Oiga Martínez Augustin • Víctor Puerta Fernández • María Dolores Suárez Ortega
Capítulo 1.9.
• 1. Introducción
l. Metabolismo de glucosa
2.1. Entrada de glucosa a las células
2.2. Glucólisis
2.2.1. Fase preparatoria
2.2.2. Fase de obtención de energía
2.2.3. Regulación de la glucólisis
2.3. Fermentación láctica
2.4. Vía de las pentosas fosfato
2.4.1. Fase oxidativa
2.4.2. Fase no oxidativa
2.4.3. Regulación de la vía de las pentosas fosfato
2.5. Formación de ácido glucurónico
2.6. Gluconeogénesis
2.6.1. Etapas enzimáticas
2.6.2. Sustratos gluconeogénicos
2.6.3. Consumo de etanol y gluconeogénesis
2.6.4. Gluconeogénesis renal y acidosis metabólica
2.7. Regulación coordinada de la glucólisis y de la gluconeogénesis
2.7.1. Regulación alostérica
2.7.2. Regulación hormonal
2.8. Ciclos de sustrato
4. Metabolismo de polialcoholes
4.1. Metabolismo del sorbitol
4.2. Metabolismo del xilitol
• 7. Biosíntesis de aminoazúcares
• 8. Resumen
9. Bibliografía
• 1 O. Enlaces web
--------------------Objetivos
299 .....
···-----
,._.·/, • Metabolismo de los hidratos de carbono
l.1. Entrada de
la glucosa a las células l.l. Glucólisis
La mayoría de las células de los mamíferos cap La glucólisis es la ruta central del catabolismo de
tan la glucosa,además de otros azúcares y polialco la glucosa. En la misma se degrada la glucosa con un
holes, a través de unas proteínas transportadoras doble objetivo: obtener energía en forma de ATP
de membrana que se denominan GLUT (Glucose y suministrar precursores para la biosíntesis de
Transporters, transportadores de glucosa). Hasta el componentes celulares. La glucólisis se produce en
momento, se conocen 13 miembros de esta fami todas las células de mamíferos, siendo la fuente ex
lia, que se caracterizan por poseer 12 fragmentos clusiva o casi exclusiva de energía en algunas célu
transmembrana y una serie de aminoácidos muy las y tejidos, como los eritrocitos, la médula renal,
conservados, los cuales se consideran directamen el cerebo y los testículos.
te implicados en su función. La glucólisis se desarrolla íntegramente en el
Las distintas isoformas de GLUT difieren en su citoplasma y en ella una molécula de glucosa se
localizacióntisular,sus características cinéticas y su escinde para dar lugar a dos moléculas de piruva
dependencia o no de insulina. De hecho, la absor to. En esta ruta se pueden distinguir dos fases: fase
ción de glucosa se regula en función de la expre preparatoria, en la que se convierte la glucosa en
sión y localización de los distintos GLUT en dis dos moléculas de triosas fosfato (Figura 1 ), y fase
tintas células y en distintos estados metabólicos. de obtención de energía, con la conversión de las
Los GLUT2,3 y 4 constituyen ejemplos válidos pa dos moléculas de triosas en dos de piruvato, y ob
ra ilustrar la regulación de la absorción de gluco tención de ATP y NADH (Figura 2).
sa por este tipo de transportadores. Así,el GLUT3
es el principal transportador de glucosa en el ce
rebro y posee una Km ( 1 mM), muy por debajo de 2.2. I. Fase preparatoria
los niveles de glucemia normales (47 mM), lo que
indicaría que transporta glucosa de manera cons En esta fase, la glucosa se modifica para dar lugar
tante al interior de las células que lo expresan. Por a fructosa1,6bisfosfato, que se escinde para dar
su parte, el GLUT2 posee una Km alta ( 1520 mM), lugar a dos triosa fosfato con consumo de ATP.
por lo que las células que lo expresan sólo absor La fase preparatoria de la glucólisis se puede di
ben glucosa cuando la glucemia está elevada. Este vidir en las siguientes etapas:
transportador se expresa, entre otras, en las célu
las ~ pancreáticas, en las que la entrada de glucosa 2.2. I. I. Fosforilación de la glucosa
es señal de que la glucemia sanguínea se encuentra
elevada y de que deben desencadenarse los me En general, todos los hidratos de carbono deben
canismos necesarios para la liberación de insulina convertirse en sus correspondientes formas acti
(producción de ATP por degradación de glucosa · vas para poder ser metabolizados. Aunque en al
con la consiguiente inhibicióndel canal K+ATP,ac gunas rutas metabólicas la forma activa se obtiene
tivándose la entrada de calcio y, como consecuen por incorporación de nucleósidos difosfato (UDP
cia, la liberación de insulina de los endosomas a la azúcares), en la mayoría de las rutas, incluida la glu
sangre). Por último, el GLUT4 es un transportador cólisis, la activación consiste en la obtención de la
que se expresa en el músculo y en el tejido adipo forma fosforilada. Por tanto, la fosforilación de la
so. La localización en la célula de este transporta glucosa es la primera etapa en la fase preparatoria
dor, y por tanto su actividad, depende de los nive de la glucólisis.En esta reacción irreversible la glu
les sanguíneos de insulina,ya que ésta es necesaria cosa se fosforila por una kinasa a expensas de ATP
para que el receptor, que normalmente se encuen para convertirse en glucosa 6fosfato (Figura 1).
tra almacenado en unas vesículas intracelulares, se De esta forma, además de activarse para su degra
inserte en la membrana plasmática. dación, se evita que la glucosa salga de la célula.
·300
O. Martínez Augustin I V. Puerta Fernández I M.ªD. Suárez Ortega
',
GLUT1 Mayoría de las membranas
GLUT2 Hígado, páncreas, intestino y riñón Baja afinidad por la glucosa. No limita la
velocidad de transporte
GLUT3
GLUT4
Cerebro
Tejido adiposo, corazón, músculo
esquelético y cerebro
Alta afinidad por la glucosa (gran demanda)
Alta afinidad por la glucosa
Dependiente de insulina
GLUT5 Intestino delgado, testículos y riñón Absorción de glucosa de la dieta
GLUT6 Bazo, leucocitos y cerebro Regulado por redistribución subcelular entre
la membrana plasmática y las membranas
internas
GLUT7 Posiblemente retículo endoplásmico Facilita la salida de glucosa libre
de hepatocitos
GLUT8 Testículos, blastocitos, cerebro, músculo y Regulado por redistribución
adipocitos subcelular entre la membrana plasmática
y las membranas internas
GLUT9 Hígado y riñón
GLUT10 Hígado y páncreas
GLUT11 Corazón y músculo esquelético
GLUT12 Corazón, músculo esquelético, tejido Dependiente de insulina
adiposo, próstata e intestino delgado li
GLUT13 Cerebro Cotransporta H+ y mioinositol
CH20H CH20PO/-
t
t
CHOPO 2-
I 2 3
J\ldolasa- A •
H-C=O
CITOSOL
y= O Triosa fosfato
1
H-C-OH
1
CH20H CH20PO/-
Dihidroxiacetona Gliceraldehído-
fosfato 3-fosfato
La kinasa que cataliza la fosforilación de la gluco kinasa tiene poca especificidad para la glucosa y es,
sa en todas las células es la hexokinasa (HK). Co por tanto, capaz de fosforilar otros azúcares, pero
mo todas las kinasas, necesitaATP y Mg++. La hexo posee, en cambio, una gran afinidad por la glucosa
301
Metabolismo de los hidratos de carbono
(Km: 100 µM). Esta gran afinidad asegura que la glu de también potenciar el efecto inhibidor del ATP
cosa pueda ser fosforilada en todas las células, aun (ver apartado 2.2.3).
cuando sus niveles extracelulares sean muy bajos.
En cuanto a su regulación, la hexokinasa se inhibe 2.2. l .4. Ruptura de la fructosa-1,6-bisfosfato
por su producto, la glucosa 6fosfato.
