dapat digunakan untuk tujuan pembelajaran. Berdasarkan Pers. (3.

1), kita dapat menulis

10 persamaan berikut untuk senyawa 1, 2, 3, 4, 9, 10, 12, 16, 21, dan 22, masing-
masing:

Dalam persamaan ini, [H] R1 menunjukkan kontribusi atom H pada posisi R1,
[CH3] R1 menunjukkan kontribusi kelompok CH3 pada posisi R1, dan lain-lain.
Perhatikan bahwa dalam contoh ini, aktivitas biologis tidak berada pada skala log,
meskipun dalam QSAR modern, transformasi logaritmik aktivitas biologis sangat
penting. Dari Pers. (3.2) - (3.11), kita berusaha memperoleh kontribusi dari substituen
yang berbeda (seperti H, CH3, dan C2H5) pada posisi yang berbeda seperti R1, R2, dan
R3. Oleh karena itu, jumlah yang tidak diketahui di sini adalah [H]R1, [H]R2, [CH3]R1,
dll. Seseorang dapat melihat bahwa dalam 10 persamaan ini, ada 10 hal yang tidak
diketahui (tanpa mempertimbangkan μ, yang merupakan konstanta yang dapat diperoleh
dari nilai-nilai yang tidak diketahui lainnya yang ditentukan dari analisis regresi), yang
mengarah ke solusi aljabar, yang tidak diinginkan. Kualitas model sangat bergantung
pada kualitas data aktivitas biologis, yang memiliki beberapa nilai kesalahan yang
melekat karena kesalahan eksperimental atau variasi biologis. Dengan demikian, selalu
diinginkan untuk menggunakan sampel yang lebih banyak untuk menghindari dampak
data yang keliru dari sampel tertentu dan untuk mendapatkan gambaran rata-rata untuk
semua molekul. Inilah sebabnya mengapa kualitas model QSAR selalu dinilai
berdasarkan uji statistik. Dalam contoh pendahuluan ini, kita memiliki 10 titik data
dengan 10 tidak diketahui, yang tidak sesuai untuk pengembangan model statistik.

Jika kita mengamati dengan hati-hati kumpulan data, posisi substituen R1 dan R2
dapat dianggap setara. Ini berarti bahwa senyawa yang mengandung H pada R1 dan CH3
pada R2 tidak akan berbeda dari congener dengan CH3 pada R1 dan H pada R2, asalkan
posisi R3 diganti untuk kelompok tertentu dalam kedua kasus. Dengan demikian,
variabel [H] R1 sama dengan [H] R2, dll. Alih-alih mempertimbangkan posisi R1 dan R2
secara terpisah, kita dapat menentukan posisi baru sebagai R1, R2, sehingga mengurangi
jumlah yang tidak diketahui menjadi 4.

Kita bisa menulis ulang Pers. (3.2) (3.11) sebagai berikut:

 Oleh karena itu, sekarang kita memiliki 10 persamaan dengan 6 hal yang tidak
diketahui, yang mengarah ke situasi yang lebih baik. Jumlah yang tidak diketahui dapat
dikurangi menjadi 4 dengan menggunakan dua persamaan simetri berikut ini:

Persamaan (3.22) dan (3.23) dapat digunakan untuk menghilangkan dua

variabel. Secara teoritis, salah satu variabel yang ada dalam persamaan tertentu dapat
dihilangkan, namun secara praktis akan bijaksana untuk menghilangkan variabel dengan
koefisien terendah, sehingga memerlukan sedikit perubahan dalam proses eliminasi.
Berdasarkan konsep ini, [C2H5] R1, R2 dipilih untuk eliminasi dalam Pers. (3.22) dan
[(CH2H5] R3 dalam Pers. (3.23):
Nilai-nilai dari yang tidak diketahui ini dapat dieliminasi dapat digabungkan ke dalam
Pers. (3.12) – (3.21), sehingga mengurangi jumlah yang tidak diketahui menjadi 4. Nota
matriks dari masalah dapat dilihat pada Tabel 3.2. Perhatikan bahwa entri matriks
hanyalah nilai koefisien dari individu yang tidak dikenal dalam Persamaan. (3.12) –
(3.21) setelah eliminasi dari dua hal yang tidak diketahui [C2H5] R1, R2 dan [(CH2) 5]
R3 .

