Anda di halaman 1dari 14

PRIMARY PLASMA CELL LEUKEMIA

(pPCL)

Disusun Oleh
Dr. Andi Sitti Nur Afiah, Sp.PK
2017

Referat Hematologi Primary Plasma Cell Leukemia 1


Referat Hematologi Primary Plasma Cell Leukemia 2
PRIMARY PLASMA CELL LEUKEMIA (pPCL)
Dr. Andi Sitti Nur Afiah, Sp.PK

I. PENDAHULUAN
Keganasan sel plasma terdiri dari Monoclonal gammopathy of
undetermined significance (MGUS), mieloma sel plasma (PCM), osteosclerotic
myeloma (Polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal
gammopathy and skin changes syndrome/POEMS), Plasmasitoma, dan
penyakit deposit imunoglobulin. Plasma cell leukemia (PCL) merupakan
varian dari mieloma sel plasma yang jarang dijumpai. Kriteria diagnosis PCL
pertama kali diperkenalkan oleh Noel dan Kyle 1974. Kriteria diagnosis oleh
International Myeloma Working Group (IMWG) yaitu ditemukannya > 2000/ul
sel plasma yang bersirkulasi di darah tepi dan/atau > 20% sel plasma dari
hitung jenis leukosit.(1-4)
Tabel 1. Klasifikasi Keganasan Sel Plasma(1, 5)
1. Monoclonal gammopathy of undetermined significance
(MGUS)
2. Plasma cell myeloma (=Multiple myeloma)
a. Asymptomatic myeloma (smoldering multiple myeloma)
b. Symptomatic multiple myeloma
c. Non-secretory myeloma
d. Plasma cell leukemia
3. Osteosclerotic myeloma (POEMS syndrome)
4. Plasmacytoma
a. Solitary plasmacytoma of bone
b. Extramedullary plasmacytoma
5. Immunoglobulin deposition diseases
a. Primary amyloidosis
b. Light and heavy chain deposition disease
Plasma cell leukemia dibagi menjadi dua kategori, yaitu primer dan
sekunder. Primary plasma cell leukemia (pPCL) merupakan kasus terbanyak
yaitu sekitar 60% PCL dan terjadi secara de novo tanpa adanya riwayat mieloma
sel plasma (Multiple myeloma=MM). Primary PCL sering dihubungkan dengan
kelainan ekstrameduler. Secondary PCL (sPCL) sekitar 40% kasus dan
menunjukkan transformasi leukemik pada pasien dengan riwayat MM.(1-3, 6)

Referat Hematologi Primary Plasma Cell Leukemia 3


Pasien dengan pPCL biasanya berumur muda, memiliki lebih sedikit lesi
litik dan kadar protein M serum yang lebih rendah, hepatosplenomegali lebih
sering terjadi, dan angka harapan hidup yang lebih baik dari sekunder.(1, 2)

II. EPIDEMIOLOGI
PCL mewakili 2-4% dari semua kasus mieloma sel plasma dan
ditemukan pada pasien yang lebih muda bila dibandingkan dengan mieloma sel
plasma (berturut-turut 55 tahun dan 70 tahun). Usia rata-rata pasien PCL
berkisar antara 52 dan 65 tahun, sekitar 10 tahun lebih muda dari rata-rata usia
65 sampai 70 tahun yang diamati pada populasi pasien mieloma secara
keseluruhan dan PCL sekunder. Namun, dalam sebuah studi epidemiologi
termasuk 291 pasien yang didiagnosis antara tahun 1973 dan 2004, usia rata-
rata adalah 67 tahun. PCL lebih sering terjadi pada ras Amerika Afrika
daripada Kaukasian.(5, 7, 8)

III. FISIOLOGI
Sel plasma mensekresi immunoglobulin yang tersusun dari heavy chain
dan light chain. Heavy chain terdiri dari lima tipe yaitu gamma, alpha, mu,
delta dan epsilon sedangkan light chain terdiri dari kappa dan lambda. Heavy
chain dan light chain diproduksi oleh sel plasma kemudian disusun menjadi
lima kelas immunoglobulin yaitu IgG, IgA, IgM, IgD dan IgE.(9, 10)