En el parénquima hepático y en las células j3 del La fructosa 1,6bisfosfatose escinde para dar lu
páncreas existe una isoenzima, la glucokinasa (GK), gar a dos triosas, gliceraldehído3fosfato (GAP) y
que es muy específica para la glucosa, pero tiene dihidroxiacetona fosfato (DHAP). Esta reacción es
una baja afinidad por ésta: su Km es alta ( 1 O mM). tá catalizada por la fructosa1,6bisfosfato aldolasa,
Las características de esta enzima hepática y las del normalmente conocida como aldolasa.
transportador GLUT2 que, como ya se ha comen
tado, tiene una alta Km para la glucosa, hacen que 2.2. l .5. lnterconversión de triosas fosfato
el hígado sólo retire glucosa del torrente sanguí
neo cuando sus niveles están elevados. Reciente Sólo una de las triosas, el gliceraldehído3fos
mente, se ha descrito que la glucokinasa está regu fato, puede seguir la degradación por la vía gli
lada por la proteína reguladora de glucokinasa (ver colítica, por lo que las dos triosas se isomerizan
apartado 2.2.3). a gliceraldehído3fosfato en una reacción cata
lizada por la triosa fosfato isomerasa (TIM). És
2.2. l .2. Conversión de glucosa-6-fosfato ta es una reacción reversible en condiciones ce
en fructosa-6-fosfato lulares.
·302
O. Martínez Augustin I V. Puerta Fernández I M.ªD. Suárez Ortega
~
fosfato 3fosfato foglicerato kinasa, el 1,3bisfosfoglicerato se con
vierte en 3fosfoglicerato y se sintetiza ATP. Es una
l
reacción de fosforilación a nivel de sustrato, en la
Gliceraldehído P¡+ NAO+
3fosfato que el 1,3bisfosfoglicerato cede su fosfato rico en
deshidrogenása ~NADH+W energía al ADP. Ésta es una reacción reversible en
o=COPo/ la célula y requiere Mg++ como cofactor.
1
HCOH
1 2.2.2.3. Conversión del
CH20PO/· 3-fosfoglicerato en 2-fosfoglicerato
1,3bisfosfoglicerato
El 3fosfoglicerato se isomeriza de forma rever
Fosfoglicerato kinasa lKADP
ATP
sible a 2fosfoglicerato por la fosfoglicerato muta
sa, que requiere Mg++ como cofactor. La reacción
transcurre en dos pasos. En el primero de ellos,
coo la enzima, fosforilada en un resto de histidina, ce
1
HCOH de el fosfato al hidroxilo en C2 del 3fosfoglicera
1 to, originando el 2,3bisfosfoglicerato. En el paso
CH20PO/·
siguiente, el 2,3bisfosfoglicerato cede a la enzima
3fosfoglicerato el fosfato en C3 y libera la enzima fosforilada y el
2fosfoglicerato. La enzima inicialmente es fosfori
Fosfoglicerato mutasa
Mg2•ll lada por el 2,3bisfosfoglicerato, que funciona co
mo un cofactor y es necesario en pequeñas canti
coo- dades para comenzar el proceso y es regenerado
1
HCOPO 2 al final. El mecanismo de esta mutasa es semejante
1 3
al de la fosfoglucomutasa, que isomeriza la glucosa
CH20H
6fosfato y la glucosa1fosfato utilizando como co
2fosfoglicerato factor la glucosa1,6bisfosfato.
Enolasa
Mg''lk H 0 2
Enz-His-P03H2
Enz-His ~ 2-PG
+ 3-PG ~ l,3-BPG
+ Enz-His-P03H2
+
coo
1 2.2.2.4. Formación de fosfoenolpiruvato
COPO 3 2
11 El 2fosfoglicerato se deshidrata y origina fos
CH2
foenolpiruvato (PEP), que es un enolfosfato "rico
Fosfoenolpiruvato en energía" (ver Capítulo 1.2), en una reacción re
versible catalizada por la enolasa.
Píruvato kinasa Mg''!::DP
k+ ATP 2.2.2.5. Síntesis de piruvato
coo-
1 El fosfoenolpiruvato transfiere su fosfato al ADP
c=o
1 en una reacción catalizada por la piruvato kinasa,
CH3 que requiere Mg++ y K+, para dar lugar a piruvato.
Piruvato Al ceder el fosfato al ADP se origina piruvato en su
forma enólica, que es muy inestable y, rápidamente,
Figura l. Fase de obtención de energía de la glucólisis. se tautomeriza a su forma cetónica (muy estable),
303 _
Metabolismo de los hidratos de carbono
lo que explica la gran energía libre de hidrólisis del En condiciones de anaerobiosis el NADH tam
fosfoenolpiruvato y hace que la reacción sea prác bién debe ser oxidado para evitar que la glucólisis
ticamente irreversible en condiciones celulares. se detenga por ausencia de NAD+; para ello, debe
Existen varias isoenzimas de la piruvato kinasa: ceder sus electrones a otros aceptores en los pro
M (músculo y cerebro),A (tejido adiposo) y L (hí cesos de fermentación.
gado). Todas ellas se regulan positivamente por la
fructosa1,6bisfosfato, mientras que el ATP y la
alanina, que se obtiene a partir de piruvato por 2.2.3. Regulación de la glucólisis
tansaminación, las inhiben alostéricamente. Ade
más, las isoenzimasA y L pueden regularse por fos El flujo de glucosa a través de la ruta glucolíti
forilación (ver apartado 2.2.3). ca tiene que estar muy bien regulado para mante
ner prácticamente constantes los niveles de ATP,
2.2.2.6. Balance de la glucó/isis así como para asegurar el suministro adecuado de
intermediarios con fines biosintéticos.
En la ruta de degradación de glucosa por la vía El primero de los aspectos que hay que consi
glucolítica se obtienen dos moléculas de piruvato, derar para estudiar la regulación de la glucólisis
dos moléculas de ATP y dos de NADH. Aunque se es la captación de glucosa. Como ya se ha comen
han obtenido cuatro moléculas de ATP, se han con tado anteriormente, se sabe que la insulina acti
sumido dos en la formación de la fructosa 1,6bis va la entrada de glucosa al interior de las célu
fosfato. Por tanto, el balance neto de la reacción es: las del músculo esquelético y del tejido adiposo
por el transportador GLUT4. En ausencia de insu
Glucosa+ l P¡ + l ADP + l NAD+ - lina, la mayoría del GLUT4 está localizado en ve
l Piruvato + l ATP + l NADH + sículas intracelulares. La insulina estimula el trans
l H+ + l H20 porte hacia la membrana plasmática y la inclusión
del transportador en la misma al fusionarse con
2.2.2. 7. Destino metabólico del piruvato las vesículas. Además, la insulina produce una dis
minución de la endocitosis del transportador. Hay
El piruvato formado puede seguir la ruta anae datos que sugieren que ambos mecanismos de es
robia o la aerobia. En condiciones aerobias, el pi timulación de la captación de glucosa por la insu
ruvato entra en la mitocondria y se oxida por la lina están mediados por la proteína kinasa B (ver
piruvato deshidrogenasa (ver Capítulo / .2), para Capítulo / .5).
convertirse en acetilCoA, que ingresará en el ci El ajuste de la velocidad de la glucólisis se con
clo de Krebs para oxidarse a C02 y H20. Asimis sigue mediante la regulación de las enzimas glu
mo, el poder reductor del NADH, obtenido en la colíticas que catalizan las reacciones irreversibles:
reacción de la gliceraldehído3fosfato deshidro hexokinasa, fosfofructokinasa1 y piruvato kinasa.
genasa en el citosol, debe transferirse a la mito Existen diferencias entre la regulación de la glucó
condria utilizando para ello los sistemas de lan lisis en el músculo, en otros tejidos extrahepáti
zaderas (ver Capítulo 1.2). Los equivalentes de cos y en el hígado. En este último, está coordina
reducción ceden sus electrones al oxígeno mole da con la gluconeogénesis, por lo que se estudiará
cular en la cadena de transporte electrónico y dan de forma conjunta en el apartado 2.7 de este mis
lugar a la formación de ATP en la fosforilación oxi mo Capítulo.
