Factor inducible por hipoxia (HIF)

El HIF es un factor de transcripción α/β-heterodimérico la subunidad α lábil, que depende del

oxígeno, y una subunidad β estable no dependiente del oxígeno, también denominada ARNT
(transportador nuclear del receptor de hidrocarburos), regula la adaptación celular a la falta de
oxígeno, funciona cuando el nivel de oxígeno en los tejidos es bajo y no funciona cuando dicho
nivel se eleva.

Los HIFs reconocen y se unen a la secuencia G/ACGTG presentes en regiones del ADN nuclear
denominadas elementos de respuesta a hipoxia o HREs (hypoxia-responsive elements) y que se
encuentran asociados a gran número de genes, entre los que destacan los de casi todas las
enzimas de la glucolisis, así como el transportador de glucosa 1 y 3 (GLUT1 y 3) y los genes de la
eritropoyetina (EPO) y la óxido nitrico sintasa 2 (NOS2).

Se conocen 3 tipos distintos de genes para las subunidades α; HIF-1α, HIF-2α y HIF- 3α y 3 para las
subunidades β, HIF-1β o ARNT1, ARNT2 y ARNT3.

HIF-1α

Tras unirse a HIF-1β/ARNT1 constituye, de entre todos los HIFs, el principal regulador de la
expresión de genes con secuencias HREs en su región promotora. HIF-1α está presente en todos
los eucariotas, en todo tipo celular y tanto en tejidos adultos como embrionarios, se trata de una
proteína vital para el desarrollo ya que regula la expresión de genes necesarios para la correcta
formación del sistema vascular.

Estructura del HIF-1α

Posee 826 aminoácidos con peso molecular de 120-130 kDa. En la mitad del dominio N-terminal
contiene dominios bHLH y PAS, los cuales son esenciales para la dimerización y la unión al ADN. La
mitad del dominio C-terminal contiene dos dominios de transactivación (TADs), los cuales están
localizados en los residuos de aminoácido 531 ± 575 de la región N-terminal TAD y 786 ± 826 en la
región C-terminal de TAD. Dos señales de localización nucleares (NLSs) se encuentran en las
regiones N-terminal (aminoácidos 17 ± 74) y C-terminal (aminoácidos 718 ± 721). HIF-1a contiene
un único dominio de degradación dependiente de oxígeno (ODDD), que se localiza en los residuos
de aminoácido 401 ± 603. El dominio completo ODDD podría ser requerido para la degradación de
HIF-1a. Recientemente, los subdominios del dominio ODDD han sido analizados en un intento por
entender el mecanismo de regulación de la estabilidad de HIF-1a dependiente del oxígeno. Los
sitios N-terminal (380 ± 417) y C-terminal (556 ± 572) del dominio ODDD son subdominios
mínimos que se relacionan con pVHL, y la hidroxilación de dos residuos de prolina (pro402 y
pro564). Estos subdominios determinan la unión de pVHL a HIF-1a (12 ± 14). Sin embargo, en
condiciones hipóxicas, la hidroxilación de prolina es inhibida y HIF-1a es estabilizado.
N-terminal C-terminal

 bHLH: dominio hélice-lazo-hélice

 PAS: dominio PAS(sensores de señal)
 ODDD: dominio de degradación dependiente de oxigeno
 TAD: dominio de transactivación
 ID: dominio regulador
 NLS: secuencia de localización celular
 P-402/P-564: prolinas
 L-493: leucina
 A-803: asparagina

Papel en el metabolismo de una célula cancerígena

Las células tumorales son muy proliferativas forman rápidamente masas, que al estar localizadas
lejos de los vasos sanguíneos, no alcanzan el aporte necesario de oxígeno y nutrientes. En tales
condiciones el HIF se activa y, a su vez, activa o reprime la expresión de una amplia variedad de
genes que inician la formación de nuevos vasos sanguíneos y modifican el metabolismo,
estableciendo así las condiciones favorables para el desarrollo de la masa tumoral y su
proliferación.

La proteína p300, junto con su primo cercano CBP, es parte de una familia de moléculas
llamadas las acetiltransferasas de la histona (HATs), se alterará su función de regulación
transcripcional por el aumento de HIF-1α, además de alterar a los receptores
nucleares(HRE) que regulan la expresión de genes específicos asi alterando la
homeostasis.

Las células hipóxicas han de encontrar una vía alternativa para obtener suficiente ATP para
sobrevivir. La glucolisis citoplasmática también produce ATP, pero 18 veces menos. Aumentando
el ritmo de incorporación de glucosa y de la glucolisis, mediante la activación mediada por HIF de
la expresión de los transportadores de la glucosa y enzimas de la vía glucolítica citoplasmática, las
células hipóxicas elevan el suministro de ATP. De esta manera, la glucolisis en las células hipóxicas
compensa la menor producción de ATP debida a la menor fosforilación oxidativa en la
mitocondria.