Gambar 1. Struktur imunoglobulin yang terdiri dari 2 rantai ringan (biru) dan 2
rantai berat (ungu). Setiap rantai terdiri dari variable (v) dan constant (c) region(10)
(Sumber: Hoffbrand’s Essential Haematology 7th ed)

Referat Hematologi Primary Plasma Cell Leukemia 4


Klon sel plasma memproduksi satu jenis immunoglobulin (protein
monoklonal). Normalnya terdapat ratusan klon sel plasma yang menghasilkan
immunoglobulin poliklonal. Kelainan proliferatif sel plasma menyebabkan
terbentuknya satu klon sel plasma yang memproduksi immunoglobulin yang
dideteksi sebagai protein monoklonal (protein M).(9, 10)

IV. PATOGENESIS
Kelainan sel plasma memiliki karakteristik proliferasi sel plasma yang
berkaitan erat dengan lingkungan mikro sumsum tulang. Lingkungan mikro
sumsum tulang memainkan peran penting dalam patogenesis MM dengan
memicu kaskade sinyal yang memediasi proliferasi sel mieloma, migrasi dan
kelangsungan hidup, dengan semua ini berkontribusi pada pertumbuhan
mieloma dan homing sel plasma ganas di dalam sumsum tulang. Gangguan
dari mekanisme ini merupakan kekhasan dari PCL.(4, 7)
Sejumlah molekul adhesi berperan dalam perpindahan sel plasma ke
aliran darah perifer. Antigen CD56, suatu molekul adhesi yang berperan
penting dalam melekatkan sel plasma ke stroma sumsum tulang, sehingga
menghalangi sirkulasi dan migrasi sel plasma ke darah tepi dan ekstrameduler.
Kurang ekspresi antigen CD56 ini pada PCL merupakan penyebab
ditemukannya sel plasma yang bersirkulasi. Sitokin juga terlibat dalam
proliferasi PCL, terutama interleukin-6 (IL-6).(4, 7, 11)
Tingginya ekspresi CD54 dibandingkan dengan molekul adhesi CD11a,
CD18 and CD11b juga ditemukan. Hal ini memfasilitasi perpindahan sel
plasma melalui dinding kapiler dan terjadinya penyebaran tumor. Ekspresi
yang tinggi dari VLA-4 pada PCL juga berperan dalam invasi sel leukemik
karena ikatannya dengan ligan pada dinding pembuluh darah kapiler dapat
meningkatkan ekstravasasi sel leukemik dari darah ke ekstravaskuler. Ekspresi
reseptor kemokin CCR1, CCR2 dan CXCR4 yang rendah diamati pada
penyakit sel plasma yang aktif. temuan terbaru menunjukkan bahwa
penggunaan thalidomide menginduksi downregulation CXCR4 dan ligannya
SDF-1alfa, yang terlibat dalam homing sel mieloma sumsum tulang.(7)

Referat Hematologi Primary Plasma Cell Leukemia 5


Gambar 2. Peran molekul adhesi pada MM dan PCL(12)
(Sumber: Journal of Hematology/Oncology Clinics of North America)

V. MANIFESTASI KLINIS
Pasien dengan PCL memiliki tanda dan gejala yang biasa ditemukan
pada pasien dengan mieloma sel plasma, seperti nyeri tulang, anemia,
gangguan ginjal, lesi litik tulang; atau manifestasi klinis yang biasanya
ditemukan pada pasien leukemia, infeksi dan hepatosplenomegali.
Karakteristik khas yang membedakan yaitu limfadenopati, organomegali, dan
gangguan ginjal lebih sering ditemukan, sedangkan nyeri tulang dan lesi litik
tulang lebih jarang terjadi. PCL juga lebih cenderung menjadi stadium lanjut
dan memiliki keterlibatan ekstrameduler yang lebih signifikan yang dapat
mengenai susunan saraf pusat.(3, 4, 8, 9)

