Curso 6

MODELAGEM MOLECULAR APLICADA AO
PLANEJAMENTO DE COMPOSTOS
BIOATIVOS: PRINCÍPIOS E APLICAÇÕES
Dr. Carlos Mauricio R. Sant’Anna
GPAQ, Dequim, UFRuralRJ
LASSBio - UFRRJ
Bibliografia Indicada
2
Para quem está começando hoje:

 SANT'ANNA, C. M. R., Métodos de Modelagem Molecular para Estudo e Planejamento
de Compostos Bioativos: Uma Introdução. Revista Virtual de Química, 1, 49 - 57, 2009.
 SANT'ANNA, C. M. R., Glossário de Termos Usados no Planejamento de Fármacos
(Recomendações da IUPAC para 1997). Química Nova. , v.25, p.505 - 512, 2002.
Para quem quer saber mais:
 Molecular Modelling: Principles and Applications ( A. Leach)
 Introduction to Computational Chemistry (F. Jensen)
 Computational Chemistry using the PC (D. W. Rogers)
 Computational Chemistry (D. C. Young)
 Introdução à Química Computacional (L. Alcácer)
 Molecular Modeling: Basic Principles and Applications (H. D. Holtje)
Programas: http://www.click2drug.org/
C.M.R. Sant'Anna, 2014
O Que é Modelagem Molecular?
3
A Modelagem Molecular faz uso de diferentes teorias e programas de

computador para criar modelos da estrutura molecular e prever suas
propriedades (como sua energia).
Em Química Medicinal, a modelagem molecular é usada para se fazer o
Planejamento de Fármacos Auxiliado por Computadores (CADD, do
inglês Computer Assisted Drug Design).
As estratégias empregadas para o CADD são divididas em dois grandes
grupos, o Planejamento de Fármacos Baseado na Estrutura dos Ligantes
(LBDD, do inglês Ligand Based Drug Design) e o Planejamento de
Fármacos Baseado na Estrutura do Receptor (SBDD, do inglês Structure
Based Drug Design.
Muitas técnicas são aplicadas na construção dos modelos na Modelagem
Molecular e as mais importantes serão discutidas durante o Curso.
O Que a Modelagem Molecular pode
4
de fato fazer em Química Medicinal?
Isso? Ou isso?

Estratégias Gerais da
Descoberta de fármacos
5
Bibliotecas de produtos naturais Conhecimento parcial ou

(de plantas, animais marinhos, completo do mecanismo de
processos fermentativos) ou de interação entre o
compostos sintéticos ou novas composto bioativo (ligante)
estruturas obtidas com o uso de e o alvo biológico
química combinatória
Modelagem
Modelagem Molecular Planejamento racional
Molecular “Screening”
Protótipo
Protótipo
Modelagem
Modelagem Molecular
Molecular Otimização estrutural
Otimização estrutural
“Screening”: Estratégias reais X virtuais
computacional
6
Biblioteca de Biblioteca de
estruturas reais estruturas virtuais
e/ou reais
“Screening”
HTS
virtual
Protótipo (IC50 ~ 10 mM) Estágio de

geração de
Planejamento da protótipos
Modificação modificação
estrutural
IC50 ~ 1-10 nM Estágio de

otimização
experimental C.M.R. Sant'Anna, 2014
Modelagem Molecular no Planejamento
Racional de Compostos Bioativos
7
“Docking”
Relações
Qualitativas e Modelagem Molecular: Planejamento
Quantitativas Geração de estruturas “de novo”
entre a moleculares para...
Estrutura e a
Atividade
Estudos de mecanismos
de reação, etc...
Visualização em Modelagem
8
Molecular: Gráficos Moleculares

Gráficos Moleculares
9
porina
zirconoceno

Gráficos Moleculares
10
Complexo Proteína-RNA

Visualização de Modelos: Proteínas
11

Visualização de Modelos: Proteínas
12

13
Visualização
de Modelos:
Superfícies

14
Visualização
de Modelos:
Superfícies
Potencial eletrostático mapeado sobre a superfície molecular

(Bujnicki et al. BMC Bioinformatics 2001 2:2
doi:10.1186/1471-2105-2-2)
Definição de Geometria Molecular
15
Coordenadas
cartesianas
Formato
PDB
Definição de Geometria Molecular
16
http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do
Modelagem Molecular:
Classificações dos Métodos
17
Quanto à Dinâmica do Método de

Cálculo da Energia Quanto ao Tipo do Método de
•Métodos de otimização Cálculo da Energia
estrutural direta (busca do ponto •Métodos de Campo de Força:
estacionário mais próximo) mecânica molecular
•Métodos de otimização múltipla •Métodos Quânticos: Semi-
(métodos estatísticos, análise empíricos, ab initio HF, MP,
sistemática...) DFT
•Métodos dinâmicos: geração de •Métodos de Simulação:
trajetórias (dinâmica molecular...) métodos de energia livre,
métodos de perturbação
termodinâmica, métodos de
integração termodinâmica

Métodos Empíricos
18
Realidade
Ótimo

ligações
Métodos Empíricos
19
ângulos

Métodos Empíricos
20
Exemplos de parâmetros:
C sp3 – C sp3
– r0 = 1,526 Å
– kb = 310,0 kcal/(mol Å2)
− θ0 = 109,50°
– Kθ = 40,0 kcal/(mol rad2)
C sp2 – O sp2
– r0 = 1.250 Å
– kb = 656,0 kcal/(mol Å2)
Quanto maior o valor de k, maior a energia necessária para

deformar uma distância ou um ângulo de ligação. Potenciais
rasos são obtidos com valores de k entre 0,1 e 1.
Métodos Empíricos
21
diedros
Métodos Empíricos
22

Métodos Empíricos
23
regime de repulsão
regime de atração de van der Waals
energia ótima
termo de van der Waals

C.M.R. termo eletrostático
Sant'Anna, 2014
Campo de força padrão para
moléculas orgânicas
24
E pot   k l l  l0    k    0    k 1  cosn    k   2 
2 2 Classe I ou
l    harmônicos:
 k l  l l 'l ' 
l l'
ll ' 0
 
k     ' '   k  l  l     
0
' 
' 0 0
l
l 0 0 Sem termos cruzados
 Aij Bij  Ex.: CHARMM, AMBER
 k ' cos     0  ' 0 '   k  '  '    12  6  

i j i rij rij  Classe II:
 '  ' 
qi q j  k l qi  l Termos cruzados e séries
 D r   3
cos  kl  3 cos  k cos  l    2
cos  l
i ji q ij k k l D rkl i l ril Dq D Ex.: MM4
Campo de força compostos organometálicos
El  kl l  l0  El  D1  exp   l  l0 

