Anda di halaman 1dari 8

CAPITULO 45

AMINOGLUCÓSIDOS

El grupo de los aminoglucósidos está formado por:
● gentamicina
● tobramicina, 
● amikacina
● netilmicina
● kanamicina
● estreptomicina
● neomicina.
Estos medicamentos se utilizan principalmente para el tratamiento de las infecciones
causadas   por   bacterias   aerobias   gramnegativas;   la   estreptomicina   es   un   fármaco
importante en el tratamiento de la tuberculosis.
A   diferencia   de   la   mayor   parte   de   los   inhibidores   de   la   síntesis   microbiana   de
proteínas, que son bacteriostáticos, los aminoglucósidos son inhibidores bactericidas de
la síntesis proteica.

Antecedentes históricos y origen.  Los aminoglucósidos son productos naturales o
derivados   semisintéticos   de   los   compuestos   producidos   por   una   gran   variedad   de
actinomicetos   del   suelo.   griseus.   La   gentamicina   y   netilmicina   son   antibióticos   de
amplio espectro derivados de ciertas especies del actinomiceto Micromonospora.

Mecanismo de acción. Los antibióticos aminoglucósidos son bactericidas rápidos. La
destrucción bacteriana depende de la concentración: cuanto más alta es, tanto mayor
la rapidez con que destruye microorganismos.
Los   aminoglucósidos   difunden   por   medio  de  canales   acuosos   formados   por   porinas,
proteínas que se encuentran en la membrana externa de bacterias gramnegativas y
penetran en el espacio periplásmico.
El transporte ulterior de los aminoglucósidos por la membrana citoplásmica (interna)
depende   del   transporte   de   electrones,   en   parte   por   la   necesidad   de   que   haya   un
potencial   eléctrico   de   membrana   (negativo   interior)   que   impulse   el   paso   de   estos
antibióticos   al   interior   de   la   bacteria.   Esta   fase   de   transporte   se   denomina   fase   1
dependiente de energía.

Resistencia   microbiana   a   los   aminoglucósidos.  Las   bacterias   pueden   ser


resistentes a los aminoglucósidos porque no penetran al interior de la bacteria, por la
escasa afinidad del compuesto por el ribosoma bacteriano, o porque el medicamento es
inactivado por enzimas del microbio.
Los   genes   que   codifican   a   las   enzimas   que   modifican   a   los   aminoglucósidos   se
adquieren principalmente por conjugación y transfieren los plásmidos de resistencia.
Un porcentaje importante de cepas clínicas de Enterococcus faecalis y E. faecium es
altamente resistente a cualquier aminoglucósido. Las infecciones causadas por cepas
de   enterococo   resistentes   a   los   aminoglucósidos   son   especialmente   difíciles   de
erradicar porque se pierde la actividad bactericida sinérgica  entre una penicilina o
vancomicina y un aminoglucósido.
Actividad antibacteriana de los aminoglucósidos. La actividad antibacteriana de
gentamicina,   tobramicina,   kanamicina,   netilmicina   y   amikacina   se   orienta
fundamentalmene contra bacilos gramnegativos aerobios.
La sensibilidad de los bacilos gramnegativos aerobios a los aminoglucósidos varía. La
tobramicina  y gentamicina  muestran actividad similar contra  casi  todos los bacilos
gramnegativos,   si   bien   la   tobramicina   suele ser  más   activa  contra   P.  aeruginosa   y
contra  algunas  cepas  de especies  de Proteus. Casi  todos  los  bacilos  gramnegativos,
resistentes   a   la   gentamicina   por   enzimas   inactivadoras   mediadas   por   plásmidos,
inactivan también a la tobramicina.