Analisis regresi linier berganda dapat diterapkan pada matriks yang diberikan
pada Tabel 3.2 (lihat Bab 6). Hasil regresi secara langsung memberi nilai R1, R2,
[(CH2)] R1, R2, dan [(CH2) 6] R3, sedangkan nilai [(C2H5)] R1 , R2 dan [(CH2) 6] R3 dapat
diperoleh dari Pers. (3.24) dan (3.25). Nilai μ dapat diperoleh dari setiap Per. (3.2) —
(3.11). Kontribusi yang dihitung dari kelompok substituen dan bagian induk diberikan
pada Tabel 3.3.

Tabel 3.3 menunjukkan bahwa substitusi hidrogen pada posisi R1 dan R2 (posisi
yang tidak tersubstitusi) menurunkan aktivitas, sementara kelompok CH3 dan C2H5
memiliki peran yang lebih menguntungkan daripada substituen tetrametilen pada posisi
yang sama. Sekali lagi, pada posisi R3, (CH2) 5 memiliki kontribusi positif (lebih
disukai), sedangkan (CH2) 6 pada posisi yang sama tidak disukai. Berdasarkan
kontribusi kelompok ini, seseorang dapat menghitung aktivitas hipoglikemik senyawa
yang muncul pada Tabel 3.1. Perhatikan bahwa ada kesepakatan yang baik antara nilai
aktivitas yang diamati dan dihitung.
Aktivitas juga dapat diprediksi untuk senyawa tanpa nilai aktivitas hipoglikemik
eksperimental (5, 6, 11, dan 15), tetapi tidak untuk senyawa 7, 13, 14, atau 17 20 yang
mengandung substituen (OCH3 pada R1 atau R2) hadir dalam set pemodelan; Dengan
demikian, kontribusi kelompok terkait tidak dapat ditentukan. Aktivitas senyawa 5
dapat dihitung sebagai
 Prediksi aktivitas molekul yang belum teruji adalah salah satu kegunaan model
QSAR. Namun, perhatikan bahwa model Free Wilson tidak dapat digunakan untuk
memprediksi senyawa dengan kelompok yang tidak muncul dalam molekul pelatihan
(senyawa 8 dan 24 pada contoh ini). Inilah salah satu kekurangan model Free Wilson.
Namun, keuntungannya adalah bahwa hal itu tidak memerlukan perhitungan deskriptor
apapun. Kehadiran atau tidak adanya kelompok pada posisi tertentu (variabel indikator
dengan nilai 1 atau 0, masing-masing) dapat digunakan sebagai deskriptor untuk
pengembangan model. Ini mungkin memberi gambaran singkat tentang kontribusi
kelompok-kelompok yang muncul sebagai data yang diatur ke aktivitas respon.

Free dan Wilson mengusulkan suatu model matematika untuk menaksir efek
substituen tambahan dan untuk memperkirakan besar efek tersebut secara kuantitatif.