dativa. Por tanto, en presencia de oxígeno, la can La reacción catalizada por la fosfofructokina
tidad de energía es mucho más elevada que cuan sa1 es la que controla principalmente la veloci
do se degrada por vía anaerobia, obteniéndose 32 dad de la glucólisis. Esta enzima es muy sensible a
ATP si la lanzadera que funciona es la del malato la situación energética de la célula, así como a las
aspartato y 30 si es la del glicerolfosfato. El ace concentraciones de intermediarios, como el citra
tilCoA obtenido puede también servir como sus to o los ácidos grasos. De hecho, la fosfofructoki
trato para la síntesis de ácidos grasos o colesterol nasa1 se activa por AMP y ADP, es decir, cuando
dependiendo del tipo de tejido y de las condicio la carga energética celular está baja, mientras que
nes fisiológicas. el ATP se comporta como inhibidor. Por supuesto,
O. Martínez Augustin I V Puerta Fernández I M.ªD. Suárez Ortega
305 _
Metabolismo de los hidratos de carbono
reacción en los mismos. La isoenzima H4, presen el citoplasma,y todas las enzimas que participan en
te en el músculo cardiaco, cataliza la reacción en el la misma son solubles.
sentido de síntesis de piruvato. El corazón que tie Se pueden distinguir dos fases, una oxidativa
ne un metabolismo aerobio utiliza el lactato que irreversible y una no oxidativa reversible. La pri
circula en sangre tras el ejercicio, convirtiéndolo mera consiste en la formación de ribulosa5fosfa
en piruvato y posteriormente lo oxida en la mi to a partir de glucosa6fosfato,y la segunda, en la
tocondria para dar lugar a anhídrido carbónico y conversión de ribulosa5fosfato en glucosa6fos
energía en forma de ATP. Por el contrario, la isoen fato (Figura 4). Seis moléculas de glucosa6fos
zima M4, presente en el músculo esquelético y en fato dan lugar a seis C02 y seis pentosas que se
el hígado, favorece la reducción rápida del piruvato pueden interconvertir para generar cinco molécu
a lactato. En los otros tejidos existe una mezcla de las de glucosa6fosfato.
las diferentes formas.
Dada la diferente localización tisular de las lácti
co deshidrogenasas, su determinación en suero tie 2.4. I. Fase oxidativa
ne interés clínico en el diagnóstico y seguimiento
de diferentes patologías. La primera de las reacciones de la vía de las
Otra fermentación de gran importancia es la pentosas fosfato es la deshidrogenación enzimá
fermentación alcohólica que se produce en leva tica de la glucosa6fosfato por la glucosa6fos
duras y microorganismos pero no en mamíferos. fato deshidrogenasa que requiere Mg++ como co
En la misma, el piruvato se descarboxila por la pi factor. El aceptar de hidrógeno en esta reacción
ruvato descarboxilasa, convirtiéndose en acetalde es el NADP+y la reacción está muy desplazada en
hido, que se reduce a expensas del NADH, dando el sentido de formación de NADPH. El producto
lugar a etanol. de la reacción es la éfosfogluconoólactona, és
ter interno que se hidroliza por una lactonasa pa
ra dar el 6fosfogluconato.
2.4. Vía de las pentosas fosfato En la etapa siguiente, el 6fosfogluconato se des
hidrogena y descarboxila para dar lugar a ribulo
La vía de las pentosas fosfato, también conoci sa5fosfato, generando una nueva molécula de
da como ciclo de las pentosas o vía del fosfoglu NADPH en una reacción catalizada por la 6fos
conato, es una ruta más compleja que la glucóli fogluconato deshidrogenasa, que requiere también
sis y que la que conecta con el metabolismo de las Mg++ como cofactor.
pentosas.
Las funciones de esta ruta en el organismo hu
mano son: 2.4.2. Fase no oxidativa
• La obtención de poder reductor en forma de
NADPH, que es un coenzima de oxidaciónreduc La ribulosa5fosfato,obtenida en la fase oxidati
ción que participa en la biosíntesis de lípidos, áci va, puede sufrir reacciones de isomerización y epi
dos grasos y esteroides. Además, funciona como merización. La fosfopentosa isomerasa convierte la
coenzima de la glutatión reductasa, enzima que ca ribulosa5fosfato en su correspondiente aldosa, ri
taliza la reducción del glutatión implicado en la de bosa5fosfato. La fosfopentosa epimerasa convier
fensa antioxidante (ver Capítulo l .19). te la ribulosa5fosfato en xilulosa5fosfato.
• La síntesis de pentosas necesarias para la bio Estas pentosas fosfato, originadas en las re
síntesis de nucleótidos imprescindibles para la for acciones anteriores, sufren reacciones de inter
mación de ácidos nucleicos. conversión en las que participan dos enzimas, la
• La degradación de pentosas procedentes del transcetolasa y la transaldolasa. Estas dos enzimas
catabolismo de los ácidos nucleicos y la metaboli relacionan la vía de las pentosas fosfato con la glu
zación del xilitol. cólisis. La transcetolasa, enzima que tiene pirofos
La vía de las pentosas fosfato es activa en el hí fato de tiamina (TPP) como grupo prostético (ver
gado, el tejido adiposo, los eritrocitos y la glándu Capítulo 1.21 ), transfiere un fragmento de dos car
la mamaria.Todas las reacciones se llevan a cabo en bonos de la xilulosa5fosfato a la ribosa5fosfato,
·306
O. MartínezAugustin I V. Puerta Fernández I M.ªD. Suárez Ortega
eco
CH20PO/- NADP+
NADPH
+ W CHpPo/- H O H-6- OH
!
H-C-OH H-C=O 1
1 H-C-OH
/H-6-0H H-C-OH 1
H-C-OH
Glucosa-6-fosfato I 1
1
CH20PO/- CH20PO/- CH20PO/-
Fructosa- Gliceraldehído- Ribosa-
6-fosfato 3-fosfato 5-fosfato
originando un azúcar de siete carbonos, sedohep gliceraldehído3fosfato siguen las etapas de la glu
tulosa7fosfato, y gliceraldehído3fosfato. coneogénesis, dando lugar a glucosa6fosfato. La
La transaldolasa transfiere un fragmento de tres fructosa6fosfato se isomeriza a glucosa6fosfa
carbonos desde la sedoheptulosa7fosfato al gli to por la fosfohexosa isomerasa y origina gluco
ceraldehído3fosfato, con lo que se originan una sa6fosfato.
hexosa, fructosa6fosfato y una tetrosa, eritro Todas las reacciones de la ruta no oxidativa de
sa4fosfato. Además, la transcetolasa transfiere las pentosas fosfato son reversibles y, como se ha
un fragmento de dos carbonos desde otra nue indicado,se producen en el citosol. Estas reacciones
va molécula de xilulosa5 fosfato a la eritrosa4 son las mismas que tienen lugar en la asimilación
fosfato, y origina fructosa6fosfato y gliceraldehí del anhídrido carbónico en la fotosíntesis, en la ruta
do3fosfato. Posteriormente, dos moléculas de que se conoce como ciclo de CalvinBenson.
307··
Metabolismo de los hidratos de carbono
-----·- 308
O. MartínezAugustin I V. Puerta Fernández I M.ªD. Suárez Ortega
D-glucuronato
NADPH + W
UDP
L-gulonolactona
Gulono-
lactona
oxidasa
Glucosa-1-fosfato Ausente en humanos
1,. 2H+
l li'osfoglucomutasa r
L
Ácido L-ascórbico
Glucosa-6-fosfato
la UDPglucosa pirofosforilasa, utilizando UTP co creción. Es de especial relevancia su papel en el me
mo coenzima. En esta reacción se libera PP¡, que se tabolismo de la bilirrubina para dar lugar a la forma
hidroliza por una pirofosfatasa a P¡, lo que provo conjugada más soluble que permite su excreción a
ca que la reacción se desplace en el sentido de for través de la bilis (Figura 5). Un fallo en esta reac
mación de UDPglucosa. En la siguiente reacción, la ción de conjugación origina ictericias por elevación
UDPglucosa se deshidrogena por la UDPglucosa en los niveles de bilirrubina indirecta, que es liposo
deshidrogenasa que utiliza NAD+ como coenzima luble, y puede ser patológica, en especial, en los re
y origina UDPglucuronato (Figura 5). cién nacidos.