VI. TES LABORATORIUM


A. Tes Diagnostik
1. Darah Rutin dan Apusan Darah Tepi
Hasil darah rutin dapat ditemukan leukositosis, anemia, dan
trombositopenia. Total leukosit dapat normal tetapi lebih sering
meningkat 20.000-100.000/ul dan plasmasitosis absolut dengan sel

Referat Hematologi Primary Plasma Cell Leukemia 6


plasma lebih dari 2x109/L (2000/ul). Apusan darah tepi didapatkan
gambaran rouleaux formation pada sebagian besar kasus dan sel
plasma yang bersirkulasi. Berdasarkan konsensus International
Myeloma Working Group (IMWG) dan WHO 2016, kriteria PCL
apabila ditemukan lebih dari 20% sel plasma yang bersirkulasi
dan/atau jumlah absolut sel plasma lebih dari 2x109/L (2000/ul) di
darah tepi. Tetapi apabila ditemukan dalam jumlah yang lebih
rendah yaitu ≥ 5% sel plasma di darah tepi dan/atau jumlah absolut
sel plasma ≥ 0,5x109/L (500/ul) perlu dipertimbangkan klinis
pasien dan pemeriksaan lebih dini.(4, 7, 8, 13, 14)

Gambar 3. Apusan darah tepi menunjukkan sel plasma dengan inti


eksentrik dan zona paranuklear pucat Golgi zone(14)
(Sumber: Leukaemia diagnosis 5th ed)

2. Aspirasi dan Biopsi Sumsum Tulang


Gambaran pada sumsum tulang hiperseluler dan didapatkan
adanya sel plasma dengan inti eksentrik.(1)

Gambar 4. Gambaran sel plasma dengan aspirasi sumsum tulang(8)


(Sumber: Expert Rev Hematology)

Referat Hematologi Primary Plasma Cell Leukemia 7


3. Immunophenotyping
Ekspresi antigen CD38 dan CD138 merupakan penanda kuat
sel plasma dan tidak dapat dibedakan pada MM dan PCL,
sedangkan CD2, CD3, dan CD16 negatif. CD20, CD56, CD9,
CD117 dan HLA-DR juga ditemukan pada MM. Antigen CD20
memiliki reaktivitas yang lebih tinggi pada PCL, sedangkan
keempat marker lain memiliki ekspresi yang kurang. CD56 banyak
diekspresikan pada MM, tidak selalu diekspresikan pada PCL.
CD28 lebih banyak diekspresikan oleh sPCL dibandingkan dengan
pPCL.(11, 14, 15)

Gambar 5. Histogram Flow cytoemetry PCL. Sel plasma leukemia (merah)


menunjukkan ekspresi kuat CD38; ekspresi CD20, CD19, dan CD10 negatif; dan
ekspresi parsial CD45. Sel plasma tidak memiliki rantai ringan permukaan
namun memiliki rantai ringan kappa intracytoplasmic (I.C.) terbatas. CD56
negatif khas ditemukan pada PCL. Limfosit B normal berwarna biru. (4)
(Sumber: Hematopathology)
4. Pemeriksaan Sitogenetik
Abnormalitas kariotipe dapat ditemukan pada 70% pasien
dengan pPCL. Meskipun kebanyakan pasien dengan pPCL
memiliki kariotipe kompleks atau hipodiploid, kelainan yang
melibatkan gen rantai berat imunoglobulin (IGH) pada kromosom
14q32 juga sering terjadi. Dengan pemeriksaan FISH (fluorescent
in situ hybridization), translokasi 14q32 dapat ditemukan pada
lebih dari 80% pasien dengan pPCL dan kelainan sitogenetik ini
biasanya ditunjukkan pada pasien tanpa hiperdiploidi. Selain itu

