TINJAUAN PUSTAKA DRUG INDUCED HEPATITIS (DIH)

A. Pendahuluan
Salah satu fungsi hati yang penting ialah melindungi tubuhterhadap terjadinya
penumpukan zat berbahaya yang masukdari luar, misalnya obat.Banyak diantara obat yang
bersifatlarut dalam lemak dan tidak mudah diekskresikan oleh ginjal. Untuk itu maka sistem
enzim pada mikrosom hati akan melakukan biotransformasi sedemikian rupa sehingga
terbentuk metabolit yang lebih mudah larut dalam air dan dapat dikeluarkan melalui urin atau
empedu. Dengan faal sedemikian ini, tidak mengherankan bila hati mempunyai kemungkinan
yang cukup besar pula untuk dirusak oleh obat. Hepatitis karena obat pada umumnya tidak
menimbulkan kerusakan permanen, tetapi kadang-kadang dapat berlangsung lama dan fatal.

B. Metabolisme Obat
Metabolisme obat terjadi dalam 2 tahap. Pada tahap 1 reaksi, obat dijadikan polar oleh
proses oksidasi atau hydroxilasi. Tidak semua obat-obatan melalui tahap ini, beberapa dapat
langsung menjalani reaksi tahap 2. Enzim cytochrome P-450 enzim mengkatalisis reaksi
tahap 1. Sebagian besar produk intermediatnya bersifat transient dan sangat reaktif.Ini dapat
menyebabkan reaksi pembentukan metabolit yang jauh lebih beracun dari substrat obatnya
dan dapat menyebabkan kerusakan hati. Enzim Cytochrome P-450 adalah hemoprotein yang
terdapat pada reticulum endoplasmic hati.Setiap enzim P-450 dapat metabolisme banyak
obat-obatan.Tahap 2 reaksi mungkin terjadi di dalam maupun di luar hati. Obat-obatan
dikonjugasi dengan asetat, asam amino, sulfate, glutathione, asam glucuronic, yang
selanjutnya akan meningkatkan daya larut.

C. Definisi
Hepatitis karena obat adalah peradangan/inflamasi pada hati yang disebabkan oleh
reaksi obat.

D. Epidemiologi
Hepatitis karena obat terjadi pada delapan dalam setiap 10.000 orang. Perempuan
cenderung terpengaruh hampir dua kali dibandingkan laki-laki. Orang dewasa lebih rentan
terhadap jenis hepatitis ini karena tubuh mereka tidak mampu memperbaiki dengan cepat sel-
sel hepatosit yang rusak seperti pada orang muda.
E. Faktor Resiko
Beberapa faktor yang dapat mempengaruhi terjadinya hepatitis karena obat, yaitu :
1.Ras : Beberapa obat memiliki toksisitas yang berbeda tergantung ras. Misalnya, kulit hitam
lebih rentan terhadap isoniazid (INH).
2.Hepatitis karena obat jarang ditemukan pada anak-anak. Resikonya meingkat pada orang
tua.
3.Jenis kelamin : Dengan alasan yang tidak diketahui, hepatitis jenis ini lebih sering terjadi
pada perempuan.
4.Konsumsi alkohol : orang yang mengkonsumsi alkohol lebih rentan terhadap hepatiis
karena obat karena kerusakn hati mengubah metabolisme obat-obatan. Alkohol
menyebabkan penipisan glutathione (hepatoprotektif) yang membuat orang lebih rentan.
5. Faktor resiko lain : Orang dengan AIDS, malnutrisi, dan berpuasa mungkin rentan terhadap
narkoba karena rendahnya glutathione.