2 2
E  k    0 
2
E  k 1  cosn   

Métodos Empíricos:
Exemplos de Campos de Força
25
Campo de Força Sistemas Moleculares

EFF Alcanos
MM3 Geral
CVFF Geral
Tripos Geral
MMFF Geral
Dreiding Geral
Amber Proteínas, ácidos nucleicos, carboidratos
CHARMM Proteínas
GROMOS Proteínas, ácidos nucleicos, carboidratos
MOMEC Compostos de coordenação

A Superfície de Energia Potencial
26

Busca Direta de Mínimos de Energia
27
Ei
Emin
Ei
Emin

Análise Conformacional Sistemática:
Pesquisa de Grade
28
O número de conformações necessárias
para varrer o espaço conformacional
cresce rapidamente: quando o número de
ligações com rotação livre é 6, por
exemplo, o número de confôrmeros a
ser avaliado é 46656 ( igual a 600).
O número de confôrmeros equivale

a (3600/)n, onde  é o incremento
usado no processo de varredura e
n é o número de ligações avaliadas.
Dinâmica Molecular
29
Termodinâmica Quais estados são possíveis?

Cinética Como e com que velocidade os estados se interconvertem?
O movimento molecular está presente em praticamente todos os processos

químicos, como reações, interações intermoleculares, mudanças de fase,
solubilizações ou simplesmente em vibrações moleculares (espectroscopia de IV).
As etapas em um processo de minimização de energia são dirigidas
simplesmente para a busca do mínimo mais próximo. As etapas na dinâmica
representam todas as mudanças nas posições atômicas no tempo (as
velocidades).
Dinâmica Molecular
30
MD: Algoritmo simplificado

Dê aos átomos posições iniciais defina Dt curto.
Calcule forças
Mova átomos:
Avance no tempo:
Repita tantas vezes quanto for necessário

Dinâmica Molecular
31
Campo de força usado em DM deve ser
apropriado para representar forças
intermoleculares e vibrações longe do
equilíbrio.
Entre os campos mais usados estão o
GROMOS e o OPLS.
Dinâmica de aquecimento
Dinâmica de equilibração
Dinâmica de produção
Análise das trajetórias

Método de Monte Carlo
32 MC compara energias. Forças não são calculadas.
No equilíbrio a T:
Algoritmo de Monte Carlo
Gere a estrutura inicial R. Calcule V(R).

Modifique a estrutura para R’. Calcule V’(R’).
C.M.R.
Repita para Sant'Anna, 2014
N etapas.
http://www.cs.otago.ac.nz/cosc453/student_tutorials/monte_carlo.pdf
Métodos Quânticos: Introdução
33
A mecânica quântica mostra que

as partículas têm comportamento
ondulatório. Se é assim, como
determinar sua energia?
 é a chamada função de onda e

E é a energia. E. Schrödinger

Métodos Quânticos para Moléculas
34
•Nos métodos
quânticos, a energia da
estrutura molecular é
definida colocando-se
os núcleos em regiões
nas quais os elétrons
estão associados a
orbitais, regiões do
espaço definidas pela
resolução da equação
de Schrödinger.
E  H Representação de orbitais moleculares

para a molécula de H2
Diagramas de Orbitais Moleculares:
Exemplos
35

Métodos Quânticos:
Soluções Práticas
36
Métodos de orbital molecular Ab initio

Hartree-Fock, Perturbação Moeller-Plesset
(MPn), Interação de configuração (CI), etc.
Teoria do funcional de densidade (DFT)
Métodos de orbital molecular semi-
empíricos
Hückel, PPP, CNDO, INDO, MNDO, AM1
PM3, PM6, RM1…

Métodos Quânticos:
Aproximações
37
Aproximação de Born-
Oppenheimer
•A descrição de moléculas é feita pela •A resolução de (1.2) é chamada

resolução da equação de Schrödinger
dinâmica quântica e depende
na qual a função de onda  é uma
função das coordenadas dos núcleos de uma função de energia (a SEP)
(R) e dos elétrons (r): definida apenas pelas posições dos
núcleos, E(R).
H(R,r) = E(R,r) (1.1)
Métodos ab initio resolvem (1.3)
Como os núcleos são milhares de
diretamente.
vezes mais pesados do que os
elétrons, os movimentos nuclear e Ex.: HF, MPx
eletrônico podem ser considerados Métodos semi-empíricos fazem
separadamente (Born-Oppenheimer): aproximações que são compen-
H(R) = E (R) (1.2) sadas com funções ajustadas
empiricamente.
H(r;R) = E (r;R) (1.3)
Métodos Quânticos: Orbitais Atômicos
38

Conjuntos de Base
39
1. Mínimo
•O mais simples deste conjunto de bases ainda usado é o STO-3G
(acrônimo para Orbitais do Tipo Slater simulados pela soma de 3
Gaussianas).
•O conjunto de bases mínimo tem apenas o número de bases
necessário para acomodar os elétrons dos átomos e reter a simetria
esférica. Assim, o conjunto STO-3G tem apenas uma função para o H
(1s), cinco para o Li até o Ne (1s, 2s, 2px, 2py e 2pz) e 9 para os
elementos do segundo período Na até o Ar (1s, 2s, 2px, 2py, 2pz, 3s,
3px, 3py e 3pz).
•É o conjunto de bases usados pelos hamiltonianos do programa
Mopac.
•Problemas: estabilidade de anéis pequenos é superestimada

Conjuntos de Base
40
2. Conjunto de Bases de Valência Dividida

Os orbitais são divididos em pelo menos duas partes: uma interna e
compacta e outra externa, mais difusa.
Os coeficientes das duas partes podem ser variados independentemente na
combinação LCAO-MO. Assim, o tamanho do orbital pode ser variado dentro
dos limites das funções interna e externa.
Exemplos: 3-21G, 6-31G, 6-311G (notação de Pople)...
Uma contração de 6 1 função Gaussiana usada para
funções Gaussianas usadas representar a parte intermediária
para representar os orbitais dos orbitais de valência
de camada interna
6-311G
Uma contração de 3 funções 1 função Gaussiana usada
Gaussianas usadas para para representar a parte
representar a parte interna dos externa dos orbitais de
orbitais de valência valência

