Pendahuluan

Penyakit Alzheimer (AD), penyebab utama demensia pada orang tua, adalah gangguan neurodegeneratif
dengan onset yang berbahaya dan pen zurunan kognitif progresif. Saat ini, tidak ada obat untuk gangguan
ini, meski dampaknya bisa berkurang dengan menunda awitannya (Lopez, 2011). Mengingat bahwa
sebagian besar kasus AD mungkin disebabkan oleh faktor risiko yang dapat dimodifikasi (Norton et al.,
2014), identifikasi biomarker AD noninvasive dan mudah terukur merupakan prioritas untuk mendeteksi
individu berisiko dan mengembangkan intervensi sasaran yang dapat dicegah. dan mengurangi prevalensi
AD.

Mengobati penyakit Alzheimer (AD) setelah gejala klinis terwujud terlambat; [1], yang menyoroti
kebutuhan akan alat skrining yang sesuai untuk individu dalam tahap praklinis penyakit ini. Saat ini,
amyloid b (Ab) secara luas dianggap sebagai ciri utama AD [2]. Apakah diukur di otak dengan
menggunakan positron emission tomography (PET) atau cairan cerebrospinal bersamaan dengan tau,
tingkat peptida Ab secara konsisten memungkinkan peneliti untuk membedakan antara pasien AD dan
subyek kontrol normal neurologis [3]. Tingginya biaya dan terbatasnya ketersediaan pencitraan PET dan
sifat invasif pengumpulan spesialis serebrospinal menyebabkan penyebaran skala besar dari modalitas ini
tidak praktis. Solusi ideal adalah pengembangan throughput yang tinggi, skrining berbasis populasi yang
kompatibel dengan darah.(1)

Inisiatif Neuroimaging Penyakit Alzheimer A.S. baru-baru ini menerbitkan hasil pengukuran serial kohort
plasma Ab selama periode 3 tahun [19]. Hasilnya menunjukkan bahwa, walaupun memiliki nilai yang
terbatas sebagai penanda klasifikasi penyakit, kadar plasma Ab1-40 dan Ab1-42 menunjukkan nilai
sederhana sebagai penanda prognostik. Ini menunjukkan bahwa peningkatan lebih lanjut dari uji ab
plasma mungkin efektif dalam mengidentifikasi individu berisiko dalam skrining skala besar.(1)

Secara historis, visualisasi neuropatologi AD hanya dimungkinkan melalui pemeriksaan postmortem pada
otak, yang memungkinkan diagnosis yang pasti. Baru-baru ini, beberapa biomarker telah tersedia dan
memungkinkan penilaian aktivitas proses patofisiologis AD pada pasien yang hidup, sebelum onset
demensia klinis [3].
Di antara ciri-ciri proses patofisiologis ini, produksi abnormal dan agregasi isoform amiloid-b (Ab) di otak
adalah salah satu yang paling awal, dimulai beberapa dekade sebelum timbulnya gejala klinis [4] dan
memicu riam kejadian yang menyebabkan hilangnya sinaptik, kematian neuron, dan demensia klinis [5].
Dengan demikian, mengikuti aktivitas proses amiloid pada subjek asimtomatik dapat berguna untuk
memilih orang-orang yang berisiko tinggi mengembangkan AD, untuk dimasukkan dalam uji klinis
pengobatan putatif untuk AD dan, di masa depan, untuk intervensi pencegahan [6].(3)