F. Etiologi
Beberapa contoh obat-obatan yang dapat menyebabkan terjadinya hepatitis karena
obat, yaitu :
1. Acetaminophen: Hepatoksisitas dari acetaminophen disebabkan oleh senyawa metabolit
NAPQI (N-acetyl-p-benzoquinone-imine). Ini adalah senyawa metabolit yang dihasilkan
oleh cytochrome P-450-2E1.
2. Amoxicillin: Amoxicillin menyebabkan peningkatan kadar SGOT, SGPT, atau
keduanya.
3. Amiodarone: Amiodarone menyebabkan hasil tes fungsi hati tidak normal dalam 15-50%
dari pasien.
4. Chlorpromazine: Kerusakan hati akibat Chlorpromazine menyerupai hepatitis infeksi
dengan fitur laboratorium jaundice obstruktif lebih jelas daripada kerusakan parenkim.
5. Ciprofloxacin : Kira-kira 1,9% dari pasien yan menggunakan ciprofloxacin menunjukkan
tingkat SGPT tinggi, 1,7% mengalami peningkatan SGOT, 0,8% mengalami peningkatan
alkalin phosphatase, dan 0,3% kadar bilirubin meningkat.
6. Diclofenac: Perempuan tua lebih rentan terhadap kerusakan hati akibat diclofenac.
Peningkatan dari satu atau lebih hasil tes hati mungkin terjadi.
7. Erythromycin: Erythromycin dapat menyebabkan kerusakan hati, termasuk peningkatan
enzim hati dan hepatocellular dan/atau hepatitis cholestatis dengan atau tanpa jaundice.
8. Fluconazole: Menyebabkan peningkatan transaminase.
9. Isoniazid : Hepatitis berat telah dilaporkan pada pasien yang mendapat terapi INH. Pasien
yang diberikan INH harus diawasi secara hati-hati.
10. Methyldopa: Methyldopa merupakan antihipertensi yang merupakan kontraindikasi pada
pasien dengan penyakit hati aktif.
11. Kontrasepsi oral : kontrasepsi oral dapat mengakibatkan intrahepatic cholestasis dengan
pruritus dan jaundice dalam sejumlah kecil pasien.
12. Statin/HMG-COA reductase inhibitors : Penggunaan statin terkait dengan abnormalitas
biokimiawi dari fungsi hati.
13. Rifampicin: Rifampicin biasanya diberikan dengan INH. Rifampin sendiri dapat
menyebabkan hepatitis ringan.

G. Patogenesis
1. Mekanisme patofisiologi
a. Gangguan hepatosit : Ikatan kovalen dari obat dengan protein intrasellular dapat
menyebabkan penurunan ATP, yang menyebabkan gangguan aktin. Gangguan aktin di
permukaan hepatosit menyebabkan pecahanya membrane hepatosit.
b. Gangguan transportasi protein: Obat-obatan yang mempengaruhi transportasi protein di
membrane canalicular dapat mengganggu arus empedu. Hilangnya processus villous dan
gangguan pompa transportasi seperti resistensi multidrug-protein 3 menghambat ekskresi
bilirubin, menyebabkan cholestasis.
c. Aktivasi sel Cytolytic T : Ikatan kovalen obat pada enzim P-450 bertindak sebagai
immunogen, mengaktifkan sel T dan cytokines dan merangsang kekebalan tubuh yang multi
respon.
d. Apoptosis hepatosit : Aktivasi jalur apoptotic oleh reseptor faktor tumor nekrosis-alpha
receptor oleh Fas memicu kaskade intraselular, yang menghasilkan kematian sel.
e. Gangguan mitokondria : Beberapa obat menghambat fungsi mitokondria dengan efek
ganda terhadap produksi energi beta-oksidasi oleh hambatan sintesis Nikotinamid adenin
dinukleotida dan flavin adenin dinukleotida, mengakibatkan penurunan produksi ATP.
f. Kerusakan saluran empedu : metabolit toksik yang dieksresikan di empedu dapat
menyebabkan kerusakan epitel saluran empedu.

2. Mekanisme toksisitas obat

Secara patofisiologik, obat yang dapat menimbulkan kerusakan pada hati dibedakan atas dua
golongan yaitu hepatotoksin yang predictable dan yang unpredictable.
a. Hepatotoksin yang predictable (intrinsik) : merupakan obat yang dapat dipastikan selalu
akan menimbulkan kerusakan sel hepar bila diberikan kepada setiap penderita dengan dosis
yang cukup tinggi. Dari golongan ini ada obat yang langsung merusak sel hati, ada pula yang
merusak secara tidak langsung yaitu dengan mengacaukan metabolisme atau faal sel hati.
Obat hepatotoksik predictable yang langsung merusak sel hati umumnya tidak digunakan lagi
untuk pengobatan. Contohnya ialah karbon tetraklorid dan kloroform. Hepatotoksin yang
predictable yang merusak secara tidak langsung masih banyak yang dipakai misalnya
parasetamol, tetrasiklin, metotreksat, etanol, steroid kontrasepsi dan rifampisin. Tetrasiklin,
etanol dan metotreksat menimbulkan steatosis yaitu degenerasi lemak pada sel hati.
Parasetamol menimbulkan nekrosis, sedangkan steroid kontrasepsi dan steroid yang
mengalami alkilasi pada atom C-17 menimbulkan ikterus akibat terhambatnya pengeluaran
empedu. Rifampisin dapat pula menimbulkan ikterus karena mempengaruhi konjugasi dan
transpor bilirubin dalam hati.