El UDPglucuronato participa como tal en la En vegetales y en algunas especies animales, el
biosíntesis de polisacáridos ácidos, hialuronato y ácido ascórbico puede ser sintetizado, siendo el
condroitín sulfato. UDPglucuronato un intermediario en la ruta de
Otra de las funciones del UDPglucuronato es la biosíntesis (Figura 5). En primer lugar, se reduce
de ayudar a la eliminación de moléculas endógenas a Lgulonato por una reductasa específica, la UDP
tales como bilirrubina y hormonas esteroídicas, así glucuronato reductasa, que utiliza como coenzima
como de moléculas exógenas, y xenobióticos, entre el NADPH. Posteriormente, en una reacción cata
ellos, los fármacos. Por tanto, su papel es especial lizada por la aldonolactonasa, el Lgulonato forma
mente importante en las reacciones de destoxifica un éster interno, Lgulonolactona. La Lgulonolac
ción hepáticas, actuando como agente conjugante en tona se oxida por una flavoproteína, la gulonolacto
reacciones de glucuronidación de moléculas apela na oxidasa, y origina ácido ascórbico o vitamina C.
res para convertirlas en polares y, así, permitir su ex En el organismo humano no existe la gulonolacto
309
Metabolismo de los hidratos de carbono
na oxidasa, por lo que el ácido ascórbico no pue de Krebs, por lo que ésta es también una reacción
de sintetizarse y, por ello, es una vitamina que debe anaplerótica (que conduce a la reposición o sínte
ser aportada en la dieta. sis de componentes de vías metabólicas) del ciclo
de Krebs.
Para continuar la gluconeogénesis, el oxalace
l.6. Gluconeogénesis tato debe salir de la mitocondria. No obstante, el
oxalacetato no tiene transportador en la membra
La gluconeogénesis es la ruta por la que se sinte na mitocondrial, por lo que debe convertirse en
tiza glucosa a partir de precursores no glucídicos. malato o aspartato para poder ser transportado.
La importancia de esta vía viene dada por la nece Para su conversión en malato, el oxalacetato se
sidad que tienen algunos tejidos y órganos (el ce reduce por la malato deshidrogenasa mitocondrial,
rebro y el sistema nervioso central, la médula renal, utilizando NADH como reductor. El malato sale al
el cristalino, la retina, los testículos y los eritroci citosol y se oxida por la malato deshidrogenasa ci
tos) de disponer de glucosa de forma permanente, tosólica utilizando NAO+ como aceptor y de esta
dado que es su combustible metabólico de forma forma se obtiene, además de oxalacetato, NADH
prácticamente exclusiva. para la reducción que tiene lugar en una reacción
posterior catalizada por la gliceraldehído3fosfato
deshid rogenasa.
2.6. I. Etapasenzimáticas El oxalacetato se puede convertir también en
aspartato por la glutamatooxalacetato transami
La ruta gluconeogénica transcurre de forma in nasa (GOT) mitocondrial. El aspartato sale de la
versa a la glucólisis.No obstante, y dado que algu mitocondria, y por la glutamatooxalacetato tran
nas de las etapas de la glucólisis son irreversibles, saminasa citosólica se convierte en oxalacetato
existen unas enzimas típicamente gluconeogénicas (ver Capítulo 1.14).
para poder superarlas (Figura 6). Estas enzimas Entre estos dos sistemas de transporte, hay una
existen sólo en el hígado y en la corteza renal, por diferencia importante. En uno se obtiene NADH ci
lo que la gluconeogénesis sólo puede llevarse a ca tosólico y en el otro no. La utilizaciónde un sistema
bo completamente en estos tejidos (Figura 7). A u otro dependerá de los sustratos de partida de la
continuación, se comentan en detalle las etapas no gluconeogénesis. Así, saldrá como aspartato si los
reversibles de la gluconeogénesis. sustratos gluconeogénicos son lactato o glicerol,ya
que éstos en su oxidación aportan NADH en el ci
2.6. I. I. Formación de fosfoenolpiruvato tosol para la reducción catalizada por la gliceralde
a partir de piruvato hído3fosfato deshidrogenasa. En el caso de otros
sustratos que no aportan NADH, como la alanina,
La primera etapa de la gluconeogénesis es la saldrá como malato para aportar poder reductor al
conversión de piruvato en fosfoenolpiruvato. La citosol, al regenerar el oxalacetato.
reacción glucolítica es irreversible, dado que tiene Como ya se ha mencionado, una vez en el ci
una variación de energía libre estándar muy nega tosol, el oxalacetato se descarboxila por la fos
tiva y, para invertirla, se requiere dar un rodeo en foenolpiruvato carboxikinasa, originándose fos
el que participan dos enzimas con distinta localiza foenolpiruvato en una reacción reversible en
ción: la piruvato carboxilasa, que se localiza en las condiciones intracelulares. Esta enzima requiere
mitocondrias, y la fosfoenolpiruvato carboxikinasa Mg++ y GTP como donador de fosfato. La fosfoe
(PEPCK),que es citosólica. nolpiruvato carboxikinasa se encuentra en algunas
Como consecuencia, el piruvato debe inicalmen especies animales tanto en el citosol como en la
te transportarse a la mitocondria, donde la piruva mitocondria, siendo la forma citosólica la más im
to carboxilasa catalizará su conversión en oxalace portante, ya que está sometida a regulación hor
tato. Esta enzima requiere biotina, ATP y HC03. monal. Si la reacción es llevada a cabo por la for
Además, sólo es activa en presencia de acetilCoA, ma mitocondrial, el fosfoenolpiruvato se obtiene
como modulador alostérico positivo indispensa en la mitocondria y puede salir como tal hacia el
ble. El oxalacetato es un intermediario del ciclo citosol.
·310
O. Martínez Augustin I V. Puerta Fernández I M.ªD. Suárez Ortega
ATP ADP+P¡
coo eco
1
C=O
)>,¿ ~ C=O
1
Piruvato
1 1
CH3 C03H- CH2 carboxilasa
1
coo
Piruvato Oxalacetato
GTP GDP
eco
1 coo
C=O ~
1 1
CH2 COPO 2
11 3
1
coo- CH2
Oxalacetato F osfoenolpiruvato
Fructosa-1,6-bisfosfato F ructosa-6-fosfato
Glucosa-6-
fosfatasa
Glucosa-6-fosfato Glucosa
311
Metabolismo de los hidratos de carbono
p.
Glucosa-6-fosfatas~
X Glucosa
X ATP
Gluooklnasa
Glucosa 6P ADP
ll X
X
P¡ Fructosa 6P ATP
ADP
Fructosa-1,6 BP
~
GAP
. \\C,flF
NAD+
DHAP •
7 "-NAD+
Glicerol P ~
« : Glicerol
~JP
W-\ W
NADH + H" ADP
NADH + ~~ADH +
NAD+
1,3-bisfosfoglicerato
ADP ~ I/ADP
ATP /1 ~ ATP
3-fosfoglicerato
i!
2-fosfoglicerato
i!