Hipotesis kaskade amiloid

Patogenesis AD melibatkan ketidakseimbangan antara produksi dan pembersihan peptida amiloid b (Ab),
terutama isoform 42-aminoacid (Ab1e42), yang selanjutnya digabungkan menjadi plak di korteks serebral
(Hardy dan Selkoe, 2002). Penelitian terbaru (1985) menunjukkan bahwa sepertiga dari individu normal
kognitif memiliki signifikan. Penelitian ini menunjukkan bahwa sepertiga individu dengan kognitif normal
memiliki signifikan. deposisi amiloid. Meskipun kedua CSF dan amyloid PET biomarker telah
membuktikan akurasi diagnostik untuk tahap praklinis dan klinis AD, mereka tidak sesuai untuk penelitian
skrining karena tusukan lumbal invasif yang dibutuhkan dan biaya dan ketersediaan biomassa amiloid PET
(Toledo et al., 2013) . Akibatnya, ada permintaan yang meningkat untuk prosedur invasif minimal untuk
mendapatkan biomarker AD perifer pada subjek lansia asimtomatik.
Meskipun plasma adalah sumber yang lebih mudah diakses dan kurang invasif daripada CSF untuk
memperkirakan tingkat Ab dalam sirkulasi, hasil dari penelitian yang menggunakan Ab plasma sebagai
penanda diagnostik pada AD saling bertentangan, dan hubungan antara tingkat ab plasma dan
pengukuran plak amfoid CSF Ab / PET sangat sederhana. , yang mungkin karena mekanisme asal,
distribusi, dan clearance yang berbeda dari Ab dalam plasma, CSF dan PET (Roher et al., 2009; Toledo et
al., 2013). Namun, penelitian lebih lanjut telah menunjukkan bahwa konsentrasi plasma Ab1e40 dan
Ab1e42 meningkat pada familial AD dengan mutasi pada presenilin atau gen protein prekursor amiloid
(Kosaka et al., 1997; Scheuner et al., 1996) dan juga pada pasien dengan Down syndrome (Head et al.,
2011; Schupf et al., 2001) dan pada keluarga tingkat pertama pasien AD, yang berisiko tinggi
mengembangkan penyakit ini (Ertekin-Taner et al., 2008).(2)

Hubungan beta amiloid

1. Kognitif dan serebral berkorelasi tingkat ab plasma pada orang dewasa berusia lanjut secara
kognitif yang utuh, yang mungkin berpotensi berguna dalam membangun penanda pengganti penuaan
patologis sebelum penurunan kognitif terdeteksi secara obyektif.
2. Akumulasi bukti menunjukkan bahwa oligomer yang larut dapat mendahului pembentukan plak
dan merupakan penghambat utama kehilangan sinaps dan cedera neuron pada pasien AD (Selkoe, 2008;
Walsh dan Selkoe, 2007; Zahs and Ashe, 2013).
3. Hubungan antara beban ab serebral yang lebih tinggi dan penipisan kortikal daerah AD
memperkuat gagasan bahwa tingkat ab kenaikan dapat menyebabkan defisit sinaptik dan kerugian
neuron pada subjek lansia asimtomatik (Villeneuve et al., 2014).(2)

4. Ab plasma dipengaruhi secara signifikan oleh sejumlah analitik terkait usia perifer dan, pada
mereka sendiri, memiliki diskriminasi klinis terbatas selama periode 18 bulan. Meskipun nilai prognostik
dari ukuran individu dalam subjek tertentu terbatas, kontribusi diagnostik plasma Ab dapat menunjukkan
utilitas bila dikombinasikan dengan panel biomarker perifer.(1)

5. Hubungan yang signifikan antara kadar Ab1-42 plasma rendah dan rasio Ab1-42-ke-Ab1-40 dan
risiko kejadian AD dan demensia lebih tinggi. Menggabungkan hasil kami dengan literatur yang ada
memastikan asosiasi rasio plasma Ab1-42-ke-Ab1-40 dengan kejadian AD dan demensia, meskipun
memiliki heterogenitas tinggi.(3)

6. Peptida Ab42 dicurigai lebih rentan terhadap agregat dan memberikan efek buruk pada neuron,
daripada peptida Ab40 [33]. (3)

7. Hubungan yang signifikan yang kita temukan antara perbandingan antara Ab1-42-ke-Ab1-40
plasma dan kejadian AD dan demensia, walaupun lebih lemah dibandingkan dengan plasma Ab1-42,
mendukung hipotesis bahwa AD dihasilkan dari ketidakseimbangan antara peptida Ab1-42 dan Ab1-40 .(3)