Referat Hematologi Primary Plasma Cell Leukemia 8


dapat disertai dengan kelainan genetik berupa rearrangement
14q32, termasuk CCND1 (11q13), FGFR3 / MMSET (4p16.3) atau
MAF (16q23). Tingginya proporsi t(11;14)(q13;q32) pada pasien
dengan pPCL, menunjukkan peran dari rearrangement ini dalam
etiologi PCL. Analisis FISH menunjukkan bahwa monosomi 13
adalah ciri umum pPCL dan sPCL, yang didapatkan pada dua
pertiga kasus.(8, 14)
5. Elektroforesis protein dan imunofiksasi
Pemeriksaan elektroforesis protein serum dan urine
ditemukan adanya produksi imunoglobulin monoklonal (protein
M). Pemeriksaan imunofiksasi pada pPCL menunjukkan
imunoglobulin yang sering diproduksi yaitu IgD dan IgE. Sekitar
35% pasien hanya memproduksi rantai ringan dan lebih dari 10%
dengan PCL nonsekretorik.(1, 8, 13)
6. Bence Jones
Proteinuria Bence Jones ditemukan pada 80% kasus. Tes ini
bertujuan untuk menentukan adanya imunoglobulin monoklonal
dalam urin yang diproduksi oleh sel plasma ganas dalam sumsum
tulang. Protein ini berlebihan dalam serum, sehingga tidak dapat
diabsorbsi seluruhnya oleh ginjal dan dikeluarkan bersama urin.(8,
13, 16)

7. Kimia Darah
Pemeriksaan kimia darah ditemukan hiperkalsemia,
peningkatan kreatinin, blood urea nitrogen (BUN), total protein,
lactate dehydrogenase (LDH), dan β2-mikroglobulin.(13)
8. Pemeriksaan Radiologi
Pemeriksaan foto polos X-ray bone survey diperlukan untuk
melihat adanya metastasis tulang. Pasien dengan hasil bone survey
normal tetapi memiliki keluhan nyeri tulang atau defisit neurologis
yang dicurigai akibat kompresi medulla spinalis, diperlukan
pemeriksaan tambahan lain seperti MRI, CT, atau PET/CT.(3)

Referat Hematologi Primary Plasma Cell Leukemia 9


B. Tes Pemantauan Terapi
Belum ada kriteria respon yang spesifik untuk PCL. Kriteria yang
digunakan saat ini yaitu kriteria respon MM secara umum. Tidak
ditemukannya sel plasma di perifer dan jumlah sel plasma <5% di
sumsum tulang merupakan kriteria Complete response (CR) yang dicapai
setelah hasil tes hematologi normal. Relapse didefinisikan sebagai
ditemukan kembali protein M pada pasien CR, adanya penyakit
ekstrameduler, sel plasma kembali ditemukan di perifer, dan jumlah sel
plasma sumsum tulang > 10% (Lampiran 1).(7)

VII. DIAGNOSIS BANDING(1, 4)


Penyakit Hasil Pemeriksaan Hasil pemeriksaan Lain-lain
Serum sumsum tulang
Plasma Cell Kadar protein M <3 Sel plasma > 10%, Limfadenopati,
Leukemia g/dL juga ditemukan > hepatosplenomegali
20% sel plasma
pada apusan darah
tepi
MGUS Protein M < 3 g/dL Sel plasma < 10% Tidak ada gambaran
klinis CRAB
Smoldering Protein M > 3 g/dL Sel plasma > 10% Tidak ada gambaran
MM pada serum klinis CRAB
(Asymptomatic
myeloma)
Symptomatic Protein M pada Sel plasma > 10% Ada disfungsi organ
Multiple serum dan/atau urin atau < 10% jika (CRAB)
Myeloma memenuhi kriteria
lain
Nonsecretory Tidak ditemukan Sel plasma > 10% Ada disfungsi organ
Myeloma protein M pada (CRAB)
serum dan urin
Solitary Tidak ditemukan Tidak ada ekspansi Biopsi lesi tulang
Plasmacytoma protein M pada sel plasma pada menunjukkan lesi
of Bone serum dan urin sumsum tulang soliter dengan
destruksi tulang akibat
sel plasma.
Tidak ada kerusakan
end organ.
Skeletal survey normal

