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Ciclo Sono Vigilia

O ciclo sono-vigília envolve uma complexa interação de circuitos neurais, sendo muitos
destes localizados no tronco cerebral. Em adultos humanos, existem cinco estágios do sono.
Normalmente, o sono começa com as de fase 1 a 4 do sono não-REM, sendo que estas fases
aprensetam um aumento progressivo da profundidade do sono. O sono não-REM (movimento
Não Rápido dos Olhos) é seguido pelo sono REM (movimento rápido dos olhos), sendo que
normalmente a maioria dos sonhos ocorre neste último estágio. O ciclo sono-vigília se repete
várias vezes durante a noite.

O sono REM é às vezes chamado de "sono parodoxal". Este nome é usado porque de
certa forma o sono REM é mais profundo do que o estágio 4, enquanto que por outros aspectos,
se assemelha ao estado de vigília.Por exemplo, o tonus muscular e a neurotransmissão
monoaminergica do tronco cerebral são mais baixos durante o sono REM do que durante
qualquer outra fase do sono. Por outro lado, o eletrencefalograma (EEG) durante o sono REM,
em alguns aspectos se assemelha ao do estágio de vigília, enquanto que os estágios 3 e 4 do
sono não-REM aproxima-se mais do EEG do coma. É também mais facil despertar um
indivíduo no estágio de sono REM do que nos estágios 3 ou 4 do sono não-REM.

O sono não é, como uma vez se pensou, simplesmente um processo passivo decorrente
da diminuição da estimulação do sistema nervoso. Vários circuitos neurais interagem para gerar
o sono. Curiosamente, experimentos de transecção em gatos ao nível do mesencéfalo
produziram coma, demonstrando a importância da formação reticular em manter o estado de
vigília. Transecção em niveis inferiores da ponte resultaram em acentuada redução do sono em
gatos, este resultado sugeriu a presença de regiões promotoras do sono no Bulbo. Essas regiões
foram posteriormente identificadas como sendo a formação reticular do bulbo e o núcleo do
trato solitário.

De fato, lesões em certas regiões do bulbo, assim como nas regiões anteriores do
hipotalâmo e prosencéfalo basal, podem reduzir signficativamente o sono. Por exemplo,
neurônio gabaminergicos do núcleo pré-óptico ventro-lateral (VLPO) da região anterior do
hipotálamo enviam projeções inibitórias para os neurônios histaminérgicos no hipotálamo
posterior, assim como para os sistemas excitatórios serotoninérgicos, noradrenérgicos,
dopaminérgicos e colinérgicos do tronco encefálico. O peptídeo galanina contribuí para esta via
inibitória juntamente com o GABA. Assim, o núcleo VLPO promove o sono não-REM ao inibir
o sistema ativador ascendente que direciona-se para o tronco encefálico.

Por volta da época da Primeira Guerra Mundial, houve uma epidemia única de
"encefalite letárgica", na qual pacientes dormiam por longos períodos, por vezes levando à
morte. Costantin Von Conomo examinou os cérebros desses pacientes e descobriu danos nas
áreas posteriores do hipotalamo. Mais recentemente, foram descobertos neurônios na area
postero-lateral do hipotalamo que produzem peptideos chamados orexinas ( também chamados
hipocretina. Em contraste ao núcleo pré-optico ventro-lateral, as orexinas promovem a ativação
das vias excitatórias do tronco encefalico e do hipotalamo sendo esta ação crucial para a
manutenção do estado de vigília. O núcleo pré-óptico ventro lateral é capaz de inibir os
neurônios liberadores de oxerinas, tornado a atividade destes reduzidas durante o sono e
deprimindo ainda mais as vias excitatórias do tronco encefálico e do hipotalamo.

