table 1).

Mild OHSS is frequently seen after ovarian stimulation with gonadotropins for in vitro fertilization (IVF) in
women with a strong ovarian response. Typically, no special care is necessary, but surveillance of the patient
is indicated.

● Moderate OHSS – The clinical features of moderate OHSS include those of mild OHSS plus
ultrasonographic evidence of ascites. Ovaries are frequently enlarged up to 12 cm in their longest dimension.
Abdominal discomfort and gastrointestinal symptoms (eg, nausea, vomiting, and diarrhea) are more frequent
and intense than in mild OHSS. A sudden increase in weight of more than 3 kg (6.6 lbs) may be an early
sign of moderate OHSS (table 1).

Laboratory features include a hematocrit above 41 percent and white blood cell concentration (WBC) above
15,000/microL, with hypoproteinemia.

● Severe OHSS – In addition to the findings of moderate OHSS, severe OHSS is defined by the presence of
clinical evidence of ascites with severe abdominal pain and, in some patients, pleural effusion. Women with
severe OHSS can gain as much as 15 to 20 kg (33 to 44 lbs) over 5 to 10 days and display progressive
leukocytosis. Ascites and pleural effusion may compromise pulmonary function, resulting in hypoxia (table 1)
[56].

Hypovolemia, oliguria or anuria, and intractable nausea and/or vomiting are frequently present. Creatinine
levels are above 1.6 mg/dL. Reduced liver perfusion affects its function; anticlotting factors are among the
first to be depleted, and transaminases are increased [57]. Other laboratory findings include a hematocrit
>55 percent, WBC >25,000/microL, and electrolyte imbalance (hyponatremia, hyperkalemia) [2,58,59].
Hemoconcentration increases the risk for thromboembolism.

In a study of 20 cases of OHSS, intraabdominal pressure (IAP) was measured and was increased in all of
them, including cases of moderate OHSS [60]. Based upon these data, the study authors proposed that
OHSS should be managed as a secondary abdominal compartment syndrome (ACS) [60]. ACS is defined as
a persistently elevated intraabdominal hypertension that leads to compromised end­organ function.

● Critical OHSS – In critical OHSS, the function of vital organs and systems is seriously compromised. Anuria
with acute renal failure, cardiac arrhythmia, respiratory insufficiency, and disseminated intravascular
coagulation (venous and arterial thrombosis) may result in death. Pleural effusion becomes a massive
hydrothorax, accompanied by pericardial effusion. Sepsis and acute respiratory distress syndrome (ARDS)
may further complicate the clinical picture. In one study of 209 patients with severe/critical OHSS, eight (4
percent) had pneumonia, four (2 percent) ARDS, and four (2 percent) had pulmonary thromboembolism
(table 1) [61].

Investigators doing clinical trials in this area have proposed a different set of criteria for the diagnosis and
classification of OHSS as follows:

● Mild OHSS – Women presenting with mild OHSS signs/symptoms are classified as "ovarian
hyperresponders."

https://www-uptodate-com.pbidi.unam.mx:2443/contents/pathogenesis-clinical-manifestations-and-diagnosis-of-ovarian-hyperstimulation-syndrome/print?search=O… 5/15
14/2/2018 Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis of ovarian hyperstimulation syndrome - UpToDate

● Moderate, severe, or critical OHSS – Those presenting with moderate or more severe OHSS
signs/symptoms are classified as "OHSS," which can be further classified into:

• "Self­limited OHSS" – No catastrophic events

• "OHSS with significant comorbidities" – At least one of the following events: venous
thromboembolism; acute respiratory distress syndrome; cerebral edema, acute ischemia,
encephalopathy; kidney injury; liver failure [62]

The prevention, and management of OHSS are reviewed separately. (See "Prevention of ovarian
hyperstimulation syndrome" and "Management of ovarian hyperstimulation syndrome".)

Specific complications — Other potential complications that may be seen in the setting of OHSS include:

● Ovarian torsion – Whenever ovarian volume is increased, there is a risk of ovarian torsion. This complication
is characterized by ovarian enlargement, abdominal pain, nausea, vomiting, hypotension, progressive
leukocytosis, and anemia. Ovarian torsion may demand surgical correction [63].

● Thromboembolism – Thromboembolic events are infrequent, but among the most serious, complications of
OHSS. Thromboses can be either arterial (25 percent) or venous (75 percent) and may lead to permanent
neurologic injury or death [64­66].