8. Penelitian dari Sandra Lladosaz telah menunjukkan bahwa subjek lansia normal kognitif dengan
konsentrasi ab plasma yang tinggi memiliki kinerja kognitif yang lebih rendah, HCYS yang lebih tinggi, dan
korteks lebih kurus daripada mereka yang memiliki tingkat ab rendah. Hasil ini adalah Ab peptida-
dependent. Dengan demikian, subjek dengan tingkat Ab1e40 yang lebih tinggi menunjukkan penipisan
PFC disertai dengan memori yang lebih buruk, kecepatan pemrosesan yang lebih lambat, dan
keterampilan penalaran nonverbal yang lebih rendah; sedangkan individu dengan tingkat Ab1e42 yang
lebih tinggi memiliki atrofi lobus temporal anterior, persepsi diri yang buruk tentang memori sehari-hari,
dan peningkatan kadar HCYS.(2)

9. Kognitif berfungsi dan kadar ab plasma pada lansia

Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa kadar ab plasma tinggi dikaitkan dengan peningkatan
kerusakan kognitif (Moon et al., 2011; Okereke et al., 2009) dan penurunan kognitif lebih cepat terlepas
dari status demensia saat follow-up (Cosentino et al., 2010) , mendukung anggapan bahwa peningkatan
tingkat ab plasma mungkin mewakili penanda kelemahan yang lebih luas dalam penuaan, mungkin tidak
harus berhubungan dengan AD (Killiany, 2009). Namun, tidak ada penelitian sampai saat ini yang meneliti
domain kognitif mana yang paling terganggu pada subjek lansia dengan tingkat ab tinggi dan apakah
individu tersebut menunjukkan pola atrofi korteks yang tidak secara eksklusif dihitung oleh penuaan itu
sendiri. Di sini, kami menemukan bahwa subjek dengan tingkat Ab1e40 yang tinggi memiliki pemrosesan
yang lebih lambat dan memori yang terganggu bersamaan dengan penipisan bilateral PFC. Daerah
prefrontal terlibat dalam kecepatan pemrosesan informasi, yang sangat penting untuk menyelesaikan
tugas dengan cepat dan efisien. Faktanya, perubahan struktural dan fungsional PFC telah dikaitkan
dengan ukuran neuropsikologis kecepatan pemrosesan pada muda (Glascher et al., 2009; Rypma et al.,
2006) dan orang dewasa yang lebih tua (Rosano et al., 2012). Oleh karena itu, tingkat Ab1e40 yang tinggi
pada orang dewasa tua yang asimtomatik mungkin merupakan penanda penuaan dipercepat, seperti yang
diungkapkan oleh pemrosesan lebih lambat, gangguan memori, dan hilangnya integritas PFC.
Kehilangan kemampuan ingatan yang dirasakan sering terjadi pada orang tua namun hubungan potensial
dengan tingkat ab plasma pada penuaan normal tetap sulit dipahami sampai saat ini. Penelitian ini
menunjukkan bahwa defisit subjektif memori sehari-hari lebih jelas pada subjek lansia dengan kadar
plasma tinggi Ab1e42, yang juga menunjukkan lobus temporal kanan yang lebih tipis daripada kelompok
Ab1e42 yang rendah. Bukti baru-baru ini menunjukkan bahwa individu-individu yang lebih tua secara
kognitif utuh dengan keluhan memori subjektif menunjukkan peningkatan patologi otak tipe AD di daerah
lobus temporal medial (Kryscio et al., 2014), pengurangan kerapatan materi abu-abu di daerah temporal
medial yang serupa dengan gangguan kognitif ringan. (MCI) pasien (Saykin et al., 2006), dan pola
menyimpang dari konektivitas fungsional dalam jaringan korteks restrasional-state (Hafkemeijer et al.,
2013). Studi kami adalah yang pertama menunjukkan bahwa tingkat ab1e42 plasma yang tinggi dikaitkan
dengan persepsi ingatan sehari-hari yang lebih buruk dan korteks temporal yang lebih kurus,
menunjukkan bahwa mnemonik yang dilaporkan sendiri pada orang dewasa yang lebih tua dengan tingkat
plasma Ab1e42 yang meningkat dapat membantu mengidentifikasi orang-orang untuk pemantauan klinis
yang mungkin manfaat dari kesempatan terapeutik sebelumnya.(2)