Um diferente conjunto de circuitos do tronco cerebral é constatado no controle do sono


REM. Um grande número de “REM-on cells” estão localizadas na formação reticular pontina.
Durante o sono REM, a atividade das “células gabaérgicas REM-on” pontinas juntamente com
os neurônios do VLPO inibem a transmissão monoaminérgica, inibindo particularmente a
liberação de norepinefrina pelo locus coeruleus e pela área tegmentar lateral e a liberação de
serotonina pelos núcleos da rafe. A atividade dos neurônios orexígenos também é reduzida.As
células noradrenérgicas e seratoninérgicas demonstram redução progressiva da estimulação
durante as etapas de 1 a 4 do sono não-REM, e esses neurônios são praticamente “silenciados”
durante o sono REM. Este “silêncio” leva à remoção da inibição de neurônios colinérgicos no
núcleo pedúnculo-pontino e nos núcleos tegumento laterodorsal, resultando em um aumento da
transmissão colinérgica para o tálamo durante o sono REM.Essas mudanças ativadoras são
consideradas a base da semelhança do EEG do sono REM com o EEG do estado de vigília.
Além disso, os neurônios colinérgicos do tronco cerebral produzem ondas intermitentes
ativação chamadas ondas ponto-geniculo-occipitais (PGO), originadas em área pontina e
transmitidas via os núcleos geniculados laterais para o córtex cerebral posterior para induzir a
imagem visual de sonhos e os movimentos olhos rápidos associados

Neurônios colinergicos do tronco encefálico também são capazes de ativar uma outra
classe de células “REEM-on” na ponte, podendo assim reduzir signficante o tonus muscular
durante o sono REM. Estas células REM-on glutaminérgicas, localizadas na formação reticular
pontina, atuam ativando circuitos envolvidos na transmissão inibitória glicinérgica no bulbo e
na medula espinhal. Como resultado, neurônios motores periféricos são inibidos causando
redução profunda do tônus muscular. Lesões ou degenerações deste sistemas (ex.estagios
prévios de parkinsonismo), suprimem a atividade inibitória motora normal durante o sono REM,
resultando em um complexo de atividade durante o sono REM denominada distúrbio
comportamental do sono REM. Embora a atividade muscular tônica seja inibida durante o sono
REM, há singelos movimentos fásicos durante o sono REM, tais como os movimentos rápidos
dos olhos e os movimentos fásicos breves dos membros. Estes movimentos fásicos também
ocorrem durante o estado de vigília e são ativados por neurônios localizados na formação
reticular pontina.
Saper e outros pesquisadores propuseram recente que as transições rápidas e completas
entre o sono e a vígilila, e o entre os estados de sono REM e não-REM ocorre através de um
comutador biestável ( “flip-flop switch”). Este termo, emprestado de circuitos eletrônicos,
descreve dois sistemas que inibem um ao outro . Estes circuitos mutuamente inibitórios
incluiem o VLPO , sistema monoaminergico e os neurônios REM-on e REM-off.

Numerosos outros transmissores, peptídeos e fatores humorais e endócrinos regulam e


são regulados pelo sono . Perto de neurônios orexígenos, foram encontrando neuronios
produtores de hormônio concentrador de melanina (MCH). Esses neurônios têm o padrão de
atividade oposto, sendo mais ativo durante o sono REM e menos ativos no estado de vigília. O
núcleo supraquiasmático do hipotalamo recebe sinais provenientes da retina, sendo estes sinais
cruciais para o estabelecimento do ritmo circadiano e a sicronização deste com o ciclo claro-
escuro. Níveis de diversos hormônios flutuam em um padrão circadiano. Muitos desses
hormônios têm sido investigados como potenciais substâncias promotoras do sono (ex.
adenosina), embora atualmente não há acordo sobre quais são os mais importantes.

Em uma série de investigações, os neurônios orexigenos do hipotálamo posterior lateral


foram deficientes em animais e seres humanos que sofrem de transtornos do sono, chamados de
narcolepsia. Narcolepsia é caracterizada por uma tendência anormal de entrar no sono REM
diretamente do estado de vigília, que está associado com 4 achados clínicos clássicos:
1- Sono excessivo durante o dia.
2- Cataplexia (perda repentina do tônus muscular no estado de vigília, frequentemente em
resposta a um estímulo emocional).
3- Hipnagogia (enquanto adormece) ou “hipnopompic” (enquanto acorda) alucinações oníricas.
4- Paralisia do sono (acordado, mas permanece incapaz de se mover por vários minutos).
Devido ao fato da orexina manter o estado de vigilia por estimular a excitação, tem sido
proposto que a diminuição da orexina conduz a um "flip-flop switch", provocando repetidas
transições entre entradas e saídas do sono REM. A Descoberta dos peptídeos hipocretina /
orexina levanta a esperança de que as investigações em curso irão explicar esses fenômenos em
termos celulares e moleculares, wich manu levar a melhores tratamentos para esta doença.