The occurrence of these events is likely related not only to hemoconcentration but also to hypercoagulation
associated with elevated serum estrogen concentrations. In one report, high levels of factor V, platelets,
fibrinogen, profibrinolysin, fibrinolytic inhibitors, and increased thromboplastin generation were observed in
women with OHSS [67].

Thromboembolic complications of OHSS have been reported in the internal jugular, subclavian, axillary,
and mesenteric vessels [56,68]. In one series of five cases of internal jugular vein thrombosis presenting at 7
to 10 weeks gestation after IVF, two occurred in women who had not had OHSS but had an underlying
thrombophilia, while three occurred in women with severe OHSS and no underlying thrombophilia [69].
Cerebrovascular thrombosis typically presents as an ischemic infarct.

Some experts advise that women with an underlying thrombophilia (eg, antithrombin III deficiency, factor V
mutation, and protein C or S deficiency) should receive prophylaxis (such as low­dose heparin therapy) prior
to ovulation induction, to prevent thromboembolic complications [70]. (See "Overview of the causes of
venous thrombosis" and "Prevention of venous thromboembolic disease in surgical patients", section on
'Prevention of VTE'.)

Because thromboembolic complications are rare, we do not suggest routine screening for thrombophilia in
women planning to undergo ovarian stimulation.

DIAGNOSIS — The diagnosis of OHSS is made by clinical history and transvaginal ultrasound (table 1) (see
'Classification' above). There should be a history of ovarian stimulation followed by administration of human
chorionic gonadotropin (hCG). The number of collected oocytes, peak serum estradiol, and number of transferred
embryos are predictors of the presence of OHSS.

Once the diagnosis of OHSS is made, disease severity should be classified as mild, moderate, severe, or critical
(table 1). (See 'Classification' above.)

Differential diagnosis — The diagnosis of OHSS is usually straightforward, as the syndrome occurs in a specific
setting: ovarian stimulation with exogenous gonadotropins followed by hCG injection. However, other disorders
resulting in pelvic pain and possibly free fluid include ectopic pregnancy, hemorrhagic cyst, ruptured ovarian cyst,

https://www-uptodate-com.pbidi.unam.mx:2443/contents/pathogenesis-clinical-manifestations-and-diagnosis-of-ovarian-hyperstimulation-syndrome/print?search=O… 6/15
14/2/2018 Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis of ovarian hyperstimulation syndrome - UpToDate

and ovarian torsion. These disorders, when associated with hemoperitoneum (or hemoperitoneum due to oocyte
retrieval) may be similar to OHSS (enlarged ovaries, free fluid [blood], abdominal distension, and pain). However,
hemoconcentration is not present (there is a fall in hemoglobin and hematocrit). (See "Ectopic pregnancy: Clinical
manifestations and diagnosis" and "Ovarian and fallopian tube torsion".)

INFORMATION FOR PATIENTS — UpToDate offers two types of patient education materials, "The Basics" and
"Beyond the Basics." The Basics patient education pieces are written in plain language, at the 5th to 6th grade
reading level, and they answer the four or five key questions a patient might have about a given condition. These
articles are best for patients who want a general overview and who prefer short, easy­to­read materials. Beyond
the Basics patient education pieces are longer, more sophisticated, and more detailed. These articles are written
at the 10th to 12th grade reading level and are best for patients who want in­depth information and are
comfortable with some medical jargon.

Here are the patient education articles that are relevant to this topic. We encourage you to print or e­mail these
topics to your patients. (You can also locate patient education articles on a variety of subjects by searching on
"patient info" and the keyword(s) of interest.)

● Beyond the Basics topics (see "Patient education: Infertility treatment with gonadotropins (Beyond the
Basics)" and "Patient education: In vitro fertilization (IVF) (Beyond the Basics)")

SUMMARY AND RECOMMENDATIONS

● Ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) is an exaggerated ovarian response to ovulation induction,
particularly in the setting of in vitro fertilization (IVF). It occurs almost exclusively in the setting of ovarian
stimulation with exogenous gonadotropins, and only if human chorionic gonadotropin (hCG) is administered
to trigger ovulation. (See 'Pathogenesis' above.)