Conjuntos de Base
3. Conjunto de Bases com Funções de Polarização
41 •Melhoria nas funções de base foi obtida pela adição de funções do tipo d para todos os
átomos “pesados” (diferentes de H). Por ser mais conveniente computacionalmente, são
usadas 6 funções do tipo d (x2, y2, z2, xy, xz, yz), que equivalem a 5 funções d e a uma
função s.
•Essas funções permitem que o centro de um orbital se desloque para além do plano que
contém o núcleo, levando à distribuições eletrônicas não-esféricas (anisotrópicas).
•A presença do conjunto de polarização é indicada por um asterisco. Ex.: 3-21G*

•Funções de polarização também podem ser usadas para os átomos de H. Nesse caso, são
usadas funções do tipo p. A presenças destas funções é indicada por um segundo
asterisco. Ex.: 6-31G**
•Um asterisco entre parênteses indica que as funções de polarização foram adicionadas
apenas para os elementos do segundo período.
•Uma maneira alternativa de indicar a presença de funções de polarização é colocar (d) ou
(d,p) após o G.
Conjuntos de Base
42
4. Conjunto de Bases com Funções Difusas

•Sistemas com elétrons mais fracamente ligados aos núcleos, como ânions
ou mesmo átomos com elétrons não-ligantes, são melhor descritos pela
inclusão de funções difusas.
•Essas funções são conjuntos de orbitais s e p muito difusos, com
expoentes entre 0,1 e 0,01.
•A presença das funções difusas nos átomos “pesados” é indicada por um
sinal “+” antes da letra G. Ex.: 6-31+G
•A presença das funções difusas também nos átomos de H é indicada por
um segundo sinal “+”. Ex.: 6-311++G
•Processos que envolvem mudança no número pares de elétrons solitários,
como reações de protonação, são melhor descritas com o uso das funções
difusas.
•A adição de funções difusas nos átomos de H tem, em geral, pouco efeito
nos resultados, a não ser nos casos em que íons hidretos estejam
envolvidos.

Método HF e Sistemas com
Elétrons Desemparelhados
43
No método HF, os elétrons devem ocupar os orbitais em pares, ou seja, a

mesma função de onda do orbital é usada para os elétrons nos 2 estados de
spin ( e ); isso é chamado de método de Hartree-Fock restrito (RHF).
Para sistemas com elétrons desemparelhados, como os radicais livres, uma
alternativa é usar conjuntos separados de orbitais para os elétrons  e  ;
isso é chamado de método de Hartree-Fock irrestrito (UHF). Por exemplo:

Modelos de Correlação Eletrônica
44
•Uma maneira de incluir a correlação eletrônica é a Interação de

Configuração (CI): uma certa quantidade de estados eletrônicos excitados
são incluidos na descrição de um estado eletrônico.
•Em geral, uma função de onda CI para uma molécula pode ser escrita como:
  c00  c11    
onde 0 é a função de onda para um dado orbital molecular, obtida ao se
resolver as equações de HF e 1, etc. são funções de configurações onde um
ou mais dos orbitais ocupados são substituídos por orbitais virtuais.
•O método CI é computacionalmente muito mais custoso do que os métodos
HF (tempo de CPU pode ser proporcional entre N6 a N10, onde N é o número
de orbitais).

Modelos de Correlação
Eletrônica
45
•No Modelo de Möller-Plesset (MP), as funções de onda e as energias podem

ser gradualmente melhoradas substituindo-se o hamiltoniano “verdadeiro” Hl
por:
Hˆ l  Hˆ 0  lVˆ
onde l é um parâmetro que varia entre 0 e 1, V é a “perturbação” e H0 é o
hamiltoniano de ordem zero. Assim, para as funções de onda e energias:
i  i  li  l2 i  
( 0) (1) ( 2)
Ei  Ei  lEi  l2 Ei  
( 0) (1) ( 2)
onde Ei(1) é a correção de primeira ordem da energia, Ei(2) é a de segunda

ordem, etc.:
De acordo com a ordem da correção introduzida, temos os vários modelos
de Möller-Plesset: MP2, MP3, MP4…
Métodos Semi-empíricos
46
Nos métodos semi-empíricos, a energia total da molécula é representada

como a soma da energia eletrônica com a energia de repulsão entre os cernes.
Um conjunto de treinamento de moléculas é selecionado, escolhido para cobrir
o maior número de situações de ligação química possível. É aplicado um
procedimento de mínimos quadrados não-linear com os valores dos parâmetros
ajustáveis sendo as variáveis as propriedades do conjunto de treinamento como
constantes a serem reproduzidas. Estas propriedades incluem calores de
formação, variáveis geométricas, momentos de dipolo, energias de ionização,
etc.
Dependendo da escolha do conjunto de treinamento, do número de
parâmetros ajustáveis e do modo de ajuste às propriedades experimentais,
temos diferentes hamiltonianos; por exemplo:
AM1 (M. J. S. Dewar et al.)
PM3, PM5, PM6 e PM7 (J. J. P. Stewart)
RM1 (G. B. Rocha et al.)

Métodos Semi-empíricos
47
1480 moléculas contendo H,

C, N, O, P, S, F, Cl, Br e I.
RM1: a Reparameterization of AM1 for H, C, N, O, P, S, F,
Cl, Br, and I
Gerd Bruno Rocha, Ricardo Oliveira Freire, Alfredo Mayall
Simas, and James J. P. Stewart.
Journal of Computational Chemistry 27(10), 1101-1111,
2006
48
J. J. P Stewart, J. Mol. Model. 2007,

13, 1173-1213.
Parâmetros semi-empíricos para 70
elementos da tabela periódica.

49
J. J. P Stewart, J. Mol. Model.

2007, 13, 1173-1213.