10. Korelasi kortikal tingkat ab plasma pada lansia

Tingginya kadar plasma Ab1e42 dikaitkan dengan penurunan lebih cepat pada beberapa domain kognitif
pada subyek lansia normal (Cosentino et al., 2010; Okereke et al., 2009) dan konversi ke MCI (Assini et al.,
2004; Cammarata et al. , 2009; Sóbow et al., 2005). Selain itu, studi terbaru telah mengungkapkan bahwa
peningkatan kadar plasma Ab1e42 terkait dengan gangguan tidur gelombang lambat pada subjek MCI
(Sanchez-Espinosa et al., 2014), sedangkan penurunan kadar plasma Ab1e42 dikaitkan dengan
konektivitas fungsional antar kinetika yang disempurnakan pada lansia yang sehat. subyek (Gonzalez -
Escamilla et al., 2014). Namun, studi tingkat ab plasma karena biomarker potensial AD telah menghasilkan
hasil yang kontradiktif (misalnya, Hansson et al., 2010; Lopez et al., 2008; Seppälä et al., 2010; Sundelöf et
al., 2008; van Oijen et al., 2006), menghalangi penggunaan pengukuran ab plasma dalam praktik klinis.
Kurangnya konsensus kemungkinan terjadi karena beragam sumber variabilitas (demografis, klinis, dan
teknis) yang memang mempengaruhi pengukuran Ab plasma (Toledo et al., 2013). Meskipun
heterogenitas hasil, tingkat ab plasma tetap menjadi fokus perhatian untuk memprediksi risiko
perkembangan AD yang akan datang karena merupakan biomarker sederhana, murah, dan tidak invasif,
yang semuanya merupakan manfaat yang signifikan untuk alat skrining berbasis populasi (Koyama et al.,
2012).
Menggabungkan pengukuran Ab plasma dengan penanda pencitraan pengganti AD mungkin berguna
untuk seleksi pasien dalam uji klinis dan mendeteksi subjek lansia yang rentan berisiko tinggi untuk
mengembangkan AD atau kondisi serebral kronis lainnya. Meskipun variabilitas antara penelitian
menghalangi nilai PH cutoff plasma untuk kelompok diagnostik yang berbeda, nilai Ab yang digunakan
dalam penelitian ini terhadap kelompok split sesuai dengan penelitian lain yang dilakukan dengan subjek
lansia yang tidak dewasa (Metti et al., 2013; Pesaresi et al. , 2006; Sepälä et al., 2010; Yaffe et al., 2011; van
Oijen et al., 2006). Namun, beberapa penelitian telah secara khusus memvalidasi hipotesis ini dalam
konteks AD (Devanand et al., 2011; Rembach et al., 2014; Sotolongo-Grau dkk, 2014) dan tidak satupun
dari mereka menggabungkan perubahan otak struktural dengan plasma Ab tingkat untuk menilai
perbedaan pada subyek lansia normal. Perubahan struktural MRI dianggap sebagai penanda yang dapat
diandalkan untuk neurodegenerasi dini pada subjek lansia asimtomatik (Dickerson et al., 2011; Lampert et
al., 2013; Smith et al., 2007; Tondelli et al., 2012). Faktanya, penelitian yang berbeda menunjukkan bahwa
penurunan volume materi abu-abu lobus temporal anteromedial (Smith et al., 2007; Tondelli et al., 2012)
dan PFC (Tondelli et al., 2012) mendahului tanda klinis AD pada usia lanjut asimtomatik. orang dewasa
Ketebalan korteks sangat penting untuk tujuan kita karena mengikuti proses penuaan normal dan telah
menunjukkan beban sebanding dari Ab dan isol yang tidak dapat larut di daerah korteks yang rentan
terhadap patologi AD pada subjek MCI dan AD asimtomatik (Iacono et al., 2014 ). Bukti tambahan telah
menunjukkan bahwa penipisan lobus temporal dimulai selama 11 tahun sebelum onset gangguan kognitif,
menunjukkan bahwa ketebalan korteks sangat sensitif terhadap perubahan neurodegeneratif yang terjadi
beberapa dekade sebelum gejala AD klinis muncul (Pacheco et al., 2015).(2)