Metode Free-Wilson digunakan jika cara kerja obat tidak diketahui, uji biologis
lambat dari pada sintesis senyawa turunannya, dan atau sifat-sifat fisika kimia
substituen tidak diketahui. Model ini didasarkan pada perkiraan bahwa masing-masing
substituen pada struktur senyawa induk memberikan sumbangan tetap pada aktivitas
bilogis. Perkiraan dasar pada model Free-Wilson adalah semua obat yang diuji harus
mempunyai struktur induk sama dan substituen harus memberikan aktivitas biologis
secara aditif dalam kedudukan yang sama dengan jumlah tetapan yang bebas dari ada
atau tidaknya substituen.
Keuntungan penggunaan model Free-Wilson dibanding model Hansch dalam
studi HKSA antara lain adalah pengerjaannya yang cepat, sederhana dan murah; tidak
memerlukan informasi tentang tetapan substituen seperti π, σ dan Es; lebih efektif
terutama jika uji biologis lebih lambat dibanding sintesis senyawa turunan, dan jika
tidak terdapat tetapan substituen (Seydel,1990). Kelemahan dari metoda ini adalah tak
dapat digunakan untuk memperkirakan aktivitas yang di luar substituen yang digunakan
dalam seperangkat data dengan cara ekstrapolasi persamaan regresi.
Kelemahan dari metoda ini adalah tak dapat digunakan untuk memperkirakan
aktivitas yang di luar substituen yang digunakan dalam seperangkat data dengan cara
ekstrapolasi persamaan regresi. Salah satu pemanfaatan metode analisis ini yang bisa
dilakukan adalah pengembangan senyawa antioksidan dan antiradikal.
 Metode analisis Free-Wilson merupakan prosedur alternatif dari analisis analisis
Hansch. Metode analisis yang juga disebut teori kontribusi gugus atau metode de novo
ini didasarkan pada asumsi bahwa sumbangan variasi substitusi gugus-gugus dalam
struktur senyawa induk memberikan kontribusi secara linier terhadap aktivitas biologis.
Namun, substituen-substituen yang menempati posisi berbeda pada senyawa induk tidak
saling mempengaruhi. Model matematis yang dikemukakan dalam metode ini
memperkirakan bahwa aktivitas biologis sama dengan sumbangan substituen ditambah
aktivitas biologis senyawa induknya dalam suatu seri senyawa termodifikasi pada lebih
satu posisi, substituen tertentu yang terletak pada satu sisi tak mempengaruhi substituen
pada posisi yang berbeda.

Kemudian model ini disederhanakan oleh Fujita dan Ban dengan menggunakan
persamaan matematik yang dapat diselesaikan dengan matriks dan analisis multiregresi
linier . Pada matriks, substituen mendapat nilai indikator 1 jika terdapat dalam molekul,
dan mendapat nilai indikator 0 jika tidak terdapat dalam molekul. Substituen sebagai
parameter bebas, dan aktivitas biologis sebagai variabel tak bebas.

Keuntungan penggunaan model Free-Wilson dibanding model Hansch dalam

studi HKSA antara lain adalah pengerjaannya yang cepat, sederhana dan murah; tidak
memerlukan informasi tentang tetapan substituen seperti π, σ dan Es; lebih efektif
terutama jika uji biologis lebih lambat dibanding sintesis senyawa turunan, dan jika
tidak terdapat tetapan substituen. Kelemahan dari metoda ini adalah tak dapat digunakan
untuk memperkirakan aktivitas yang di luar substituen yang digunakan dalam
seperangkat data dengan cara ekstrapolasi persamaan regresi.

Dalam HKSA, model Hansch lebih berkembang dan lebih banyak digunakan
dibanding model de novo Free-Wilson, oleh karena :

1. Lebih sederhana.
2. Konsepnya secara langsung berhubungan prinsip-prinsip kimia fisika organik
yang sudah ada.
3. Dapat untuk hubungan linier dan non-linier.
4. Data parameter sifat kimia fisika substituen sudah banyak tersedia dalam tabel-
tabel.
 5. Model Hansch telah banyak digunakan untuk menjelaskan hubungan struktur
aktivitas turunan obat.

Salah satu pemanfaatan metode analisis ini yang bisa dilakukan adalah
pengembangan senyawa antioksidan dan antiradikal. Akhir-akhir ini penggunaan
senyawa antiradikal semakin meluas seiring dengan semakin besarnya pemahaman
masyarakat tentang peranannya dalam menghambat penyakit degeneratif
sepertipenyakit jantung, arteriosklerosis, kanker, serta gejala penuaan. Masalah-masalah
iniberkaitan dengan kemampuan antioksidan untuk bekerja sebagai
inhibitor(penghambat) reaksi oksidasi oleh radikal bebas reaktif yang menjadi salah satu
pencetus penyakit-penyakit di atas. Selain dalam industri farmasi, antioksidan
digunakan secara luas dalam industri makanan, industri petroleum, industri karet dan
sebagainya.