Distúrbios do sono

Distúrbios do sono podem ter um impacto significativo na nossa qualidade de vida, pelo fato de
gastamos cerca de um terço de nossas vidas dormindo. Estes distúrbios também são capazes de
afetar a maioria do que sentimos enquanto estamos acordados.

Insonia

A insónia é um problema que é referido afetando cerca de 25 por cento da população


ocasionalmente e 9 por cento regularmente. A insônia caracteriza-se como dificuldade em
adormecer depois de ir para cama ou depois de acordar durante a noite. Mas um problema
significativo no diagnóstico da insônia é a falta de confiabilidade dos relatos. A maioria das
prescrições de hipnóticos são dadas com base nos próprios relatos do paciente, sem a
ocorrências de maior averiguação das informações relatada. Poucos pacientes são observados
durante o sono noturno, logo a insônia é um dos poucos problemas médicos que é tratado sem
ter evidência clínica direta para sua existência. Os estudos sobre o sono de pessoas que se
queixam de insônia mostram que a maioria delas subestimam o tempo que elas realmente
dormem. De fato Rosa e Bonnet (2000) analisaram em um laboratório o sono das pessoas que
queixavam-se de insônia e sono das pessoas que não apresentavam queixas, ao fim do estudo
os pesquisadores não encontraram diferenças s entre os dois grupos Eles encontraram no entanto
diferenças entre a personalidade dos voluntários, fator que poderia influenciar nas queixas.

Durante muitos anos, o objetivo da medicação para dormir era simplesmente ajudar as pessoas a
dormir. No entanto, se pensarmos sobre o objetivo final da medicação contemporânea
verificaremos que atualmente a demanda é para medicamentos que possibilitam as pessoas
estarem ativas no dia seguinte. Se um medicamento faz as pessoas dormirem por muito tempo,
mas produz uma ressaca de sonolência e dificuldade de concentração no dia seguinte, ele é pior
do que inútil. De fato. muitas drogas que são tradicionalmente utilizados para tratar a insônia
tem apenas o efeito hipinótico. Os pesquisadores reconhecem agora que a boa avaliação de uma
medicação para dormir está atrelada a vigília no dia seguinte, e as drogas "sem ressaca" estão
finalmente sendo desenvolvidas

Muitas pessoas passam grande parte do seu tempo em um estado de privação sono não porque
eles sofrem de insônia, mas porque as demandas de suas programações diárias leva esta a
ficarem acordadas até tarde ou acordar cedo (ou ambos), tendo uma quantidade de sono menor
do que a ideal. Privação de sono crônica pode levar a problemas graves de saúde, incluindo o
aumento do risco de obesidade, diabetes. e doenças cardiovasculares.

Uma forma particular de insónia é causada por uma incapacidade de dormir e respirar,
ao mesmo tempo. Os pacientes com esse distúrbio, chamado de apnéia do sono, adormecem e,
em seguida, deixam de respirar. Quase todas as pessoas, especialmente as pessoas que roncam,
têm episódios ocasionais de apnéia do sono, mas não ao ponto de que ela interfere com o sono.
Durante um período de apnéia do sono o nível de dióxido de carbono no sangue estimula
quimioreceptores (neurônios que detectam a presença de certas substâncias químicas) e a pessoa
acorda com falta de ar. O nível de oxigênio no sangue volta ao normal.a pessoa retoma sono e o
ciclo começa de novo. Em decorrência do sono interrompido, as pessoas com este transtorno
geralmente se sentem sonolentas e atordoadas durante o dia. Felizmente. casos alguns casos de
apnéia do sono são causados por uma obstrução das vias aéreas que podem ser corrigidas
cirurgicamente ou aliviadas por um dispositivo que se conecta a face do individuo com insônia e
fornece ar pressurizado que possibilita noites tranquilas..