Fosfoenolpiruvato
Lactato deshidrogenasa
Fosfoenolpiruvato
carboxikinasa
V ADP NAD~ Lactato
312
O. Martínez Augustin I V. Puerta Fernández I M.ªD. Suárez Ortega
lítica en la que se libera fosfato inorgánico. Esta jidos que tienen un metabolismo glucolítico anae
reacción está catalizada por la fructosa1,6bisfos robio, especialmente en el músculo esquelético. El
fatasa, se requiere Mg++ como cofactor y en ella lactato que es captado por el hígado se oxida por
se forma fructosa6fosfato. La fructosa1,6bisfos la lactato deshidrogenasa y se convierte en piru
fatasa constituye el punto de control más impor vato, que es convertido en glucosa por la gluco
tante en la ruta gluconeogénica, se activa por ATP neogénesis. En la etapa de recuperación del ejerci
y citrato y se inhibe por AMP y fructosa2,6bis cio violento se activa especialmente este proceso,
fosfato. ya que forma parte del llamado ciclo de Cori. Este
ciclo consiste en la formación a partir de lactato de
2.6. l .3. Obtención de glucosa libre glucosa que es liberada a la sangre para posterior
mente ser captada y almacenada en forma de glu
La última de las etapas gluconeogénicas consis cógeno por las células musculares. En la etapa de
te en la formación de glucosa libre a partir de glu recuperación del ejercicio se produce una gran ac
cosa6fosfato en una reacción catalizada por la tividad respiratoria y se obtiene ATP, que se emplea
glucosa6fosfatasa (G6Pasa). Esta enzima está lo en la síntesis de glucógeno.
calizada en la cara interna de la membrana del re Otro de los sustratos fisiológicamente impor
tículo endoplasmático y para ser estable ha de es tantes es la alanina, que se origina en los tejidos
tar unida a una proteína que a su vez se une a Ca'". periféricos a partir de piruvato. La alanina se con
La glucosa6fosfato se sintetiza en el citosol, por vierte de nuevo en piruvato para, mediante gluco
lo que debe ser transportada al lumen del retículo neogénesis, originar glucosa, la cual puede volver
endoplásmico.Tanto la entrada de glucosa6fosfa al torrente sanguíneo y ser captada por el mús
to como la salida de glucosa y P¡ requieren la pre culo que la almacena como glucógeno. Éste es un
sencia en la membrana de transportadores espe ciclo semejante al de Cori, conocido como ciclo
cíficos. glucosaalanina.
Recientemente, se ha descrito que la glucosa Al igual que la alanina, otros muchos aminoáci
6fosfatasa cataliza también la formación de gluco dos pueden ser sustratos gluconeogénicos, ya que
sa6fosfato a partir de glucosa y pirofosfato y que en su degradación originan intermediarios del ci
forma parte de un sistema multienzimático más clo de Krebs que pueden, a su vez, convertirse en
complejo que participa en la regulación de los ni oxalacetato. De hecho, de los 20 aminoácidos que
veles de glucosa6fosfato. se encuentran en las proteínas, tan sólo las ru
Es importante recordar que sólo el hígado y la tas catabólicas de la leucina y la lisina no gene
corteza renal pueden liberar glucosa, ya que son ran precursores gluconeogénicos. La glutamina es
los únicos tejidos que poseen glucosa6fosfatasa y un sustrato especialmente importante para la glu
pueden, por tanto, sintetizar glucosa libre tanto a coneogénesis renal que tiene lugar en la acidosis
partir de sustratos no glucídicos como a partir de metabólica, con el fin de mantener el pH y elimi
glucógeno. De este modo, pueden mantener la glu nar protones como sales amónicas.También la glu
cemia, suministrando glucosa a los tejidos que de tamina es un sustrato gluconeogénico cuando el
penden de ella. Los demás tejidos finalizan la glu hígado está alterado y no funciona adecuadamen
coneogénesis en la obtención de glucosa6fosfato, te (ver Capítulo 1.14).
que se utiliza principalmente para la obtención de Los triacilgliceroles almacenados en el tejido
glucógeno. adiposo originan ácidos grasos y glicerol cuando
se hidrolizan. Aunque los ácidos grasos de nú
mero par de átomos de carbono no son gluco
2.6.2. Sustratos gluconeogénicos neogénicos, el glicerol que se libera sí lo es. De
hecho, el glicerol llega al hígado y se fosforila a
Los sustratos gluconeogénicos más importantes glicerol3fosfato por la glicerol kinasa. Poste
desde el punto de vista fisiológico son el lactato, la riormente, se deshidrogena por la glicerol3fos
alanina y el glicerol. fato deshidrogenasa y origina dihidroxiacetona
El lactato es el sustrato gluconeogénico cuanti fosfato, que ingresa en la gluconeogénesis a nivel
tativamente más importante, se origina en los te de triosas (Figura 6).
313 _
..,., Metabolismo de los hidratos de carbono
·314
O. MartínezAugustin I V. Puerta Fernández I M.ªD. Suárez Ortega
Fructosa 6P
1C
'' ~~~~~~~
FBPasa-2/PFK-2 (D ADP
11
PEP \© ~
PK PK
OAA (activa) (activa)
ADP~ ~
~ Piruvato
~
Acetil-CoA ~ ATP
Alanina
mas reguladoras, por modificación covalente, co En líneas generales, y como ya se ha comenta
mo su expresión génica. Es interesante añadir que do, la glucólisistiene lugar cuando la carga energé
se conocen ya mecanismos que indican que los hi tica está baja, es decir, cuando los niveles de AMP
dratos de carbono de la dieta pueden modular di están elevados. Por el contrario, la gluconeogéne
rectamente la actividad y la cantidad de enzimas sis se activa cuando la carga energética está eleva
(ver Capítulo /.3 /). da (Figura 8).
Tanto el AMP como el ADP son activadores alos
téricos de la fosfofructokinasa1. Además, y como
2.7.1. Regulación alostérica consecuencia, aumentan la concentración de fruc
tosa1,6bisfosfato que, a su vez, es un activador de
2. 7.1. I. Regulación del ciclo la piruvato kinasa. Por otra parte, el AMP también
fructosa-6-fosfatolfructosa-l ,6-bisfosfato inhibe a la fructosa1,6bisfosfosfatasa1. Conse
cuentemente, el AMP activa la ruta en sentido glu
La regulación de la glucólisisy de la gluconeogé colítico. Cuando hay gran cantidad de energía en
nesis se llevaa cabo principalmente a nivel del ciclo la célula, por degradación de los ácidos grasos que
fructosa6fosfato/fructosa1,6bisfosfato. Las enzi lleganal hígado procedentes del tejido adiposo, dis
mas que catalizan esta reacción en los dos sentidos, minuye el nivel de AMP, por lo que desaparece su
glucolítico (fosfofructokinasa1) y gluconeogénico efecto activador sobre la fosfofructokinasa1 e in
(fructosa1,6bisfosfatasal ), son las que soportan hibidor sobre la fructosa1,6bisfosfatasa,y se acti
el mayor peso en el control de ambas rutas. va la ruta en sentido gluconeogénico.
315 ----~
r/' \":'-------- Capítul~ .l ._9~ Metabolismo de los hidratos de carbono
[ Hidratos de carbono )
i
[ Xu5-P }
¡
PP2A
t
AMPc_)
t
Hormonas },
316
O. MartínezAugustin I V. Puerta Fernández I M.ªD. Suárez Ortega
sino que lo hace a través de la xilulosa5fosfato gluconeogénesis se lleva a cabo por glucagón y
que es un intermediario de la ruta no oxidativa de adrenalina (ver Capítulo 1.5), que activan la gluco
las pentosas fosfato. Así, la xilulosa5fosfato con neogénesis, y por la insulina,que activa la glucóli
trolaría la síntesis de la fructosa2,6bisfosfato, el sis. La regulación hormonal de la glucólisis y la glu
modulador alostérico más importante de la glucó coneogénesis es ejercida tanto a nivel de actividad
lisis. Este hecho acentúa el control coordinado de enzimática, mediante regulación covalente por fos
estas dos vías de degradación de glucosa. forilacióndesfosforilación de las enzimas, como a
nivel génico, mediante regulación de la expresión
2. 7.1.2. Regulación de la interconversión génica de las distintas enzimas.