3.3 MODEL FUJITA BAN

3.3.1 Konsepnya

Model Fujita Ban pada dasarnya merupakan modifikasi dari model Free Wilson yang
asli. Ini memiliki dua perbedaan dari model Free Wilson. Pertama, dalam model Free
Wilson, [H] dianggap sebagai substituen pada bagian induk, dan kontribusinya terhadap
aktivitas harus dipertimbangkan bersamaan dengan penerapan persamaan simetri.
Dalam metode Fujita Ban, kontribusi aktivitas suatu substituen relatif terhadap [H] pada
setiap posisi dianggap, meniadakan persyaratan persamaan simetri dan
menyederhanakan perhitungan. Kedua, dalam model Free Wilson, istilah konstan
menandakan kontribusi dari bagian induknya, sedangkan dalam model Fujita Ban, itu
adalah nilai dari senyawa yang tidak tersubstitusi itu sendiri. Ketiga, log aktivitas
dianggap sebagai respon dalam model Fujita Ban, karena merupakan parameter
tambahan energi bebas aditif (vide infra).
3.3.2 Metodologi

Model Fujita Ban didasarkan pada ungkapan berikut:

Di Pers. (3.28), log A adalah aktivitas senyawa tersubstitusi, sedangkan log A0

adalah aktivitas senyawa yang tidak tersubstitusi. Gi adalah kontribusi dari substituen ke
aktivitas dibandingkan dengan [H], dan Xi adalah variabel biner dengan nilai 1 atau 0
sesuai dengan ada atau tidaknya substituen ke-i.

Sebagai contoh, kami akan mengutip di sini latihan yang dilaporkan oleh Fujita
dan Ban di kertas asli mereka [6]. Mereka mempertimbangkan aksi substrat turunan
phenylethylamine pada dopamine-β-hydroxylase.

Berdasarkan keberadaan dan tidak adanya substitusi dalam struktur

phenylethylamine, nilai X (0 atau 1) untuk kelompok yang berbeda dapat dimasukkan
ke dalam tabel QSAR sebagai deskriptor (seperti yang diberikan pada Tabel 3.4), dan
kemudian hal ini dapat dikenai pengembangan dari persamaan regresi linier berganda
setelah ekspresi umum ditunjukkan pada Pers. (3.28). Nilai koefisien regresi
memberikan indikasi tentang kontribusi kelompok tertentu terhadap aktivitas relatif
terhadap [H] (Tabel 3.5). Dengan demikian, substituen p-hidroksi meningkatkan
aktivitas phenylethylamine sementara substituen p-methoxy menurunkan aktivitas.
Sebenarnya, semua kelompok lain yang hadir dalam kumpulan data (m-OH, m-OCH3,
α-CH3, N-CH3, dan m'- OCH3) mengurangi aktivitas phenylethylamine, seperti yang
disarankan oleh Pers. (3.28) (Tabel 3.5).

Perhatikan bahwa setiap persamaan QSAR adalah model statistik, dan

akseptabilitasnya selalu diperiksa dengan ukuran statistik yang berbeda. Semua
persamaan QSAR tidak dapat diterima secara statistik dan karenanya tidak dapat
diandalkan. Dengan demikian, serangkaian tes diperlukan sebelum seseorang dapat
mempercayai interpretasi model QSAR (seperti yang dijelaskan pada Bab 6 dan 7).
Tidak hanya itu, setiap istilah (yaitu, kontribusi kelompok tertentu dalam kasus model
Ban Fujita) dalam persamaan QSAR dapat diperiksa untuk kepentingan statistik, dan
jika ditemukan tidak dapat diterima pada tingkat probabilitas tertentu, dapat dibuang .
Demikian pula, istilah baru dapat ditambahkan ke persamaan QSAR yang ada jika
istilah masuknya ditemukan secara statistik signifikan dan mampu meningkatkan
kualitas persamaan sebelumnya.
DINI MARETHA PUTRI

08061181520015

HALAMAN 85-90