Narcolepsia

A Narcolepsia é a desordem neurológica caracterizada pelo sono (ou alguns de seus


componentes) em momentos inadequados (Nishino, 2007). Os sintomas podem ser descritos a
partir dos conhecimentos que temos sobre o fenômeno de sono. O principal sintoma da
narcolepsia são os ataques súbitos de sono. O ataque de sono narcoléptico é um impulso
irresistível de sono que pode acontecer a qualquer momento, mas ocorre mais frequentemente
em condições chatas, monótonas. Os sono geralmente dura por 2-5 minutos e a pessoa
normalmente acorda sentindo-se renovada..

Outro sintoma de narcolepsia -o mais importante- é a cataplexia. Durante um ataque


cataplético. a pessoa vai sustentar valores variáveis de fraqueza muscular. Em alguns casos, a
pessoa fica completamente paralisada e cai no chão. O que acontece é que, aparentemente, um
dos fenômenos do sono REM, que é a paralisia muscular, ocorre em um momento inadequado.
Como vimos esta perda de tonicidade é causada pela inibição da massa de neurónios motores na
medula espinhal. Quando isso acontece durante a vigília a vítima de um ataque cataplético
perde o controle de seus músculos (como no sono REE, a pessoa continua a respirar e é capaz
de controlar os movimentos dos olhos).
A cataplexia é uma forma bastante distinta do ataque de sono narcoléptico. A cataplexia
geralmente é precipitada por fortes reações emocionais ou por esforço físico súbita,
especialmente se o paciente é pego de surpresa. Na verdade, até mesmo as pessoas que não têm
cataplexia às vezes perdem força muscular após um ataque de riso intenso. (Talvez seja por isso
que dizemos que uma pessoa pode tornar-se "fraca de tanto rir"). Wise (2004) observa que a
paciente com narcolepsia muitas vezes tentam evitar situações e que são susceptíveis de
desencadear ataques de cataplexia.

A Paralisia do sono REEM as vezes ocorre em um momento em que a pessoas não está
submetida a um fator de stress, podendo ocorrer logo antes ou logo após o sono normal, quando
uma pessoa já está deitada . Este sintoma da narcolepsia, denominado paralisia do sono,
consiste na incapacidade de movimentação um pouco antes do início do sono ou ao acordar pela
manhã. Uma pessoa pode sair do estagio de paralisia do sono ao ser tocada por alguém ou ouvir
chamar seu nome. Às vezes, os componentes mentais de sono REM estão presentes na paralisia
do sono, fazendo com que a pessoa sonhe enquanto esta deitada acordada, paralisada. Estes
episódios, chamados de alucinações hipnagógicas, são muitas vezes alarmante ou mesmo
aterrorizante.

As alucinações hipnagógicas podem ou não estar associadas à paralisia do sono e com


freqüência são visuais, com visão de vultos, animais, pessoas, objetos, etc.

Narcolepsia é produzida por uma anomalia cerebral que perturba os mecanismos neurais
que controlam vários aspectos do sono e do despertar. Como vimos, os pacientes narcolépticos
têm dificuldade em ficar acordado, e aspectos do sono REM tornam-se presentes no estado de
vigília. Além disso, muitas vezes os pacientes pulam a etapa o sono de ondas lentas, que
normalmente inicia uma noite de sono e vão diretamente para o sono REM. Por fim, o sono é
muitas vezes fragmentado, interrompido por períodos de vigília.

