Dari segi kerapuhan tulang, bisfosfonat memberikan proteksi yang jelas terhadap risiko fraktur secara

umum. Namun tidak disarankan pada pasien dengan gangguan ginjal seperti gangguan ginjal kronik atau
chronic kidney disease (CKD). Dilaporkan bahwa penggunaan bisfosfonat pada pasien dengan CKD
derajat 3 akan berlanjut menjadi CKD derajat 4 sampai 5. Hal ini dikarenakan bersihan bisfosfonat di
dalam ginjal yang tidak sempurna sehingga tidak mengalami metabolism dan bersirkulasi kembali di
antara darah dan ginjal secara berulang-ulang.

Nyeri Muskuloskeletal

Semua golongan bisfosfonat menuliskan mengenai efek sampingnya terhadap organ

muskuloskeletal (otot, tulang, persendian, dll). Gejala klinis dapat timbul kapanpun setelah terapi
dimulai, dan efek sampingnya dapat turun perlahan seiring dengan penghentian penggunaan
bisfosfonat. Mekanisme terjadinya dampak terhadap sistem muskuloskeletal belum diketahui secara
pasti dan sulit diteliti karena terjadi bias antara timbulnya gejala akibat efek samping bisfosfonat dengan
predisposisi usia (penyakit muskuloskeletal merupakan hal yang umum terjadi pada usia lebih lanjut).
Sampai saat ini FDA (Food and Drug Administration) menganjurkan untuk menghentikan penggunaan
bisfosfonat apabila timbul keluhan pada sistem organ muskuloskeletal.

Fibrilasi Atrium

Salah satu efek samping yang ditemukan pada penggunaan bisfosfonat jenis zoledronat adalah
fibrilasi atrium (1,3%). Akan tetapi belum diketahui secara pasti bahwa keadaan tersebut merupakan
efek samping golongan bisfosfonat atau hanya kebetulan karena kejadian fibrilasi atrium tidak
terasosiasi dengan waktu penggunaan obat. Penelitian dengan alendronate dan risendronat juga tidak
mendukung asosiasi fibrilasi atrium dengan penggunaan bisfosfonat. Karena sampai sekarang belum ada
studi yang menujukkan pembuktian secara signifikan, efek samping fibrilasi atrium masih sugestif terjadi
sebagai dampak yang independen diluar penggunaan bisfosfonat. Pada saat ini, FDA tidak menganjurkan
perubahan pola konsumsi bisfosfonat terhadap timbulnya fibrilasi atrium, namun monitoring dan
laporan terhadap kejadian fibrilasi atrium selama penggunaan obat masih perlu dikumpulkan untuk
studi lebih lanjut.

Kanker Esofagus

Didapatkan sebanyak 23 laporan kasus dari pasien yang menjalani pengobatan bisfosfonat oral
oleh FDA. Di negara Eropa dan Jepang dilaporkan sebanyak 31 kasus kanker esofagus yang muncul
setelah penggunaan bisfosfonat oral. Namun hal ini tidak menunjukkan informasi yang cukup mengenai
faktor risiko antara penggunaan bisfosfonat dengan insiden kanker esofagus. Laporan lain dari US
Medicare juga tidak menunjukkan bahwa adanya peningkatan risiko kanker esofagus pada pengguna
bisfosfonat. Juga, jangka waktu dari paparan denga timbulnya insiden sangatlah singkat dan tidak
konsisten sehingga tidak menunjukkan hubungan kausal. Sampai saat ini, data hasil studi tidak
menujukkan adanya risiko potensial terhadap kanker esofagus akibat penggunaan bisfosfonat.
Osteonekrosis pada Rahang

Osteonekrosis rahang atau disebut juga osteonecrosis of the jaw (ONJ) adalah keadaan klinis
terjadinya nekrosis pada tulang regio maxillo-fasial yang tidak membaik dalam waktu 6 sampai 8
minggu, tanpa adanya riwayat radiasi kraniofasial. Tulang dapat berwarna kuning atau putih, dengan
tepi kasar ataupun halus. Dapat juga timbul gejala seperti nyeri, inflamasi, paresthesia, ulkus pada
jaringan lunak, dan gigi longgar, biarpun pada sebagian pasien asimptomatik.

Keadaan ini dilaporkan terjadi berdasarkan studi retrospektif pada pasien pengguna zoledronate
intravena yang menderita osteoporosis dan Paget’s disease. Didapatkan estimasi insiden ONJ pada
pengguna bisfosfonat adalah 1:10000 sampai 1:250000.

Hubungan kausal antara pengguna bisfosfonat dengan kasus ONJ belum dibuktikan secara
konklusif. ONJ juga lebih sering dilaporkan terjadi pada pasien yang menerima nosumab dosis tinggi
pada pengobatan kanker yang bermetastasis ke tulang. Mekanisme yang mungkin terjadi adalah
oversupresi dari turnover pada tulang (osteoclast tidak dapat menyingkirkan bagian tulang yang
nekrosis) dan juga interferensi pada bersihan mikrofilm.

Untuk sekarang disarankan pada pengguna bisfosfonat dengan risiko menderita ONJ pada terapi
jangka panjang bisfosfonat untuk melakukan pemeriksaan dental secara rutin dan menjaga kebersihan
oral. Idealnya, pasien yang menjalani prosedur invasif pada daerah mulut dan gigi perlu mendapat terapi
dan sembuh secara total sebelum memulai terapi bisfosfonat.

Fraktur Femur Atipikal

Walaupun bisfosfonat mengurangi kemungkinan terjadinya fraktur akibat osteoporosis,

didapatkan laporan mengenai penggunaan bisfosfonat dengan keadaan fraktur atipikal. Sebanyak 30%
fraktur atipikal terjadi secara bilateral, dan lokasinya biasa terjadi di region subtrokanter pada batang
femur. Bentuk fraktur umumnya transversa atau sudut oblik dengan sisi tajam di medial, dapat disertai
dengan, atau tanpa, retakan kominutif. Awalnya lesi dimulai secara lokal sebagai reaksi periosteal pada
korteks lateral. Korteks tulang menjadi tebal (tidak seperti biasanya) dan penyembuhan terjadi lambat.
Biopsi tulang pada penderita menunjukkan adanya turnover tulang yang cukup parah.

Beberapa studi retrospektif menunjukkan adanya asosiasi antara penggunaan bisfosfonat jangka
panjang dengan insiden fraktur atipikal regio femur. Akan tetapi penelitian ini belum menunjukkan
hubungan kausal secara definitif dan masih membutuhkan studi lebih lanjut dalam skala besar.