● Mild OHSS is a condition that is almost always seen as an iatrogenic complication of ovarian stimulation
performed during assisted reproductive technologies (ART). It can be strictly defined as the shift of serum
from the intravascular space to the third space, mainly to the abdominal cavity, in the context of enlarged
ovaries due to follicular stimulation. In its very severe form, OHSS is a life­threatening condition (table 1).
(See 'Pathogenesis' above.)

● The incidence of moderate and severe OHSS undergoing IVF is considerably lower than mild OHSS: 3.1 to
6 percent and 0.25 to 1.8 percent, respectively. (See 'Epidemiology' above.)

● A number of substances have been proposed as the cause of increased vascular permeability post­hCG
administration, but vascular endothelial growth factor (VEGF) appears to play the main role. (See
'VEGF/vascular permeability' above.)

● Risk factors include the presence of polycystic ovary syndrome (PCOS), previous OHSS, luteal phase hCG
support, number of follicles, and high serum estradiol concentrations. Pregnancy increases the risk, duration,
and severity of OHSS (due to the persistent stimulation by endogenous hCG) (table 2). (See 'Risk Factors'
above.)

● OHSS may be classified into mild, moderate, severe, and critical based upon the severity of symptoms,
signs, and laboratory findings (table 1). (See 'Classification' above.)

● The diagnosis of OHSS is based upon clinical history and transvaginal ultrasound. There should be a history
of ovarian stimulation followed by ovulation or administration of hCG (see 'Diagnosis' above). The signs and
symptoms of mild, moderate, severe, and critical OHSS are described above. (See 'Classification' above.)

https://www-uptodate-com.pbidi.unam.mx:2443/contents/pathogenesis-clinical-manifestations-and-diagnosis-of-ovarian-hyperstimulation-syndrome/print?search=O… 7/15
14/2/2018 Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis of ovarian hyperstimulation syndrome - UpToDate

ACKNOWLEDGMENT — The editorial staff at UpToDate would like to acknowledge Bruno Lunenfeld, MD and
the late Vaclav Insler, MD, who contributed to earlier versions of this topic review.

Use of UpToDate is subject to the Subscription and License Agreement.

REFERENCES

1. Golan A, Ron­el R, Herman A, et al. Ovarian hyperstimulation syndrome: an update review. Obstet Gynecol
Surv 1989; 44:430.
2. Whelan JG 3rd, Vlahos NF. The ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril 2000; 73:883.
3. Lyons CA, Wheeler CA, Frishman GN, et al. Early and late presentation of the ovarian hyperstimulation
syndrome: two distinct entities with different risk factors. Hum Reprod 1994; 9:792.
4. Schenker JG, Weinstein D. Ovarian hyperstimulation syndrome: a current survey. Fertil Steril 1978; 30:255.
5. Delvigne A, Rozenberg S. Epidemiology and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): a
review. Hum Reprod Update 2002; 8:559.
6. Papanikolaou EG, Tournaye H, Verpoest W, et al. Early and late ovarian hyperstimulation syndrome: early
pregnancy outcome and profile. Hum Reprod 2005; 20:636.
7. Abramov Y, Elchalal U, Schenker JG. Severe OHSS: An 'epidemic' of severe OHSS: a price we have to
pay? Hum Reprod 1999; 14:2181.
8. Cunha­Filho JS, Samama M, Fanchin R, et al. Clinical and laboratory evaluation of hospitalized patients
with severe ovarian hyperstimulation syndrome. Reprod Biomed Online 2003; 6:448.
9. Binder H, Dittrich R, Einhaus F, et al. Update on ovarian hyperstimulation syndrome: Part 1­­Incidence and
pathogenesis. Int J Fertil Womens Med 2007; 52:11.
10. Rizk B, Smitz J. Ovarian hyperstimulation syndrome after superovulation using GnRH agonists for IVF and
related procedures. Hum Reprod 1992; 7:320.
11. Mozes M, Bogokowsky H, Antebi E, et al. Thromboembolic phenomena after ovarian stimulation with
human gonadotrophins. Lancet 1965; 2:1213.
12. Roberts WG, Palade GE. Neovasculature induced by vascular endothelial growth factor is fenestrated.
Cancer Res 1997; 57:765.
13. Schenker JG. Prevention and treatment of ovarian hyperstimulation. Hum Reprod 1993; 8:653.
14. Aboulghar MA, Mansour RT. Ovarian hyperstimulation syndrome: classifications and critical analysis of
preventive measures. Hum Reprod Update 2003; 9:275.
15. Soares SR, Gómez R, Simón C, et al. Targeting the vascular endothelial growth factor system to prevent
ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod Update 2008; 14:321.
16. Yen SS, Llerena O, Little B, Pearson OH. Disappearance rates of endogenous luteinizing hormone and
chorionic gonadotropin in man. J Clin Endocrinol Metab 1968; 28:1763.
17. McClure N, Healy DL, Rogers PA, et al. Vascular endothelial growth factor as capillary permeability agent in
ovarian hyperstimulation syndrome. Lancet 1994; 344:235.
18. Kamat BR, Brown LF, Manseau EJ, et al. Expression of vascular permeability factor/vascular endothelial
growth factor by human granulosa and theca lutein cells. Role in corpus luteum development. Am J Pathol
1995; 146:157.