ABSORCIÓN,   DISTRIBUCIÓN,   POSOLOGÍA   Y   ELIMINACIÓN   DE


AMINOGLUCÓSIDOS
● Absorción.  Los aminoglucósidos son cationes fuertemente polares, por lo cual
tienen absorción muy escasa en las vías gastrointestinales. Con una frecuencia
menor de 1% se absorbe después de la ingestión o de la aplicación rectal. Los
fármacos no son inactivados en el intestino y se eliminan cuantiosamente en las
heces. Todos los aminoglucósidos se absorben pronto en los sitios de in­ yección
intramuscular. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan después de
30 a 90 min y son semejantes a las observadas 30min después de concluir el
goteo intravenoso de una dosis igual en un lapso de 30 min.
● Distribución. Las concentraciones de aminoglucósidos en secreciones y tejidos
son pequeñas. Se detectan cifras altas únicamente en la corteza renal, así como
en   la   endolinfa   y   perilinfa   del   oído   interno,   lo   cual   puede   contribuir   a   su
nefrotoxicidad y ototoxicidad. Las concentraciones en bilis se acercan a 30% de
las   detectadas   en   plasma,   a   causa   de   secreción   hepática   activa,   pero   ésta
constituye una vía pequeña de eliminación de tales fármacos.
● Posología.   Los   aminoglucósidos   se   eliminan   con   mayor   lentitud   de   estos
órganoscuando la concentración plasmática es relativamente alta. Un régimen
de una vez al día, a pesar de la concentración pico más alta, proporciona un
periodo más prolongado durante el cual las cifras se encuentran por debajo del
umbral de toxicidad en comparación con un régimen de dosis múltiples lo que
explica su menor toxicidad.La vigilancia de las concentraciones plasmáticas de
aminoglucósido   también   tiene   importancia   cuando   se   utiliza   un   régimen   de
administración de una vez al día, aunque las concentraciones máximas no se
cuantifican de manera sistemática.
● Eliminación.   Los   aminoglucósidos   se   excretan   casi   por   completo   mediante
filtración  glomerular   y   se   alcanzan   concentraciones   de  50   a   200   μg/ml   en  la
orina.   Una   fracción   grande   de   la   dosis   parenteral   se   excreta   intacta   en   las
primeras 24 h; la mayor parte de ella aparece en las primeras 12 h. La semivida
de   los   aminoglucósidos   del   plasma   son   semejantes   y   varían   de   2   a   3   h   en
individuos   con   función   renal   normal.   La   concentración   de   aminoglucósido  en
plasma producida  por la dosis inicial depende  únicamente de su volumen de
distribución.

EFECTOS ADVERSOS DE LOS AMINOGLUCÓSIDOS
Ototoxicidad.- Puede haber disfunción vestibular y auditiva. Estudios en animales y en seres
humanos han corroborado la acumulación progresiva de estos fármacos en la perilinfa y endolinfa
del oído interno.

La acumulación surge ante todo cuando son altas sus concentraciones en plasma. Es lenta la
difusión retrógrada hacia el flujo de sangre; la semivida de los aminoglucósidos son cinco a seis
veces mayores en los líquidos del oído que en plasma. Es más probable que ocurra otoxicosis en
individuos con cifras siempre altas del medicamento en plasma.

La otoxicosis, que en gran medida es reversible, resulta de destrucción progresiva de las neuronas
sensoriales vestibulares o cocleares, que son muy sensibles a daño por aminoglucósidos.
Se ha demostrado, en casos de otoxicosis experimental, que los cambios incipientes inducidos por
aminoglucósidos son reversibles por acción del calcio. Sin embargo, una vez que se pierden las
neuronas sensoriales, no hay regeneración y ocurre degeneración retrógrada del nervio auditivo y la
sordera es irreversible.

Fármacos como el ácido etacrínico y la furosemida potencian los efectos ototóxicos de los
aminoglucósidos.

-Estreptomicina y la gentamicina originan efectos vestibulares


-Amikacina, kanamicina y neomicina afectan la función del nervio auditivo
-La tobramicina afecta por igual a ambas funciones.

Efectos tóxicos vestibulares es particularmente grande en personas que reciben estreptomicina, y se


sabe que cerca de 20% de pacientes con endocarditis enterocócica que reciben 500 mg dos veces al
día durante cuatro semanas terminan por mostrar lesión vestibular irreversible de trascendencia
clínica, incluso 75% de enfermos que recibieron 2 g de estreptomicina por más de 60 días
presentaron signos de nistagmo o desequilibrio postural.

Investigar meticulosamente una otoxicosis en los pacientes que reciben una dosis alta o un régimen
prolongado de aminoglucósidos; no obstante, en ocasiones la sordera se manifiesta varias semanas
después de interrumpir el tratamiento.

Síntomas clínicos de toxicidad coclear.