Desempenho Relativo dos Métodos de Cálculo
de Modelagem Molecular
50
Mecânica Semi-empírico Ab Initio
Objetivo Molecular HF MP2
Geometria aceit.bom Bom Bom Bom
(grupo principal)
Geometria - Bom Pobre ?
(metais de transição)
Geometria - Bom Bom Bom
(ests. de transição)
Conformação Bom Pobre aceit.bom Bom
Termoquímica - Pobre aceit.bom Bom

(não isodêsmica)
Termoquímica - aceitável Bom Bom
(isodêsmica)
Custo muito baixo baixo alto muito alto

Um Modelo Quântico Alternativo:
51
Teoria do Funcional de Densidade
Structure and
Bonding, Vol. 150
Putz, Mihai V.; Número de artigos com a palavra DFT no
Mingos, D Michael título a partir de 1980
P (Eds.) 2013, XII,
236 p.
Teoria do Funcional de Densidade
52
•Na Teoria do Funcional de Densidade (DFT), todas as propriedades do sistema

são uma função de uma função (um funcional), a densidade eletrônica r (1o
teorema de Hohenberg e Kohn).
•Como obter a densidade eletrônica?
A densidade eletrônica é expressa como uma combinação linear de funções de
base matematicamente semelhantes aos orbitais HF, chamados orbitais de Khon-
Sham.
•Há várias formas de funcionais. Alguns foram desenvolvidos a partir da
mecânica quântica fundamental (ab initio) e outros que foram parametrizados
para melhor reproduzir dados experimentais (semi-empíricos).
 i   i r  K i ( r )  Ei i r 

Principais Funcionais de Densidade
53
Os funcionais mais simples tem apenas um termo de troca eletrônica (ex.: X); outros
incluem termos de correlação eletrônica, como nos métodos da aproximação de
densidade local (LDA) e de densidade de spin local (LSDA). Métodos mais complexos (e
mais precisos) usam a densidade e o seu gradiente (gradiente-corrigido) e alguns
misturam partes de diferentes funcionais (híbridos). Os mais completos têm uma
qualidade equivalente a um cálculo MP2. Alguns exemplos:
Acrônimo Nome Tipo
X X alfa Troca
HFS Hartree, Fock e Slater HF com troca LDA
VWN Vosko, Wilks e Nusair LDA
BLYP Funcional de correlação de Becke com de troca de Lee, Gradiente-corrigido
Yang, Parr
B3LYP Termo 3 de Becke com de troca de Lee, Yang, Parr Híbrido
PW91 Perdue e Wang 1991 Gradiente-corrigido
G96 Gill 1996 Troca
P86 Perdew 1986 Gradiente-corrigido
B96 Becke 1996 Gradiente-corrigido
B3P86 Troca de Becke, correlação de Perdew Híbrido
B3PW91 Troca de Becke, correlação de Perdew e Wang Híbrido

Aplicações: Propriedades Eletrônicas
54
Cátion t-butil:
mapas de
potencial
eletrostático
Formaldeído: LUMO Formaldeído: HOMO

Aplicações:
Estudo da Reatividade Química
55
Representação do LUMO dos

substratos acetaldeído e
triflúor-acetaldeído (método
quântico semi-empírico AM1)
Representação superfície de
potencial eletrostático dos
substratos acetaldeído e
triflúor-acetaldeído (método
quântico semi-empírico AM1)

Aplicações:
Estudo da Reatividade Química
56
SN2: representação do LUMO do

substrato CH3Br obtido pelo método
quântico semi-empírico AM1
SN1: representação do LUMO do
intermediário cátion t-butil obtido pelo
método quântico semi-empírico AM1

Qual o Melhor Modelo?
57
Os principais parâmetros para a

escolha de um modelo teórico são o
desempenho e o custo.
O sucesso de qualquer modelo depende primeiro da sua capacidade

de reproduzir dados experimentais.
Mas um modelo precisa também ser prático, o que depende do
tamanho do sistema em estudo e das facilidades computacionais
disponíveis.
Um modelo prático provavelmente não vai ser o melhor tratamento
possível para um determinado problema, mas aquele que produzirá
as informações necessárias com uma precisão e um custo
razoáveis.
Métodos Híbridos
58
•Nos chamados métodos híbridos (ou combinados) QM/MM (do inglês

Quantum Mechanics/Molecular Mechanics), os métodos clássico e quântico
são usados ao mesmo tempo, mas em “camadas” diferentes deste sistema.
•O cálculo quântico é aplicado em uma parte pequena da estrutura
(chamada parte quântica), enquanto o restante da estrutura é tratado com
um método clássico (a parte clássica).
Vantagens: Como a região tratada quanticamente é pequena, os resultados
podem ser alcançados com rapidez, mesmo que sejam usados conjuntos de
base extensos.
Problemas: definição da fronteira quântico/clássico (uso de hidrogênios
para completar ligações cortadas? orbitais localizados congelados?)
Exs.: integrated MO ‡MM (IMOMM); our own n-layered integrated MO and
MM method (ONIOM); integrated MO MO method (IMOMO).
Warshel & Levitt, Journal of Molecular Biology, 103, 1976, 227–249

Modelagem de Proteínas
59
1. Modelagem Comparativa (por Homologia)

Esse método aproxima a estrutura tridimensional para sequências primárias de
proteínas, usando como molde estruturas 3D conhecidas. É necessário ~30%
de identidade entre as sequências da proteína a ser modelada (proteína-alvo) e
do molde. As estruturas 3D são conhecidas através de dados de cristalografia
de raios-X ou, mais raramente, dados de RMN. Muitas estão depositadas em
bancos de acesso público, como o Protein Data Bank (PDB). Ex.: Swiss-Model,
Modeller.
2. Modelagem ab initio (de novo)

Baseia-se em princípios físicos ao invés do uso de moldes. Há métodos que
tentam mimetizar o processo de enovelamento de proteínas e outros que
aplicam métodos estocásticos para pesquisar possíveis soluções estruturais. São
métodos computacionalmente muito exigentes e foram aplicados com sucesso
em proteínas pequenas. Ex.: I-TASSER, Rosetta@home
60 Molde Estrutura 3D desconhecida
loop
Etapas da Modelagem Comparativa
(por Homologia)
1. Busca do molde a partir da sequência
da proteína-alvo usando um algoritmo de
similaridade. Ex.: Blast no Swiss-Model.
(semelhança e resolução)
2. Alinhamento das sequências . Ex.: Alinhamento das sequências
ClustalW e T-Coffee (problemas:
inserções e deleções, loops).
3. O ‘backbone’ do alvo é construido
deleções
sobre o do molde (C e ângulos  e ). inserção
4. Ajuste das cadeias laterais (bibliotecas
de confôrmeros ajudam); eliminação de
colisões (clashes)
5. Refinamento da estrutura por simples
minimização de energia com mecânica
molecular ou por dinâmica molecular. Modelo estrutural