https://www-uptodate-com.pbidi.unam.mx:2443/contents/pathogenesis-clinical-manifestations-and-diagnosis-of-ovarian-hyperstimulation-syndrome/print?search=O… 8/15
14/2/2018 Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis of ovarian hyperstimulation syndrome - UpToDate

19. Yan Z, Weich HA, Bernart W, et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) messenger ribonucleic acid
(mRNA) expression in luteinized human granulosa cells in vitro. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77:1723.
20. Neulen J, Yan Z, Raczek S, et al. Human chorionic gonadotropin­dependent expression of vascular
endothelial growth factor/vascular permeability factor in human granulosa cells: importance in ovarian
hyperstimulation syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:1967.
21. Wang TH, Horng SG, Chang CL, et al. Human chorionic gonadotropin­induced ovarian hyperstimulation
syndrome is associated with up­regulation of vascular endothelial growth factor. J Clin Endocrinol Metab
2002; 87:3300.
22. Yamamoto S, Konishi I, Tsuruta Y, et al. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) during
folliculogenesis and corpus luteum formation in the human ovary. Gynecol Endocrinol 1997; 11:371.
23. Pellicer A, Albert C, Mercader A, et al. The pathogenesis of ovarian hyperstimulation syndrome: in vivo
studies investigating the role of interleukin­1beta, interleukin­6, and vascular endothelial growth factor. Fertil
Steril 1999; 71:482.
24. Rizk B, Aboulghar M, Smitz J, Ron­El R. The role of vascular endothelial growth factor and interleukins in
the pathogenesis of severe ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod Update 1997; 3:255.
25. Chen CD, Wu MY, Chen HF, et al. Prognostic importance of serial cytokine changes in ascites and pleural
effusion in women with severe ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril 1999; 72:286.
26. Agrawal R, Tan SL, Wild S, et al. Serum vascular endothelial growth factor concentrations in in vitro
fertilization cycles predict the risk of ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril 1999; 71:287.
27. Abramov Y, Barak V, Nisman B, Schenker JG. Vascular endothelial growth factor plasma levels correlate to
the clinical picture in severe ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril 1997; 67:261.
28. Alvarez C, Martí­Bonmatí L, Novella­Maestre E, et al. Dopamine agonist cabergoline reduces
hemoconcentration and ascites in hyperstimulated women undergoing assisted reproduction. J Clin
Endocrinol Metab 2007; 92:2931.
29. Pau E, Alonso­Muriel I, Gómez R, et al. Plasma levels of soluble vascular endothelial growth factor
receptor­1 may determine the onset of early and late ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod
2006; 21:1453.
30. Villasante A, Pacheco A, Ruiz A, et al. Vascular endothelial cadherin regulates vascular permeability:
Implications for ovarian hyperstimulation syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:314.
31. Bates DO, Lodwick D, Williams B. Vascular endothelial growth factor and microvascular permeability.
Microcirculation 1999; 6:83.
32. Villasante A, Pacheco A, Zúñiga A, Pellicer A, Garcia­Velasco JA. Ovarian hyperstimulation syndrome: the r
ole of vascular endothelial cadherin. Hum Reprod 2003;18:35 (Abstract).
33. Chae HD, Park EJ, Kim SH, et al. Ovarian hyperstimulation syndrome complicating a spontaneous
singleton pregnancy: a case report. J Assist Reprod Genet 2001; 18:120.
34. Smits G, Olatunbosun O, Delbaere A, et al. Ovarian hyperstimulation syndrome due to a mutation in the
follicle­stimulating hormone receptor. N Engl J Med 2003; 349:760.
35. Vasseur C, Rodien P, Beau I, et al. A chorionic gonadotropin­sensitive mutation in the follicle­stimulating
hormone receptor as a cause of familial gestational spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome. N
Engl J Med 2003; 349:753.
36. Montanelli L, Delbaere A, Di Carlo C, et al. A mutation in the follicle­stimulating hormone receptor as a
cause of familial spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:1255.