Felizmente, narcolepsia humana é relativamente rara, com incidência aproximada de


uma a cada 2.000 pessoas. Este distúrbio hereditário parece envolver um gene no cromossomo
6, mas é fortemente influenciado por fatores desconhecidos. Anos atrás, os pesquisadores
começaram um programa para assegurar a sobrevivência das raças de cães narcolépticos, com a
esperança de que ocorreriam descobertas nas causas da narcolepsia humana. Eventualmente,
esta pesquisa valeu a pena. Lin et all (1999) descobiram que uma mutação de um gene
específico é responsável pela narcolepsia canina. O produto deste gene é um receptor para um
péptido neurotransmissor chamado hipocretina por alguns pesquisadores e orexina por outros. O
nome hipocretina vêm do fato do hipotálamo lateral conter os corpos celulares de todos os
neurónios que segregam o péptido.

O nome "orexina" vem do papel que este peptídeo desempenha no controle da


alimentação e do metabolismo. A maioria das pesquisadoras adotaram a palavra orexina, por
isso vou usar esse termo também. Existem dois tipos de receptores de orexina. Lin e os seus
colegas descobriram que a mutação responsável pelo narcolepsia canina envolve o receptor de
orexina B.

Chemeli et al (1999) preparou uma mutação direcionada o gene da orexina de ratos e


descobriu que após tais alterações genéticas os animais passavam a manifestar sintomas de
narcolepsia. Assim como os pacientes humanos com narcolepsia, eles também foram
diretamente para o sono REM e mostraram períodos de cataplexia, enquanto estavam acordados.
Gerashchenko et al (2001, 2003) prepraram uma toxina que atacava apenas neurônios
orexígenos e administraram em ratos. A destruição do sistema da orexina produziu os sintomas
de narcolepsia.

A perda de neurónios orexígenos passou a ser considerada a causa da narcolepsia em


humanos. Nishino et al (2000) efetuaram uma análise do líquido cefalorraquidiano de
indivíduos normais e de pacientes com narcolepsia. Eles encontraram uma completa ausência de
orexina em sete dos nove pacientes com narcolepsia. Eles criaram a hipótese de que a causa da
narcolepsia nos sete pacientes avaliados era uma doença hereditária que estimulava o sistema
imune a atacar e destruir os neurónios de orexina. A maioria dos pacientes com narcolepsia
nascem com neurônios orexigenos, mas durante a adolescência o sistema imune ataca esses
neurônios, e os sintomas da narcolepsia começam. A narcolepsia foi vista cursando com elevado
grau de orexina em duas pacientes, este quadro atípico pode ter sido causado por uma mutação
do gene responsável pela produção do receptor da orexina B, a mesma mutação que provoca a
narcolepsia canina. Peyron et al. (2002) relataram o caso de um paciente com narcolepsia de
aparecimento precoce (antes dos 2 anos de idadede) que apresentava um defeito genético
diferente: a mutação do gene responsável pela produção de orexina. Scammel el al (2001)
relataram o caso de um paciente que desenvolveu narcolepsia após um acidente vascular
cerebral que afetou o hipotálamo. Uma análise do líquido cefalorraquidiano do paciente mostrou
um nível muito baixo de orexina; aparentemente, ao isquemia tinha danificado neurônios
orexigenos do paciente.

Os sintomas de narcolepsia podem ser tratados com medicações. Ataques de sono pode
ser diminuída por estimulantes tal mtilfenidato (Ritalina), um agonista dos receptores alfa e beta
adrenérgico. Os fenômenos do sono REM (cataplexia, paralisia do sono, e alucinações
hipnagógicas) podem ser aliviado com medicamentos antidepressivos, que facilitam as
atividadea serotoninérgica e noradrenérgica. Como veremos no capítulo 16, anormalidades de
sono REEM são vistas em pessoas que sofrem de depressão. O fato de que drogas que reduzem
a depressão também suprimir os fenômenos do sono REEM provavelmente não é coincidência.

Mais recentemente, modanifil, uma droga estimulante cujo mecanismo de ação é desconhecido,
tem ser utilizada para o tratamento de narcolepsia. Um estudo realizado por Scammel et al
(2000) sugere que modafini atua, direta ou indiretamente, sobre os neurônios orexígenos. Os
pesquisadores descobriram que a administração de modafinil aumentou a expressão da proteína
FOS em neurônios orexigénos,, o que indica que os neurônios foram ativados.