>tr|Q4CQE2|Q4CQE2_TRYCR Ribose 5-phosphate isomerase, putative
61 OS=Trypanosoma cruzi GN=Tc00.1047053509199.24 PE=4 SV=1
MTRRVAIGTDHPAFAIHENLILYVKEAGDEFVPVYCGPKTAESVDYPDFASRVAEMVARK Arquivo FASTA
(Swiss-Prot)
EVEFGVLACGSGIGMSIAANKVPGVRAALCHDHYTAAMSRIHNDANIVCVGERTTGVEVI
REIIITFLQTPFSGEERHVRRIEKIRAIEASHAGKKGVQ
>[Template]|1nn4D|2.2|Structural Genomics RpiBAlsB

Length = 159
Alinhamento
[Display Alignment in DeepView]

Score = 114 bits (286), Expect = 2e-26, Method: Composition-based stats.
Identities = 60/147 (40%), Positives = 93/147 (63%), Gaps = 3/147 (2%)
Query: 3 RRVAIGTDHPAFAIHENLILYVKEAGDEFVPVYCGPKTAESVDYPDFASRVAEMVARKEV 62
+++A G DH F + ++ ++ E G E + G ++E DYP +AS+VA VA EV
Sbjct: 14 KKIAFGCDHVGFILKHEIVAHLVERGVEVIDK--GTWSSERTDYPHYASQVALAVAGGEV 71
Query: 63 EFGVLACGSGIGMSIAANKVPGVRAALCHDHYTAAMSRIHNDANIVCVGERTTGVEVIRE 122

+ G+L CG+G+G+SIAANK G+RA +C + Y+A +SR HND N++ G R G+E+ +
Sbjct: 72 DGGILICGTGVGISIAANKFAGIRAVVCSEPYSAQLSRQHNDTNVLAFGSRVVGLELAKM 131
Query: 123 IIITFLQTPFSGEERHVRRIEKIRAIE 149

I+ +L + G RH +R+E I AIE
Sbjct: 132 IVDAWLGAQYEG-GRHQQRVEAITAIE 157

Modelagem de Proteínas: Swiss-Model
62

Modelagem de Proteínas: Swiss-Model
63

64
Molde Modelo
Modelo gerado a partir do servidor Swiss-Model

(modo automático); otimização estrutural com
campo de força GROMOS Ferramentas avaliam a qualidade do
modelo. Ex.: gráfico de Ramachandran
(Swiss-Model), o servidor ANOLEA…
65
Há uma variedade de ferramentas desenvolvidas para avaliar a qualidade dos

modelos, por exemplo:
1. Procheck (http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/software/PROCHECK/): avalia a
qualidade estereoquímica da estrutura;
2. Molprobity (http://molprobity.biochem.duke.edu/): verifica os contatos entre
átomos do modelo e a presença de conformações não usuais da cadeia
principal e das cadeias laterais dos aminoácidos;
3. ProSA (https://prosa.services.came.sbg.ac.at/prosa.php): usa potenciais de
campos de força construídos a partir de uma análise estatística de estruturas
3D conhecidas para avaliar a qualidade do modelo.

Ancoramento Molecular (‘Docking’)
66
O ancoramento molecular é uma metodologia que tem como objetivo prever o
modo de interação (orientação e conformação) do complexo formado entre uma
molécula pequena (ligante) e um receptor, geralmente uma proteína.
Há diferentes níveis de ancoramento:
1. Ancoramento rígido: apenas o ligante tem liberdade conformacional;
2. Ancoramento semi-rígido: cadeias laterais selecionadas e/ou moléculas de
água são mantidas livres;
3. Ancoramento flexível: todas as espécie presentes no complexo são mantidas
livres durante o procedimento.

Geração de poses: Estratégias
67
Evolução...
Criar população de
cromossomos
Estratégias:
Algoritmo genético Charles Darwin
Determinar o
Monte Carlo 1809-1882
ajuste de cada
Construção incremental indivíduo
Métodos híbridos várias gerações
próxima
geração
Selecionar
próxima geração
Programa Estratégia
Mostrar
AutoDock AG/MC resultados
Realizar reprodução
FlexX CI por cruzamento
Glide Híbrido
AG: uma “máquina”
GOLD AG Realizar
para fazer evolução
mutação
Algoritmo 1. Um conjunto de operadores de reprodução (“crossover”, mutação
etc) é escolhido. A cada operador é estipulado um “peso”.
Genético mais
Detalhado
2. Uma população inicial é randomicamente criada, e
68
a aptidão (“fitness”) de seus membros é determinada.
3. Um operador é escolhido utilizando seleções por

“roletas de cassino”, baseadas no peso de operadores.
4. Os “pais” requeridos pelos operadores são escolhidos utilizando

seleções por “roletas”, baseadas em aptidões escaladas.
Um algoritmo genético (AG) é
uma técnica de busca
utilizada para achar soluções 5. O operador é aplicado e cromossomos “filhos”
aproximadas em problemas são produzidos. Suas aptidões são avaliadas.
de otimização e busca.
Algoritmos genéticos são uma
classe particular de 6. Se ainda não estão presentes na população, os cromossomos filhos
algoritmos evolutivos que substituem os membros de menor aptidão (os piores ancorados).
usam técnicas inspiradas pela

biologia evolutiva como
hereditariedade, mutação, 7. Se N operações foram feitas, o cálculo é parado;
caso contrário, volta-se ao passo 3.
seleção natural e
recombinação. C.M.R. Sant'Anna, 2014
69
Representações Básicas da Proteína e do a

Ligante:
a. Atômica: calcula-se a interação átomo-átomo; é
usada com funções de energia potencial.
b. Representação em grade: o uso de grades é
feito para o cálculo de energia, acumulando
informações sobre a contribuição na energia da
proteína nos pontos em uma grade.
c. Superficial: utilizada para ancoramento entre
duas proteínas (ancoramento proteína/proteína),
através do alinhamento de pontos de cada
superfície.
c