https://www-uptodate-com.pbidi.unam.mx:2443/contents/pathogenesis-clinical-manifestations-and-diagnosis-of-ovarian-hyperstimulation-syndrome/print?search=O… 9/15
14/2/2018 Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis of ovarian hyperstimulation syndrome - UpToDate

37. Abir R, Fisch B. Invited commentary: a single nucleotide polymorphism in BMP15 is associated with high
response to controlled ovarian hyperstimulation. Reprod Biomed Online 2011; 23:77.
38. Hanevik HI, Hilmarsen HT, Skjelbred CF, et al. A single nucleotide polymorphism in BMP15 is associated
with high response to ovarian stimulation. Reprod Biomed Online 2011; 23:97.
39. Morón FJ, de Castro F, Royo JL, et al. Bone morphogenetic protein 15 (BMP15) alleles predict over­
response to recombinant follicle stimulation hormone and iatrogenic ovarian hyperstimulation syndrome
(OHSS). Pharmacogenet Genomics 2006; 16:485.
40. Cappa F, Pasqua C, Tobia M, Ventura T. [Ascites and hydrothorax due to endogenous hyperstimulation of
H.C.G. in a case of hydatidiform mole destruens with secondary irreversible kidney insufficiency due to
disseminated intravascular coagulation]. Riv Ital Ginecol 1976; 56:363.
41. Guvenal F, Guvenal T, Timuroglu Y, et al. Spontaneous ovarian hyperstimulation­like reaction caused by
primary hypothyroidism. Acta Obstet Gynecol Scand 2006; 85:124.
42. Borna S, Nasery A. Spontaneous ovarian hyperstimulation in a pregnant woman with hypothyroidism. Fertil
Steril 2007; 88:705.e1.
43. Miras AD, Mogford JT, Wright J, et al. Ovarian hyperstimulation from ectopic hypersecretion of follicle
stimulating hormone. Lancet 2015; 385:392.
44. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Ovarian hyperstimulation syndrome.
Fertil Steril 2008; 90:S188.
45. Delvigne A, Dubois M, Battheu B, et al. The ovarian hyperstimulation syndrome in in­vitro fertilization: a
Belgian multicentric study. II. Multiple discriminant analysis for risk prediction. Hum Reprod 1993; 8:1361.
46. Soave I, Marci R. Ovarian stimulation in patients in risk of OHSS. Minerva Ginecol 2014; 66:165.
47. Navot D, Relou A, Birkenfeld A, et al. Risk factors and prognostic variables in the ovarian hyperstimulation
syndrome. Am J Obstet Gynecol 1988; 159:210.
48. Asch RH, Li HP, Balmaceda JP, et al. Severe ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproductive
technology: definition of high risk groups. Hum Reprod 1991; 6:1395.
49. Tummon I, Gavrilova­Jordan L, Allemand MC, Session D. Polycystic ovaries and ovarian hyperstimulation
syndrome: a systematic review*. Acta Obstet Gynecol Scand 2005; 84:611.
50. Ocal P, Sahmay S, Cetin M, et al. Serum anti­Müllerian hormone and antral follicle count as predictive
markers of OHSS in ART cycles. J Assist Reprod Genet 2011; 28:1197.
51. Navot D, Bergh PA, Laufer N. Ovarian hyperstimulation syndrome in novel reproductive technologies:
prevention and treatment. Fertil Steril 1992; 58:249.
52. Enskog A, Henriksson M, Unander M, et al. Prospective study of the clinical and laboratory parameters of
patients in whom ovarian hyperstimulation syndrome developed during controlled ovarian hyperstimulation
for in vitro fertilization. Fertil Steril 1999; 71:808.
53. Delvigne A. Symposium: Update on prediction and management of OHSS. Epidemiology of OHSS. Reprod
Biomed Online 2009; 19:8.
54. Lewis CG, Warnes GM, Wang XJ, Matthews CD. Failure of body mass index or body weight to influence
markedly the response to ovarian hyperstimulation in normal cycling women. Fertil Steril 1990; 53:1097.
55. Delvigne A, Rozenberg S. Review of clinical course and treatment of ovarian hyperstimulation syndrome
(OHSS). Hum Reprod Update 2003; 9:77.
56. Abramov Y, Elchalal U, Schenker JG. Pulmonary manifestations of severe ovarian hyperstimulation
syndrome: a multicenter study. Fertil Steril 1999; 71:645.