Sindrom 1. Polineuropati
POEMS 2. Kelainan proliferatif sel plasma monoklonal
3. Memenuhi salah satu: (a) lesi tulang sklerotik; (b) Castle man's
disease; (c) peningkatan vascular endothelial growth factor (VEGF)
4. Memenuhi salah satu: (a) organomegali (splenomegali,

Referat Hematologi Primary Plasma Cell Leukemia 10


hepatomegali, atau limfadenopati); (b) peningkatan volume (edema,
efusi pleura, atau ascites); (c) endokrinopati (adrenal, tiroid,
hipofisis, gonad, paratiroid, and pankreas); (d) kelainan kulit
(hiperpigmentasi, hipertrikosis, glomeruloid hemangiomata,
akrosianosis, kemerahan); (e) papil edema; (f) trombositosis

VIII. PENGOBATAN
A. Regimen konvensional
Terapi menggunakan kombinasi alkylating agents terutama
melphalan dan glukokortikoid memberikan hasil yang kurang
memuaskan. Penambahan agen lain seperti VAD (vincristine,
doxorubicin dan dexamethasone) atau rejimen VCMP (vincristine,
carmustin, melphalan dan prednisone) yang diselang-seling dengan
VBAP (vincristine, carmustin, doxorubicin dan prednisone)
meningkatkan respon terapi.(7)
B. Agen terapi baru
Thalidomide/lenalidomide merupakan obat immunomodulatory
yang lebih poten dan memberikan respon sementara.(7)
Penggunaan bortezomib yaitu proteosome inhibitor menunjukkan
aktivitas klinis pada pPCL dan sPCL. Penelitian di Italia melaporkan
hasil analisis retrospektif terhadap 12 pasien pPCL dan sPCL yang
diterapi dengan terapi kombinasi bortezomib, 92% memberikan respon
terhadap terapi, dan 2 di antaranya mengalami complete remission.(7)
C. Kemoterapi dosis tinggi dan transplantasi sumsum tulang
Kemoterapi dosis tinggi diikuti dengan transplantasi sel
hematopoietik memberikan hasil keseluruhan yang lebih baik pada
pasien dengan PCL dibandingkan MM.(7)

IX. PROGNOSIS
Prognosis PCL buruk dengan median survival sekitar 6-11 bulan. Hal ini
disebabkan karena tingginya tingkat proliferasi dan sel ganas memiliki
kelainan sitogenetik beragam. Suatu penelitian retrospektif menyimpulkan
bahwa pasien dengan PCL memiliki risiko tinggi apabila memiliki kelainan:(3)

Referat Hematologi Primary Plasma Cell Leukemia 11


a. Delesi kromosom 13 yang ditemukan pada 67-85 % kasus
b. t(4;14) yang ditemukan pada 16 % kasus
c. t(14;16) yang ditemukan pada 16 % kasus
d. del 17q13 yang ditemukan pada 50-75 % kasus

X. RINGKASAN
Plasma cell leukemia (PCL) merupakan bentuk agresif dari mieloma sel
plasma yang jarang dijumpai, yaitu sekitar 5 % dari seluruh mieloma sel
plasma. Primary plasma cell leukemia (pPCL) merupakan kasus terbanyak
yaitu sekitar 60% PCL. Patogenesis dari PCL salah satunya yaitu kurangnya
ekspresi antigen CD56, suatu molekul adhesi yang berperan penting dalam
melekatkan sel plasma ke stroma sumsum tulang sehingga menghalangi
sirkulasi dan migrasi sel plasma ke darah tepi dan ekstrameduler.
Diagnosis berdasarkan manifestasi klinik dan pemeriksaan penunjang.
Pasien dengan pPCL biasanya berumur muda, memiliki lebih sedikit lesi litik
dan kadar protein M serum yang lebih rendah, dan hepatosplenomegali lebih
sering terjadi. Berdasarkan konsensus IMWG, kriteria PCL apabila ditemukan
sekurang-kurangnya 20% sel plasma yang bersirkulasi dan/atau jumlah absolut
sel plasma lebih dari 2x109/L (2000/ul) di darah tepi.
Pengobatan dengan kemoterapi dosis tinggi diikuti dengan transplantasi
sel hematopoietik memberikan hasil keseluruhan yang lebih baik pada pasien
dengan PCL dibanding MM. Prognosis PCL buruk dengan median survival
sekitar 6-11 bulan.