70
Funções de escore baseadas em campos de
força
Para avaliação dos modos de interação de forma
rápida são usadas funções que determinam de
forma simplificada o processo de interação ligante-
proteína.
Para alguns do programas de ‘docking’, essas
funções se baseiam apenas na complentaridade
estrutural e eletrostática entre enzima e inibidor,
usando termos similares às funções de energia
estérica e eletrostática dos campos de força da
mecânica molecular.
NA NB
qi q j NA NB   12   6 
Ecoul (r )    4 EvdW (r )    4   ij
   ij
 
i 1 j 1 r i 1 j 1  rij   rij  
0 ij  
Funções empíricas: Essas funções de escore reproduzem dados experimentais como
uma soma de várias funções de energia parametrizadas.
71
Ligante Receptor
OH Ângulos diedros
variados no docking
flexível
N
O H
H 3N O
+ O Sítio de interação
na proteína
Ângulos diedros com pequenas
barreiras em solução
“Poses” do complexo
ligante-receptor
DGrot DGhb
N
H O H Classificação das “poses”
O O
DGio DGint = SDGi
O
H3N DGint = DGrot+ DGhb+ DGion+ DGaro +
DGlipo + ...
DGlipo DGaro
Valores usados diretamente ou para gerar
outros valores comparativos (escores)
72
Algoritmos de Busca Aplicados a Ligantes Flexíveis
a. Métodos sistemáticos: fragmentos moleculares são atracados no sítio, sendo

então ligados covalentemente um ao outro (construção incremental), podendo ser
ainda divididos em regiões rígidas (“núcleos”) e flexíveis (cadeias laterais).
b. Métodos estocásticos: atuam promovendo mudanças aleatórias nas “poses” dos
ligantes, de acordo com funções de probabilidade, implementadas principalmente
por duas metodologias: “Monte Carlo” e “algoritmo genético” .
c. Métodos simulacionais: simula-se o movimento real do ligante no interior da
proteína; a técnica de dinâmica molecular é a mais utilizada neste tipo de método.
Programa Estratégia
AutoDock AG/MC
FlexX CI
Glide Híbrido
GOLD AG
73
“Redocking” é o processo no qual
um ligante retirado da estrutura
de um complexo é ancorado na
forma ajustada do receptor. É um
processo usado para verificar
quais parâmetros para o processo
de ancoramento são adequados e
capazes de recuperar a estrutura
do complexo e suas interações.
O “cross-docking” é feito com um
conjunto de complexos, onde
todos os ligantes são ancorados
em todos os receptores. É útil
para determinar a capacidade de
separação dos ligantes pelo
programa frente a um receptor.
Sobreposição das estruturas do FAD co-cristalizado (no padrão CPK de
cores) e atracado (em ciano), após ancoramento com o programa GOLD 3.0
na enzima tripanotiona redutase. Átomos de H da proteína omitidos (Del
Cistia, C.N., Tese de Doutorado, 2010)
Ajuste Induzido: Cadeias Laterais
74
Glu276 Glu276
Arg224
Arg224
Neuraminidase da influenza A complexada com o inibidor ácido 2-desoxi-2,3-desidro-N-

acetilneuramínico (PDB 1NNB) e com o ácido 5-acetilamino-4-amino-6-
(fenetilpropilcarbamoil)-5,6-diidro-4H-pirano-2-carboxílico (PDB 1BJI).
C.M.R. Sant'Anna, 2014 74
Ajuste Induzido: Cadeia Polipeptídica
75
Agonista 17β-estradiol (PDB 1ERE) no domínio de interação do ligante no receptor do estrogênio

causa uma conformação diferente da hélice 12, quando comparada com conformação da hélice 12 com o
ligante seletivo do receptor do estrogênio raloxifeno
C.M.R.(PDB 1ERR). 2014
Sant'Anna, 75
Ajuste Induzido: Efeito na estrutura
76
terciária
SB203580
Efeitos conformacionais na proteína após formação do complexo MAP

quinase P38/ligante
C.M.R. Sant'Anna, 2014 76
Ajuste induzido: Soluções no “docking”
77
“Ensemble docking”
Sobreposição
estrutural
10 proteínas + 87
ligantes
“ensemble
“docking”
docking”
comum
75 % de acerto 93 % de acerto
Huang e Zhou, Proteins, 2007, 6,399-421.
Otimização estrutural

Ajuste induzido: Soluções no “docking”
78
SB203580
Escore da
estrutura
SB203580 C.M.R. Sant'Anna, 2012
Triagem Virtual Baseada no
“Docking”
79
Preparação da
Preparação da biblioteca de
Triagem virtual
estrutura alvo compostos
baseada na estrutura
(SBVS – Structure
Based Virtual
Screening) “docking”
Avaliação das poses

(“scoring”)
Triagem virtual
baseada no
“docking” (DBVS – Classificação das
Docking Based poses (“ranking”)
Virtual Screening)
Pós-processamento
Seleção de Compostos para o DBVS
80
Bibliotecas:
Próprias
Públicas
Comerciais
Comp.
Comp. 1
2 Enriquecimento de Bibliotecas (filtragem):
Filtros físico-químicos e/ou farmacológicos (ex.: solubilidade,
Comp.
3 Lipinski, ADME/Tox)
Filtros de similaridade c/ compostos ativos conhecidos
Filtros baseados no alvo
Comp. 2 C.M.R. Sant'Anna, 2014
81
Aplicações no Estudo de Compostos

Bioativos
“Is there really a case where a drug that’s
on the market was designed by a
computer? When asked this, I invoke the
professorial mantra (“All questions are
good questions.”), while sensing that the
desired answer is “no”. Then, the
inquisitor could go back to the lab with the
reassurance that his or her choice to
avoid learning about computational
chemistry remains wise.”
“...the phrasing of the question suggests

misunderstanding and oversimplification
of the drug discovery process.”
“There is not going to be a “voila`” moment

at the computer terminal. Instead, there is
systematic use of wide ranging
computational tools to facilitate and
enhance the drug discovery process.”
www.sciencemag.org SCIENCE 303

19 MARCH 2004
82 C.M.R. Sant'Anna, 2014
Estratégias no Planejamento Racional
Ligantes conhecidos
83 Quantidade
crescente de (estrutura e QSAR
informação dados biológicos) (CoMFA, etc)
disponível
Métodos Independentes do Receptor/Enzima
+
Seqüência do Modelo do
receptor conhecida Receptor
Modelagem por
+ homologia
Interações
Estrutura 3D do ligante-receptor Novos
receptor conhecida (docking, etc) ligantes
+ Métodos Dependentes do
Receptor/Enzima
Dinâmica das
Mecanismo de interações, reações
ação conhecido Métodos Baseados no Mecanismo
Exemplo 1: Inibidores da PDE4
84
CH3
O O H O O
O EtO N EtO S
N N CH3 N CH3
N N N N
N O O
H3C H3C
N
Cl Cl Cl
H O
1 (rolipram) 2 (syntex 3) 3 4
O
CH3 O H3C O H3C O
H2N S N CH3
N N CH3 N CH3 N
N CH3 N N
N N O
N O O H3C
NC
CH3
5 6 7 8
CH3 O
O
N
S N CH3
N CH3
NC N
N NC
Oliveira, Caffarena, H3C
CH3
Sant`Anna, Dardenne,
Barreiro, 2006
9 10