https://www-uptodate-com.pbidi.unam.mx:2443/contents/pathogenesis-clinical-manifestations-and-diagnosis-of-ovarian-hyperstimulation-syndrome/print?search=… 10/15
14/2/2018 Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis of ovarian hyperstimulation syndrome - UpToDate

57. Fábregues F, Balasch J, Ginès P, et al. Ascites and liver test abnormalities during severe ovarian
hyperstimulation syndrome. Am J Gastroenterol 1999; 94:994.
58. Elchalal U, Schenker JG. The pathophysiology of ovarian hyperstimulation syndrome­­views and ideas.
Hum Reprod 1997; 12:1129.
59. Practice Committe of the American Society for Reproductive Medicine. Ovarian hyperstimulation syndrome.
Fertil Steril 2003; 80:1309.
60. Grossman LC, Michalakis KG, Browne H, et al. The pathophysiology of ovarian hyperstimulation syndrome:
an unrecognized compartment syndrome. Fertil Steril 2010; 94:1392.
61. Abramov Y, Elchalal U, Schenker JG. Febrile morbidity in severe and critical ovarian hyperstimulation
syndrome: a multicentre study. Hum Reprod 1998; 13:3128.
62. Humaidan P, Nelson SM, Devroey P, et al. Ovarian hyperstimulation syndrome: review and new
classification criteria for reporting in clinical trials. Hum Reprod 2016; 31:1997.
63. Mashiach S, Bider D, Moran O, et al. Adnexal torsion of hyperstimulated ovaries in pregnancies after
gonadotropin therapy. Fertil Steril 1990; 53:76.
64. Aboulghar MA, Mansour RT, Serour GI, Amin YM. Moderate ovarian hyperstimulation syndrome
complicated by deep cerebrovascular thrombosis. Hum Reprod 1998; 13:2088.
65. Stewart JA, Hamilton PJ, Murdoch AP. Thromboembolic disease associated with ovarian stimulation and
assisted conception techniques. Hum Reprod 1997; 12:2167.
66. Cluroe AD, Synek BJ. A fatal case of ovarian hyperstimulation syndrome with cerebral infarction. Pathology
1995; 27:344.
67. Phillips LL, Gladstone W, vande Wiele R. Studies of the coagulation and fibrinolytic systems in
hyperstimulation syndrome after administration of human gonadotropins. J Reprod Med 1975; 14:138.
68. Tang OS, Ng EH, Wai Cheng P, Chung Ho P. Cortical vein thrombosis misinterpreted as intracranial
haemorrhage in severe ovarian hyperstimulation syndrome: case report. Hum Reprod 2000; 15:1913.
69. Arya R, Shehata HA, Patel RK, et al. Internal jugular vein thrombosis after assisted conception therapy. Br J
Haematol 2001; 115:153.
70. Dulitzky M, Cohen SB, Inbal A, et al. Increased prevalence of thrombophilia among women with severe
ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril 2002; 77:463.

Topic 7401 Version 9.0

https://www-uptodate-com.pbidi.unam.mx:2443/contents/pathogenesis-clinical-manifestations-and-diagnosis-of-ovarian-hyperstimulation-syndrome/print?search=… 11/15
14/2/2018 Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis of ovarian hyperstimulation syndrome - UpToDate

GRAPHICS

Classification of OHSS: Clinical and biochemical features [1]

  Clinical features Biochemical features

Mild Abdominal distention/discomfort No clinically important laboratory findings


Mild nausea/vomiting
Diarrhea
Enlarged ovaries

Moderate Presence of mild features plus: Elevated Hct (>41%)


Ultrasonographic evidence of ascites Elevated WBC (>15,000/microL)
Hypoproteinemia