Ditúrbios comportamentais do sono REM

Vários anos atrás,, Schenck et al (1996) relataram a existência de um transtorno


interessante: distúrbio comportamental do sono REM. Como você sabe, o sono REM é
acompanhado pela paralisia. Embora o córtex motor e os sistemas motores subcorticais sejam
extremamente atividade durante o sono REM (McCarley e Hobson, 1979), as pessoas são
incapazes de se mover neste estágio do sono.

Como a narcoplepsia, o distúrbio de comportamento do sono REM parece ser uma


doença neurodegenerativa com, pelo menos, algum componente genético (Schenk et al, 1993).
O distúrbio comportamental do sono REM é melhor associado com transtornos
neurodegenerativos, tais como Doenças de Parkinson e atrofia de múltiplos sistemas (Boeve el
al, 2007). Esses distúrbios são chamados alfa-sinucleinopatias porque envolvem a inclusão de
proteína alfa-sinucleína em neurônios degenerada. Em adição,o distúrbio de comportamento do
sono REM pode ser causada por lesões no cérebro. Os sintomas do distúrbio comportamental
do sono REM são o oposto daqueles de cataplexia, ou seja, em vez de apresentar paralisia fora
do sono REM, os pacientes com distúrbio de comportamento do sono REM não exibem
paralisia durante o sono REM. Como você poderia esperar, a administração de drogas usadas
para tratar os sintomas de cataplexia irá agravar os sintomas de distúrbio comportamental do
sono REM. A droga usada para o tratamento do distúrbio comportamental do sono REM é o
clonazepam, um benzodiazepínico.

Distúrbios associados com o sono de ondas lentas.

Alguns comportamentos desajustados ocorrem durante o sono de ondas lentas,


especialmente durante a sua fase mais profunda, o estágio 4. Estes comportamentos incluem
incontinência urinária (enurese noturna), sonambulismo (sonambulismo), e terrores noturnos
(Pavor noturno). Todos os três eventos ocorrem com mais frequência em crianças. Muitas vezes,
incontinência urinária pode ser curada métodos inovadores , tais como ter um sensor próximo
ao pênis ou à vulva, que é sensível às primeiras gotas de urina, e dispara um alarme sonoro fixo
no pijama, próximo do ombro, para acorda-la. Ela levanta, vai ao banheiro e urina. Após um
período de 2 a 6 meses, criou-se um condicionamento pelo qual a criança não precisa mais do
sensor para saber que ao sentir a bexiga distendida, cheia, é hora de urinar. O terror noturno
consiste em gritos angustiados, tremores, um pulso rápido e, normalmente, nenhuma memória
do que causou o terror. O terror noturno e sonambulismo costuma curar-se quando a criança fica
mais velha. Nenhum desses fenômenos está relacionada com o sono REM; uma pessoa com
sonambulismo não está agindo fora um sonho. Especialmente quando ele ocorre na idade adulta,
o sonambulismo parece ter um componente genético.

Shenck et al. (1991) relataram dezenove casos de pessoas com histórico de comer
durante a noite, enquanto eles estavam dormindo, a qual chamaram Distúrbio Alimentar
Relacionado ao Sono noturno, relatando que em quase metade dos pacientes desenvolveram
excesso de peso devido ao hábito de comer à noite. Uma vez que os pacientes percebem que
estão comendo durante o sono, muitas vezes utilizam estratégias, tais como manter a sua comida
“a sete chaves” ou definir alarmes que irão despertá-los quando eles tentam abrir sua geladeira.
Transtornos alimentares relacionados com o sono geralmente respondem bem ao
agonista dopaminérgico topiramato, uma medicação anticonvulsivante, e pode ser provocada
por zolpidem, um agonista benzodiazepínico que tem sido utilizado para tratar a insônia
(Howell e Schenk, 2009). Um aumento na incidência de alimentação noturna em familiares de
pessoas com transtorno sugerem que a hereditariedade pode contribuir para o transtorno (De
Ocampo et al., 2002).