b. Hepatotoksin yang unpredictable :kerusakan hati yang timbul disini bukan disebabkan
karena toksisitas intrinsik dari obat, tetapi karena adanya reaksi idiosinkrasi yang hanya
terjadi pada orang-orang tertentu. Ciri dari kelainan yang bersifat idiosinkrasi ini ialah
timbulnya tidak dapat diramalkan dan biasanya hanya terjadi pada sejumlah kecil orang yang
rentan. Menurut sebab terjadinya, reaksi yang berdasarkan idiosinkrasi ini dapat dibedakan
dalam dua golongan yaitu karena reaksi hipersensitivitas dan karena kelainan metabolism
yang timbul karena hipersensitivitas, biasanya terjadi setelah satu sampai lima minggu
dimana terjadi proses sensitisasi. Biasanya dijumpai tanda-tanda sistemik berupa demam,
ruam kulit, eosinofilia dan kelainan histologik berupa peradangan granulomatosa atau
eosinofilik pada hati. Dengan memberikan satu atau dua challenge dose, gejala-gejala di atas
biasanya segera timbul lagi. Reaksi idiosinkrasi yang timbul karena kelainan metabolisme
mempunyai masa laten yang sangat bervariasi yaitu antara satu minggu sampai lebih dari satu
tahun. Biasanya tidak disertai demam, ruam kulit, eosinofilia maupun kelainan histopatologik
yang spesifik seperti di atas. Dengan memberikan satu atau dua challenge dose kelainan ini
tidak dapat diinduksi untuk timbul lagi ; untuk ini obat perlu diberikan lagi selama beberapa
hari sampai beberapa minggu. Hal ini menunjukkan bahwa diperlukan waktu yang cukup
lama agar penumpukan metabolit hepatotoksik dari obat sampai pada taraf yang
memungkinkan terjadinya kerusakan hati.
H. Gejala
Gejala-gejala yang dapat ditemukan pada hepatitis karena obat, yaitu : demam, ruam
dan gatal pada kulit, diare, nyeri sendi, mual, vomiting muntah, sakit kepala, anorexia,
jaundice, feses berwarna seperti tanah liat, air kencing gelap, dan hepatomegaly.

I. Diagnosis
Kemungkinan hepatitis karena obat selalu perlu dipikirkan pada penderita dengan
ikterus. Diagnosa kerja dapat dibuat atas dasar anamnesis mendapat obat tertentu, adanya
kelainan spesifik yang disebabkan obat tertentu dan usaha mencari bukti penunjang. Adanya
demam dan eosinofilia menyokong diagnosa, tetapi kedua gejala ini tidak selalu
dijumpai.Kolestasis intrahepatik relatif sering disebabkan oleh obat, lebih-lebih bila dijumpai
adanya peradangan dan sebukan eosinofil di daerah portal. Tetapi ikterus kolestatik akibat
steroid mungkin tidak disertai peradangan daerah portal. Berulangnya gangguan faal hati atau
hiperbilirubinemia setelah pemberian suatu challenge dose merupakan petunjuk berharga
untuk menegakkan diagnosa hepatitis karena obat. Selama tiga hari setelah pemberian
challenge dose ini diperiksa kadar fosfatase alkali, SGOT, SGPT dan bilirubin. Kurang lebih
40-60% penderita akan memperlihatkan reaksi berupa kambuhnya gangguan faal hati dalam
waktu relatif singkat. Untuk mencegah terjadinya hal yang tidak diinginkan maka pemberian
challenge dose ini sebaiknya hanya dibatasi pada obat yang menimbulkan kelainan yang
bersifat kolestasis dan obat tersebut masih diperlukan sekali oleh penderita. Challenge dose
ini diberikan selama satu hari. Untuk obat yang menimbulkan kerusakan hepatoseluler
tindakan ini sebaiknya tidak dilakukan karena membahayakan penderita.

J. Pengobatan
Pengobatan hepatitis karena obat pada prinsipnya sama dengan pengobatan penyakit
hati yang ditimbulkan oleh penyebab lain. Obat yang dicurigai sebagai penyebab harus
dihentikan. Penderita diberi diet 2500-3000 kalori, 70-100 g protein dan 400-500g
karbohidrat sehari. Bila ada tanda akan terjadi koma hepatikum, protein tidak diberikan dan
juga diberikan neomisin per oral. Bila penderita jatuh ke dalam koma, diberikan infus
glukosa. Keseimbangan asam-basa dan kebutuhan cairan harus diperhatikan dengan baik.
Untuk ikterus yang disebabkan kolestasis hepatokanalikuler, diberikan terapi suportif. Jenis
ini umumnya tidak terlalu berbahaya. Bila ikterus menghebat dantimbul rasa gatal, dapat
diberikan kortikosteroid atau kolestiramin.Perlu dicatat bahwa kortikosteroid tidak
mempercepat sembuhnya penyakit.

K. Diagnosis Banding
Diagnosis banding hepatitis karena obat, yaitu : hepatitis virus akut, hepatitis autoimun,
shock hati, cholecystitis, cholangitis, sindrom Budd-Tundo, penyakit hati karena alcohol,
cholestatic, penyakit Wilson, hemochromatosis, gangguan pembekuan.