fosfoenolpiruvatolpiruvato
2. 7.2. I. Regulación de la actividad enzimática
Otra de las etapas bien reguladas de los proce
sos de glucólisis/gluconeogénesis es la de la inter En el hígado el glucagón y la adrenalina se unen
conversión fosfoenolpiruvato/piruvato en el híga a receptores específicos y, a través de las proteí
do y la corteza renal. Las enzimas que catalizan nas G, activan la adenilato ciclasa,con lo que los ni
esta reacción son la piruvato kinasa, en el senti veles de AMPc se elevan y con ello se activa la pro
do glucolítico, y la piruvato carboxilasa y fosfoe teína kinasa A (dependiente de AMPc). Asimismo,
nolpiruvato carboxikinasa, en el gluconeogénico la adrenalina, al unirse a sus receptores cqadre
(Figura 8). nérgicos, puede activar la fosfolipasa C y producir
La isoenzima hepática (L) de la piruvato kinasa una elevación en los niveles de Ca'" citosólico, lo
es regulada por la fructosa1,6bisfosfato, el ATP que activa la calmodulina (ver Capítulo 1.5).
y la alanina. De esta manera, esta isoenzima, que Como ya se ha indicado anteriormente, la pro
tiene una cinética sigmoidal para su sustrato, sien teína kinasaA, activada por el glucagón y la adrena
do prácticamente inactiva a concentraciones fi lina, fosforila la enzima bifuncional fosfofructokina
siológicas de fosfoenolpiruvato y en ausencia de sa2/fructosa2,6bisfosfatasa2 (PFK2/FBPasa2).
fructosa1,6bisfosfato, se activa en presencia de Cuando la enzima se fosforila,actúa como fosfatasa
fructosa1,6bisfosfato y su cinética pasa a ser (fructosa2,6bisfosfatasa2),con lo que se hidroli
hiperbólica, siendo activa a concentraciones fi za la fructosa2,6bisfosfato, se frena la glucólisis y
siológicas de fosfoenolpiruvato. De esta forma, se incrementa la velocidad de la gluconeogénesis
la fosfofructokinasa1, que cataliza la síntesis de (Figura 8).
fructosa1,6bisfosfato, controla la actividad de la La proteína kinasa A regula también otro de los
piruvato kinasa. puntos de control de la glucólisis/gluconeogénesis
Tanto el ATP como la alanina, que se obtiene hepática, al catalizar la fosforilación de la Lpiruva
a partir de piruvato por transaminación, inhiben to kinasa. La forma desfosforilada sólo es activa en
alostéricamente la piruvato kinasa. presencia de fructosa1,6bisfosfato, mientras que
la forma fosforilada es inactiva e independiente
2. 7.1.3. Regulación de la piruvato carboxilasa de fructosa1,6bisfosfato. Por lo tanto, la fosfori
lación de la enzima por la proteína kinasaA origina
La piruvato carboxilasa es otra enzima regula la forma inactiva en condiciones fisiológicas,con lo
dora de la gluconeogénesis. Se activa por acetil que se frena la glucólisis,utilizándose el fosfoenol
CoA y se inhibe por ADP. El acetilCoA se acumula piruvato como sustrato gluconeogénico. También
cuando el ciclo de Krebs es deficitario en oxalace el Ca"', liberado por la adrenalina al unirse a sus
tato, lo que activa su síntesis a partir de piruvato en receptores a1adrenérgicos en el hígado, se une a
la reacción catalizada por la piruvato carboxilasa. una proteína denominada calmodulina, una proteí
na kinasa dependiente de calcio,que fosforila la pi
ruvato kinasa y origina la forma inactiva.
2. 7.2. Regulación hormonal Por otra parte, la insulina provoca la inhibición
de la gluconeogénesis y la activación de la glucólisis
La regulación hormonal de la actividad de las por distintos mecanismos. En primer lugar, activa
enzimas implicadas en los procesos de glucólisis/ una proteína denominada fosfoproteína fosfatasa1,
311.
,·· .----- Capíffllo 1 .9. Metabolismo de los hidratos de carbono
que a su vez desfosforila la fosfofructokinasa1, ac CREB potencia la expresión de genes gluconeogé
tivando la forma kinasa de la enzima y dando lugar nicos no de forma directa sino induciendo la ex
a un aumento del nivel de fructosa2,6bisfosfato. presión del receptor nuclear coactivador PGC1 a
Además, la insulina inhibe la gluconeogénesis hepá (Peroxisome proliferative activated receptor-y Coacti-
tica disminuyendo los niveles de AMPc por incre vator), que, a su vez, interacciona con otros factores
mento de la fosfodiesterasa, con lo que no se acti de transcripción (receptores de glucocorticoides,
va la proteína kinasa A HNF4a o FOX01 ), estimulando la expresión de
La insulina también actúa por un mecanismo in genes gluconeogénicos (fosfoenolpiruvato carboxi
directo, provocando la inhibición de la degradación kinasa y glucosaéfosfatasa) (Figura I O).
de proteínas musculares, lo que disminuye la dis b) Regulación de la expresión génica
ponibilidad de aminoácidos libres como sustratos mediada por insulina. Se sabe que la insulina
gluconeogénicos. Además, activa la entrada de ami es capaz de modular la expresión a nivel transcríp
noácidos y la síntesis de proteínas en el músculo. cional de más de 100 genes en mamíferos. Concre
Por último, la insulina puede ejercer su acción su tamente, en el hígado la insulina modula la trans
primiendo la liberación de glucagón. cripción de la mayoría de las enzimas metabólicas.
La insulina produce la activación de la transcrip
2. 7.2.2. Regulación de la expresión génica ción de todos los genes que regula excepto la de
las enzimas gluconeogénicas, que se inhibe. De he
Además de estas formas de regulación a corto cho, se ha descrito que la insulina inhibe la trans
plazo, el glucagón y la insulina ejercen un control a cripción de la fosfoenolpiruvato carboxikinasa, glu
más largo plazo sobre la síntesis enzimática. El glu cosaéfosfatasa y de la proteína de unión al factor
cagón, al elevar los niveles de AMPc, y mediante la de crecimiento semejante a insulina (IGFBP1).
consiguiente activación de la proteína kinasa A, in La acción directa de la insulina sobre la expre
duce la síntesis de enzimas gluconeogénicas. La in sión génica se ha asociado con la presencia, en el
sulina, por el contrario, induce la síntesis de enzimas promotor de los genes que regula, de una secuen
glucolíticas y reprime la de enzimas gluconeogéni cia consenso denominada IRE (lnsulin Responsive
cas, ejerciendo su acción a través de diferentes fac Element).
tores de transcripción (ver Capítulo 1.7). Las acciones represoras de la transcripción de
a) Regulación de la expresión génica la insulina están mediadas en gran parte por la
mediada por glucagón y glucocorticoi- fosfatidilinositol3kinasa (P¡ 3kinasa) (ver Capítu-
des. La inducción de las enzimas gluconeogénicas lo 1.5). Varios grupos han indicado que, además,
por el glucagón se consigue a través de una proteí está implicada la proteína kinasa B (PKB). El me
na denominada CREB (proteína de unión al CRE, canismo ha sido ampliamente descrito para facto
elemento de respuesta aAMPc en el DNA) que se res de transcripción de la familia de FKHR, entre
fosforila por la proteína kinasa A Esta CREB tiene ellos el FOX01. Estos factores de transcripción
un motivo estructural de unión a DNA de crema activan la expresión de enzimas gluconeogénicas
llera de leucina que cuando se fosforila se dimeri mediante su unión a IRE. En respuesta a insulina,
za y se une a coactivadores (p 300 y CEB, proteína FOX01 es fosforilado en el hepatocito por la
de unión a CREB). De esta forma, interacciona con proteína kinasa B en tres lugares diferentes. Esta
secuencias específicas de DNA denominadas CRE fosforilación interrumpe su interacción con PGC
situadas en el promotor activando la transcripción I a y provoca su expulsión del núcleo, inhibien
de los genes correspondientes y activando en últi do la expresión de sus genes diana. Así, se inhibe
mo término la gluconeogénesis. la expresión de la fosfoenolpiruvato carboxikina
Parece ser que CREB puede actuar de dos mo sa y de la glucosa6fosfatasa y, por tanto, la glu
dos distintos: en el ayuno temprano CREB induce coneogénesis.