Tinnitus (acúfenos) de tono agudo. Si la sordera avanza, habrá menor percepción de sonidos en las
frecuencias más bajas y se difi cultará la conversación.

Síntomas clínicos de toxicidad vestibular.


Cefalalgia moderadamente intensa, que puede ir seguida de una fase aguda
que   se   caracteriza   por   náusea,   vómito   y   dificultad   para   conservar   el
equilibrio,   cuadro   que  persiste   una   a   dos   semanas.   El   vértigo   en  posición
erecta, y la dificultad para sentarse o estar de pie.

EFECTOS ADVERSOS DE LOS AMINOGLUCÓSIDOS

Ototoxicidad.- Puede haber disfunción vestibular y auditiva. Estudios en animales y en seres


humanos han corroborado la acumulación progresiva de estos fármacos en la perilinfa y endolinfa
del oído interno.

La acumulación surge ante todo cuando son altas sus concentraciones en plasma. Es lenta la
difusión retrógrada hacia el flujo de sangre; la semivida de los aminoglucósidos son cinco a seis
veces mayores en los líquidos del oído que en plasma. Es más probable que ocurra otoxicosis en
individuos con cifras siempre altas del medicamento en plasma.

La otoxicosis, que en gran medida es reversible, resulta de destrucción progresiva de las neuronas
sensoriales vestibulares o cocleares, que son muy sensibles a daño por aminoglucósidos.
Se ha demostrado, en casos de otoxicosis experimental, que los cambios incipientes inducidos por
aminoglucósidos son reversibles por acción del calcio. Sin embargo, una vez que se pierden las
neuronas sensoriales, no hay regeneración y ocurre degeneración retrógrada del nervio auditivo y la
sordera es irreversible.

Fármacos como el ácido etacrínico y la furosemida potencian los efectos ototóxicos de los
aminoglucósidos.

-Estreptomicina y la gentamicina originan efectos vestibulares


-Amikacina, kanamicina y neomicina afectan la función del nervio auditivo
-La tobramicina afecta por igual a ambas funciones.

Efectos tóxicos vestibulares es particularmente grande en personas que reciben estreptomicina, y se


sabe que cerca de 20% de pacientes con endocarditis enterocócica que reciben 500 mg dos veces al
día durante cuatro semanas terminan por mostrar lesión vestibular irreversible de trascendencia
clínica, incluso 75% de enfermos que recibieron 2 g de estreptomicina por más de 60 días
presentaron signos de nistagmo o desequilibrio postural.

Investigar meticulosamente una otoxicosis en los pacientes que reciben una dosis alta o un régimen
prolongado de aminoglucósidos; no obstante, en ocasiones la sordera se manifiesta varias semanas
después de interrumpir el tratamiento.

Síntomas clínicos de toxicidad coclear.


Tinnitus (acúfenos) de tono agudo. Si la sordera avanza, habrá menor percepción de sonidos en las
frecuencias más bajas y se difi cultará la conversación.

Síntomas clínicos de toxicidad vestibular.


Cefalalgia moderadamente intensa, que puede ir seguida de una fase aguda que se caracteriza por
náusea, vómito y dificultad para conservar el equilibrio, cuadro que persiste una a dos semanas. El
vértigo en posición erecta, y la dificultad para sentarse o estar de pie.

Nefrotoxicidad. Se sabe que 8 a 26% de individuos que reciben un aminoglucósido por más de
varios días mostrarán trastorno renal leve, casi siempre reversible. El daño inicial en este sitio se
manifi esta por la excreción de enzimas en el borde en cepillo del túbulo renal.

La toxicidad guarda relación con la cantidad total del fármaco administrado. El potencial
nefrotóxico varía según el aminoglucósido de que se trate.

*La neomicina, que muestra concentración en máximo grado, es fuertemente nefrotóxica en el ser
humano y no debe administrarse por vía sistémica.

*La estreptomicina no se concentra en la corteza renal, de modo que es la menos nefrotóxica. Gran
parte de la controversia ha girado alrededor de las toxicidades relativas de gentamicina y
tobramicina.

*La gentamicina se concentra en el riñón en mayor grado que la tobramicina. Otros fármacos, como
anfotericina B, vancomicina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, cisplatino y
ciclosporina potencian los efectos nefrotóxicos de los aminoglucósidos.