Severe Presence of mild and moderate features Hemoconcentration (Hct >55%)


plus: WBC >25,000/microL
Clinical evidence of ascites (can be Serum creatinine >1.6 mg/dL
tense ascites) Creatinine clearance <50 mL/min
Severe abdominal pain Hyponatremia (Na + <135 mEq/L)
Intractable nausea and vomiting Hyperkalemia (K + >5 mEq/L)
Rapid weight gain (>1 kg in 24 hours) Elevated liver enzymes
Pleural effusion
Severe dyspnea
Oliguria/anuria
Low blood/central venous pressure
Syncope
Venous thrombosis

Critical Presence of severe features plus: Worsening of biochemical findings seen


Anuria/acute renal failure with severe OHSS
Arrhythmia
Pericardial effusion
Massive hydrothorax
Thromboembolism
Arterial thrombosis
ARDS
Sepsis

OHSS: ovarian hyperstimulation syndrome; Hct: hematocrit; WBC: white blood cell; Na: sodium; K: potassium; ARDS: acute
respiratory distress syndrome.

Reference: 
1. Navot D, Bergh PA, Laufer N. Ovarian hyperstimulation syndrome in novel reproductive technologies: prevention and
treatment. Fertil steril 1992; 58:249.
 From: Fiedler K, Ezcurra D. Predicting and preventing ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): the need for individualized
not standardized treatment. Reprod Biol Endocrinol 2012; 10:32. Copyright © 2012 Fiedler and Ezcurra. Reproduced from
BioMed Central Ltd.

Graphic 100371 Version 4.0

https://www-uptodate-com.pbidi.unam.mx:2443/contents/pathogenesis-clinical-manifestations-and-diagnosis-of-ovarian-hyperstimulation-syndrome/print?search=… 12/15
14/2/2018 Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis of ovarian hyperstimulation syndrome - UpToDate

Pathogenesis of OHSS

OHSS: ovarian hyperstimulation syndrome; VEGF: vascular endothelial growth factor.

Graphic 66510 Version 3.0

https://www-uptodate-com.pbidi.unam.mx:2443/contents/pathogenesis-clinical-manifestations-and-diagnosis-of-ovarian-hyperstimulation-syndrome/print?search=… 13/15
14/2/2018 Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis of ovarian hyperstimulation syndrome - UpToDate

Risk factors for OHSS

Risk factors present at baseline: Before gonadotropin administration
Previous OHSS

PCOS

Potential markers:

Basal serum anti­müllerian hormone >3.3 ng/mL

Antral follicle count >8

Single nucleotide polymorphisms (SNPs) in genes involved in follicular growth (BMP15)

Risk factors related to ovarian response
Multiple follicles >20 follicles larger than 10 mm

High or rapidly rising serum estradiol concentration (>3500 pg/mL [12,850 pmol/L] in COH)

High number of oocytes retrieved

hCG given for luteal phase supplementation

Elevated serum/follicular fluid VEGF levels

Pregnancy (increase in endogenous hCG)

OHSS: ovarian hyperstimulation syndrome; PCOS: polycystic ovary syndrome; BMP: bone morphogenetic protein; COH:
controlled ovarian hyperstimulation; hCG: human chorionic gonadotropin; VEGF: vascular endothelial growth factor.

Adapted from: Fiedler K, Ezcurra D. Predicting and preventing ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): The need for
individualized not standardized treatment. Reprod Biol Endocrinol 2012; 10:32.

Graphic 101682 Version 2.0

https://www-uptodate-com.pbidi.unam.mx:2443/contents/pathogenesis-clinical-manifestations-and-diagnosis-of-ovarian-hyperstimulation-syndrome/print?search=… 14/15
14/2/2018 Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis of ovarian hyperstimulation syndrome - UpToDate

Contributor Disclosures
Cristiano E Busso, MD Nothing to disclose Sérgio Reis Soares, MD Nothing to disclose Antonio Pellicer,
MD Nothing to disclose Robert L Barbieri, MD Nothing to disclose Kathryn A Martin, MD Nothing to disclose

Contributor disclosures are reviewed for conflicts of interest by the editorial group. When found, these are
addressed by vetting through a multi-level review process, and through requirements for references to be
provided to support the content. Appropriately referenced content is required of all authors and must conform to
UpToDate standards of evidence.

Conflict of interest policy

https://www-uptodate-com.pbidi.unam.mx:2443/contents/pathogenesis-clinical-manifestations-and-diagnosis-of-ovarian-hyperstimulation-syndrome/print?search=… 15/15

Anda mungkin juga menyukai