la expresión de genes correspondientes a algunas La acción de la insulina se extiende al propio
enzimas gluconeogénicas, entre ellas, la fosfoenol PGC1 a que, como se ha comentado en el apar
piruvato carboxikinasa, uniéndose directamente a tado anterior, es un coactivador necesario para la
su promotor (Figura I O). Por otra parte, se ha expresión de genes gluconeogénicos. El promotor
demostrado que en el ayuno prolongado en ratas, tiene varias secuencias IRE a las que se unen facto
·318
O. Martínez Augustin I V. Puerta Fernández I M.ªD. Suárez Ortega
FOX01 HNF-4-a GR
Gen PGC-1
\ / ~~
Gen gluconeogénico L{---~
~ IRE1 IRE2 IRE3
t ®
<, CREB NÚCLEO
-t--------
PKA
t
AMPc
Receptor de 0U
glucagón
Glucagón
Figura I O. Regulación por hidratos de carbono y hormonas de la enzima bifundonal fosfofruetokinaso-2 y fruetoso-2,6-bisfosfataso-2.
res de transcripción de la familia FKHR para esti núcleo a sus elementos de respuesta denomina
mular su expresión. De esta forma, la fosforilación dos SRE (SREBP Response Element). En el hígado
de dichos factores por la proteína kinasa B reduce de rata y de ratóri, se ha demostrado que la expre
la expresión del propio PGC1a. sión y la presencia de la forma madura del SERBP
Algunos de los efectos activadores de la insuli I e en el núcleo se incrementa cuando animales en
na sobre la expresión de genes de enzimas gluco ayuno se alimentan con una dieta rica en hidratos
líticas y lipogénicas,están mediados por otro fac de carbono.
tor de transcripción, el SREBP1 e (Stero/ Regulatory En efecto, la insulina aumenta la expresión del
Binding Protein-1 e). Los factores de transcripción gen de la glucokinasa en el hígado y el mecanismo
de la familia de los SREBP se encuentran normal parece ser la inducción por la insulina del precur
mente fuera del núcleo, asociados a membranas. Al sor del SREBP1 c y el incremento de su madura
producirse el estímulo necesario se induce la pro ción. El incremento de la glucokinasa contribuye a
teólisis parcial del factor de transcripción, liberán rellenar los depósitos de glucógeno para propor
dose la forma madura que ya puede unirse en el cionar glucosa en periodo interprandial.
319 _
-. ~_
CITOSOL
NÚCLEO
t t
(Hormonas}
, .. , . ( Ácidos graso~
- ~~ * . 3 ;:
Figura 1 1. Regulación de la expresión del gen de la L-piruvato kinasa por nutrientes y por hormonas.
·320
O. MartínezAugustin I V. Puerta Fernández I M.ªD. Suárez Ortega
·322
O. Martínez Augustin I V. Puerta Fernández I M.ªD. Suárez Ortega
[MÚSCULO}
OHCH~O CH20H
H OH
H OH
OH H
Fructosa
Fructokinasa exokinasa
ADP ADP
Fosfohexosa ~CH20H
0
Hexokinasa H O H
Fructosa-1-fosfato Fruc~tosa-!+;tato Manosa-6-fosfato OH l'tOH OH OH
ADP Manosa
l
Gliceraldehído Dihidroxiacetona F ructosa-1,6-bisfosfatasa
ATP fosfato AldolasaA
1(r"°"'""'"
ADP !
Gliceraldehído-3-fosfato Gliceraldehído-3-fosfato
1
Dihidroxiacetona
fosfato
Triglicéridos
323
Capft:.ilo f •.9. Metabolismo de los hidratos de carbono
Ácido O~:H,: H
galactónico
H
OH H OH Galactitol
reductasa
H OH
Galactosa
K
NADPH
ATP
Galactokinasa
P-cetogalactónico
ADP
l
Xilulosa
Galactosa-1-fosfato
UDP-glucosa
lK
UDP-galactosa
Galactosa-1P urídil
transferasa
• Glucosa 1P
UDP-galactosa-
4-epimerasa
ll pp
~UDP-glucosa
pirofosforilasa
UDP-glucosa UTP
.>
Glucógeno Glucosa 1P
iiiiiiiiiiiiiiiiiiiii• 324
r O. Martínez Augustin I V Puerta Fernández I M.ªD. Suárez Ortega
K
y en otros tejidos. Sorbitol ATP
Existe una enzima, des Xilulosa kmasa
crita, en primer lugar, en le
Sorbitol ADP
vadura y, posteriormente, deshidrogenasa
en el hígado de mamíferos Xilulosa-5-fosfato
(la uridíndifosfatogalac NADH+W
tosapirofosforilasa),
de catalizar la formación
de UDPgalactosa a partir
capaz
Fructosa
ATP
l
Vía de las
K
de UTP y galactosa1fos Fructokinasa pentosas fosfato
fato. Durante algún tiempo
se especuló con la posibili ADP.
dad de que esta enzima, que Fructosa-1-fosfato
tiene muy baja actividad en
los recién nacidos, aumen Dihidroxiacetona
tara su participación en el fosfato
metabolismo de la galactosa dolasa B
en la edad adulta, supliendo
así la carencia de la transfe Gliceraldehído
K
rasa en los galactosémicos.
ATP
Sin embargo, esta hipótesis
no parece sustentarse en la Triosa kinasa
actualidad, dado que no se ADP
ha podido demostrar el au
mento de su actividad en la Gliceraldehído-3-fosfato
edad adulta. Más probable
parece que no exista ningu Figura 15. Esquemas del metabolismo del sorbitol y xilitol.
na proteína enzimática es
pecífica para la galactosa1 • 4. Metabolismo
fosfato, sino que se trate de la propia UDPglucosa de polialcoholes
pirofosforilasa capaz de actuar también con la ga
lactosa1fosfato como sustrato. 4.1. Metabolismo del sorbitol
325·1
Metabolismo de los hidratos de carbono
tejidos y, así, incorporase a la ruta central del me duos de una ramificación,formando un enlace a1,6.
tabolismo glucídico. Esta nueva ramificación se alarga de nuevo por la
sintasa, formando enlaces a1,4 (Figura 17).
,·326
O. MartínezAugustin I V. Puerta Fernández I M.ªD. Suárez Ortega
Glucosa a (1 ~ 4) ~--:-----
oligosacárido
(n + 1 residuos) Glucosa a (1 ~ 4)
Enzima ramificanty oligosacárido cebador
(n residuos)
Enzimas desramificantes:
• Glucosiltransferasa
• a (1 ~ 6) glucosidasa Glucosa-1-fosfato UTP
. 11 Fosfoglucomutasa
[, y~
ATP GI uco k masa ATP
Glucosa
""Mg~ • Glucosa-6-fosfato [ , )
MUSCULO HIGADO
Glucosa 6-fosfatasa
Glucólisis Glucosa
327 ,q
Metabolismo de los hidratos de carbono
Enzima ramificante
Fosforilasa Glucosiltransferasa
µ•--·328
O. Martínez Augustin I V. Puerta Fernández I M.ªD. Suárez Ortega
n
Glucagón
Proteína
kinasa
activa
Kinasas
varias
!- - - - é
UDP-glucosa Fosfatasa
Fosforilasa b Fosforilasa a
(
Glucosa-1P
osfatasa
...
... ... ...
~
e', lnhibidor 1
activo
ATP
lnhibidor 1
inactivo
Fosfatasa
Figura 19. Regulación del metabolismo del glucógeno en e/ hígado por el glucagón.
329
Metabolismo de los hidratos de carbono --------------
Adrenalina
• •
•• ----+
Ca2+
Figura 20. Regulación del metabolismo del glucógeno en el hígado por la adrenalina a través de sus receptores a1-adrenérgícos.