Interação Ligante-Receptor:
Aspectos Teóricos
85
[E(aq)] [I(aq)] [E•I(aq)] [E(aq)] [I(aq)]

Ki = Kd = _________
[E•I(aq)]
DGbind   RT ln K a  RT ln K d
DGbind  DH bind  TDS bind
Trocas de energias envolvidas no Formas de distribuição das

processo de “binding”, como as energias, classificadas como
energias de interação ligante-sítio e entropia translacional,
ligante-solvente. rotacional, conformacional e
vibracional.
Atividade Biológica: Construção de Modelos
Teóricos
86
Objetivo: proposição de
um modelo teórico capaz
de determinar a atividade
biológica.
DG  RT ln K i
RT ln K i  c1 DGsolv  c2   c3 DH bind  c4 N LR  c5
2
NLR: termo entrópico associado à


DH bind  DH comp  DH saDH lig  perda de rotação em ligações após
associação do ligante ao sítio ativo
87
A B C
Gln443
1.5
Met431
Met411
1.0
Calculated DG (kcal/mol)
Phe446
0.5
Syntex3 0.0
-0.5 2
Phe414 r = 0.92
Tyr233 SD= 0.26
-1.0
n = 10
-1.5
-1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0
Experimental DG (kcal/mol)
Metallic subsite C.M.R. Sant'Anna, 2014

Exemplo 2: Modelo para a Inibição para a
Tripanotiona Redutase
88
R3
Composto R1 R2 R3 R4 S
1 Cl (CH2)3NMe2 - H
2 COCH2CH3 (CH2)3NMe2 - H
3 COOH (CH2)3NMe2 - H R1 N R4
4 CONH2 (CH2)3NMe2 - H
5 H (CH2)2C(NH2)=NH - H R2
6 H (CH2)3N(CH2CH2)2NCH3 - H
7
8
H
H
CO(CH2)2COOH
COCH2Br
-
-
H
H
“Docking” de
9 CF3 (CH2)2C(NH2)=NH - H fenotiazinas
10 Cl (CH2)3NMe2 - COCH3
11 Cl (CH2)3NMe2 =O H
12 COCH3 COCH3 - H
13 COCH3 COCH3 - COCH3
14 Cl (CH2)3N+(Me)2CH2C6H5 - H
15 Cl (CH2)3N+(Me)2CH2C6H33,4-Cl - H
16 Cl (CH2)3N+(Me)2CH2C6H44-NO2 - H
17 Cl (CH2)3N+(Me)2CH2C6H33,4-CH3 - H
18 Cl (CH2)3N+(Me)2CH2C6H33,4-OCH3 - H
19 Cl (CH2)3N+(Me)2CH2C6F5 - H
20 Cl CH3 - H
Khan et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 3148.

TR de Trypanosoma cruzi*
Chan et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 148.
*Bond et al., Structure Fold Des.,
C.M.R. Sant'Anna, 20141999, 7, 81.
Melhores ajustes Geração de descritores para
“Docking” (GOLD)
(Goldscore) os complexos (SILVER)
Seleção de descritores e
ln IC50  c1DVDW  c2 DHYD  c3 DAH  c4
geração de correlação
Comp. ln (IC50)exp ln (IC50)calc

1 2,08 2,24
2 2,3 1,15 8
3 -0,25 1,14
4 2,88 3,43 7
5 1,69 1,51
6 3,33 3,16 6
7 4,34 5,52
ln IC50 calc
8 5,16 5,13 5
9 7,94 6,53
10 3,89 5,43 4
11 4,28 4,50
12 7,3 8,09 3
13 5,53 5,96 Linear fit
14 5,73 6,71 2 R=0,904
15 3,57 4,17 SD=0,871
16 5,88 4,45 1
N=20
17 8,27 6,54
18 6,13 5,98 0 2 4 6 8
19 1,36 1,10 ln IC50 exp
20 6,9 5,55
21 4,7 5,28 DVDW é a contribuição em interações de van de Waals ligante/proteína, DHYD
22 2,48 2,15 o número de átomos hidrofóbicos do ligante acessíveis ao solvente, DAH o
23 6,08 7,35 número de aceptores de ligação hidrogênio do ligante e os coeficientes c1-c4
são obtidos ajustando-se a equação aos valores experimentais de ln (IC50)
Exemplo 3: Mesoiônicos, Novos
90
Inibidores da TR
Espécie Inibição (%) da TR pelo
NH S Cl
-
derivado p-NO2 (1 M)
R
+ L. 76
N N amazonensis
R = H, m-OCH3, p-OCH3, p-NO2 L. infantum 70
L. brasiliensis 69,5
T. cruzi 83
L. infantum
Inibição não
competitiva
Rodrigues, R., et al., Bioorg. Med. Chem., 20, 1760

(2012)

Docking TR L. infantum (2W0H)
-
NH
TR L. amazonensis (modelo)
S Cl
R
+
N N
TR L. brasiliensis (modelo)
R = H, m-OCH3, p-OCH3, p-NO2
TR T. cruzi (1BZL)
Sítio do FAD
Sítio da tripanotiona
Rodrigues, R., et al., Bioorg. Med. Chem., 20, 1760 (2012)

Sítio do NADPH

-
NH S Cl
R
+
N N
Sítio do NADPH
R = H, m-OCH3, p-OCH3, p-NO2

-
NH S Cl O
+ +
N
N N -
O

Exemplo 4: DBVS aplicado aos
receptores A2A
94
4 subtipos de
receptores: A1, Sequência primária do Modelagem
A2A, A2B, A3 receptor A2A comparativa
Adenosina
MOE Modeller
Banco de dados Docking
inicial
Glyde 372 compostos

545.000 Disponibilidade
compostos comercial
Filtragem: 230 compostos
1.Propriedades
adequadadas ao Binding no receptor
CNS; A2A
2. Ausencia de
furano ou xantina Otimização estrutural 20 “hits”
baseada nos resultados do IC50 < 55 M
“docking” de “hits”
Langmead et al., J. Med. Chem. 2012, 55, selecionados
1904−1909

Top 10 Hits
Ki = 3,5 nM
95
Otimização estrutural do composto 1

“Docking” do composto 15
(Biophysical Mapping)
Ki = 0,1 nM Ki = 1,6 nM
Langmead et al., J. Med. Chem. 2012, 55, 1904−1909