Los aminoglucósidos inhiben a fosfolipasas, esfi ngomielinasas y trifosfatasas de adenosina y


también alteran la función de mitocondrias y ribosomas.

Se ha atribuido a los aminoglucósidos una reacción tóxica infrecuente que incluye bloqueo
neuromuscular agudo y apnea. El orden decreciente de capacidad para producir bloqueo es:
neomicina, kanamicina, amikacina, gentamicina y tobramicina. Las personas con miastenia grave
son particularmente sensibles al bloqueo neuromuscular mediante aminoglucósidos.

Los aminoglucósidos son capaces de inhibir la liberación presináptica de acetilcolina, en tanto que
también aminoran la sensibilidad postsináptica a dicho transmisor.

Otros efectos en el sistema nervioso. La administración de estreptomicina origina disfunción del


nervio óptico con escotomas que se manifi esta en forma de una gran mancha óptica.

En términos generales, los aminoglucósidos poseen escaso potencial alergénico y son infrecuentes
la anafi laxia y las erupciones. Se han señalado reacciones ocasionales de hipersensibilidad, como
erupciones cutáneas, eosinofiia, fi ebre, discrasias sanguíneas, angioedema, dermatitis exfoliativa,
estomatitis y choque anafi láctico.

ESTREPTOMICINA

Utilizada para el tratamiento de ciertas infecciones esporádicas, casi siempre combinada con otros
antimicrobianos. Menos activa que otros miembros de la clase, utilizada contra los bacilos aerobios
gramnegativos, mediantela inyección intramuscular profunda o por vía intravenosa.

• Las inyecciones intramusculares a menudo generan dolor; aparecen masas calientes e


hipersensibles en el sitio de inyección.

• La dosis de estreptomicina es de 15 mg/kg/día para pacientes con depuración de creatinina


de más de 80 ml/min. Típicamente se administra como una dosis diaria única de 1 000 mg o
500 mg dos veces al día, lo que culmina en concentraciones séricas máximas de 50 a 60 y 15
a 30 μg/ml, y concentraciones mínimas menores de 1 y 5 a 10 μg/ml, respectivamente.

Aplicaciones terapéuticas. Endocarditis bacteriana. La estreptomicina y la penicilina producen un


efecto bactericida sinérgico in vitro y en modelos animales de infección contra cepas de
enterococos, estreptococos del grupo D y los estreptococos orales del grupo viridans.

Tularemia. es el medicamento preferente en el tratamiento de la tularemia. La mayor parte de los


casos responden a la administración de 1 g/día (15 a 25 mg/kg) de estreptomicina dividido en varias
dosis durante siete a 10 días.

Peste. La estreptomicina es eficaz en el tratamiento de cualquier tipo de peste. La dosis


recomendada es de 2 g/día, dividida en dos dosis durante siete a 10 días.

Tuberculosis. debe utilizarse siempre en combinación con uno o dos compuestos antifímicos, más
aquellos a los que sea sensible la cepa patógena. La dosis para pacientes con función renal normal
es de 15 mg/kg/día en una sola inyección intramuscular durante dos a tres meses, después de lo cual
continúa dándose dos a tres veces por semana.
GENTAMICINA

mportante para tratar muchas infecciones graves por bacilos gramnegativos. Es el aminoglucósido
de primera elección actividad fi able contra casi todos los aerobios gramnegati-
vos, excepto los más resistentes.

Estos aminoglucósidos son efi caces en una gran variedad de infecciones, pero sus efectos adversos
limitan su aplicación a las infecciones más graves y aquéllas en las que un medicamento menos
tóxico esté contraindicado o sea menos efi caz.

La administración intramuscular o intravenosa típica del sulfato de gentamicina (GARAMYCIN) en


los adultos consiste en una dosis de carga de 2 mg/kg, seguida de 3 a 5 mg/kg/día, aplicando un
tercio cada 8 h cuando se utiliza un esquema de varias dosis diarias.

La dosis única diaria de 5 a 7 mg/kg se administra en el transcurso de 30 a 60 min en los pacientes


con función renal normal, en aquellos con choque séptico y en los individuos con eliminación
rápida o un volumen de distribución mayor de lo normal.