Referat Hematologi Primary Plasma Cell Leukemia 12


DAFTAR PUSTAKA

1. Naeim F, Rao PN, Song SX, Grody WW. Atlas of Hematopathology:


Morphology, Immunophenotype, Cytogenetics, and Molecular Approaches.
London: Elsevier; 2013.
2. Dispenzieri A, Lacy MQ, Kumar S. Multiple myeloma. In: Greer JP, Arber
DA, Glader B, List AF, Jr. RTM, Paraskevas F, et al., editors. Wintrobe’s
Clinical Hematology. 13th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;
2014. p. 2090.
3. Rajkumar SV. Plasma cell leukemia. 2017 [cited 2017 October 19]; Available
from: https://www.uptodate.com/contents/plasma-cell-leukemia.
4. McKenna RW, Kroft SH. Plasma Cell Neoplasms: Pathogenesis, Diagnosis
and Laboratory Evaluation. In: Jaffe ES, Harris NL, Vardiman JW, Campo E,
Arber DA, editors. Hematopathology. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2011.
p. 418-20.
5. Munshi NC, Longo DL, Anderson KC. Plasma cell disorders. In: Longo DL,
editor. Harrison's Hematology dan Oncology. 3rd ed. New York: McGraw-
Hill; 2017. p. 238.
6. Pandey S, Lorsbach RB. Morphologic and Immunohistochemical Evaluation of
Plasma Cell Neoplasms. In: Lorsbach RB, Yared M, editors. Plasma Cell
Neoplasms: Pathogenesis, Diagnosis and Laboratory Evaluation. Switzerland:
Springer; 2016. p. 52-4.
7. Larrea CFd, Kyle RA, Durie BG, Ludwig H, Usmani S, Vesole DH, et al.
Plasma Cell Leukemia: Consensus Statement on Diagnostic Requirements,
Response Criteria, and Treatment Recommendations by the International
Myeloma Working Group (IMWG). PMC. 2014;27(4):780-91.
8. Liedtke M, Medeiros BC. Plasma cell leukemia: concepts and management.
Expert Rev Hematol. 2010;3(5):543-9.
9. Aasen G, McKenna RW. Plasma Cell Neoplasms: Morphology and
Immunohistochemistry. In: Linden MA, McKenna RW, editors. Plasma Cell
Neoplasms: A Morphologic, Cytogenetic and Immunophenotypic Approach.
Philadelphia: Saunders Elsevier; 2011. p. 70.
10. Hoffbrand AV, Moss PAH. Hoffbrand’s Essential Haematology. 7th ed. West
Sussex: Wiley-Blackwell; 2016.
11. Gertz MA, Buadi FK. Plasma cell leukemia. Haematologica. 2010;95(5):705-7.
12. Teoh G, Anderson KC. Interaction of tumor and host cells with adhesion and
extracellular matrix molecules in the development of multiple myeloma.
Hematology/Oncology Clinics of North America. 1997;11(1):27-42.
13. Swami VK, Dwyer-Joyce LEA. Clinical Pathology Rounds: Diagnosing
Plasma Cell Leukemia. Laboratory Medicine. 2000;31(6):312-5.
14. Bain BJ. Leukaemia diagnosis. 5th ed. West Sussex: Wiley-Blackwell; 2017.
15. Albarracin F, Fonseca R. Plasma cell leukemia. Blood Rev. 2011;25(3):107-12.
16. Hardjoeno H. Interpretasi hasil tes urinalisis dan penyakit ginjal. In: Hardjoeno
H, editor. Interpretasi Hasil Tes Laboratorium Diagnostik. Makassar:
Hasanuddin University Press; 2012. p. 131.

Referat Hematologi Primary Plasma Cell Leukemia 13


Lampiran 1. Kriteria Respon untuk Plasma Cell Leukemia(7)

Referat Hematologi Primary Plasma Cell Leukemia 1