Referências
96
Harel, M., Kryger, G., Rosenberry, T. L., Mallender, W. D., Lewis, T., Fletcher,
R. J., Guss, J. M., Silman, I., Sussman, J. L. (2000) Protein Science 9,
1063.
Liverton, N. J.; Butcher, J. W.; Claiborne, C. F. et al. (1999) J Med Chem. 42,
2180.
Mutero, A., Pralavorio, M., Bride, J., Fournier, D. (1994) Prod. Natl. Acad. Sci.
USA 91 5922.
Ott, K. et al., (1996) J. Mol Biol., 263, 329.
Sant’Anna, C. M. R. e Santos, A. C. S. (2002) J. Mol. Struc. Theochem, 585,
59.
Sant’Anna, C. M. R., Souza, V. P., Andrade, D. S. (2002) Int. J. Quantum
Chem. 87, 311.
Sant’Anna, C. M. R., Viana A. S. Nascimento Junior, N. M. (2006) Bioorg.
Chem. 34, 77.
Santos, V. M. R., Costa, J. B. N., Moya, G. E. M., Sant’Anna, C. M. R., (2004)
Phosph. Sulf. Sil. Rel. Elem. 179, 173.
Santos, V. M. R., Costa, J. B. N., Moya, G. E. M., Cortes, W. S. e Sant’Anna, C.
M. R., (2007) Bioorg. Chem. 35.
Referências
97
Silva, G. M. S., Sant’Anna, C. M. R., Barreiro, E. J. (2004) Bioorg Med Chem

Lett. 2004, 12, 3159.
Stewart, J. J. P. J. Comp. Chem. 10 (1989) 209.
Walsh, S. B., Dolden, T. A., Moores, G. D., Kristensen, M., Lewis, T.,
Devonshire, A. L., Williamson, M. S. Biochem. J. 359 (2001) 175.
Stelmach, J. E.; Liu, L.; Patel, S. B.; et al. Bioorg Med Chem Lett. 2003, 13,
277.

Agradecimentos
98
 Dr. João Batista N. Costa (PQ/UFRuralRJ) MSc. José Geraldo Rocha Jr. (PG/UFRRJ)
 Dr. Marco Edilson F. Lima
(PQ/UFRuralRJ) MSc. Saraí S. Souza (PG/UFRRJ)
 Dra. Ana Cristina S. Santos MSc. Daniel Rosa da Silva (PG/UFRRJ)
(PQ/UFRuralRJ)
MSc. Letícia Zampirolli (PG/UFRRJ)
 Dr. Gonzalo E. Moya (PQ/PUFRuralRJ)
MSc. Vinicius T. Gonçalves (PG/UFRRJ)
 Dr. Wellington S. Cortes (PQ/UFRuralRJ
 Dr. Eliezer Barreiro (PQ/LASSBio/UFRJ)
Sheisi Fonseca L. Silva (PG/UFRJ)
 Dr. Anivaldo X. da Silva (PQ/UFRuralRJ) Larissa Henriques E. Castro (IC/UFRRJ)

 Dra. Catarina del Cistia (PQ/UFRuralRJ) Marcus Vinicius H. Silva (IC/UFRRJ)
 Dra. Viviane Martins R. Santos (UFOP) Fernanda Guedes (PG/IQ e
Dr. Arthur E. Kümmerle (PQ/UFRuralRJ LASSBio/UFRJ)
CNPq, Faperj,CAPES, INCT-INOFAR

C.M.R. Sant'Anna, UFRRJ, 2012
99 C.M.R. Sant'Anna, UFRRJ, 2012

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MODELAGEM MOLECULAR APLICADA AO

Para quem está começando hoje:

A Modelagem Molecular faz uso de diferentes teorias e programas de

C.M.R. Sant'Anna, 2014

Bibliotecas de produtos naturais Conhecimento parcial ou

Protótipo (IC50 ~ 10 mM) Estágio de

IC50 ~ 1-10 nM Estágio de

C.M.R. Sant'Anna, 2014

C.M.R. Sant'Anna, 2014

C.M.R. Sant'Anna, 2014

C.M.R. Sant'Anna, 2014

C.M.R. Sant'Anna, 2014

C.M.R. Sant'Anna, 2014

Potencial eletrostático mapeado sobre a superfície molecular

Quanto à Dinâmica do Método de

C.M.R. Sant'Anna, 2014

C.M.R. Sant'Anna, 2014

C.M.R. Sant'Anna, 2014

Quanto maior o valor de k, maior a energia necessária para

C.M.R. Sant'Anna, 2014

regime de atração de van der Waals

termo de van der Waals

Campo de força compostos organometálicos

El  kl l  l0  El  D1  exp   l  l0 

C.M.R. Sant'Anna, 2014

Campo de Força Sistemas Moleculares

C.M.R. Sant'Anna, 2014

C.M.R. Sant'Anna, 2014

C.M.R. Sant'Anna, 2014

O número de confôrmeros equivale

Termodinâmica Quais estados são possíveis?

O movimento molecular está presente em praticamente todos os processos

MD: Algoritmo simplificado

Repita tantas vezes quanto for necessário

C.M.R. Sant'Anna, 2014

Análise das trajetórias

C.M.R. Sant'Anna, 2014

Algoritmo de Monte Carlo

Gere a estrutura inicial R. Calcule V(R).

A mecânica quântica mostra que

 é a chamada função de onda e

C.M.R. Sant'Anna, 2014

E  H Representação de orbitais moleculares

C.M.R. Sant'Anna, 2014

Métodos de orbital molecular Ab initio

C.M.R. Sant'Anna, 2014

•A descrição de moléculas é feita pela •A resolução de (1.2) é chamada

C.M.R. Sant'Anna, 2014

C.M.R. Sant'Anna, 2014

2. Conjunto de Bases de Valência Dividida

C.M.R. Sant'Anna, 2014

•A presença do conjunto de polarização é indicada por um asterisco. Ex.: 3-21G*

4. Conjunto de Bases com Funções Difusas

C.M.R. Sant'Anna, 2014

No método HF, os elétrons devem ocupar os orbitais em pares, ou seja, a

C.M.R. Sant'Anna, 2014

•Uma maneira de incluir a correlação eletrônica é a Interação de

C.M.R. Sant'Anna, 2014

•No Modelo de Möller-Plesset (MP), as funções de onda e as energias podem

onde Ei(1) é a correção de primeira ordem da energia, Ei(2) é a de segunda

Nos métodos semi-empíricos, a energia total da molécula é representada

C.M.R. Sant'Anna, 2014

1480 moléculas contendo H,