Para los recién nacidos y lactantes existen esquemas posológicos:


3 mg/kg una vez al día para los recién nacidos de pretérmino menores de 35 semanas de gestación;
4 mg/kg una vez al día para los recién nacidos mayores de 35 semanas de gestación
5 mg/kg/día divididos en dos dosis para los neonatos con infecciones graves, y entre 2 y 2.5 mg/ kg
cada 8 h para los niños de hasta dos años de edad.

Los aminoglucósidos no deben mezclarse en la misma solución con penicilinas, porque éstas los
inactivan.

Infecciones urinarias. Los aminoglucósidos no suelen estar indicados en las infecciones urinarias
no complicadas, aunque una sola inyección ntramuscular de gentamicina (5 mg/kg) es efi caz en
más de 90% de las infecciones urinarias no complicadas.

Neumonía. casi siempre son sensibles a los antibióticos lactámicos β, macrólidos o una fl
uoroquinolona y no suele ser necesario recurrir a los aminoglucósidos, la gentamicina no se utilizan
como único fármaco en el tratamiento de la neumonía extrahospitalaria.

Meningitis. las cefalosporinas de tercera generación, en particular cefotaxima y ceftriaxona, ha


disminuido la necesidad de utilizar aminoglucósidos en casi todos los casos, excepto para
infecciones causadas por gramnegativos que son resistentes a antibióticos lactámicos β (p. ej.,
especies de Pseudomonas y Acinetobacter).

Peritonitis por diálisis peritoneal. pueden tratarse diluyendo un aminoglucósido en el líquido de


diálisis hasta lograr una concentración de 4 a 8 mg/L de gentamicina, netilmicina o tobramicina, o
bien de 6 a 12 mg/L de amikacina.

Endocarditis bacteriana. En ciertas circunstancias se recomienda administrar una dosis


“sinérgica” o reducida de gentamicina (3 mg/kg/día, dividida en tres dosis) combinada con una
penicilina o vancomicina.

En algunos casos de endocarditis tricuspídea estafi locócica en farmacodependientes que utilizan


drogas intravenosas se han obtenido buenos resultados con un esquema de dos semanas a base de
gentamicina o tobramicina y nafcilina
Sepsis. en varios estudios en que se utilizaron antibióticos lactámicos β potentes (p. ej.,
carbapenems y cefalosporinas antiseudomonas)

Aplicación tópica

La gentamicina se absorbe lentamente cuando se aplica en forma de pomada y un poco más


rápidamente en forma de crema. Cuando se aplica en un área grande de superfi cie corporal des-
nuda, por ejemplo, un paciente quemado, la concentración plasmática alcanza hasta 4 μg/ml y entre
2 y 5% del fármaco utilizado aparece en la orina.

Efectos adversos. efectos secundarios más importantes y graves de la gentamicina son la


nefrotoxicosis y la otoxicosis irreversibles.

TOBRAMICINA

Semejantes a los de la gentamicina. Puede aplicarse por vía intramuscular o intravenosa. Sus dosis y
concentraciones séricas son idénticas a las de la gentamicina. La tobramicina también se distribuye
en forma de pomadas y soluciones oftálmicas.

Aplicaciones terapéuticas. Su actividad superior contra P. aeruginosa la convierte en el


aminoglucósido preferente para el tratamiento de las infecciones graves por este microorganismo.

Efectos adversos. es nefrotóxica y ototóxica.

AMIKACINA

De espectro amplio de todo el grupo y, por su peculiar resistencia a las enzimas que inactivan
aminoglucósidos, es de particular utilidad en hospitales donde prevalecen microorganismos
resistentes a gentamicina y tobramicina.

La dosis diaria recomendada de amikacina es de 15 mg/kg/día en una sola aplicación o dividida en


dos o tres partes iguales, que se debe reducir en los pacientes con insufi ciencia renal.

El fármaco se absorbe al poco tiempo de su aplicación intramuscular, y luego de inyectar 7.5 mg/kg
las concentraciones máximas en plasma se acercan a 20 μg/ml. El goteo intravenoso de la misma
dosis en un lapso de 30 min produce una concentración máxima en plasma cercana a 40 μg/ml al
finalizar la venoclisis; la cifra disminuye a 20 μg/ml unos 30 min más tarde.