330
O. Martínez Augustin I V. Puerta Fernández I M.ªD. Suárez Ortega
La fosforilasa a y la fosforilasa kinasa a son des do la actividad sintasa, mientras que tanto el glu
fosforiladas e inactivadas por la fosfoproteína fosfa cagón (en hígado) como la adrenalina inhiben es
tasa1. La fosfoproteína fosfatasa1 es inhibida por ta síntesis.
el inhibidor1, que es activo cuando se ha fosforila La insulina actúa mediante varios mecanismos.
do por la proteína kinasaA. De esta forma, el AMPc Por una parte, inhibe la fosforilación de la glucóge
controla la activación y la inactivación de la fosfo no sintasa, concretamente de tres serinas que se
rilasa. La insulina refuerza este efecto, inhibiendo encuentran en el extremo carboxilo terminal de
indirectamente la activación de la fosforilasa b, ya la glucógeno sintasa y que no son fosforiladas por
que, al aumentar la captación de glucosa, conduce a la PKA, sino por la glucógeno sintasa kinasa 3. En
un incremento de glucosa6fosfato, que es un inhi presencia de insulina, la glucógeno sintasa kinasa 3
bidor de la fosforilasa kinasa. es inhibida. La insulina (ver Capítulo / .5), al unirse a
La finalidad de la degradación del glucógeno he sus receptores en la membrana plasmática, desen
pático es la de liberar glucosa a la sangre cuando cadena una serie de señales que conducen a la ac
existe hipoglucemia. La glucosa libre es capaz de tivación de la fosfatidilinositol3kinasa, que activa
regular directamente la degradación de glucógeno. la proteína kinasa B y ésta, a su vez, fosforila la glu
Así, cuando los niveles de glucosa libre estan incre cógeno sintasa kinasa 3 y la inactiva.
mentados, ésta se une a la fosforilasa a y le produce Otro mecanismo por el que la insulina puede
un cambio conformacional que la hace mejor sus activar la sintasa es promoviendo la fosforilación
trato para la fosfoproteína fosfatasa1. de la fosfoproteína fosfatasa1, lo que produce su
activación y con ello la desfosforilación de la sin
tasa.
5.3.2. Regulación de la biosíntesis Además, la insulina activa la síntesis de glucó
geno en el músculo al mismo tiempo que inhibe
La regulación de la síntesis recae en la sintasa, la glucogenólisis, al incrementar los niveles de glu
que, a diferencia de la fosforilasa, tiene múltiples si cosa6fosfato. Por último, la desfosforilación de la
tios de fosforilación. Su forma activa, sintasa a, es la sintasa también se lleva a cabo por la fosfoproteí
no fosforilada y puede ser inactivada por fosforila na fosfatasa1 controlada, como se indicó anterior
ción en restos de serina por al menos seis proteí mente, por el AMPc.
na kinasas diferentes que la transforman en sintasa
b. La sintasa b es dependiente de glucosa6fosfa
to, su activador alostérico, mientras que la sintasa a
es independiente de glucosa6fosfato y siempre es • 6. Metabolismo
activa. En el músculo en reposo, predomina la sin de oligosacáridos.
tasa a, y en el músculo en ejercicio, la sintasa b. Es Biosíntesis de lactosa
to tiene sentido desde el punto de vista fisiológico,
ya que una alta concentración de glucosa6fosfa La lactosa se sintetiza en los animales en la glán
to indica que es necesario que se almacene como dula mamaria por la lactosa sintetasa. Esta enzi
glucógeno. ma está formada por una subunidad que tiene ac
Entre las proteína kinasas que fosforilan la sin tividad transferasa, la galactosil transferasa, y una
tasa se encuentran la proteína kinasa A activada subunidad reguladora, la alactoalbúmina, cuya sín
por AMPc y la fosforilasa kinasa a, que se activa tesis se activa hormonalmente en la glándula ma
por AMPc y por Ca"'. Existen, además, la proteí maria después del parto. La reacción consiste en la
na kinasa C dependiente de Ca'" y de diacilglice transferencia de una molécula de glucosa a la UDP
rol (DAG), y la sintasa kinasa 3, que está controla galactosa.
da por insulina. Los múltiples sitios susceptibles de
fosforilación de la sintasa según van siendo fosfo UDP-galactosa + glucosa - UDP +
rilados por las diferentes kinasas se ven en las Fi- lactosa
guras 19 y 20.
___
La isulina activa la síntesis de glucógeno tanto Normalmente, la galactosil transferasa, formada
en el músculo como en el hígado, incrementan sólo por la subunidad catalítica, cataliza la reacción
331
.,
Metabolismo de los hidratos de carbono
ATP ADP
Glucosa"'-.¿ Glucosa-6-fosfato
¡
Fructosa-6-fosfato
1(
Glutamina
Amidotransferasa
Glutamato UTP
l
\ pp.
1
Pirofosforilasa
Acetil-CoA
<, Glucosaminoglicanos
(p. ej.: heparina)
N-acetilglucosamina
I
6-fosfato
Eplrnerasg
I
UDP-N-acetilglucosamina
N-acetilmanosamina
6-fosfato
Fosfoenolpiruvato ~ NAD' Ep<merasa
P¡ ¿¡. UDP-N-acetilgalactosamina
Ácido N-acetilneuramínico
9-fosfato
Glucosaminoglicanos
~H20
Ácido siáli: ¡ (condroitinas)
Glicoproteínas
Gangliósidos P¡
Glicoproteínas
332
O. Martínez Augustin I V. Puerta Fernández I M.ªD. Suárez Ortega
333
-¡
''.,":t'-.
Metabolismo de los hidratos de carbono
• 8. Resumen
O Entre los hidratos de carbono, la glucosa es el metabólico, también la glucosa puede seguir
más importante, ya que es el combustible por otras rutas que tienen finalidades diferentes.
excelencia de todas las células. Su degradación Una de ellas es la vía de las pentosas fosfato, por
puede realizarse por vía aerobia, oxidándose la que se obtienen pentosas, para la síntesis de
completamente hasta C02, dando lugar a gran nucleótidos, y poder reductor para la síntesis
cantidad de energía, o por vía anaerobia, hasta de ácidos grasos o para eliminar especies
lactato, en la que la cantidad de energía que de oxígeno reactivas. Otra es la ruta es la
se obtiene es baja. La degradación anaerobia, conversión de glucosa en ácido glucurónico. Este
aunque no es rentable desde el punto de vista ácido participa en reacciones de destoxificación
energético, tiene la ventaja de que se puede y en la biosíntesis de mucopolisacáridos.
realizar en aquellos tejidos que carecen de
mitocondrias o en situaciones en las que el O También otros azúcares y polialcoholes son
aporte de oxígeno está comprometido. metabolizados en el organismo humano y
convertidos en otros derivados glucídicos de
O La glucosa debe mantenerse constante en interés biológico o degradados para la obtención
sangre para poder ser suministrada a las células de energía.
que la requieren como combustible exclusivo. El
glucógeno constituye la reserva de glucosa en el
organismo y se almacena de forma importante
en el hígado y el músculo. Cuando los niveles
sanguíneos de glucosa caen por debajo de unos
determinados niveles normales, el glucógeno
hepático se degrada para liberar glucosa. Por el
contrario,cuando los niveles de glucosa se elevan,
se retira de la sangre y se almacena en forma
de glucógeno. La regulación del metabolismo
del glucógeno en el hígado se lleva a cabo
principalmente por las hormonas adrenalina y
glucagón, que son hiperglucemiantes, y por la
insulina, que es hipoglucemiante. El glucógeno
muscular se sintetiza en las mismas situaciones
que el hepático. Sin embargo, su degradación se
realiza para suministrar combustible al propio
músculo, con el fin de llevar a cabo la contracción
muscular. La regulación de su degradación, en
líneas generales, es semejante a la del hígado,
pero sobre éste no influye el glucagón, que no
tiene receptores en la célula muscular.
334
O. Martínez Augustin I V. Puerta Fernández I M.ªD. Suárez Ortega
• 9. Bibliografía
Manual básico de Bioquímica que analiza el metabolismo de los
hidratos de carbono de forma precisa y clara.
• 1 O. Enlaces web
O www.biology.arizona.edu/biochemistry
O www.bmb.leeds.ac.uk/illingworth/metabol/sugars.htm
O elmhurst.edu/chm/vchembook/601 glycolysissum.html
O www.fhsu.edu/chemistry/twiese/360/glycolysis
O www.indstate.edu/thcme/mwking/glycolysis.html
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