La concentración 12 h después de una dosis de 7.5 mg/kg típicamente es de 5 a 10 μg/ml. Una dosis
de 15 mg/kg una vez al día produce concentraciones máximas de 50 a 60 μg/ml, y un punto más
bajo de 1 μg/mililitro.

Aplicaciones terapéuticas.

preferente en el tratamiento inicial de infecciones nosocomiales graves por bacilos gramnegativos,


en hospitales en que la resistencia a gentamicina y tobramicina se ha vuelto un problema
importante. El fármaco es activo contra casi todas las cepas de Klebsiella, Enterobacter y E. coli
que son resistentes a gentamicina y tobramicina. En cepas de Acinetobacter, Providencia y
Flavobacter y otras de Pseudomonas diferentes de P. aeruginosa, se advierte la máxima resistencia a
dicho antibiótico.
 NETILMICINA.­  Es el último aminoglucósido que se ha distribuido en el mercado. Es
semejante   a   la   gentamicina   y   a   la   tobramicina   en   sus   propiedades   farmacocinéticas   y
posología.   Su   actividad   es   amplia   contra   bacilos   gramnegativos   aerobios.   La   dosis
recomendada de dicho antibiótico en infecciones compli cadas de las vías urinarias en adultos
es de 1.5 a 2 mg/kg cada 12 h. En otras infecciones generalizadas graves, se utiliza una dosis
diaria total de 4 a 7 mg/kg en una sola dosis o en dos o tres fracciones. Los niños deben recibir
3 a 7 mg/kg/día en dos o tres dosis; los neonatos recibirán 3.5 a 5 mg/kg/día en una sola dosis.
Aplicaciones   terapéuticas.  La   netilmicina   es   un   antibiótico   útil   en   el   tratamiento   de
infecciones graves por Enterobacteriaceae y otros bacilos gramnegativos aerobios sensibles.
Efectos   adversos.   A   semejanza   de   otros   aminoglucósidos,   la   netilmicina   también   puede
producir otoxicosis y nefrotoxicosis.
 KANAMICINA.­ El empleo de este antibiótico ha disminuido extraordinariamente porque
su espectro de actividad es escaso o limitad en comparación con otros aminoglucósidos, porque
figura entre los más tóxicos.
Aplicaciones terapéuticas. La kanamicina es casi obsoleta y tiene ya pocas indicaciones; se
ha   utilizado   para   tratar   la   tuberculosis   en   combinación   con   otros   fármacos   eficaces.   La
kanamicina  se  puede   administrar  por   vía  oral   como  tratamiento  coadyuvante  en   casos   de
encefalopatía hepática. La dosis es de 4 a 6 g/día durante 36 a 72 h.
Efectos adversos. La kanamicina es ototóxica y nefrotóxica. Al iguaL que la neomicina.
 NEOMICINA.­  Es   un   antibiótico   de   amplio   espectro.   Los   microorganismos   sensibles
suelen ser inhibidos por concentraciones de 5 a 10  μg/ml o menores. Entre las especies de
gramnegativos muy sensibles a neomicina están E. coli, Enterobacter aerogenes, Klebsiella
pneumoniae y Proteus vulgaris.
Aplicaciones terapéuticas. La neomicina se ha utilizado ampliamente en aplicación local en
diversas infecciones de piel y mucosas causadas por microorganismos sensibles a ella; entre
ellas, infecciones en quemaduras, heridas, úlceras y dermatosis.
Absorción y excreción. La neomicina apenas si se absorbe de las vías gastrointestinales y se
excreta por los riñones, como ocurre con los otros aminoglucósidos. Una dosis de 3 g por vía
oral  produce una concentración  plasmática máxima  de sólo  1  a 4  μg/ml;   10  g por  vía oral
diariamente como dosis total durante tres días generan una concentración sanguínea menor
que la que ocasiona toxicosis generalizada si la función renal es normal.
Efectos   adversos.  más   importantes   después   de   la   administración   oral   de   neomicina   son
malabsorción   intestinal   e   infecciones   añadidas.   Las   personas   que   ingieren   4   a   6   g/día   del
fármaco presentan a veces un síndrome similar al del esprue que incluye diarrea, esteatorrea
y azotorrea. Se observa a veces proliferación excesiva de levaduras en el intestino; en muchos
casos no conlleva diarrea o de otros síntomas.